Em formação

Por que não existem doenças pandêmicas por príons?


Aprendendo biologia na escola, me interessei pelo fato de que não existem doenças causadas por príons que sejam globalmente infecciosas (até onde eu sei), ao contrário das doenças por vírus (ex. COVID-19, SARS etc.) ou por bactérias (ex. peste, ...). Porque é isso?

cf. Aqui estão algumas hipóteses

  1. Os príons não são patógenos eficientes porque não têm DNAs.
  2. Esses príons ainda não foram descobertos ou não existem.
  3. Existem muitas pessoas que são imunes a essas doenças.

Existe alguma resposta para as perguntas? Ou há alguma resposta?


Eu acho que você poderia argumentar que algumas doenças por príons formam epidemias ou surtos. Em alguns casos, parece que as pessoas se referiram à BSE / vCJD como pandemias. Existe até algum jornalismo sobre o assunto, e veja também aqui.

A infecção por príons do meio ambiente ocorre em alguma taxa, e é verdade que esses príons são os mais transmissíveis. Consulte a Tabela 1 desse documento vinculado para obter mais informações; parece que a descoberta da excreção do prião através, e. fezes é relativamente recente.

Para variantes menos transmissíveis, é verdade que geralmente você tem que ingerir diretamente uma boa quantidade de príon (ou seja, comer) um indivíduo infectado para ser afetado, o que é um meio de transmissão mais difícil porque implica canibalismo (o que não é tão incomum biologicamente, mas ainda).


Os vírus sofrem mutação relativamente rápido, ou seja, a Aids sofre mutação 100.000 vezes mais rápido do que o DNA Eurkariótico. Na verdade, os vírus sofrem mutação, em média, uma vez a cada vez que se reproduzem em uma nova cópia / por replicação do genoma.

O segmento de DNA que codifica a proteína PRPC saudável que pode ser hyjacked e convertida por um príon tem pares de base de 3 kb e há apenas 30 versões mutantes de PRPC conhecidas como príons detalhadas desde 1970, em comparação com milhares de versões diferentes de Covid-19 desde 2019 Os príons mutantes não usam RNA, eles realmente se agarram às versões saudáveis ​​dentro do corpo humano e as transformam em mutantes.

Podemos dizer que os príons evoluem de 10.000 a 100.000 vezes mais devagar do que outros vírus de fluidos corporais, como hepatite e AIDS. Essas mutações servem para manter os vírus em forma, resistentes a novos ambientes, novas espécies, novas bioquímicas.


21.E: Vírus (exercícios)

Os vírus são entidades diversas. Eles variam em sua estrutura, seus métodos de replicação e em seus hosts de destino. Quase todas as formas de vida - de bactérias e arqueas a eucariotos, como plantas, animais e fungos - apresentam vírus que os infectam. Embora a maior parte da diversidade biológica possa ser compreendida por meio da história evolutiva, por exemplo, como as espécies se adaptaram às condições e ambientes, muito sobre as origens e evolução dos vírus permanece desconhecido.

Perguntas de revisão

  1. Um vírion contém DNA e RNA.
  2. Os vírus são acelulares.
  3. Os vírus se replicam fora da célula.
  4. A maioria dos vírus é facilmente visualizada com um microscópio óptico.

O ________ viral desempenha um papel na ligação de um vírion à célula hospedeira.

  1. todos têm uma forma redonda
  2. não pode ter uma forma longa
  3. não mantém nenhuma forma
  4. variam em forma

Resposta livre

A primeira micrografia eletrônica de um vírus (vírus do mosaico do tabaco) foi produzida em 1939. Antes dessa época, como os cientistas sabiam que existiam vírus se não podiam vê-los? (Dica: os primeiros cientistas chamaram vírus e agentes filtráveis. & Rdquo)

Os vírus passam por filtros que eliminaram todas as bactérias que eram visíveis aos microscópios de luz na época. Como o filtrado livre de bactérias ainda pode causar infecções quando administrado a um organismo saudável, essa observação demonstrou a existência de agentes infecciosos muito pequenos. Posteriormente, foi demonstrado que esses agentes não tinham relação com as bactérias e foram classificados como vírus.


Como os príons causam doenças

As proteínas diferem de acordo com sua forma e composição. Uma proteína composta de certos aminoácidos e dobrada em uma certa forma fará um certo trabalho no corpo. Mas às vezes essas proteínas podem ser dobradas na forma errada, tornando-as inúteis para a tarefa pretendida.

No entanto, uma proteína chamada PrP se torna um pouco mais problemática quando é dobrada incorretamente. Não temos certeza do que PrP faz quando está funcionando corretamente - parece ter algo a ver com a memória e a formação de neurônios. Mas sempre que uma proteína PrP é produzida na forma errada, ela se transforma em uma partícula infecciosa proteica, ou um príon. Esses príons eram os agentes infecciosos escondidos nos cérebros dos ancestrais mortos do povo Fore e são, em última análise, a causa de sua doença mortal.

Um único príon não seria um grande problema para o corpo humano. Uma instância de uma proteína mal dobrada que não pudesse fazer seu trabalho não causaria danos graves. O problema é que os príons não se tornam apenas inativos quando são dobrados incorretamente, mas também ganham uma nova capacidade. A melhor analogia é que eles se tornam proteínas zumbis - quando entram em contato com outra proteína PrP, fazem com que essa proteína se desdobre em outro príon. Isso desencadeia uma reação em cadeia: cada príon produz mais e mais príons. À medida que se acumulam no cérebro, eles interferem na função celular e fazem com que os neurônios degenere e morra.

Os cientistas se referem a essa condição como doença do príon, ou encefalopatia espongiforme transmissível (EET), devido à aparência de esponja dos cérebros afetados. À medida que a degeneração neuronal progride, podem-se encontrar pequenos orifícios pontilhando um cérebro doente, onde as células morreram. Kuru é um tipo de doença do príon, mas essa classe de enfermidades também inclui a doença da vaca louca, a insônia familiar fatal e a doença de Creutzfeldt-Jakob.

Como alguém pega uma doença de príon

Esta imagem mostra o cérebro de uma vaca afetado pela doença da vaca louca, uma espécie de doença do príon. Os pequenos orifícios são o resultado da degeneração neuronal devido ao acúmulo de príons.

Existem três maneiras de "pegar" uma doença de príon. Primeiro, o PRNP O gene (que produz a proteína PrP) pode sofrer mutação, tornando mais provável que a proteína associada se dobre em um príon. Os príons também podem se formar espontaneamente, embora isso seja bastante raro. Finalmente, pode-se ingerir príons, como é o caso do kuru ou da vaca louca. Os pesquisadores acreditam que um indivíduo do povo Fore provavelmente desenvolveu a doença de Creutzfeldt-Jakob espontaneamente. Então, quando os parentes desse indivíduo comiam seu cérebro, eles também ingeriam os príons que o levaram à morte.

As doenças por príons podem ser tratadas?

Existem dois desafios principais para lidar com doenças por príons: detectar a doença e tratá-la. As doenças por príons são extremamente difíceis de detectar, exceto pelo exame do cérebro após a morte, e podem levar décadas antes de começarem a manifestar sintomas. Durante esse tempo, no entanto, a doença ainda está progredindo, convertendo proteínas PrP saudáveis ​​em príons. Infelizmente, esses príons não se acumulam em partes facilmente acessíveis do corpo, como o sistema circulatório, tornando extremamente difícil testá-los.

As doenças por príons são sempre fatais e não há cura para elas até o momento. Como as doenças por príons ocorrem no cérebro, qualquer medicamento que atinja os príons precisa ser pequeno o suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica, o que limita significativamente nossas opções de tratamento. Ainda assim, algum progresso foi feito, o mais recente deles examinou o uso de um composto chamado SGI-1027, que se liga a proteínas PrP saudáveis, evitando que sejam zumbificadas por príons. No entanto, este composto não foi testado em indivíduos vivos, e outros tratamentos possíveis ainda aguardam testes em humanos.

A terapia gênica tem se mostrado um método promissor, mas também está muito longe de se tornar uma realidade para a maioria dos pacientes. Um achado promissor foi a descoberta de que alguns humanos possuem uma mutação genética que os torna fortemente resistentes ou completamente imunes aos príons. Eles produzem pequenas variações de PrP que simplesmente não se dobram mal quando entram em contato com os príons. Essa mutação é relativamente comum no povo Fore, que tinha mais probabilidade de sobreviver se a possuísse. Os pesquisadores introduziram esse gene em camundongos, que se tornaram imunes a várias doenças por príons.

Também pode ser possível "desligar" o gene responsável pela produção de PrP em humanos. Nesse caso, mesmo que o paciente já tenha contraído a doença do príon, seus corpos simplesmente não produzirão mais PrP para se transformar em príons, evitando assim o acúmulo catastrófico de proteína que causa danos celulares.

Embora as doenças por príons estejam entre as doenças mais assustadoras e exclusivas que existem, é importante lembrar que elas são extremamente raras. A doença de Creutzfeldt-Jakob, por exemplo, ocorre apenas em cerca de uma em cada milhão de pessoas. Além disso, também é possível contrair a doença do príon de carne doente. Alguns podem se lembrar do pânico espalhado pela doença da vaca louca, entretanto, só é provável que alguém contraia a doença do príon dessa forma se o próprio animal tiver uma doença do príon e se a carne tiver sido contaminada pelo cérebro ou medula espinhal do animal. E, claro, os canibais correm um alto risco de contrair a doença do príon, mas de qualquer forma não seriam derramadas muitas lágrimas por eles.


Herança

As formas familiares da doença do príon são herdadas em um padrão autossômico dominante, o que significa uma cópia do PRNP gene em cada célula é suficiente para causar o distúrbio. Na maioria dos casos, uma pessoa afetada herda o gene alterado de um dos pais afetados. Em algumas pessoas, as formas familiares da doença do príon são causadas por uma nova mutação no gene que ocorre durante a formação das células reprodutivas dos pais (óvulos ou espermatozoides) ou no início do desenvolvimento embrionário. Embora essas pessoas não tenham um pai afetado, elas podem transmitir a mudança genética para seus filhos.

As formas esporádicas, adquiridas e iatrogênicas da doença do príon, incluindo kuru e a variante da doença de Creutzfeldt-Jakob, não são hereditárias.


Nossa classificação: Falso

A alegação de que as vacinas COVID-19 podem causar príon e outras doenças neurodegenerativas é FALSA, com base em nossa pesquisa. A alegação se origina de um artigo (provavelmente não revisado por pares) publicado no início deste ano que afirma que o componente do mRNA da vacina causa a doença do príon. Nem a Pfizer nem a Moderna, que fabricam vacinas baseadas em mRNA, relataram casos de príon ou outras doenças neurodegenerativas. O Sistema de Notificação de Eventos Adversos de Vacinas também não recebeu nenhum desses relatórios. Especialistas científicos disseram que a afirmação de Classen é altamente especulativa e carece de provas reais.


O que é um príon?

"Príon" é um termo usado pela primeira vez para descrever o misterioso agente infeccioso responsável por várias doenças neurodegenerativas encontradas em mamíferos, incluindo a doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) em humanos. A própria palavra deriva de 'partícula infecciosa proteica' e se refere à hipótese inicialmente herética de que o agente infeccioso causador dessas doenças consiste apenas em proteínas, sem genoma de ácido nucléico. (Todos os patógenos anteriormente conhecidos, como bactérias e vírus, contêm ácidos nucléicos, que permitem sua reprodução.) A hipótese do príon explicava por que o misterioso agente infeccioso é resistente à radiação ultravioleta, que decompõe os ácidos nucléicos, mas é suscetível a substâncias que interromper as proteínas.

“Um grande avanço ocorreu quando os pesquisadores descobriram que o agente infeccioso consiste principalmente de uma proteína encontrada nas membranas das células normais, mas, neste caso, a proteína tem uma forma ou conformação alterada. Alguns cientistas levantaram a hipótese de que a proteína distorcida poderia se ligar a outras proteínas do mesmo tipo e induzi-las a mudar sua conformação também, produzindo uma reação em cadeia que propaga a doença e gera novo material infeccioso. Desde então, o gene para essa proteína foi clonado com sucesso, e estudos usando camundongos transgênicos reforçaram a hipótese do príon. As evidências em apoio à hipótese agora são muito fortes, embora não incontestáveis.

“A pesquisa sobre doenças por príons foi recentemente acelerada por várias razões. Em primeiro lugar, a crescente evidência experimental gerou grande interesse no que parece ser um tipo totalmente novo de mecanismo de doença. Em segundo lugar, a demonstração de que os príons são responsáveis ​​pela doença da "vaca louca" (encefalopatia espongiforme bovina), que infectou um grande número de bovinos na Grã-Bretanha e deixou o público em pânico, deu nova urgência à busca por uma cura - especialmente desde o descoberta de que vacas infectadas podem ser responsáveis ​​por vários novos casos de CJD em humanos. Finalmente, eu e meus colegas determinamos recentemente que um fenômeno muito parecido com a infecção por príon existe na levedura.

“No caso da levedura, o fenômeno envolve a passagem de um traço genético particular das células-mãe para as células-filhas, em vez da transmissão de um agente infeccioso de um indivíduo para outro. Essas características genéticas eram conhecidas há muitos anos, mas seus padrões desconcertantes de herança (por exemplo, eles podem ser transmitidos através do citoplasma de uma célula, em vez do núcleo onde reside o DNA) não tinham explicação. Agora sabemos que a característica genética é transmitida por proteínas que são codificadas no núcleo, mas que podem alterar sua conformação no citoplasma. Uma vez que essa mudança tenha ocorrido, as proteínas reconfiguradas induzem outras proteínas recém-feitas do mesmo tipo a mudar sua conformação também. A pesquisa genética molecular em leveduras deve acelerar a resolução de questões fundamentais sobre o funcionamento das reações em cadeia de dobramento de proteínas. E mais importante, sugere que o mecanismo de príon é onipresente entre os seres vivos e pode ser responsável por muitos fenômenos além de doenças neurodegenerativas como a DCJ. & Quot.

Mark Rogers, do departamento de zoologia e do Centro de Biotecnologia da University College, Dublin, adiciona mais algumas informações:

& quotO termo 'príon' foi cunhado por Stanley B. Prusiner da University of California School of Medicine em San Francisco em 1982 para distinguir o agente infeccioso que causa scrapie em ovelhas, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) em humanos e encefalopatia espongiforme bovina ( BSE) em bovinos de outros agentes infecciosos mais típicos. A hipótese do príon postula que essas doenças são causadas não por um vírus ou bactéria convencional, mas por uma proteína que adotou uma forma anormal.

“O processo pelo qual essa mudança ocorre não é claro e há muito trabalho em andamento para estabelecer a estrutura da proteína príon em suas formas normal e aberrante. Recentemente, os cientistas desenvolveram um modelo molecular de ambas as variantes e publicaram artigos que descrevem a estrutura das proteínas príon (conforme fabricadas pela E. coli bactérias que foram alteradas por meio de técnicas de DNA recombinante). Trabalhos adicionais usando imagens de ressonância magnética e cristalografia de raios-X devem nos ajudar a entender os principais elementos estruturais que permitem ao príon cooptar a forma celular normal na variante produtora de doenças. É provável que outros componentes celulares ajudem neste processo, portanto, trabalhar para entender a biologia celular de ambas as formas da proteína também é vital. & Quot

Shaun Heaphy, do departamento de microbiologia e imunologia da Leicester University, fornece esta visão geral:

Acredita-se que várias doenças neurodegenerativas fatais em humanos - como doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), kuru e doença de Gerstmann-Str e iquestussler-Scheinker (GSS) - sejam causadas por um agente infeccioso conhecido como príon. Os príons também causam doenças em uma ampla variedade de outros animais, incluindo scrapie em ovelhas e encefalopatia espongiforme bovina (BSE) em vacas. Coletivamente, essas doenças são conhecidas como encefalopatias espongiformes transmissíveis.

“A causa da DCJ era desconhecida por muitos anos, ocorria aparentemente de forma aleatória, com uma incidência muito baixa. Na década de 1950, uma doença transmissível epidêmica chamada kuru, semelhante à CJD, foi identificada na tribo Fore de Papua-Nova Guiné. A transmissão da doença ocorreu durante um processo fúnebre ritual no qual o cérebro de um membro da tribo morto foi removido do crânio, cozido e comido. Análises científicas do cérebro de pessoas que morreram de CJD ou kuru mostraram que o tecido cerebral tinha uma aparência espongiforme, ou seja, havia buracos onde deveriam estar as células, indicando uma encefalopatia, ou redução no número de células cerebrais.

D. Carleton Gajdusek, trabalhando no Instituto Nacional de Saúde dos EUA, demonstrou que extratos de cérebro preparados de pessoas que morreram de CJD ou kuru podem causar uma doença semelhante quando inoculados no cérebro de chimpanzés. Esses experimentos obviamente sugeriram a presença de um agente infeccioso. Essa inferência foi confirmada pela transmissão inadvertida de CJD para pacientes submetidos a vários tratamentos médicos, como transplantes de córnea e terapia de hormônio de crescimento humano.

“De forma confusa, os pesquisadores também reconheceram que algumas doenças por príons, como a GSS, eram herdadas. O padrão de herança foi reconhecido como autossômico e dominante, o que significa que se um pai desenvolvesse GSS, havia 50 por cento de chance de que um filho de qualquer sexo também desenvolvesse a doença. Qualquer explicação para a causa de uma doença de príon, portanto, deve levar em conta as variantes aleatórias, herdadas e transmitidas da doença.

“Embora ainda não haja uma explicação universalmente aceita para esse enigma, o progresso está sendo feito. Agora sabemos que uma proteína celular normal, chamada PrP (para partícula infecciosa proteica), que é encontrada em todos nós, está centralmente envolvida na disseminação de doenças por príons. Esta proteína consiste em cerca de 250 aminoácidos.

“Alguns pesquisadores acreditam que os príons são formados quando o PrP se associa a um ácido nucleico patogênico estranho. Isso é chamado de hipótese do virino. (Os vírus consistem em proteínas e ácidos nucléicos especificados pelo genoma do vírus. Um virino também consistiria em proteínas e ácidos nucléicos, mas o componente da proteína é especificado pelo genoma do hospedeiro, não pelo genoma do patógeno). Em apoio à hipótese do virino está a existência de diferentes cepas de príons que causam diferentes padrões de doença e criam verdade que a existência de cepas em patógenos é geralmente o resultado de mudanças na sequência de ácido nucleico do agente infeccioso. Os cientistas não encontraram nenhum ácido nucléico associado a um príon, apesar dos intensos esforços em muitos laboratórios. Além disso, os príons parecem permanecer infecciosos mesmo após serem expostos a tratamentos que destroem os ácidos nucléicos.

“Essa evidência levou à agora amplamente aceita teoria do príon, que afirma que a proteína celular PrP é o único agente causador de doenças por príon, não havendo ácido nucléico envolvido. A teoria sustenta que o PrP está normalmente em uma forma estável (pN) que não causa doença. A proteína pode ser invertida, no entanto, em uma forma anormal (pD) que causa a doença. O pD é infeccioso porque pode se associar ao pN e convertê-lo em pD, em um processo exponencial - cada pD pode converter mais pN em pD.

“Os príons podem ser transmitidos, possivelmente pela ingestão de alimentos e certamente por inoculação, diretamente no cérebro ou na pele e no tecido muscular. A amplificação exponencial do príon (convertendo pN em pD no corpo) resultaria em doença.Casos ocasionais e esporádicos de doenças de príon surgem na meia-idade ou na velhice, presumivelmente porque há uma chance muito pequena, mas real, de que pN possa se transformar espontaneamente em pD - a probabilidade cumulativa de tal mudança aumenta com o passar dos anos. Os casos herdados de CJD e GSS podem resultar de mutações no gene PrP, o que dá origem a alterações na sequência de aminoácidos da proteína PrP. Essa mudança aumentaria a probabilidade de pN se transformar em pD, de modo que a doença quase certamente ocorreria.

“A análise física da estrutura do PrP fornece algumas evidências diretas da existência de duas formas diferentes (normal e aberrante). Recentemente, a estrutura da parte central da proteína PrP foi determinada por análise de imagem de ressonância magnética. As mutações que causam a doença do príon estão agrupadas dentro ou adjacentes aos principais elementos estruturais da proteína, então é fácil imaginar que as mutações desestabilizam a estrutura de pN e fazem com que ela se reconfigure em pD.

“A teoria do príon não se provou correta, mas muitas evidências agora a apóiam. Ainda não sabemos por que a estrutura pD de um príon resultaria em neurodegeneração, mas sabemos que a proteína príon se acumula no tecido cerebral. Uma parte da proteína príon pode causar apoptose, ou morte celular programada. Talvez esse mecanismo explique o padrão da doença.


Doença de Emagrecimento Crônico

Uma doença de príon diferente, chamada doença debilitante crônica (CWD), foi detectada em populações de cervos e alces (cervídeos) dos EUA em mais de 270 condados em 24 estados, bem como em três províncias canadenses. CWD também foi detectado em alces na Coreia do Sul em 2002. Os casos sul-coreanos parecem estar relacionados à importação de cervídeos infectados com CWD da América do Norte. Mais recentemente, o CWD foi encontrado em renas em duas áreas separadas na Noruega. Esses casos não parecem estar relacionados à epidemia de CWD na América do Norte. Assim, os casos noruegueses podem indicar que uma fonte diferente pode existir para CWD norueguês. Ao contrário da BSE, CWD pode se espalhar com relativa facilidade de animal para animal. No entanto, resta saber se o CWD também se espalhará para outros cervídeos na Noruega e países adjacentes.

É importante determinar se CWD é semelhante ao scrapie de ovelha e, portanto, incapaz de infectar humanos ou se é mais parecido com BSE e capaz de infectar pessoas. Houve vários casos relatados de doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) em pessoas que comeram veado, a maioria muito mais jovem do que a idade típica associada à CJD. Em cada um desses casos, investigações cuidadosas pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) não mostraram nenhuma ligação causal entre CJD e CWD em populações de cervos e alces. A vigilância contínua é importante, no entanto, para avaliar qualquer risco possível de transmissão de CWD para humanos.

A CWD pode se espalhar de animal para animal em populações selvagens de veados e alces e há preocupações de que possa se espalhar de veados ou alces para as pessoas. Pesquisas atuais, inclusive por cientistas do NIAID na RML, sugeriram que as pessoas podem ter uma alta resistência à infecção por príons CWD. No entanto, mais pesquisas são necessárias para determinar se a CWD apresenta algum risco para os humanos. Isso é particularmente importante porque o CWD está se espalhando por uma área geográfica mais ampla nos Estados Unidos. É possível que haja uma forma de príon CWD em populações de cervídeos selvagens que podem causar doenças em pessoas.


Parte 3: Hsp 90: um impulsionador da novidade na evolução

00: 07.3 Olá. Sou Susan Lindquist.
00: 10.2 Estou naquele Instituto Whitehead no MIT
00: 14.1 e no Howard Hughes Medical Institute.
00: 15.3 E estou aqui para falar sobre o enovelamento de proteínas
00: 18.2 e como ele pode atuar como um driver muito poderoso
00: 21.2 para a evolução da novidade,
00: 23.3 em uma variedade de sistemas diferentes,
00: 25.2 em uma variedade de maneiras diferentes.
00: 27.2 Vou contar a vocês sobre nosso trabalho em duas partes.
00: 30.3 A primeira parte será sobre Hsp90,
00: 32.2 uma proteína muito especial
00: 34.3 que ajuda outras proteínas a se dobrarem
00: 37.1 e tem múltiplas ramificações em termos de evolução da novidade.
00: 41.2 Então, vou começar, talvez,
00: 44.2 falando um pouco sobre este homem incrível, aqui,
00: 48.1 Dobzhansky.
00: 50.2 Na década de 1930, ele realmente percebeu que nós,
00: 54.2 dentro do contexto da evolução darwiniana,
00: 56.3 realmente precisávamos de uma nova síntese
00: 59.2 que aproveitou alguns dos novos insights da biologia
01: 02.2 que estavam surgindo naquela época.
01: 04.2 E ele realmente fez um muito coerente,
01: 09.1 abrangente
01: 11.1 renovando nossa compreensão da evolução,
01: 13.2 uma tremenda influência no campo.
01: 16.2 Esta é uma de suas declarações mais citadas,
01: 21.3 Nada em biologia faz sentido
01: 25.1 exceto à luz da evolução.
01: 27.1 E isso é absolutamente verdade
01: 30.1 e esse é um mantra de quase todo biólogo que conheço
01: 33.2 vive e respira.
01: 36.1 Mas ele também disse isso interessante sobre a possibilidade,
01: 40.1 o Lamarckiano,
01: 42.1 inicialmente imaginou a possibilidade de Larmarck,
01: 44.2 aquela herança de traços
01: 48.2 poderia ser feito de uma maneira bastante diferente
01: 50.2 do que Darwin tinha originalmente imaginado,
01: 52.1 e isso seria que o meio ambiente
01: 54.3 pode influenciar o aparecimento de um novo traço,
01: 57.2 e isso poderia ser transmitido nas gerações subsequentes.
02: 01.2 E acima disso ele não era.
02: 04.3 Dobzhansky não gostou muito desse conceito
02: 07.2 e ele disse: "Esta questão foi discutida
02: 10.1 quase ad nauseum
02: 12.1 na antiga literatura biológica.
02: 14.0 para que possamos evitar a discussão sobre isso. "
02: 17.1 Bem, o que vou contar a vocês hoje
02: 19.1 e na próxima aula
02: 21.2 é o fato de que, na verdade, nossa compreensão de como funcionam os sistemas biológicos,
02: 26.1 e particularmente como o enovelamento de proteínas
02: 28.2 influencia esses sistemas biológicos,
02: 30.2 forneceu realmente
02: 33.2 uma explicação perfeitamente racional e razoável
02: 36.2 para saber como o meio ambiente
02: 38.2 pode levar ao aparecimento de novos traços na evolução,
02: 41.1 e na verdade se encaixa muito bem
02: 43.3 dentro de uma rede darwiniana de seleção
02: 47,2 e mutação
02: 49,2 e variação.
02: 52.2 Então, deixe-me contar como eu entrei nisso.
02: 54.1 Estávamos trabalhando em algo chamado resposta ao choque térmico
02: 56.3 e é isso em poucas palavras,
02: 59.1 imaginado em três organismos muito, muito diferentes,
03: 02.3 um processo muito, muito altamente conservado.
03: 04.3 Então, o que temos aqui são
03: 07.1 células de levedura na extremidade oposta, lá,
03: 10.2 e mudas de Arabidopsis,
03: 12.3 e células de cultura de tecidos humanos.
03: 15.1 Em cada caso,
03: 18.2 eles começaram idênticos,
03: 20.1 mas a linha superior foi tratada imediatamente
03: 23,0 em alta temperatura,
03: 24.2 que os matou, como você pode ver.
03: 27.0 A linha inferior, as células ou plantas,
03: 30.2 foram expostos pela primeira vez a um moderado,
03: 35.0 tratamento térmico de pré-condicionamento muito suave
03: 36.3 por um curto período de tempo,
03: 38.1 por exemplo, para o fermento foi
03: 40.0 apenas meia hora a 39 ° C,
03: 41,2 uma temperatura quente de dia de verão.
03: 43.1 E isso permitiu que essas células
03: 45.2 para adquirir uma habilidade extraordinária de sobrevivência
03: 48.2 condições muito mais extremas,
03: 49.3 e como você pode ver a mesma coisa
03: 51.3 aplica-se às plantas,
03: 53.1 aplica-se às células de cultura de tecidos,
03: 55.1 aplica-se a todos os organismos do planeta.
03: 58.0 Os pássaros fazem isso, as abelhas fazem, mesmo as pulgas educadas fazem.
04: 01.1 Cada organismo responde a tensões moderadas
04: 04.1 ajustando-se à possibilidade
04: 08.0 que pode haver um estresse muito pior chegando
04: 10.1 e se preparando para isso.
04: 12.1 Então, como eles se preparam para isso?
04: 14.2 A maneira que eles fazem é, na verdade, fazer
04: 17.0 uma variedade de proteínas chamadas proteínas de choque térmico.
04: 19.3 Então, eles são revelados por simples
04: 22.2 radiomarcação de células na temperatura normal
04: 24.2 - são células de levedura,
04: 27.0 a temperatura normal é de 25 ° C -
04: 29,0 versus aquele tratamento de condicionamento de 39 ° C,
04: 32.1 e você pode ver que o que as células estão fazendo
04: 35.1 é que eles começaram a fazer um monte de novas proteínas.
04: 37.1 Essas proteínas foram visualizadas por eletroforese em gel
04: 41.0 e eles foram espalhados de acordo com seu peso molecular,
04: 43.1 e eles são chamados de proteína de choque térmico hsp104, 90, 70, 60,
04: 48.3 simplesmente de acordo com os tamanhos da proteína.
04: 52.1 Agora, verifica-se que estes são
04: 55.2 induzido por muitas formas diferentes de estresse.
04: 57.2 Eles foram encontrados pela primeira vez em resposta ao calor,
04: 59.2 e isso é provavelmente muito, muito comum,
05: 01.2 indução universal na natureza,
05: 04.1 mas são induzidos por todos os tipos de condições estressantes,
05: 07.3 condições anaeróbicas,
05: 09.1 pHs alterados,
05: 11.1 mudanças no metabolismo do carbono
05: 12.2 e fontes de alimentos,
05: 14,1 em energia, etc.
05: 15.3 E eles fornecem proteção
05: 19.1 contra um número enorme de tensões diferentes.
05: 20.3 As proteínas são muito, muito altamente conservadas,
05: 24.1 de modo que você encontre essas mesmas proteínas
05: 27.1 sendo expresso não apenas nos organismos que mostrei a vocês,
05: 30.3 que são todos organismos superiores,
05: 32.3 mas mesmo voltando para o
05: 35.1 linhagens mais profundas de organismos,
05: 37.0 os organismos procarióticos
05: 41.2 conhecido como eubactéria e archaebacteria
05: 43.3 também têm proteínas de choque térmico.
05: 46.0 E acontece que todas essas proteínas
05: 49.1 são produzidos em grandes quantidades
05: 51.2 depois, muito rapidamente,
05: 53.1 uma espécie de resposta de emergência ao estresse.
05: 56.2 Todos eles têm a ver com o problema do enovelamento de proteínas.
06: 00.1 Então, qual é o problema de dobramento de proteínas?
06: 03.1 Bem, este é um exemplo de uma proteína.
06: 06.0 O código de DNA é longo e linear
06: 08.1 e tem que se dobrar neste
06: 10.0 forma muito, muito exata e precisa.
06: 11.3 Esta proteína, quando é decodificada desse DNA linear,
06: 14.3 tem que se dobrar em uma forma muito precisa para funcionar,
06: 18,1 e cada proteína dobra
06: 20.2 em uma forma completamente diferente.
06: 22.0 E eles fazem isso em um ambiente meio maluco
06: 26.3 as células estão absolutamente lotadas.
06: 31.1 E então essas proteínas têm que sair do ribossomo
06: 33.2 em longas cordas lineares
06: 35.0 e dobre na forma certa
06: 37.0 na presença de muitas outras proteínas,
06: 39.2 e a coisa sobre isso
06: 41.3 isso é realmente extraordinário
06: 43.2 é a energia cinética,
06: 45.1 porque essas proteínas não estão apenas lá,
06: 46.3 como eles são nesta imagem estática.
06: 48.1 Eles estão se movendo como loucos,
06: 50.0 eles estão se batendo em uma velocidade incrível.
06: 51.2 E isso significa que é difícil para eles serem dobrados em primeiro lugar
06: 54.2 e é difícil para eles manter essas dobras.
06: 56.2 Todos os organismos enfrentam esse problema.
06: 59.1 A vida é conduzida pelas proteínas
07: 01.2 que são codificados por DNA
07: 03.1 e todas essas proteínas têm que se dobrar.
07: 05.2 Eles se dobram em um ambiente caótico
07: 07.3 e as tensões tornam esse ambiente ainda mais caótico,
07: 10.2 então torna mais provável que essas proteínas
07: 13.1 começará a dobrar incorretamente
07: 15.0 e é por isso que eles sintetizam todas essas novas proteínas de choque térmico,
07: 18.0 cuja única função
07: 20.2 é realmente para ajudar essas outras proteínas a se manterem dobradas,
07: 23.3 mantenha dobrado,
07: 25.2 e não entrar em confusões agregadas.
07: 28.3 Então, o que vou contar a vocês hoje
07: 32.2 é sobre um membro específico da família de proteínas de choque térmico,
07: 35.3 e é chamado de Hsp90.
07: 38.2 É um membro particularmente interessante
07: 42.1 deste grupo de proteínas
07: 45.2 por vários motivos.
07: 48.0 Um é que é
07: 50.2 sempre muito mais abundante do que o necessário
07: 52.2 em circunstâncias normais.
07: 54.2 Cada organismo eucariótico do planeta, pelo menos,
07: 58.1 isto é, indo do fermento para nós,
08: 00.2 está produzindo muito mais dessa proteína
08: 02.2 do que realmente precisa em circunstâncias normais,
08: 04.3 e isso não é verdade para alguns dos outros.
08: 07.1 a maioria das outras proteínas de choque térmico.
08: 08.3 A maioria deles é feita em
08: 10.1 apenas os níveis necessários e nada mais,
08: 12.2 então isso significa que esse excesso de Hsp90,
08: 16.1 que é um desses auxiliares de dobramento de proteínas,
08: 19.3 está lá para servir como um amortecedor contra o estresse ambiental
08: 24.2 e um tampão contra os problemas de dobramento de proteínas
08: 27.1 que ocorrem com estresse ambiental.
08: 30.3 E o outro aspecto da Hsp90 que é bastante especial
08: 35.0 é que tem uma tendência
08: 36.3 ter um grupo mais restrito de proteínas que ajuda
08: 40.0 - não ajuda todas as proteínas da célula.
08: 41.2 Ajuda particularmente as proteínas
08: 43.2 que são conhecidos como transdutores de sinal.
08: 45.2 Também ajuda os outros,
08: 47.1 mas os principais em que parece se concentrar
08: 49.0 são transdutores de sinal. Transdutores de sinal são proteínas
08: 52.2 que respondem a quase tudo na célula.
08: 55.1 Eles respondem a pistas de desenvolvimento,
08: 57.1 eles respondem aos hormônios,
08: 58.2 eles respondem a tensões no ambiente,
09: 00.3 mas eles são o que realmente impulsiona
09: 04.0 a biologia de praticamente todos os organismos.
09: 07.0 E então eles são os principais reguladores,
09: 09.2 pode haver caminhos longos,
09: 11.1 envolvendo muitas e muitas proteínas,
09: 12.3 mas esses transdutores de sinal conduzem
09: 16.3 se esse caminho será ativado ou não
09: 18.2 sob diferentes circunstâncias,
09: 19.2 então eles são muito dinâmicos
09: 21.1 e eles são essenciais para a regulação de outros processos celulares.
09: 26.1 Então, juntos,
09: 27.2 o fato de haver esse excesso de buffer de dobramento de proteína
09: 30.1 feito de Hsp90
09: 32.1 e o fato de que esse buffer
09: 34.1 é direcionado especificamente para esses realmente dinâmicos,
09: 36.1 muito importante,
09: 38.0 reguladores centrais de crescimento e desenvolvimento
09: 40.1 cria uma situação realmente interessante para a evolução.
09: 43.2 Permite que o Hsp90 atue como
09: 47.0 como potenciador e como capacitor
09: 49.2 para grandes quantidades de variação genética,
09: 52.2 e descobrimos que isso é verdade
09: 54.2 em cada um dos organismos que acabei de mostrar,
09: 57.1 de células de levedura para mudas de Arabidopsis
10: 00.3 para células humanas,
10: 02.1 e, de fato, muitos outros organismos intermediários.
10: 06.3 Assim, agindo como um potenciador e um capacitor
10: 11.2 para tanta variação genética
10: 13.2 - e não são aquelas outras proteínas
10: 15.2 não estão agindo para ajudar outros
10: 18.0 variantes genéticas exercem fenótipos,
10: 19.3 este é um driver particularmente poderoso
10: 22.3 dos efeitos da variação genética -
10: 27.1 e que facilita o aparecimento
10: 29.2 de características realmente complicadas.
10: 31.3 Um dos problemas da biologia evolutiva é,
10: 34.1 como os organismos podem evoluir rapidamente
10: 37.0 o que parecem ser características realmente complicadas?
10: 39.0 E há muitos casos na evolução
10: 40.2 onde sabemos que isso aconteceu.
10: 42.2 A evolução nem sempre é um processo lento, lento e gradual.
10: 46.0 E tem sido difícil imaginar como isso poderia acontecer
10: 48,1 se cada mutação individual
10: 50.1 que contribui para essa característica
10: 52.0 deve ocorrer independentemente
10: 55.1 e, em seguida, ser selecionado para
10: 57.0 e não tornar as coisas desfavoráveis ​​para o organismo.
11: 02.2 Hsp90 fornece uma maneira em que muitas variações
11: 05.2 pode ser potencializado ou armazenado em buffer,
11: 08.2 tudo ao mesmo tempo.
11: 10.1 E isso causa essa variação
11: 12.2 para mudar com o estresse ambiental,
11: 14.2 por causa do estresse do ambiente.
11: 17.2 outras proteínas começam a precisar de Hsp90,
11: 21.2 eles tiram esse buffer,
11: 23.1 e então você vê os efeitos da variação
11: 25.0 em outras partes do genoma.
11: 26.2 Então, essa é a história básica que quero contar a vocês,
11h30, então deixe-me ilustrar com vários
11: 33.0 tipos diferentes de exemplos.
11: 35.1 Assim, uma das primeiras proteínas que examinamos,
11: 38.2 e de fato o primeiro que nos mostrou,
11: 40.2 nos deu uma dica sobre o poder desta proteína
11: 43.0 em termos de evolução,
11: 44.2 era uma proteína chamada v-Src.
11: 46.1 v-Src é na verdade a primeira proteína oncogênica encontrada,
11: 50.0 ou seja, a primeira proteína causadora de câncer encontrada,
11: 53.2 e é uma versão mutante da proteína celular normal
11: 56.2 chamado c-Src.
11: 58.2 Bem, estaríamos estudando essa resposta ao choque térmico
12h00.2 por uma série de outros motivos
12: 02.1 e percebemos que,
12: 04.2 oh, é tão altamente conservado,
12: 07.3 e então percebemos que talvez.
12: 11.2 pessoas encontraram v-Src associado a Hsp90
12: 14.1 e eles não sabiam muito bem o que estava fazendo
12: 17.2 associado a Hsp90.
12: 19.2 Eles a descobriram associada à Hsp90, mas.
12: 22.3 é claro, isso foi em células humanas e células de rato e organismos superiores
12: 26.1 que são propensas a câncer,
12: 28.0 mas porque todo este sistema de proteínas de choque térmico
12: 30.2 é altamente conservado, pensamos,
12: 33.0 bem, talvez pudéssemos testar qual é essa relação
12: 35.1 entre Hsp90 e esta proteína causadora de câncer foi
12: 38.2 usando as células de levedura como uma espécie de
12: 41.3 um tubo de ensaio vivo.
12: 43.1 Eles têm toda a aglomeração
12: 44.2 e todos aqueles problemas de controle de qualidade de proteína
12: 47.0 que nossos organismos superiores têm,
12: 49.0 mas são muito simples e fáceis de usar,
12: 50.2 fácil de trabalhar
12: 52.3 e manipular geneticamente.
12: 55.2 Então, pegamos essa proteína causadora de câncer
12: 58.2 e o colocamos em nossas células de levedura simples,
13: 01.2 e a razão pela qual fizemos isso foi que
13: 05.1 poderíamos fazer células de levedura, geneticamente, com muita facilidade,
13: 07.3 que tinha normal, alto,
13: 10.2 lotes de Hsp90 abundante,
13: 12.2 ou níveis inferiores de Hsp90.
13: 15.0 Esses eram os níveis mais baixos que poderiam cuidar
13: 16.3 todas as funções inferiores necessárias.
13: 18.2 As células não podiam crescer em temperaturas mais altas,
13: 20.0 mas eles estavam bem em temperaturas normais.
13: 22.1 E veja, bem,
13: 24.1 qual foi a diferença no comportamento desta proteína
13: 26.1 aquele associado com Hsp90
13: 28.1 quando havia uma diferença
13: 31.3 no nível de Hsp90?
13: 34.1 Na verdade, anteriormente se pensava que
13: 37.1 a associação entre esta proteína e Hsp90
13: 40.1 estava mantendo essa quinase inativa,
13: 42.3 porque no complexo com Hsp90,
13: 44.3 quando foi purificado,
13: 47.0 e isso foi feito com várias cinases diferentes, na verdade,
13: 49.1 em vários laboratórios diferentes,
13: 51.0 aquela proteína oncogênica,
13: 53.2 que é uma quinase e modifica outras proteínas
13: 56.2 que causam crescimento,
13: 58.3 estava inativo.
14: 00.3 Então, naturalmente, foi assumido que
14: 03.0 Hsp90 o estava inibindo.
14: 05.2 Então, testamos isso em nossas células de levedura
14: 07.3 que tinha níveis baixos de Hsp90.
14: 09.2 Se Hsp90 estava inibindo essa proteína,
14: 12.1 agora ele deve se tornar muito mais ativo.
14: 14.2 E obtivemos exatamente o resultado oposto.
14: 17.0 Então, primeiro você pode ver, à esquerda ali,
14: 19.2 que temos.
14: 21.1 simplesmente olhando para o nível de expressão de v-Src
14: 23.2 que criamos nessas células de levedura,
14: 26.0 e com nossas células de tipo selvagem
14: 28.2 ou as células que têm níveis reduzidos de Hsp90,
14: 30.2 é muito semelhante.
14: 32.3 Não há muita diferença entre eles.
14: 35.0 Mas quando testamos a atividade oncogênica dessa quinase,
14: 38.1 sua capacidade de modificar outras proteínas com fosfato
14: 41.3 e usar essas modificações de fosfato
14: 44.1 para mudar a biologia da célula,
14: 46.1 e em células humanas alimentam câncer e malignidade,
14: 50.0 era quando reduzimos Hsp90,
14: 52.0 a atividade dessa proteína não aumentou.
14: 55.3 Estava completamente morto como uma fechadura.
15: 00.0 E o aspecto evolutivo disso
15: 03.3 ficou claro quando dissemos,
15: 05.3 bem, vamos olhar para a quinase celular normal.
15: 10.2 E aí tivemos um resultado realmente interessante.
15: 13.0 Então, quando colocamos a versão celular da quinase nas células de levedura
15: 17.2 e monitoramos a atividade.
15: 19.0 agora, tivemos que expor este borrão
15: 20,2 por cerca de 20 vezes mais
15: 23.1 do que expusemos o borrão causador do câncer oncogênico,
15: 26,1 porque a proteína normal
15: 29.3 é, obviamente, muito menos ativo.
15: 32.2 mas quando o expusemos 20 vezes mais
15: 35.1 e pudemos ver a atividade
15: 37.1 sob as duas circunstâncias diferentes
15: 39.2 - níveis de tipo selvagem ou níveis baixos de Hsp90 -
15: 42.2 não havia muita diferença.
15: 44.0 Houve uma pequena diferença, mas não muita.
15: 47.2 Então, isso indicou que Hsp90 era particularmente importante,
15: 52.1 este buffer, esta quantidade em excesso de Hsp90,
15: 55.0 foi particularmente importante
15: 57.2 para aquela proteína causadora de câncer,
16: 00.2 aquela proteína recentemente mutada, para ser ativa.
16: 05.0 Então, isso é apenas uma raridade das células de levedura?
16: 07.2 Não, parece que
16: 10.1 alguém que tem sido um colega maravilhoso
16: 13.2 e amigo meu há muitos, muitos anos,
16: 17.0 Luke Whitesell,
16: 19.1 fiz um experimento muito, muito interessante em células de mamíferos.
16: 23.3 Então, ele descobriu que a geldanamicina,
16: 26.2 um inibidor de Hsp90,
16: 29.1 reverte os efeitos dessa proteína causadora de câncer
16: 32,2 em células humanas.
16: 35.2 Portanto, aqui estão as células que são.
16: 39.1 as células de controle estão crescendo fora de controle
16: 41.3 porque eles estão expressando
16: 44.1 esta proteína causadora de câncer
16: 45.2 que está fazendo com que cresçam muito
16: 47.1 e eles estão apenas se acumulando em todo o lugar
16: 49.2 fora de controle.
16: 51.0 Quando as células são expostas à geldanamicina,
16: 52.2 que desativa esse buffer Hsp90,
16: 54.3 ele o inibe,
16: 57.3 eles diminuem a velocidade, eles se espalham,
17: 01.0 eles são inibidos por contato,
17: 02.3 eles são normais.
17: 04.3 O interessante sobre esse experimento foi que
17: 08.1 inicialmente não foi realizado
17: 11.0 até Luke fazer uma bioquímica realmente interessante
17: 13.2 que era isso que ele estava fazendo com a geldanamicina.
17: 16.2 Quando ele comprou este
17: 18.1 #NOME?
17: 20.0 de como a ciência continua virando as coisas de cabeça para baixo -
17: 23.3 quando ele comprou pela primeira vez a geldanamicina,
17: 26.2 foi anunciado no catálogo da Sigma como um inibidor de Src,
17: 30.1 e é por isso que ele o aplicou a essas células,
17: 32.3 porque ele queria ver se a inibição de Src
17: 34.3 iria reverter o fenótipo do câncer.
17: 39.3 Mas quando ele purificou Src
17: 43.2 e adicionou o composto
17: 46.3 e olhou para sua atividade quinase em um gel,
17: 50.1 não houve absolutamente nenhuma diferença.
17: 52.3 Esse composto não inibia a quinase.
17: 55.3 Então ele colocou o composto em uma coluna
17: 58.2 que nos permitiu pescar as proteínas
18: 01.3 ao qual aquele composto estava se ligando,
18: 04.2 e como você pode ver aqui neste gel
18: 06.2 há uma proteína à qual esse composto se liga
18: 09.2 #NOME?
18: 10.2 O primeiro inibidor de Hsp90 encontrado,
18: 12.2 e permitiu este teste, então,
18: 15.2 de, é o buffer Hsp90
18: 18.2 cumprindo a mesma função nessas células humanas?
18: 20.1 Se você reduzir esse excesso de proteína,
18: 23.0 impede que o novo fenótipo
18: 25.1 que foi causado por essa nova mutação?
18: 28.1 Assim, com uma longa série de experimentos
18: 31.1 por vários outros laboratórios, nós agora.
18: 34.1 e quero destacar especialmente Johannes Buchner,
18: 37.0 isso não é bioquímica fácil de fazer
18: 39.1 e o grupo de Johannes Buchner fez muito disso.
18: 43.0 a imagem que temos agora é muito, muito mais clara.
18: 46.1 Portanto, Src é uma proteína que fica na membrana celular
18: 50.0 e normalmente dobra-se sobre si mesmo
18: 52.2 e se mantém autoinibido.
18: 55.0 E apenas sinaliza para as células crescerem
18: 57.1 de vez em quando,
18: 58.3 nas condições normais em que deveriam crescer.
19: 01.1 O que acontece nessas mutações que causam câncer
19: 04.0 é que a proteína não pode mais se dobrar corretamente,
19: 08.2 porque aquela parte que se fecha
19: 13.0 e o mantém dobrado sobre si mesmo e inibido
19: 15.1 não está mais funcionando.
19: 17.3 Assim, a proteína se desdobra,
19: 20.1 é muito, muito instável,
19: 22.2 e normalmente seria apenas degradado ou agregado na célula
19: 25.1 e não ser bom para nada.
19: 27.1 Hsp90, no entanto,
19: 30.0 a vê como uma proteína que está com problemas, com problemas para dobrar.
19: 32.3 Acontece, em investidas,
19: 34.1 oh, você é exatamente o tipo de proteína à qual eu gostaria de me ligar,
19: 36.2 um transdutor de sinal que ativa as vias celulares,
19: 40.1 então vou ajudá-lo a desistir.
19: 42.1 Então, ajuda a dobrar a proteína,
19: 44.1 ajuda a chegar à membrana,
19: 45.3 e o mantém ativo.
19: 47.2 Portanto, Hsp90, neste caso,
19: 49.1 esse excesso de buffer,
19: 51.1 foi absolutamente essencial para essa nova mutação
19: 53.2 para criar este fenótipo muito novo,
19: 57.0 o estado oncogênico.
19: 58.3 E isso acabou sendo verdade
20: 01.0 para muitas, muitas outras quinases, agora,
20: 03.2 que causam câncer.
20: 05.0 Portanto, é uma verdade muito ampla
20: 08.3 na literatura da quinase do câncer
20: 11.2 que Hsp90 é importante,
20: 14.0 e porque é justo.
20: 16.2 você pode inibir essa transformação oncogênica
20: 20.1 apenas reduzindo o buffer,
20: 23.1 não eliminando a proteína, mas apenas reduzindo o tampão,
20: 28.2 para que não prejudique outras proteínas na célula,
20: 32.1 a ideia é que isso pode ser
20: 35.0 uma ferramenta clínica muito útil
20: 38.1 em uma variedade de cânceres diferentes,
20: 40.0 e que está sendo testado por muitas empresas farmacêuticas agora.
20: 44.1 Então, que tal um tipo completamente diferente de
20: 48.1 processo evolutivo?
20: 50.3 Voltamo-nos aqui para um grupo muito diferente de organismos
20: 54.1 - nos voltamos para fungos -
20: 57.2, mas também queríamos estudar algo
21: 00.1 que também foi importante para a biologia humana e a medicina,
21: 02.3 e para o qual havia muitos,
21: 04.2 porque era importante para a biologia e a medicina humana,
21: 06.2 havia muitas ferramentas que podemos aproveitar
21: 08.2 em termos de estudo dos processos evolutivos.
21: 11.1 Então, escolhemos estudar
21: 14.1 a evolução da resistência a drogas em fungos,
21: 16.2 porque as infecções fúngicas são um problema terrível.
21: 20.2 Eles assumem uma variedade de formas diferentes,
21: 25.0 mas quando as infecções fúngicas se tornam sistêmicas,
21: 27.2 quando eles realmente nos invadiram,
21: 29.1 há muito pouco que podemos fazer sobre isso
21: 32,1 e as taxas de mortalidade são 40-90%,
21: 35.3 dependendo do fungo e das circunstâncias.
21: 39.2 A razão pela qual a maioria das taxas de mortalidade são tão altas
21: 42.2 é que realmente existem muito poucos agentes antifúngicos que temos,
21: 47.2 existem realmente apenas três principais
21: 50.1 que estão implantados na clínica agora.
21: 53.1 A razão para isso é muito interessante.
21: 54.3 Mesmo que você pensasse em fungos em seres humanos
21: 58.0 como sendo muito, muito independentes entre si,
22: 01.0 descobriu-se que a biologia deles,
22: 02.1 se você olhar para a árvore evolucionária.
22: 05.0 a linhagem eucariótica,
22: 07.0 que se separou de arqueobactérias e eubactérias
22: 09.1 há muito, muito tempo atrás,
22: 11.1 e então houve muita evolução ocorrendo
22: 14.2 antes de fungos e plantas e animais
22: 17.2 separados um do outro,
22: 20.2 e, portanto, não houve muitos alvos seletivos.
22: 23.0 há muitos antibióticos que têm como alvo as bactérias
22: 25.1 que não tem nada a ver com um ser humano,
22: 27.2, mas não houve tantos
22: 30.0 maneiras bem-sucedidas de direcionar as coisas
22: 32.0 que são específicos para fungos
22: 33.2 que não são encontrados em seres humanos.
22: 35.2 Portanto, evolução.
22: 38.1 a resistência está evoluindo, está se tornando um grande problema,
22: 40.0 e achamos que valia a pena estudar.
22: 43.1 Portanto, aqui, o que fizemos foi um experimento muito simples.
22: 46.2 Pegamos Candida albicans.
22: 48.0 fizemos isso com a levedura de rato de laboratório
22: 52.1 Saccharomyces cerevisiae primeiro,
22: 54.1 porque geneticamente você pode manipulá-lo muito, muito melhor.
22: 56.1 Candida albicans é uma dor no pescoço,
22: 58.1 na verdade, para manipular,
23: 00.2, mas é um patógeno humano muito mais importante.
23: 04.0 Então, o que fizemos aqui é simplesmente plaquear em placas de Petri,
23: 09.0 e você pode ver que as células estão crescendo loucamente aqui,
23: 14.0 e então colocamos este medicamento antifúngico
23: 16.1 chamado Fluconazol aqui,
23: 18.0 e você pode ver que a maioria das células morreu,
23: 20.2, mas não todos eles.
23: 22.1 E, de fato, você pode começar a ver as colônias
23: 24.1 ficando cada vez mais forte e mais forte
23: 26.2 que estão desenvolvendo resistência a esse medicamento.
23: 30.1 Então perguntamos,
23: 32.1 faz esse tipo de resistência
23: 34.3 que está evoluindo no laboratório,
23: 36.2 faz isso também, esse novo fenótipo
23: 39.0 dependem deste buffer Hsp90?
23: 41.2 Então, aproveitamos alguns desses compostos,
23: 44.1 como aquele de que acabei de falar, geldanamicina,
23: 46,0 e radicicol,
23: 48.1 compostos que inibem muito seletivamente Hsp90,
23: 51.1 e perguntamos, bem,
23: 52.3 e se apenas colocarmos uma pequena quantidade desses compostos,
23: 55.1 de modo que retiramos o excesso de buffer de Hsp90
23: 58,2 capacidade de dobramento de proteínas.
24: 01.1 O que aconteceria com a evolução da resistência aos medicamentos?
24: 04.2 E o que você pode ver aqui é que
24: 07.0 estamos usando uma concentração desse inibidor de Hsp90
24: 11.0 que não tem efeito nas células normais
24: 12.3 em circunstâncias normais
24: 14.3 - eles estão apenas crescendo perfeitamente felizes
24: 17.1 porque eles não precisam de tanta função Hsp90
24: 20,0 para crescimento normal -
24: 22.1 mas eles precisam para desenvolver resistência aos medicamentos.
24: 25.2 Agora, existem alguns mecanismos pelos quais
24: 27.2 eles podem desenvolver resistência aos medicamentos
24: 29.1 que não dependem de Hsp90 no laboratório,
24: 31.3 mas muitos desses mecanismos diferentes
24: 35.0 dependem de Hsp90, esse tampão de dobramento de proteína,
24: 38.1 para permitir essas novas mutações
24: 40.2 para criar seus novos fenótipos.
24: 43.1 Então, obtivemos exatamente os mesmos resultados
24: 46.2 com dois inibidores completamente não relacionados estruturalmente
24: 50.0 que tinha em comum o fato de
24: 53.0 ambos inibiram Hsp90,
24: 54.3 e assim,
24: 56.3 quando esse aspecto realmente importante da prova química,
25: 00.1 a forma experimental de trabalhar com este organismo
25: 03.1 que era tão difícil de trabalhar geneticamente
25: 05.3 era tomar essas duas drogas muito diferentes
25: 07.1 e encontrar o mesmo efeito,
25: 09.2 nós, então, mais tarde, subsequentemente,
25: 11.1 foram capazes de fazer isso geneticamente,
25: 13.1 mas isso levou alguns anos.
25: 15.0 De qualquer forma, este é um experimento de laboratório
25: 17.2 e a evolução não ocorre em um laboratório.
25: 20.2 E quanto à evolução em uma situação da vida real?
25: 25.3 Portanto, neste caso, aproveitamos a vantagem de alguns colegas
25: 30.1 trabalho maravilhoso
25: 32.2 que isolou cepas de Candida albicans
25: 36.3 de pacientes que sofriam de infecções fúngicas.
25: 40.2 E a série particular de cepas
25: 42.3 que estou mostrando aqui
25: 44.3 é uma série de tensões que.
25: 46.3 bem, o de cima é a cepa de laboratório
25: 50,0 e cada linha abaixo disso
25: 52.2 é um isolado clínico retirado de um paciente
25: 55.1 ao longo de cerca de dois anos.
25: 57.2 Agora, a razão pela qual este é um experimento evolucionário
26: 00.2 é quando o paciente melhorou
26: 02.3 e depois ficou doente de novo,
26: 04.2 descobriu-se que não era um fungo novo
26: 07.1 invadindo essa pessoa do meio ambiente,
26: 09.1 mas sim aquele fungo dentro daquele paciente
26: 11.2 ficou sob controle das drogas,
26: 15.1 mas então reapareceu.
26: 18.0 E assim passou por esta série de estar sob controle,
26: 20.3 florescendo, sob controle, florescendo.
26: 22.3 então é uma série evolutiva,
26: 24.3 então isso é o que chamamos de seleção in vivo.
26: 26.2 Esse é um caso natural em que as células estão evoluindo.
26: 29.2 Agora, você pode ver que o verde significa crescimento
26: 31.1 e o preto significa nenhum crescimento,
26: 33.0 e você pode ver isso em
26: 34.3 todas as diferentes concentrações de fluconazol, aqui,
26: 37.1 essas células estão indo muito bem.
26: 39.3 Portanto, mesmo o isolado inicial do paciente
26: 43.1 foi bastante resistente
26: 45.1 e você pode ver que está ficando um pouco mais verde lá embaixo,
26: 47.0 significa que as células estão crescendo ainda melhor
26: 49,0 na presença da droga.
26: 51.0 Isso ocorreu naturalmente
26: 54.1 evolução de um novo traço no ser humano,
26: 58.1 o experimento evolutivo natural da vida real,
27: 02.1 fiz a aquisição dessa nova característica, resistência a drogas,
27: 06.0 dependem também desse tampão de dobramento de proteína Hsp90
27: 09.1 para permitir essas novas mutações
27: 11.2 que causou resistência para criar este novo fenótipo
27: 15.0 de resistência aos medicamentos?
27: 17.1 Mais uma vez, usamos esses inibidores
27: 19.2 e acabamos de derrubar o buffer,
27: 21.1 Hsp90 buffer um pouco,
27: 23.1 e o que descobrimos foi que, na ausência de fluconazol,
27: 27.1 aqueles. o buffer.
27: 29.1 não estamos inibindo tanto a Hsp90,
27: 31,0 porque na ausência de fluconazol as células
27: 33.1 estão crescendo perfeitamente bem,
27: 35.1 mas conforme a concentração de fluconazol é aumentada, aqui,
27: 39.1 você pode ver que eliminando aquele buffer Hsp90
27: 42.2 acabou completamente com a resistência deles.
27: 46.2 A resistência deles dependia do acesso
27: 48,3 para a capacidade de dobramento da proteína.
27: 52.1 Agora, a outra coisa que foi interessante aqui
27: 54.2 é que você pode ver que, com o passar do tempo,
27: 56.3 as células desenvolveram uma resistência muito robusta
27: 59.1 que era independente de Hsp90.
28: 01.2 Perto do fim da vida dessa pessoa,
28: 04.1 que o organismo se tornou tão virulento que o.
28: 07.2 e adquiriu novas mutações,
28: 10.1 e não era mais sensível a essa inibição de Hsp90.
28: 16.0 Então, o que pode ter motivado isso, bem, lembre-se.
28: 19.0 conduziu esse processo evolutivo de tal forma que
28: 21.3 algo que era originalmente uma característica que era originalmente dependente de Hsp90
28: 24.1 então tornou-se, com o passar do tempo, independente dele,
28: 27.0 teve efeito fixo?
28: 30.3 Bem, lembre-se de que essas proteínas de choque térmico
28: 33.2 estão cuidando dos estresses ambientais
28: 36.1 e os problemas de dobramento de proteínas
28: 38.0 que ocorrem com estresses ambientais.
28: 39.3 Então, ocorreu-nos que as temperaturas da febre,
28: 43.1 Quero dizer,
28: 45.1 estamos sempre desenvolvendo febres naturalmente em resposta a infecções,
28: 47,2 talvez. um dos motivos para isso
28: 49.3 é que essas temperaturas febris criam tensões de dobramento de proteínas
28: 51.3 no organismo.
28: 53.1 que pode usar todo o buffer Hsp90
28: 55.1 e também eliminar a resistência aos medicamentos.
28: 57.2 E, com certeza, é isso que acontece,
28: 59.2, pelo menos, quando olhamos para essas cepas e as examinamos em um laboratório.
29: 03.2 Estes não têm o inibidor de Hsp90,
29: 05.2 há algo crescendo em temperaturas mais altas,
29: 08.1 e essas temperaturas mais altas, pensamos,
29: 10.3 são o que contribui para a pressão seletiva
29: 13.0 ao longo do curso deste paciente
29: 15.1 história de infecção terrível
29: 18.1 para criar uma força motriz para novas mutações
29: 20.2 para permitir agora essa resistência
29: 23.3 a ser mantida,
29: 27.1 mesmo quando Hsp90 funciona
29: 30.2 e outras funções de homeostase de dobramento de proteínas
29: 33.2 são estressados.
29: 36.3 Acontece que agora estudamos
29: 39.0 este mesmo processo em fungos
29: 42.1 que divergiram um do outro
29: 44,1 por um bilhão de anos de evolução,
29: 45.3 que são organismos muito, muito diferentes,
29: 48.2 eles são tão diferentes um do outro
29: 51.1 como eles são de nós, para ser honesto,
29: 53.2 e vimos isso em resposta a
29: 56.0 três tipos muito diferentes de antifúngicos
29: 58.2 que causam a evolução da resistência,
30: 02.1 e encontramos basicamente a mesma coisa.
30: 05.1 Quando olhamos para as cepas
30: 08.1 que desenvolveram naturalmente resistência contra
30: 12.1 essas drogas em pacientes humanos
30: 14.2 e, em seguida, pergunte se essa evolução
30: 17,1 dependia do buffer Hsp90,
30: 19,2 em cerca de 50% das cepas
30: 22.0 esse é realmente o caso,
30: 24.1 então é muita evolução,
30: 26.0 cobrindo muito território.
30: 29.1 Então, esses são dois exemplos
30: 33.3 de Hsp90 atuando como um
30: 39.1 potenciador para novas mutações,
30: 41,2 este tampão de proteína permitindo novas mutações
30: 44.0 para criar novos fenótipos.
30: 47.0 E esses novos fenótipos são perdidos,
30: 50.0 transitoriamente,
30: 51,2 com estresse e mutações adicionais
30: 54.1 que pode se acumular, no entanto,
30: 56.2 pode levar à sua fixação.
31: 01.0 Existem, ao que parece,
31: 03.2 vários mecanismos envolvidos.
31: 05.1 Mostrei um mecanismo pelo qual o buffer Hsp90,
31: 08.1 esse agente de dobramento de proteína,
31: 09.3 ajuda a conduzir o fenótipo de uma quinase oncogênica.
31: 13.1 Acontece que, para essas outras drogas,
31: 15.1 a natureza das mutações
31: 17.1 e a natureza das maneiras pelas quais eles criam resistência
31: 20.0 são bastante variados, muito diversos,
31: 22.1 e Hsp90 atua nessas vias
31: 24.3 em uma variedade de maneiras diferentes,
31: 26.2 mas é um driver realmente poderoso
31: 28.3 dessa novidade evolucionária.
31: 31.3 E que você pode olhar alguns dos meus papéis
31: 33.1 se você quiser ler os detalhes,
31: 34.3 Não quero entrar em nenhum desses detalhes agora.
31: 36.2 Porque quero me voltar para outra coisa.
31: 38.2 Quero voltar ao fato de que
31: 40.3 Hsp90 também pode servir como um capacitor
31: 44,1 para variação genética,
31: 46.0 e quando serve como um capacitor para variação genética,
31: 49.2 o que está fazendo é exatamente o oposto.
31: 53.3 Tendo este excesso de tampão de dobramento de proteína
31: 55.3 permite muitos polimorfismos e variantes genéticas
31: 58.3 para se acumular sem qualquer efeito no organismo,
32: 01.2 você não os nota,
32: 03.2 mas quando o estresse,
32: 06.2 estresse ambiental ou estresse interno,
32: 09.3 causa problemas com a homeostase de proteínas
32: 12.1 e começa a usar esse buffer Hsp90.
32: 15.2 uau, os efeitos dessa variação genética
32: 19.0 agora se tornou muito importante.
32: 20.2 E então, nesses casos,
32: 23.1 essas são características que aparecem sob estresse,
32: 27.2 tão diferente da forma como
32: 30.2 as coisas se comportam com respeito à potenciação por Hsp90.
32: 34.3 Então, deixe-me mostrar a você,
32: 38.1 em vez de apenas começar com os resultados que obtivemos,
32: 40.2 que inicialmente foram um pouco confusos para nós,
32: 43.1 deixe-me colocá-lo no contexto
32: 45.3 de uma literatura muito mais ampla.
32: 48.2 Este é um diagrama de transdução de sinal de uma célula,
32: 52.2 de uma célula cancerosa, de fato,
32: 55.1 e diagramas de transdução de sinal
32: 58.1 são realmente como diagramas de circuito em um chip de computador,
33: 02.2 e eles direcionam o fluxo de proteínas ao redor da célula
33: 06.1 e o comportamento e atividade das proteínas
33: 08.1 em torno da célula.
33: 09.2 E você pode ver que, por exemplo,
33: 11.1 aqui estão os fatores de crescimento entrando,
33: 13.0 está se ligando a uma proteína,
33: 14.2 e está enviando todos os tipos de sinais
33: 17.2 ao longo da célula
33: 19.2 e fazendo com que todos os tipos de coisas aconteçam.
33: 21.1 As setas indicam
33: 25.1 as principais etapas de transdução de sinal,
33: 27.0 as proteínas-chave que dependem da Hsp90.
33: 32.2 Portanto, o Hsp90 está ajudando a conduzir, em suas circunstâncias normais,
33: 37.2 Hsp90 está ajudando a impulsionar todos esses caminhos,
33: 40.3 e então você pode imaginar que
33: 43.1 se algo acontecer para inibir Hsp90,
33: 45.2 e isso pode acontecer farmacologicamente
33: 49,0 ou apenas estresse ambiental
33: 51.1 está usando esse buffer Hsp90
33: 54.2 e não disponibilizando mais tanto dele,
33: 57.2 esses caminhos podem não funcionar de forma tão robusta,
33: 59.2 pode não ser tão robusto.
34: 01.2 E, por essa razão, a variação genética
34: 04.2 que estava nesses caminhos
34: 06.1 que não estava surtindo efeito anteriormente,
34: 08.2 porque esses caminhos não estão mais funcionando tão bem,
34: 11.2 essas variantes podem exercer todos os tipos de efeitos
34: 15.2 e causar todos os tipos de novos fenótipos.
34: 18.1 Então, como chegamos lá?
34: 21.2 Bem, começamos com algumas mutações de Hsp90 em moscas-das-frutas,
34: 25.2 e este é um exemplo, um exemplo maravilhoso de
34: 30.0 como os laboratórios que criam
34: 35.1 novas ferramentas e novos materiais
34: 38.1 às vezes pode realmente levar adiante
34: 41.0 o progresso da ciência
34: 43.0 sendo generoso com seus materiais e compartilhando-os
34: 45,0 com outros laboratórios.
34: 46.2 Portanto, os laboratórios de Gerry Rubin e Ernst Hafen
34: 49.1 ambos encontraram mutações Hsp90 em moscas-das-frutas,
34: 53.1 e eles os encontraram porque
34: 55.2 eles estavam interessados ​​em estudar duas transduções de sinal diferentes
35: 00.0 caminhos em diferentes contextos nas moscas-das-frutas
35: 02.0 que impulsionou os processos de desenvolvimento,
35: 03.3 e, não surpreendentemente, dado o que eu disse a você,
35: 07.0 mutações em Hsp90 podem afetar esses processos de desenvolvimento
35: 10.0 e essas vias.
35: 12.0 Mas eles não estavam interessados ​​na Hsp90 em si,
35: 14.0 então eles foram muito, muito generosos
35: 16.0 e eles nos deram essas mutações.
35: 18.1 O que descobrimos foi que,
35: 21.1 o que eles encontraram inicialmente,
35: 22.3 era que se as moscas.
35: 25.2 e, claro, eles são um organismo diplóide, portanto, eles têm duas cópias de Hsp90.
35: 28.0 se ambas as cópias de Hsp90 forem mutantes,
35: 30.2 o organismo morre.
35: 32.1 Hsp90 é uma proteína muito importante.
35: 34.0 Eles não podem viver sem Hsp90.
35: 37.1 Se uma das cópias estiver danificada,
35: 40.2 eles estão muito bem,
35: 42.1 exceto que notamos que eles eram
35: 45.1 apenas principalmente normal,
35: 47.0 e o que descobrimos foi que
35: 49.2 um pequeno número de moscas,
35: 51.1 um ou dois por cento das moscas,
35: 52.2 tinha todos os tipos de fenótipos diferentes,
35: 55.1 Quero dizer, centenas de fenótipos diferentes.
35: 57.2 Eles tinham olhos que cresciam em caules,
36: 00.3 eles tinham cerdas nos lugares errados,
36: 03.2 eles tinham asas com entalhes,
36: 06.1 eles tinham todos os tipos de fenótipos malucos.
36: 08.2 E nessa época eu estava trabalhando em Drosophila por um tempo,
36: 12.1 e eu nunca tinha visto os efeitos de uma mutação
36: 15.2 tem tantos efeitos pleiotrópicos
36: 18.0 e criar tantos fenótipos diferentes instantaneamente,
36: 21.2, especialmente quando apenas uma cópia da proteína sofreu mutação.
36: 28.0 Portanto, obtemos novos traços quando a Hsp90 é inibida
36: 32.2 e aqui estão ainda mais exemplos de novas características.
36: 37.2 E o que descobrimos foi que a inibição de Hsp90,
36: 44.2 então, esta foi a inibição genética de Hsp90,
36: 50.1 uma cópia mutada de Hsp90,
36: 51.2 então você reduziu o buffer,
36: 53.1 você reduziu a quantidade em excesso de Hsp90,
36: 56.1 que o compromisso de Hsp90
37: 00.0 estava revelando os efeitos da variação genética oculta.
37: 01.3 Então, não foi apenas desestabilizando o desenvolvimento
37: 06.1 de forma aleatória,
37: 07.3 e a forma como descobrimos isso foi que
37: 10.2 verifica-se que, em diferentes cepas de moscas-das-frutas,
37: 14.1 quando cruzamos essas mesmas mutações Hsp90
37: 18.1 em diferentes cepas de moscas-das-frutas,
37: 19.2 obtivemos fenótipos completamente diferentes nessas cepas
37: 22.2 porque havia variação genética nessas cepas
37: 26.1 que afetou
37: 30.1 o que Hsp90 foi capaz de fazer.
37: 34.1 Também descobrimos que, além de experimentos genéticos,
37: 37.2 uma maneira de realmente.
37: 40.0 este foi um resultado meio louco no início, certo,
37: 42.2 e por isso queríamos ter certeza de que era devido à inibição de Hsp90,
37: 45.0 e então usamos uma variedade de ferramentas.
37: 47.1 Mostrei-lhe o genético.
37: 48.3 Também usamos essas ferramentas farmacológicas
37: 50.2 para inibir o tampão Hsp90,
37: 52.1 obteve os mesmos efeitos.
37: 54.2 E então dissemos, bem, de novo,
37: 56.3 talvez isso tenha algo a ver com.
38: 00.0 é uma forma de conectar a variação ambiental
38: 04.2 ao aparecimento de novos fenótipos,
38: 06.0 então perguntamos se simplesmente cultivando as moscas
38: 08.1 em temperaturas mais altas
38: 10.1 revelaria esses mesmos fenótipos,
38: 12.0 esses mesmos novos traços.
38: 13.2 E, de fato, quando a homeostase da proteína é tampão
38: 17,1 foram comprometidos por temperaturas mais altas,
38: 19.0 vimos as mesmas características.
38: 21.3 O legal é que essas características,
38: 24.2 porque eles dependem de
38: 27.2 variação genética preexistente,
38: 29.1 a descoberta da variação genética preexistente,
38: 33.0 eles podem ser assimilados
38: 36.0 por recomposição dessa informação genética
38: 38.1 nas próximas gerações.
38: 41.1 Então, deixe-me mostrar como isso funciona
38: 43.0 em um desenho simples.
38: 45.2 Começamos com uma população de moscas
38: 47.2 que têm muitas variações genéticas diferentes neles
38: 50.2 que pode contribuir para uma mudança no fenótipo de um olho,
38: 55.2 mas nenhuma das moscas tem esse fenótipo
38: 57.3 - você não vê nada.
39: 00.1 Quando você compromete o buffer de Hsp90,
39: 02.0 agora um pequeno número dessas moscas,
39: 05,2 1%, como eu disse, ou meio por cento
39: 09.1 ou às vezes 2%,
39: 11.1, mas era apenas um pequeno número de moscas,
39: 13.2 de repente viu um novo fenótipo.
39: 16.2 E então o que fizemos foi
39: 20.0 nós acasalamos as duas moscas diferentes
39: 23.2 de muitas e muitas garrafas de moscas,
39: 26.0 nós acasalamos pares que tinham o mesmo fenótipo juntos
39: 30.1 e nós, é claro, agora entendemos que
39: 35.0 o que estava acontecendo era que estávamos selecionando indivíduos
39: 37.0 que por acaso tinha um pouco dessa variação genética
39: 40.1 que causaria uma mudança na morfologia do olho
39: 43.1 quando o buffer Hsp90 foi reduzido.
39: 45.3 E naquela primeira geração,
39: 49,0 agora, em vez de estar em cerca de 1% das moscas,
39: 52,0 chegou a cerca de 2 ou 3%,
39: 53.3 e então a próxima geração,
39: 55.2 quando fizemos aquela cruz,
39: 57.1 chegou a 6 ou 7%,
39: 58.2 a próxima geração,
40: 00.1 subiu para 10 ou 12%.
40: 02.0 Demorou muito,
40: 03.3, mas após várias gerações de reprodução seletiva
40: 05.3 as moscas nas gerações subsequentes
40: 08.2 farto dessa variação genética
40: 10.3 que eles tinham aquele fenótipo de olho
40: 14.1 se eles foram cultivados em altas temperaturas,
40: 16.2 se eles tinham a mutação Hsp90,
40: 19,1 ou se eles foram inibidos farmacologicamente.
40: 21.2 Não importava.
40: 22.3 Esse traço, que inicialmente apareceu
40: 25.1 por causa de um tampão de dobramento de proteína comprometido,
40: 28.2 em resposta ao estresse ambiental,
40: 31.2 tornou-se fixo nas gerações subsequentes
40: 33.2 pela recombinação dessa variação genética
40: 36.2 para criar um novo fenótipo robusto.
40: 39.2 Então, decidimos, basicamente, voltar ao fermento.
40: 43.0 A razão para querer voltar ao fermento era
40: 45.2 porque este organismo, como mencionei antes,
40: 48.2 pode ser manipulado, geneticamente,
40: 50.1 melhor do que qualquer outro organismo do planeta agora,
40: 53.3 e isso é realmente devido ao fato de que
40: 56.3 fabricantes de cerveja, muitos, muitos anos atrás
40: 59.0 queria fazer cerveja melhor,
41: 00.2 e então eles começaram a manipular a genética da levedura.
41: 03.1 E tornou-se fenomenalmente importante
41: 07.2 e poderoso organismo modelo.
41: 10.2 Agora, nos perguntamos se,
41: 13.2 em cepas de levedura de ocorrência natural
41: 16.0 de todos os tipos de ambientes diferentes,
41: 18.2 podemos ver quão amplamente esse efeito
41: 23.1 do buffer Hsp90 é
41: 25.2 sobre a manifestação da variação genética.
41: 27.3 Assim, fomos capazes de obter cepas
41: 31.2 de todos os tipos de ambientes diferentes
41: 33.1 e todos os tipos de partes do mundo
41: 35.2 através do trabalho árduo de um grande número de
41: 39.0 ecologistas e biólogos evolucionistas
41: 41.2 que isolou essas cepas da natureza,
41: 45.1 tomando muito cuidado para não manipulá-los no laboratório,
41: 48.1 mas coloque-os imediatamente.
41: 51.2 Então, pegamos essas cepas e as testamos
41: 55.2 para mudanças no fenótipo de crescimento.
41: 58.1 E assim são,
42: 00.1 Estou mantendo isso bem simples, aqui,
42: 02.1 mas estamos cultivando as células nesta placa em uma condição,
42: 04.3 em um tipo de meio de crescimento,
42: 06.1 e lá, estamos cultivando-os em um tipo diferente de meio de crescimento.
42: 09.3 E você pode ver que alguns dos poços são leves
42: 12.1 e alguns dos poços estão escuros.
42: 13.1 A razão para isso é que temos essas placas colocadas em uma caixa de luz
42: 15.3 e estamos brilhando a luz através dele,
42: 17.2 e assim, quando as células cresceram,
42: 20.0 a luz não passa,
42: 22.2 a mídia é turva,
42: 25.0 e a luz brilha muito, muito bem
42: 28.0 quando as células não estão crescendo.
42: 29.2 E você pode ver.
42: 31.2 essas cepas são organizadas em ambas as placas exatamente da mesma maneira,
42: 34.2 e você pode ver que as tensões.
42: 38.1 algumas cepas podem crescer em um meio, algumas cepas podem crescer em outro,
42: 41.2 algumas cepas também não podem crescer,
42: 42.3 algumas cepas podem crescer em ambos.
42: 46.0 Agora olhe para essas cepas, aqui.
42: 49.2 Essas são 76 cepas muito diferentes que testamos.
42: 52.1 Agora, fazemos algo para inibir a Hsp90.
42: 57.2 Adicionamos um nível baixo desse inibidor de Hsp90,
43: 00.1 que não afeta o crescimento da maioria das cepas na maioria das condições,
43: 04.2 mas. e certamente não em condições de rich media.
43: 09.0 Mas nessas diferentes condições,
43: 11.0, usamos diferentes fontes de carbono,
43: 12.3 fontes diferentes de nitrogênio,
43: 15.1 todos os tipos de condições diferentes,
43: 17,2 pH alto, pH baixo.
43: 19.2 o que descobrimos foi que
43: 22.2 quando duplicamos as curvas de crescimento
43: 25.2 sob exatamente as mesmas cepas,
43: 28.2 exatamente a mesma mídia,
43: 30.1 mas, neste caso, temos apenas um pouco do inibidor de Hsp90
43: 32.3 nesta placa,
43: 35.2 você pode ver que tensões que
43: 37.3 não conseguiram crescer antes
43: 40.1 tinham variação genética neles
43: 43.0 que os permitiu. um novo traço a aparecer.
43: 45.2 permitiu-lhes adquirir uma nova capacidade de crescimento
43: 47,2 quando o tampão Hsp90 foi inibido.
43: 49.3 E igualmente, aqui,
43: 52.0 você pode ver um monte de características que desaparecem.
43: 54.1 Essas células poderiam crescer perfeitamente bem nessas condições
43: 58.1 até o tampão Hsp90 ser inibido.
44: 00.2 Portanto, estes são exemplos de cepas de leveduras selvagens
44: 04.3 onde Hsp90 está agindo de forma muito ampla
44: 08.0 como um potencializador de algumas informações genéticas
44: 12.1 e como um capacitor de outra variação genética.
44: 14.1 Um potencializador que permite novos traços
44: 17.2 que desaparecem quando ocorre o estresse,
44: 19.1 ou como um capacitor que meio que mantém a variação genética oculta
44: 23.1 e, em seguida, causa novas características quando o buffer Hsp90 é desativado.
44: 30.2 Agora, a maioria dessas mesmas características
44: 33.2 ocorreu na ausência de inibição de Hsp90,
44: 36.2 quando as cepas foram simplesmente cultivadas em temperaturas mais altas,
44: 39.1 então, novamente um estresse ambiental muito natural
44: 42.2 que cria um estresse de dobramento de proteína,
44: 44.2 usa uma variedade.
44: 46.2 cria uma variedade de tensões de dobramento de proteínas,
44: 48.2, mas mais particularmente afeta o buffer Hsp90,
44: 51.0 esta proteína que normalmente existe para servir em excesso,
44: 54.3 e o esgota.
44: 56.1 E a razão pela qual pensamos que a Hsp90
44: 59.1 é particularmente importante, novamente,
45: 00.2 neste caso específico,
45: 02.2 é que estamos vendo os mesmos tipos de características
45: 04.2 com este estresse ambiental
45: 06.2 como vemos com essa inibição muito seletiva de Hsp90.
45: 10.3 Assim, o fermento permite-nos
45: 13.3 obter algum entendimento molecular
45: 16.0 de como essas características ocorrem.
45: 17.2 Então, pegamos duas cepas de levedura
45: 21.1 que foram isolados de ambientes muito diferentes,
45: 24.1 das uvas aqui e dos figos ali,
45: 26.3 e mantive este diagrama muito, muito simples
45: 29.2 e fingiu que os cromossomos de uma linhagem são azuis
45: 33.1 e os cromossomos da outra linhagem são vermelhos.
45: 35.0 Nós cruzamos as tensões,
45: 37.0 e então na próxima geração o que acontece
45: 39.1 é que há um rearranjo genético desses genes
45: 42.1 por meio de cruzamentos e recombinações
45: 44.2 e apenas uma variedade de cromossomos,
45: 46.3 e você pode ver que a variação genética
45: 49.1 se misturou na progênie.
45: 50.2 E o que poderíamos fazer,
45: 52.2 poderíamos olhar para centenas dessas progênies
45: 55.0 e olhe para a progênie que compartilhou
45: 58.0 a mesma variação genética.
45: 59.1 Então, por exemplo, este
46: 01.2 tem essa pequena região vermelha do cromossomo,
46: 04.2 e aquele ali também tem em comum
46: 07.2 a pequena região vermelha do cromossomo.
46: 09.0 E assim nós.
46: 11.1 que nos permitiu mapear quais regiões dos cromossomos,
46: 14.1 quais regiões do genoma,
46: 16.1 foram responsáveis ​​por esses traços.
46: 18.0 Na verdade, mapeamos 400 características.
46: 21.3 Eles são chamados de loci de características quantitativas
46: 24.1 porque eles podem ser medidos de forma quantitativa
46: 26.1 em como eles afetaram o crescimento.
46: 28.2 E examinamos as características em 100 condições ambientais diferentes.
46: 34.3 E descobrimos que totalmente
46: 38.1 50 deles desapareceram quando a Hsp90 foi inibida,
46: 42.2 que o buffer foi reduzido,
46: 44.2 e 50 novos traços apareceram
46: 47.1 quando o buffer foi reduzido.
46: 50.1 Portanto, são 100 das características que mapeamos
46: 53.2 depende,
46: 55.1 a manifestação dessas características dependia,
46: 57.2 este tampão de dobramento de proteína Hsp90.
47: 01.1 E então também pudemos perguntar, então,
47: 03.3 com esse experimento,
47: 05.1 se poderíamos ver evidências de que este processo
47: 07.3 estava realmente funcionando
47: 09.2 e deixou uma marca nas sequências do genoma
47: 11.3 dessas cepas que existem hoje.
47: 14.2 Então, o que fizemos foi simplesmente,
47: 17.1 após terem medido suas taxas de crescimento
47: 19,2 sob 100 condições diferentes,
47: 21.1 simplesmente alinhamos as cepas de acordo com.
47: 29.2 e essas cepas.
47: 30.2 desculpe, eu deveria ter mencionado
47: 32.2 que essas cepas foram sequenciadas por outros laboratórios,
47: 34.2 então tínhamos a sequência completa do genoma dessas cepas.
47: 37.1 E quando você alinhou as cepas
47: 39.2 de acordo com a sequência do genoma,
47: 41.1 você podia ver que as variedades de vinho eram intimamente relacionadas entre si,
47: 43.3 as cepas clínicas que examinamos aqui
47: 46.1 eram mais intimamente relacionados entre si,
47: 47.3 e aquela variedade de saquê lá do Japão
47: 50.2 estava realmente muito distante.
47: 52.2 E quando agrupamos por fenótipo,
47: 54.2 isto é, arranjou-os um ao lado do outro
47: 56.2 dependendo de quão semelhantes eles eram
47: 59.1 sob essas 100 diferentes condições de crescimento,
48: 02.1 surpreendentemente, não se alinhou muito bem com a sequência do genoma,
48: 07.2 até que os estressamos reduzindo o buffer Hsp90,
48: 15.0 ou simplesmente expondo-os a altas temperaturas.
48: 19.2 Então, o que isso realmente significa é que
48: 21.1 há uma grande quantidade de variação genética por aí
48: 24.1 que, você sabe,
48: 25.3 pareceria ser neutro
48: 27.2 e apenas aleatório e caótico
48: 29.2 e não têm nada a ver com os fenótipos das cepas,
48: 32.2 até você estressar o organismo.
48: 34.3 Portanto, quando você está cultivando o organismo no laboratório,
48: 37.1 você está perdendo muitas das variações genéticas realmente importantes
48: 40.1 que a evolução tem atuado nessas cepas,
48: 44.0 e é por isso que as relações genótipo / fenótipo
48: 46.1 combinam muito melhor quando você inibe Hsp90.
48: 50.2 Então, podemos ver alguma evidência dessa operação
48: 55.1 em peixes ou algum organismo superior?
48: 59.0 A razão pela qual nos voltamos para os peixes
49: 00.3 foi porque tem sido muito, muito especial
49: 04.2 sistema evolutivo,
49: 07.0 e tivemos uma colaboração maravilhosa, maravilhosa
49: 09.2 com Nick Rohner e Cliff Tabin nisso.
49: 13.1 E realmente o trabalho que vou mostrar a vocês nos próximos slides
49: 18.2 foi todo o trabalho deles,
49: 20.1 nós realmente ajudamos como líderes de torcida
49: 22.1 para colocá-los em prática
49: 24.0 e realmente fornecer alguns conselhos
49: 27.2 e algumas dicas sobre como fazer as coisas.
49: 30.1 Então, o que eles tinham é um sistema de evolução muito especial
49: 33.1 em que peixes intimamente relacionados
49: 37.2 que estão crescendo em águas abertas
49: 42.1 foram repetidamente sequestrados em cavernas,
49: 45.0 e nessas cavernas eles desenvolvem novos traços.
49: 47.0 Eles, por exemplo, perdem os olhos,
49: 50.1 e acredita-se que seja uma vantagem seletiva para perder os olhos,
49: 53.2 porque se seus olhos não estão lhe fazendo bem
49: 55.3 e você está esbarrando nas coisas no escuro,
49: 58.2 eles apenas fornecem uma vulnerabilidade para infecção, etc.
50: 02.2 E requerem muita energia para manter os olhos.
50: 07.1 Portanto, esses são peixes de superfície e peixes de caverna.
50: 12.0 E o que fizemos foi simplesmente
50: 16.2 usar aqueles inibidores de que falei há pouco
50: 19.0 para derrubar o buffer Hsp90
50: 21.1 e perguntou se
50: 23.1 - estes são os peixes de superfície -
50: 25.1 veríamos variação genética oculta neles
50: 28.1 que causaria a distribuição de diferentes tipos de tamanhos de olhos.
50: 31.3 E com certeza, e depois de serem tratados com inibidor de Hsp90,
50: 34.2 às vezes os olhos ficam maiores
50: 36.3 e às vezes os olhos ficam menores.
50: 40.3 O que poderia ter sido o estresse ambiental
50: 43.2 que pode estar operando nesses peixes da caverna?
50: 48.2 Se você considerar o ambiente deles,
50: 50.2 acontece que eles estão crescendo em temperaturas bastante semelhantes,
50: 53.3 mas, neste caso, eles estão expostos a diferentes tipos de tensões ambientais.
50: 57.3 Eles estão crescendo em pHs muito diferentes
51: 01.1 com diferentes quantidades de oxigênio dissolvido,
51: 03.0 e com quantidades muito diferentes de solventes dissolvidos na água
51: 07.0 onde estão morando.
51: 09.1 Então, perguntamos se esses tipos de condições de estresse,
51: 14.0 essas tensões ambientais,
51: 16.0 poderia revelar os mesmos tipos de variação
51: 18.2 na morfologia do olho,
51: 20.1 e obtivemos resultados muito semelhantes.
51: 24.0 E então tivemos que perguntar, é claro,
51: 27.0 se isso foi realmente devido apenas
51: 29.2 efeitos aleatórios no desenvolvimento,
51: 31.1 ou se foi devido à variação genética subjacente
51: 35.2 que poderia ser enriquecido nas gerações subsequentes
51: 38.2 para começar a conduzir esses peixes em direção a um novo fenótipo.
51: 42.1 E então, quando Nick cruzou peixes juntos
51: 47.3 que tinha os olhos menores após o buffer Hsp90
51: 53.2 foi comprometido,
51: 54.3 o que ele descobriu na geração seguinte foi que
51: 57.3 a maioria dos peixes tinha olhos menores,
52: 01.1 mesmo quando o buffer Hsp90 não foi comprometido.
52: 04.1 Então, foi de fato
52: 07.0 devido à variação genética subjacente
52: 10.0 e aquela variação genética que
52: 12.2 foi enriquecido nas gerações subsequentes
52: 15.2 poderia se manifestar como um olho menor agora,
52: 19.0 sem qualquer necessidade de inibição de Hsp90.
52: 21.3 E, de fato, havia evidências de que
52: 24.2 isso tem acontecido com a evolução dos peixes das cavernas,
52: 27.2 porque quando olhamos para a capacidade desses inibidores de Hsp90
52: 31.0 para causar variação no tamanho dos olhos nos peixes da caverna,
52: 34.0 causou variação no tamanho dos olhos,
52: 36.1, mas não para olhos maiores
52: 38.1 eles perderam essa variação sob as pressões seletivas
52: 41.2 de viver na caverna.
52: 43.1 Então, esse foi um exemplo de
52: 47.2 uma colaboração realmente maravilhosa
52: 49.3 com alguns cientistas realmente extraordinários
52: 52.0 que estavam trabalhando em um sistema modelo
52: 53.3 que não podíamos começar a nos aproximar,
52: 55.2 e estamos muito, muito animados com a disposição deles
52: 58.1 para experimentar essas coisas.
53: 01.2 Então, eu só quero apresentar
53: 05.1 talvez mais um aspecto de Hsp90 e evolução
53: 08.1 em seres humanos,
53: 09.3 e este será apenas um slide rápido.
53: 12.0 Este é um mapa das quinases humanas
53: 15.1 e como eles estão relacionados entre si.
53: 16.2 As quinases, como mencionei anteriormente,
53: 18.2 são esses transdutores de sinal que fazem todos os tipos de.
53: 24.2 regulam todos os tipos de processos na célula.
53: 28.1 E temos quantificado sistematicamente
53: 31.2 a dependência dessas diferentes quinases em Hsp90,
53: 35.1 e o que descobrimos é que
53: 37.1 algumas dessas quinases
53: 39.2 não dependem de Hsp90 de forma alguma,
53: 41.2 outros dependem de Hsp90 moderadamente,
53: 44.2 e alguns deles são realmente fortemente dependentes de Hsp90.
53: 48.2 Então, você pode ver em quinases intimamente relacionadas
53: 53.1 que eles estão adquirindo mutações
53: 57.1 que contribuem para suas novas funções, pensamos,
53: 59.1 mas essas mutações também os causam,
54: 01.3 como fizeram com as mutações oncogênicas,
54: 04.0 ter um nível muito diferente de dependência de Hsp90.
54: 07.1 Portanto, esta é uma espécie de impressão daquele Hsp90
54: 11.1 influenciando a evolução das quinases
54: 13.2 no genoma humano.
54: 16.1 Portanto, a Hsp90 transforma o valor adaptativo
54: 20.1 de grandes quantidades de variação genética permanente.
54: 22.2 Afeta polimorfismos localizados
54: 25.2 em todo o genoma
54: 27.2 e realmente afeta polimorfismos não codificantes,
54: 30.2 e você pode olhar o artigo de Dan Jarosz para isso.
54: 32.2 Mas o que ele faz é de uma forma combinatória,
54: 36.0 porque este tampão de dobramento de proteína estressa
54: 38.0 significa que muitas mutações diferentes
54: 40.2 de repente
54: 42.3 podem exercer seus efeitos.
54: 45.2 Portanto, pode criar fenótipos bastante complicados
54: 48.1 em uma única etapa.
54: 50.1 E os traços podem ser assimilados por seleção,
54: 52.2 então,
54: 56.1 como o caso de resistência a drogas,
54: 58.2 novas mutações causam esses fenótipos de resistência
55: 01.2 que inicialmente dependia de Hsp90
55: 04.2 para ser mais robusto,
55: 07.0 e estar presente mesmo quando Hsp90, o inibidor,
55: 09.3 estava lá.
55: 11.1 E com as moscas-das-frutas,
55: 13.0 a seleção de variação genética pré-existente,
55: 14.2 por rearranjo nas gerações subsequentes,
55: 16.2 também pode corrigir os traços.
55: 19.1 Estresses ambientais simples
55: 22.2 exercem efeitos muito semelhantes na variação genética.
55: 27.1 E a Hsp90 esculpiu, então,
55: 29.2 a variação genética permanente
55: 32.2 que existe nos genomas hoje, de forma bastante ampla.
55: 36.0 E a compreensão desse aspecto da evolução humana
55: 39.0 é importante para a saúde humana.
55: 42.2 Falei apenas de dois exemplos disso.
55: 44.2 Já falei sobre a resistência aos medicamentos
55: 46.2 e eu falei sobre câncer,
55: 48.3, mas também existem muitos outros exemplos.
55: 52.1 E há muitos outros recursos desse buffer Hsp90
55: 56.0 sobre o qual não falei
55: 59,2 isso. o trabalho de outros laboratórios
56: 01.2 que mostraram outras maneiras em que Hsp90
56: 03.2 pode influenciar o aparecimento de novos traços.
56: 07.2 Portanto, a Hsp90 realmente fornece um mecanismo muito plausível
56: 10.1 por quais características que são inicialmente causadas por mudanças ambientais
56: 14.2 pode ser assimilado
56: 17.0 e levam a novos traços evolutivos robustos.
56: 19.1 E, você sabe, uma razão
56: 22.0 Eu mostrei esta foto de
56: 24.2 exatamente no mesmo lugar em duas épocas diferentes do ano
56: 27.1 é apenas para lembrá-lo de que isso é realmente.
56: 30.2 essas mudanças no ambiente
56: 33.0 são algo que todos os organismos têm enfrentado
56: 34.3 desde o início dos tempos,
56: 36.3 então não é tão surpreendente que Hsp90,
56: 40.2 e muitos outros mecanismos,
56: 43.2 estaria ligada à funcionalidade das proteínas,
56: 46.3 vinculado aos efeitos dos ambientes,
56: 50.0 seria capaz de realmente levar a novos traços.
56: 55.1 E o que é interessante nisso é que essa força motriz
56: 58.3 para a evolução de novos traços
57: 00.2 não está ligado às próprias mutações
57: 02.0 que causam as novas características,
57: 04.1 e essa é uma das razões pelas quais o sistema pode sobreviver.
57: 06.3 Não estamos dizendo que o sistema evoluiu em primeiro lugar
57: 09.3 para criar evolução
57: 12.0 estamos dizendo que essas proteínas evoluíram
57: 13.3 para ajudar a dobrar outras proteínas,
57: 15.3 mas nesse processo,
57: 17.1 o próprio fato de que ajudam outras proteínas a se dobrarem
57: 18.3 e que existe em excesso
57: 22.1 e pode ser usado por estresse,
57: 24.2 é o que cria. a consequência
57: 28.0 é que também influencia os processos evolutivos.
57: 30.3 Assim, com relação a Lamarck,
57: 33.1 que foi criticado na literatura e em nossos livros didáticos
57: 37.3 por alguns séculos agora,
57: 40.3 Acho que a herança de características adquiridas ambientalmente
57: 44.0 é algo perfeitamente razoável de se considerar
57: 45.3 e aconteceu, de fato,
57: 48.0 em evolução repetidas vezes,
57: 49.3 e é hora de recuperá-lo um pouco da sua dignidade.
57: 53.0 E quero terminar fazendo apenas uma coisa
57: 56.0 e isso é reconhecer os principais jogadores
57: 59.1 que fez todo esse trabalho.
58: 01.1 Tenho dirigido o laboratório,
58: 05.1 mas não faço experiências há alguns anos.
58: 07.2 Tive, no entanto, a sorte
58: 10.2 estar associado a essas pessoas realmente notáveis.
58: 13.1 Muitos, muitos outros jovens notáveis ​​em meu laboratório
58: 16.1 também contribuíram,
58: 18.2 mas os experimentos específicos que mostrei a vocês
58: 21.1 foram realizadas por essas pessoas,
58: 23.1 e quero dar a eles todo o crédito.
58: 25.1 Portanto, obrigado por ouvir.


Biologia de sistemas e medicina p4: passado, presente e futuro

O estudo de sistemas biológicos complexos em uma abordagem holística, em vez de "um gene ou uma proteína" de cada vez, requer o esforço conjunto de cientistas de uma ampla variedade de disciplinas. O Instituto de Biologia de Sistemas (ISB) integrou perfeitamente esses campos díspares para criar uma plataforma e cultura interdisciplinar na qual "a biologia impulsiona a tecnologia para a computação". Para alcançar essa plataforma / cultura, foi necessário que os cientistas interdisciplinares do ISB aprendessem os idiomas uns dos outros e trabalhassem juntos de forma eficaz em equipes. O foco dessa abordagem de "sistemas" nas doenças levou a uma disciplina denominada medicina sistêmica. O advento de avanços tecnológicos nos campos da genômica, proteômica e, de fato, nas outras "ômicas" está catalisando avanços notáveis ​​na medicina de sistemas que têm e estão transformando estratégias diagnósticas e terapêuticas. A medicina sistêmica uniu a genômica e a genética por meio da genômica familiar para identificar mais prontamente os genes das doenças. Ele fez do sangue uma janela para a saúde e a doença. Está levando à estratificação de doenças (divisão em subtipos discretos) para correspondência de impedância adequada contra drogas e a estratificação de pacientes em subgrupos que respondem aos desafios ambientais de uma maneira semelhante (por exemplo, resposta a drogas, resposta a toxinas, etc.). A convergência de redes sociais ativadas pelo paciente, big data e suas análises e medicina de sistemas levou a uma medicina P4 que é preditiva, preventiva, personalizada e participativa. A medicina se concentrará em cada indivíduo. Ele se tornará pró-ativo por natureza. Cada vez mais se concentrará no bem-estar, em vez de na doença. Por exemplo, em 10 anos cada paciente estará cercado por uma nuvem virtual de bilhões de pontos de dados, e teremos as ferramentas para reduzir essa enorme dimensionalidade de dados em hipóteses simples sobre como otimizar o bem-estar e evitar doenças para cada indivíduo. O medicamento P4 será capaz de detectar e tratar perturbações em indivíduos saudáveis ​​muito antes do aparecimento dos sintomas da doença, otimizando assim o bem-estar dos indivíduos e evitando doenças. A medicina P4 irá 1) melhorar os cuidados de saúde, 2) reduzir os custos dos cuidados de saúde e 3) estimular a inovação e a criação de novas empresas. Os cuidados de saúde não são o único assunto que pode se beneficiar de tais plataformas e culturas integrativas, interdisciplinares e orientadas por sistemas. Muitos outros desafios que assolam nosso planeta, como energia, meio ambiente, nutrição e agricultura, podem ser transformados com o uso de uma abordagem integrada e baseada em sistemas.

Palavras-chave: P4 medicina estratificação de doenças estratificação de pacientes sistemas de medicina personalizada sistemas de biologia medicina diagnósticos dirigidos por sistemas.


Referências

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