Em formação

Polimorfismo no número de cromossomos?


A resposta a esta pergunta, dizendo que a Síndrome de Down - uma trissomia do cromossomo 21 humano - é causada por de novo a mutação (em vez de resultar da variação em pé) me fez pensar sobre polimorfismos no número de autossomos (não tanto para cromossomos sexuais por causa da compensação da dosagem). O motivo desta pergunta é que Eu nunca teria pensado que uma aneuploidia, em teoria, poderia ser um traço segregador por causa de barreiras meióticas.

Eu encontrei evidências de polimorfismos de ploidia em plantas (especialmente seus híbridos) que ocorre quando as plantas com diferentes cariótipos hibridizam [ver, por exemplo, Vandenhout et al. (1995) e Marido (2014)]. Além disso, também descobri que isso também se aplica a alguns vertebrados aquáticos, no entanto, 'peixes' também são conhecidos pela diversidade cariotípica (ver Zhou et al. (2007) e Zhao et al. (2016)).

Em contraste bastante acentuado com isso, os mamíferos são (quase) estritamente diplóides e a maioria das espécies de mamíferos são caracterizadas por números fixos de cromossomos, embora existam exceções, ou seja, em camundongos e outros roedores que exibem variação intraespecífica em números diplóides - estes são criados por translovações Robertsonianas [Graphodatsky et al. (2011)].

No entanto, todos eles são diplóides e a variação sempre precisa ser expressa como um número cromossômico na forma $ 2n $ por causa da meiose. O cariótipo de um ser humano com trissomia 21 não pode ser expresso dessa forma, pois essa pessoa tem $ 2n + 1 $ cromossomos. Todos os casos de aneuploidia em autossomos que estou ciente causam doenças. Minhas perguntas (relacionadas) agora são:

(1) Existem casos descritos de aneuploidias não deletérias em autossomos?

Essas não podem ser segregadas nas populações, pois as aneuploidias não são herdadas das crianças, então, o mais importante:

(2) Existem aneuploidias de segregação indireta em autossomos (ou seja, algum tipo de trissomia hereditária que, por exemplo, resulta de uma trissomia seguida de rearranjo cromossômico)?

Em caso afirmativo, algum deles também existe em mamíferos, particularmente em humanos?


Boas perguntas, mas você faz uma afirmação que não é necessariamente verdadeira:

No entanto, todos eles são diplóides e a variação sempre precisa ser expressa como um número de cromossomos na forma $ 2n $ por causa da meiose. O cariótipo de um ser humano com trissomia do cromossomo 21 não pode ser expresso dessa forma, pois essa pessoa tem $ 2n + 1 $ cromossomos.

O texto enfatizado não é necessariamente verdadeiro - há certamente maneiras mais complicadas de descrever o cariótipo de um determinado indivíduo ou linha celular. Por exemplo, pegue a linha de células GM12878, provavelmente a linha de células mais bem definida em termos de genética, epigenética e biologia da cromatina hoje. Seu cariótipo está listado como:

46, XX [23] .arr [hg19] 9p13.1 (38.787.480-40.911.212) x3

Esta é uma forma bastante comum de representar mudanças, conhecida como variação do número da cópia, em que apenas uma pequena região de um determinado cromossomo é duplicada ou excluída. Para esta linha celular, que imita relativamente de perto as células B linfoblásticas, o genoma é quase normal (46 cromossomos, XX) com apenas uma pequena amplificação no cromossomo 9 (9p13.1 (38.787.480-40.911.212) x3) Este é um exemplo moderado, mas variações menores de número de cópias como esta são bastante comum e pode amplificar ou excluir grandes pedaços ou regiões muito focais de genomas.

Mas para responder a sua primeira pergunta, não, não há trissomias não deletérias conhecidas em autossomos. Crianças com trissomia 13 (síndrome de Patau) e trissomia 18 (síndrome de Edward) podem viver até o nascimento, mas morrem nos primeiros meses de vida. Sem surpresa, esses cromossomos também são os menores cromossomos em relação ao número de transcrições que codificam 1. Isso sugere que a quantidade adicional de material genético determina a gravidade dos defeitos, e essa tendência também é verdadeira em camundongos. A partir de uma legenda de figura do artigo citado (que provavelmente está atrás de um acesso pago para aqueles sem acesso institucional):

Uma correlação entre o grau de aneuploidia e a aptidão do organismo em humanos e> camundongos. (A) O número de transcritos / cromossomos humanos conhecidos em humanos. Trissomias> abaixo da linha se desenvolvem até o nascimento. As trissomias acima da linha são letais embrionárias. Apenas os cromossomos que contêm a menor quantidade de transcrições sobrevivem ao nascimento. (B) Em ratos, a sobrevivência do embrião está inversamente correlacionada com o tamanho do cromossomo que está presente em três cópias. A análise de regressão linear ajusta os dados com um R2 de 0,71.

Não consegui encontrar nenhum exemplo para sua segunda pergunta. As células cancerosas podem ficar muito confusas em termos de número de cópias, mas nunca vi nada sobre aneuploidia hereditária.


Onde monomorfismo significa ter apenas uma forma e dimorfismo significa que existem apenas duas formas, o termo polimorfismo é um termo muito específico em genética e biologia. O termo se refere às múltiplas formas de um gene que podem existir.

Em vez disso, polimorfismo se refere a formas que são descontínuas (têm variação discreta), bimodais (tendo ou envolvendo dois modos) ou polimodais (modos múltiplos). Por exemplo, os lóbulos das orelhas estão presos ou não - é uma característica ou / ou.

A altura, por outro lado, não é uma característica definida. Isso varia de acordo com a genética, mas não da maneira que você pode pensar.

Polimorfismo genético refere-se à ocorrência de dois ou mais fenótipos determinados geneticamente em uma determinada população, em proporções em que a mais rara das características não pode ser mantida apenas por mutação recorrente (uma frequência geral de mutação).

O polimorfismo promove a diversidade e persiste por muitas gerações porque nenhuma forma tem uma vantagem ou desvantagem geral sobre as outras em termos de seleção natural.

Originalmente usado para descrever formas visíveis de genes, o polimorfismo agora é usado para incluir modos crípticos, como tipos de sangue, que exigem um exame de sangue para decifrar.


Fundo

Seu curto tempo de geração e grande número de descendentes fizeram Drosophila melanogaster um dos melhores sistemas de modelo para realizar triagens genéticas em grande escala para mutações que afetam um determinado processo. Por exemplo, as telas clássicas de mutações que afetam a padronização do embrião levaram à descoberta de quase todos os genes que controlam a segmentação [1]. Rastreios semelhantes identificaram muitos dos fatores que medeiam o desenvolvimento do sistema nervoso [2], e rastreios potenciadores e supressores provaram ser uma abordagem valiosa para encontrar novos componentes das vias de transdução de sinal [3,4]. A gama de rastreamentos genéticos avançados foi significativamente avançada pela adaptação do sistema de recombinação flp / FRT de levedura para gerar clones mitóticos de células que são homozigóticas para um braço cromossômico mutagenizado particular [5]. Esta técnica faz Drosófila o único organismo multicelular no qual é possível realizar triagens fenotípicas para mutações que afetam o comportamento de quase todas as células em qualquer estágio de desenvolvimento [6,7,8].

Os mutagênicos mais comuns usados ​​em Drosófila são elementos P, que geram mutações por inserção em genes, e produtos químicos, como o etilmetilsulfnato (EMS), que modifica as bases no DNA para causar principalmente substituições de base única, também conhecidas como mutações pontuais [9]. A principal vantagem dos elementos P é que é muito simples identificar o gene que sofreu mutação, mas os elementos P são mutagênicos relativamente ineficientes. A maioria de Drosófila os genes são preditos como 'pontos frios' para a inserção do elemento P [10], e as inserções do elemento P foram recuperadas em apenas um quinto dos genes dentro de uma região de 2,9 megabase (Mb) que foi completamente caracterizada [11]. Isso torna os elementos P um mutagênico pobre para telas de saturação que se propõem a identificar a maioria dos genes necessários para um determinado processo. Em contraste, os mutagênicos químicos causam uma taxa de mutação muito maior e têm menos viés em sua capacidade de causar mutações em diferentes loci. A principal desvantagem desses mutagênicos, no entanto, é que não é trivial mapear mutações pontuais para genes específicos, e essa costuma ser a etapa de limitação de taxa na análise.

Duas abordagens complementares têm sido padrão no mapeamento de mutações pontuais: mapeamento por recombinação meiótica entre marcadores genéticos visíveis e mapeamento de deleção, no qual a mutação é posicionada por sua falha em complementar as deficiências. No entanto, mapear uma mutação entre marcadores amplamente espaçados pode apenas fornecer uma estimativa estatística de sua posição, e as coleções existentes de deficiências não cobrem todo o genoma. Além disso, as posições exatas de muitos dos marcadores visíveis e os pontos de corte das deleções freqüentemente só foram inferidos de dados citológicos e genéticos, e isso pode tornar difícil vincular os mapas genéticos e moleculares [12]. Várias outras abordagens foram usadas para refinar a localização do gene, como a recombinação masculina mediada por P [13] ou a recombinação meiótica entre dois elementos P que flanqueiam a região contendo a mutação. No entanto, várias rodadas de recombinação mediada por P são frequentemente necessárias para estreitar a região o suficiente para que os genes candidatos sejam testados.

Em outros organismos, que não possuem os muitos marcadores genéticos visíveis e deleções de Drosophila, mutações têm sido comumente mapeadas usando polimorfismos moleculares, como polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição (RFLPs) ou SNPs [14,15]. Eles têm a vantagem de vincular diretamente os mapas genéticos e físicos do cromossomo e podem fornecer uma densidade muito alta de marcadores que permitem o mapeamento preciso das mutações. Por exemplo, o sequenciamento do genoma humano revelou um grande número de SNPs que cobrem o genoma a uma densidade de um por 1,9 kb, e isso facilitará muito o mapeamento de loci de doenças poligênicas e de gene único [16]. Esta abordagem também tem sido empregada de forma limitada em Drosophila, mas até agora a dificuldade e custo de descobrir polimorfismos no nível do DNA tem confinado seu uso ao mapeamento de mutações dentro de pequenas regiões entre marcadores intimamente ligados [17,18].

A recente conclusão do Drosófila a sequência do genoma [19] torna possível pesquisar polimorfismos moleculares com muito mais eficiência. Agora deve ser possível descobrir SNPs suficientes para permitir o mapeamento rápido de mutações pontuais em braços cromossômicos inteiros. Teeter et al. [20] e Hoskins et al. [21] já gerou uma coleção de SNPs que são polimórficos entre diferentes cepas puras do tipo selvagem. Aqui, relatamos um mapa de alta densidade para o braço cromossômico 3R que foi projetado especificamente para o mapeamento rápido de mutações de telas clonais que usam o cromossomo FRT padrão. Esta abordagem tem duas vantagens sobre o uso de mapas SNP derivados de linhas de tipo selvagem. Primeiro, a maioria das triagens genéticas são realizadas em origens genéticas mais complexas que não podem ser rastreadas até um isolado de tipo selvagem específico e, portanto, é mais conveniente ter uma coleção de SNPs que podem ser usados ​​diretamente nos cromossomos mutagenizados. Em segundo lugar, ao rastrear polimorfismos entre este cromossomo e um terceiro cromossomo padrão que carrega quatro mutações visíveis em 3R, desenvolvemos uma estratégia de mapeamento híbrido que explora marcadores tradicionais e moleculares. Isso reduz o custo do mapeamento SNP por um fator de quatro, e o torna acessível até mesmo para pequenas Drosófila laboratórios. Usando esta estratégia, um mutante pode ser mapeado dentro de dois meses para uma região de cerca de 50 kb com um único cruzamento de recombinação meiótica.


11.11A: Polimorfismo MHC e ligação a antígeno

O complexo principal de histocompatibilidade (MHC) é uma molécula da superfície celular codificada por uma grande família de genes em todos os vertebrados. As moléculas de MHC exibem uma fração molecular chamada epítopo e medeiam as interações dos leucócitos com outros leucócitos ou células do corpo. A família de genes MHC é dividida em três subgrupos & mdashclass I, classe II e classe III. A diversidade de apresentação do antígeno, mediada por MHC classes I e II, é alcançada de várias maneiras:

  1. A codificação genética MHC & rsquos é poligênica,
  2. Os genes MHC são altamente polimórficos e têm muitas variantes,
  3. Vários genes MHC são expressos de ambos os alelos herdados (variantes).

Famílias de genes do MHC são encontradas em todos os vertebrados, embora variem amplamente. As galinhas têm entre as menores regiões do MHC conhecidas (19 genes).

Em humanos, a região do MHC ocorre no cromossomo 6. MHC humano de classe I e II também são chamados de antígeno leucocitário humano (HLA). Para esclarecer o uso, parte da literatura biomédica usa o HLA para se referir especificamente às moléculas da proteína HLA e reserva o MHC para a região do genoma que codifica essa molécula, mas essa não é uma convenção consistente.

Figura: Complexo HLA MHC: O sistema de antígeno leucocitário humano (HLA) é o nome do principal complexo de histocompatibilidade (MHC) em humanos. O superlócus contém um grande número de genes relacionados à função do sistema imunológico em humanos. Este grupo de genes reside no cromossomo 6, codifica proteínas apresentadoras de antígenos da superfície celular e tem muitas outras funções.

Os genes HLA mais intensamente estudados são os nove chamados genes MHC clássicos: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRA e HLA-DRB1. Em humanos, o MHC é dividido em três regiões: classes I, II e III. Os genes A, B, C, E, F e G pertencem à classe I do MHC, enquanto os seis genes D pertencem à classe II. Os genes MHC são expressos de forma co-dominante. Isso significa que os alelos herdados de ambos os progenitores são expressos de forma equivalente. Como existem 3 genes de Classe I, denominados em humanos HLA-A, HLA-B e HLA-C, e como cada pessoa herda um conjunto de genes de cada progenitor, isso significa que qualquer célula em um indivíduo pode expressar 6 tipos diferentes de moléculas MHC-I.

No locus Classe II, cada pessoa herda um par de genes HLA-DP (DPA1 e DPA2, que codificam cadeias alfa e beta), um par de genes HLA-DQ (DQA1 e DQA2, para cadeias alfa e beta), um gene HLA-DR & alpha (DRA1) e um ou dois genes HLA-DR & beta (DRB1 e DRB3, -4 o -5). Isso significa que um indivíduo heterozigoto pode herdar 6 ou 8 alelos Classe II, três ou quatro de cada progenitor.

O conjunto de alelos que está presente em cada cromossomo é denominado haplótipo MHC. Em humanos, cada alelo HLA é nomeado com um número. Cada indivíduo heterozigoto terá dois haplótipos MHC, um em cada cromossomo (um de origem paterna e outro de origem materna).

Os genes do MHC são altamente polimórficos, o que significa que existem muitos alelos diferentes nos diferentes indivíduos de uma população. O polimorfismo é tão alto que em uma população mista (não endogâmica) não há dois indivíduos com exatamente o mesmo conjunto de genes e moléculas MHC, com exceção de gêmeos idênticos.

As regiões polimórficas de cada alelo estão localizadas na região de contato do peptídeo, que será exibida ao linfócito. Por esse motivo, a região de contato para cada alelo da molécula de MHC é altamente variável, pois os resíduos polimórficos do MHC criarão fendas específicas nas quais apenas certos tipos de resíduos do peptídeo podem entrar. Isso impõe uma ligação muito específica entre a molécula de MHC e o peptídeo, e implica que cada variante de MHC será capaz de se ligar especificamente apenas aos peptídeos que são capazes de entrar adequadamente na fenda da molécula de MHC, que é variável para cada alelo . Dessa forma, as moléculas de MHC têm uma ampla especificidade, pois podem ligar muitos, mas não todos, os tipos de peptídeos possíveis.

A evolução do polimorfismo do MHC garante que uma população não sucumbirá a um novo patógeno ou mutante, pois pelo menos alguns indivíduos serão capazes de desenvolver uma resposta imunológica adequada para vencer o patógeno. As variações nas moléculas de MHC (responsáveis ​​pelo polimorfismo) são resultado da herança de diferentes moléculas de MHC, e não são induzidas por recombinação, como é o caso dos receptores de antígenos.

Por causa dos altos níveis de diversidade alélica encontrados em seus genes, o MHC também atraiu a atenção de muitos biólogos evolucionistas.


Os princípios básicos da matriz SNP são iguais aos do microarray de DNA. Estes são a convergência de hibridização de DNA, microscopia de fluorescência e captura de DNA de superfície sólida. Os três componentes obrigatórios das matrizes SNP são: [3]

  1. Uma matriz contendo sondas imobilizadas de oligonucleotídeo específico para alelo (ASO).
  2. Sequências de ácido nucleico fragmentadas do alvo, marcadas com corantes fluorescentes.
  3. Um sistema de detecção que registra e interpreta o sinal de hibridização.

As sondas ASO são frequentemente escolhidas com base no sequenciamento de um painel representativo de indivíduos: as posições que variam no painel em uma frequência especificada são usadas como base para as sondas. Os chips SNP são geralmente descritos pelo número de posições SNP que analisam. Duas sondas devem ser usadas para cada posição SNP para detectar ambos os alelos se apenas uma sonda for usada, a falha experimental seria indistinguível da homozigose do alelo não sondado. [4]

Uma matriz SNP é uma ferramenta útil para estudar pequenas variações entre genomas inteiros. As aplicações clínicas mais importantes dos arranjos SNP são para determinar a suscetibilidade a doenças [5] e para medir a eficácia de terapias medicamentosas projetadas especificamente para indivíduos. [6] Em pesquisas, os arranjos SNP são usados ​​com mais frequência para estudos de associação de todo o genoma. [7] Cada indivíduo tem muitos SNPs. A análise de ligação genética baseada em SNP pode ser usada para mapear loci de doenças e determinar genes de susceptibilidade a doenças em indivíduos. A combinação de mapas SNP e arranjos SNP de alta densidade permite que os SNPs sejam usados ​​como marcadores para doenças genéticas que possuem características complexas. Por exemplo, estudos de associação de todo o genoma identificaram SNPs associados a doenças como artrite reumatóide, [8] câncer de próstata, [9]. Uma matriz SNP também pode ser usada para gerar um cariótipo virtual usando software para determinar o número de cópias de cada SNP na matriz e, em seguida, alinhe os SNPs em ordem cromossômica. [10]

SNPs também podem ser usados ​​para estudar anormalidades genéticas no câncer. Por exemplo, matrizes SNP podem ser usadas para estudar a perda de heterozigosidade (LOH). LOH ocorre quando um alelo de um gene sofre mutação de forma deletéria e o alelo de funcionamento normal é perdido. LOH ocorre comumente na oncogênese. Por exemplo, genes supressores de tumor ajudam a impedir o desenvolvimento do câncer. Se uma pessoa tem uma cópia mutada e disfuncional de um gene supressor de tumor e sua segunda cópia funcional do gene é danificada, ela pode ter maior probabilidade de desenvolver câncer. [11]

Outros métodos baseados em chip, como a hibridização genômica comparativa, podem detectar ganhos ou deleções genômicas que levam a LOH. Matrizes SNP, no entanto, têm uma vantagem adicional de serem capazes de detectar LOH de cópia neutra (também chamada de dissomia uniparental ou conversão de gene). O LOH neutro de cópia é uma forma de desequilíbrio alélico. No LOH de cópia neutra, um alelo ou cromossomo inteiro de um dos pais está ausente. Este problema leva à duplicação do outro alelo parental. O LOH de cópia neutra pode ser patológico. Por exemplo, digamos que o alelo da mãe seja do tipo selvagem e totalmente funcional, e o alelo do pai seja mutado. Se o alelo da mãe estiver faltando e a criança tiver duas cópias do alelo mutante do pai, a doença pode ocorrer.

Matrizes SNP de alta densidade ajudam os cientistas a identificar padrões de desequilíbrio alélico. Esses estudos têm usos prognósticos e diagnósticos potenciais. Como o LOH é tão comum em muitos cânceres humanos, os arranjos SNP têm grande potencial no diagnóstico de câncer. Por exemplo, estudos recentes de matriz SNP mostraram que tumores sólidos, como câncer gástrico e câncer de fígado, mostram LOH, assim como doenças malignas não sólidas, como malignidades hematológicas, ALL, MDS, CML e outros. Esses estudos podem fornecer informações sobre como essas doenças se desenvolvem, bem como informações sobre como criar terapias para elas. [12]

O cruzamento de várias espécies de animais e plantas foi revolucionado pelo surgimento de matrizes SNP. O método é baseado na previsão do mérito genético, incorporando relações entre indivíduos com base em dados de matriz SNP. [13] Este processo é conhecido como seleção genômica.


Polimorfismo no número de cromossomos? - Biologia

Dê um zoom ao longo de uma renderização tridimensional de 650.000 nucleotídeos do cromossomo humano 11 para ver quão pouco realmente codifica a proteína. Faça uma excursão guiada com menos de 1% do seu material genético para ver novas e incomuns vistas de sua paisagem cromossômica.

Assim como mapeamos o mundo ao nosso redor, podemos mapear os cromossomos humanos. As características dos cromossomos podem incluir genes codificadores de proteínas, parasitas moleculares antigos conhecidos como transposons ou trechos de sequências repetidas.

Faremos agora um tour por cerca de 650.000 nucleotídeos da ponta do braço curto do cromossomo 11 humano. Isso é igual a cerca de metade de um por cento de todo o cromossomo e cerca de 1/5000 do genoma humano. À distância, podemos discernir 28 genes, denotados por blocos vermelhos e amarelos. Os "exons" vermelhos carregam o código do DNA para a proteína, enquanto os "íntrons" amarelos não são codificantes. Também são proeminentes mais de 500 transposons, ou genes saltadores, denotados por blocos azuis e roxos. Se aumentarmos o zoom, poderemos observar mais de perto a estrutura dessa região cromossômica. Primeiro encontramos um agrupamento de cinco pequenos genes, com média de cerca de 1.500 nucleotídeos de comprimento. Estes codificam componentes da hemoglobina, a molécula transportadora de oxigênio do sangue. A beta globina é um componente comum do sangue adulto e uma mutação em um único nucleotídeo nesse gene é responsável pela anemia falciforme. A delta globina, um componente secundário do sangue adulto, é seguida por uma cópia não funcional da beta globina, denominada pseudogene. As globinas gama e épsilon são expressas no embrião e no feto.

(1:25) Em seguida, encontramos dois pequenos genes que codificam receptores olfativos, características comuns do cromossomo 11. Eles são seguidos por uma "região intergênica" de 183.000 nucleotídeos, sem quaisquer genes conhecidos. Espalhadas por toda esta região estão numerosas "repetições simples" compostas de múltiplas cópias de uma sequência repetida de 2-50 nucleotídeos. Dois blocos verdes identificam repetições com mais de 100 nucleotídeos. Variações no número de repetições entre as pessoas criam uma diferença de DNA ou "polimorfismo", que pode ser usado em biologia forense, testes de paternidade ou diagnóstico de doenças. Caixas azuis e roxas identificam os mais de 100 transposons que se espalham pela região intergênica. Esses parasitas moleculares constituem cerca de metade do genoma humano em peso, e a maioria se move usando uma enzima que mais tarde foi emprestada por vírus como o HIV. Cada um dos milhões de transposons no genoma humano surgiu de um "salto" individual em algum ponto da evolução. A maioria dos transposons não salta há milhões de anos e, portanto, são "fósseis moleculares". Como veremos, a maioria dos transposons está localizada dentro de agrupamentos de genes e até mesmo dentro de genes - um fato que deixa os cientistas perplexos.

(02:57) A região intergênica é seguida por dois genes adjacentes da ubiquilina, que estão envolvidos em processos celulares-chave, desde a replicação até a morte "programada". Ubiquilina 3 é expressa especificamente nos testículos, onde se acredita que ajude a regular o desenvolvimento do esperma. Estes são seguidos por um agrupamento de localizações de genes (LOC) que se acredita codificar receptores olfativos, que recebem estímulos no nariz para nos permitir detectar cheiros. Com 31.110 nucleotídeos de comprimento, o primeiro gene neste cluster, LOC120009, é o mais longo que encontraremos em nossa jornada. Seus 11 exons codificadores são indicados em vermelho, mas a maior parte de seu volume vem de seus íntrons amarelos e 29 transposons azuis e roxos. No entanto, a maioria dos receptores olfatórios são curtos. As próximas quatro localizações de genes são mais típicas de receptores olfativos por terem apenas um ou dois exons codificadores. Cerca de 60% dos nossos receptores olfativos não funcionam. Presumivelmente, os humanos têm menos necessidade de cheiros para localizar alimentos e interagir socialmente. As mutações que inativam muitos receptores variam entre as pessoas, o que significa que existe uma base de DNA para a observação de que algumas pessoas podem cheirar melhor do que outras! Também sugere que a perda da acuidade olfativa ocorreu muito recentemente na evolução humana e ainda está em andamento.

(04:38) Em seguida, segue um agrupamento de quatro genes na família do motivo tripartido (TRIM). As proteínas TRIM contêm três motivos, ou estruturas, por meio dos quais se ligam ao DNA para regular a atividade do gene. Com uma média de cerca de 21.000 nucleotídeos e com cerca de oito exons codificadores, os genes TRIM chegam muito perto do tamanho médio dos genes humanos. Diferentes proteínas podem ser produzidas por um único gene TRIM, fazendo diferentes combinações de exons codificadores. TRIM 34 e 22 ajudam a mediar a atividade antiviral do interferon e oferecem uma visão sobre a luta contra o HIV. Nosso passeio termina com outro grupo de nove genes do receptor olfatório (LOC). O cromossomo 11 contém cerca de 40% dos 1.000 genes estimados para receptores olfativos no genoma humano. Há tal concentração de genes receptores na ponta do cromossomo 11 que toda essa região poderia ser chamada de superaglomerado olfatório, no qual os aglomerados de beta globina, ubiquilina e TRIM estão embutidos.

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Fundo

O genoma humano consiste em mais de 3 bilhões de pares de bases que residem em cada célula nucleada do corpo [1, 2]. O genoma, que permaneceu bem conservado ao longo da evolução, é pelo menos 99,5 & # x000a0% idêntico entre quaisquer dois humanos no planeta [3]. Ferramentas genômicas modernas revelaram que é mais complexo, diverso e dinâmico do que se pensava anteriormente, embora a variação genética seja limitada entre 0,1 & # x000a0% [4 & # x020136] e 0,4 & # x000a0% [7] do genoma . Variações de sequência, mesmo em regiões não codificantes de proteínas do DNA, começaram a alterar nossa compreensão do genoma humano. Embora alguns estudos tenham associado certas variantes como preditivas de suscetibilidade a doenças e resposta a medicamentos, a maioria das doenças tem uma assinatura genética muito complexa (revisada em [8, 9]). A pesquisa biomédica está mudando no sentido de compreender a importância funcional de muitas dessas variações e sua associação com doenças humanas.

No centro dessas novas descobertas estão as ferramentas modernas de sequenciamento de DNA, que continuam a evoluir em um ritmo rápido. As novas tecnologias de sequenciamento continuam a se tornar mais baratas e precisas e facilitam novos avanços médicos e biológicos em todo o mundo [10, 11]. A pesquisa científica se tornou quase inconcebível sem o emprego da tecnologia de sequenciamento, mas, com o progresso da tecnologia e o crescente sequenciamento de indivíduos, uma grande quantidade de dados está sendo gerada. No entanto, quaisquer dados sem contexto e análise são inúteis. Os dados do sequenciamento devem ser anotados com cuidado, armazenados com segurança e facilmente acessíveis a partir de repositórios quando necessário. Essas tarefas árduas requerem colaboração funcional entre médicos, pesquisadores e profissionais de saúde [12].

Em um tópico recente no portal ResearchGate [13], uma discussão em andamento sobre a diferença entre uma mutação e um polimorfismo gerou uma resposta de mais de trezentos participantes de várias origens científicas. A variedade de respostas nos levou a escrever este documento como um artigo com o objetivo de estimular a discussão ainda mais e, possivelmente, encontrar um consenso sobre o uso dos termos mutação e polimorfismo no contexto de uma sequência de referência em um projeto de genoma pessoal.


Polimorfismo para o número de genes de glicerol-3-fosfato desidrogenase multiplicados em tandem em Drosophila melanogaster

Uma região de par de 26 quilobases englobando o locus sn-glicerol-3-fosfato desidrogenase (sn-glicerol-3-fosfato: NAD + 2-oxidoredutase, EC 1.1.1.8) em Drosophila melanogaster de duas populações naturais no Japão foi pesquisada por restrição mapeamento. Tanto as duplicações em tandem como as triplicações nesta região foram encontradas em ambas as populações. A análise detalhada de 86 linhas do cromossomo 2 revelou polimorfismos de sítio de restrição e polimorfismos de alozima na unidade de transcrição: dois sítios de restrição e as alozimas [rápido (F) ou lento (S)] foram polimórficos entre os cromossomos portadores de duplicação e aqueles carregando a sequência padrão. Este achado sugere recombinação recorrente e / ou conversão gênica nesta região de par de 5 quilobases. As diferenças observadas para locais de restrição e haplótipos de alozima entre a sequência triplicada tanto dentro quanto entre populações, juntamente com a distribuição em populações naturais, sugerem uma ancestralidade relativamente recente dos eventos de triplicação e uma origem independente nas respectivas populações. Tais eventos podem representar o processo de formação de famílias multigênicas [compare Ohta, T. (1987) Genetics 115, 207-213]. Por fim, é discutida a evolução desse tipo de polimorfismo.


Densidade gênica e polimorfismo de nucleotídeo humano

Bret A. Payseur, Michael W. Nachman, Gene Density and Human Nucleotide Polymorphism, Biologia Molecular e Evolução, Volume 19, Edição 3, março de 2002, Páginas 336-340, https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.molbev.a004086

A teoria da genética populacional indica que a seleção natural afetará os níveis e padrões de variação genética em locais intimamente ligados. A seleção de fundo (Charlesworth, Morgan e Charlesworth 1993) propõe que a remoção de mutações deletérias recorrentes e variantes neutras associadas causará uma redução da variação de nucleotídeos em regiões de baixa recombinação. A força da seleção de fundo depende da taxa de mutação deletéria, da magnitude da seleção e dominância e da taxa de recombinação. A carona genética (Maynard Smith e Haigh 1974), a fixação de alelos vantajosos e a fixação associada de alelos neutros ligados, também podem diminuir a diversidade de nucleotídeos em regiões de baixa recombinação. A extensão da carona genética depende da força da seleção e da taxa de recombinação. Portanto, sob a seleção de fundo e carona genética, a teoria prevê que as regiões genômicas que raramente se recombinam podem estar sujeitas a reduções na diversidade de nucleotídeos. Além disso, se a taxa de mutação deletéria ou varreduras seletivas (ou ambas) for suficientemente alta, os modelos de seleção de fundo (Hudson e Kaplan 1995) e de carona genética (Wiehe e Stephan 1993) prevêem uma correlação positiva geral entre o polimorfismo de nucleotídeos e a taxa de recombinação.

Investigações empíricas da variação de nucleotídeos apóiam essas previsões. No Drosophila melanogaster, regiões do genoma com pouca recombinação mostram heterozigosidade reduzida (Aguade, Miyashita e Langley 1989 Begun e Aquadro 1991 Berry, Ajioka e Kreitman 1991). Além disso, há evidências de que a variação de nucleotídeos e a taxa de recombinação estão positivamente correlacionadas em vários táxons, incluindo moscas-das-frutas (Begun e Aquadro 1992), camundongos domésticos (Nachman 1997), goatgrasses (Dvorak, Luo e Yang 1998), beterrabas (Kraft et al. 1998 ), tomatoes ( Stephan and Langley 1998 ), humans ( Nachman et al. 1998 Przeworski, Hudson, and Di Rienzo 2000 Nachman 2001 ), and maize ( Tenaillon et al. 2001 ). The combination of theoretical and empirical results indicates that selection acting at linked sites is likely to be a major force shaping genomic patterns of nucleotide variation.

The documented relationship between nucleotide variation and recombination rate raises the question of whether other measurable variables can explain additional variation in nucleotide polymorphism in the context of selection at linked sites. We predict that the effects of selection at linked sites will depend on local gene density. If selection acts primarily on genes, genomic regions with high gene density will harbor more potential selective targets than genomic regions with low gene density. This prediction should be valid irrespective of whether positive or purifying selection is driving observed patterns. Humans provide a good system in which this prediction can be tested, for two reasons. First, gene density varies substantially across the genome ( International Human Genome Sequencing Consortium 2001 Venter et al. 2001 ). For example, sequence data suggest that chromosome 19 has an average of 23 genes per Mbp, whereas chromosome 4 averages only 6 genes per Mbp ( Venter et al. 2001 ). Second, estimates of nucleotide polymorphism assessed using reasonable sample sizes are available for multiple loci across the human genome. Here, we demonstrate that nucleotide diversity and gene density are negatively correlated in humans. This result provides further evidence for the importance of selection at linked sites and suggests that the number of genes in a genomic region is a reasonable indicator of selective intensity.

We assessed the relationship between nucleotide polymorphism (measured by Watterson's θ̂ [1975]) and gene density using data from sequence-based studies of variation that sampled more than 10 chromosomes ( table 1 ). The variance in θ̂ can be quite large with sample sizes smaller than 10 ( Pluzhnikov and Donnelly 1996 ).

For X-linked loci, nucleotide diversity was multiplied by 4/3 to account for the fact that the effective population size of the X chromosome is ¾ of that of the autosomes (assuming a sex ratio of 1). Sequence-based maps of the human genome (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/human/, June 2001 Version) were used to estimate the base pair position of each locus. Gene density was estimated by counting the number of genes in a window, including 1 Mbp of sequence on either side of each locus (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/human/). Gene density estimates based on a 10-Mbp window gave similar results. Recombination rates were taken from Payseur and Nachman (2000) , who compared the genetic and physical positions of microsatellites spaced at approximately 2-Mbp intervals. Recombination rates for X-linked loci were multiplied by ⅔ to correct for differences in population recombination rates. All variables were approximately normally distributed (visual inspection of histograms Shapiro-Wilks goodness-of-fit test P & gt 0,05). Additionally, the residuals from the regression of θ̂ on all variables were normally distributed (P & gt 0,05). All analyses were done using least-squares linear regression.

Nucleotide polymorphism and recombination rate are strongly, positively correlated (R 2 = 0.63 P = 0.0002 fig. 1uma ) for these data, despite no evidence for a positive relationship between divergence and recombination rate (P & gt 0,05). Comparing the residuals of the regression of nucleotide polymorphism on recombination rate with gene density reveals a significant negative association (R 2 = 0.25 P = 0.04 fig. 1b ) As predicted, nucleotide polymorphism is reduced in regions with higher gene density, once recombination rate variation is taken into account. A model including both recombination rate and gene density as independent variables explains 68% (adjusted R 2 P = 0.0001 recombination rate: P = 0.0001 gene density: P = 0.05) of the variation in nucleotide polymorphism. There is weak evidence for a negative association between nucleotide polymorphism and gene density alone (R 2 = 0.17 P = 0.10). There is no evidence of a statistical interaction between recombination rate and gene density, although such an interaction would be difficult to detect with our small sample size. We also asked whether an alternative measure of nucleotide variation, the average pairwise divergence between sequences, π̂ ( Nei and Li 1979 ), is associated with gene density. There is a slight trend toward a negative relationship, but it is not statistically significant (P > 0.05 in all tests). θ̂ and π̂ incorporate different aspects of the data in their estimates of nucleotide diversity. Whereas θ̂ is estimated by counting the number of segregating sites in the total sample, π̂ is estimated by comparing all the pairwise sequence combinations and calculating the average number of differences. As a result, π̂ contains information about allele frequencies and θ̂ does not. However, θ̂ has a lower sampling variance than π̂. Using the average number of sampled chromosomes (n = 124) and the average θ̂ or π̂ value (approximately 0.1%) for the studies included in our analysis, under an infinite sites model with no recombination, the sampling variance of π̂ (0.034%) is nearly twice that of θ̂ (0.019%). Although this effect may be ameliorated by recombination ( Pluzhnikov and Donnelly 1996 ), the increased statistical difficulty in estimating π̂ may contribute to our failure to detect an association between gene density and π̂.

An alternative interpretation of our results is that nucleotide polymorphism is shaped by other variables that are correlated with gene density or recombination rate. GC content is positively correlated with both gene density ( International Human Genome Sequencing Consortium 2001 ) and recombination rate ( Fullerton, Bernardo Carvalho, and Clark 2001 ) in humans. Consequently, we asked whether GC content was associated with nucleotide polymorphism alone or once gene density and recombination rate had been taken into account. There is no evidence that GC content affects levels of polymorphism in these data (P > 0.05, bivariate and multiple linear regression analyses), although a weak correlation between SNP (single nucleotide polymorphism) heterozygosity and GC content in humans has been reported ( International SNP Map Working Group 2001 ). This discrepancy may be because of the relatively small number of loci used in our study.

Several conclusions follow from these results. First, natural selection at the molecular level has a pronounced effect on the levels of nucleotide heterozygosity in humans. Even if the total number of sites under selection is relatively modest, it is clear that the effects on linked, neutral variation can be substantial. It remains to be seen whether the patterns depicted in figure 1 are driven mainly by positive selection and associated genetic hitchhiking, purifying selection, or some combination of both. Background selection and genetic hitchhiking are not mutually exclusive, and it seems likely that both processes may be contributing to observed patterns ( Kim and Stephan 2000 ). Second, these results suggest that the density of genes is a reasonable indicator of the potential for selection and that genes are likely the targets of selection in many cases. However, the high degree of sequence conservation between human and mouse in intergenic regions suggests that many of these intergenic regions may also be functional, possibly containing important cis-regulatory elements ( Shabalina et al. 2001 ). The degree to which the densities of genes and cis-regulatory elements covary is therefore an interesting question for further investigation. Finally, our results indicate that levels of human nucleotide polymorphism can be predicted with reasonable precision, given the knowledge about local recombination rate and gene density. Because recombination rate and gene density can now be measured throughout the human genome, this predictive ability could assist efforts to map genes underlying complex diseases.


Polymorphism in number of chromosomes? - Biologia

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  • 3’rule for all descriptions the most 3’ position possible of the reference sequence is arbitrarily assigned to have been changed. When ATTTG changes to ATTG HGVS describes this as a change of the T at position 4 (not the T at position 2 or 3)
  • allele variant forms of the same gene (MESH) HGVS: a series of variants on one chromosome. descriptions see RecommendationsDNA, RNA ou proteína.
  • amino acid a letter from the protein code (see Standards).
  • cap site first nucleotide of a transcript (5’ end) to which a specially altered nucleotide is added.
  • break point the site where two sequences which are in different positions in the reference sequence are joined as a consequence of genomic rearrangement (Structural Variant)
  • cDNA cDNA, “copy DNA” or “complementary DNA”, is the DNA copy of a single stranded RNA molecule synthesized using the enzyme reverse transcriptase (Wikipedia, MESH). NOTA: cDNA is not the same as “coding DNA” (see below).
  • CDS coding DNA sequence, a sequence translated in to an amino acid sequence (protein).
  • chimerism the occurrence in one individual of two or more cell populations, derived from different zygotes, with different sequences (based on MESH). Opposite of mosaicism. descriptions see General/Charcters used.
  • cis two variants are “in cis” when they are on the same allele (DNA molecule, chromosome).
  • CNV copy number variant (CNV), a variant in a genome where the number of copies of a large stretch of DNA differs from that in the reference genome a copy can be missing (deleted) or be present more then once (duplicated, triplicated, …, or amplified). NOTA: a “large stretch” is not defined precisely but usually covers at least an exon of a gene or 1,000 nucleotides or more. alias CNP (copy number polymorphism)
  • coding DNA the segments of a genome or segment of a transcript (RNA molecule) which codes for a protein.
  • coding DNA reference sequence a DNA reference sequence (see Reference Sequence), based on a protein-coding transcript of a gene, which can be used for nucleotide numbering using the “c.” prefix. Such a reference sequence includes the coding DNA sequence (CDS) and the 5’ and 3’ UTR regions. NOTA: a coding DNA reference sequence is não a cDNA sequence (see above)
  • complexo HGVS: a sequence change where, compared to a reference sequence, a range of changes occur that can not be described as one of the basic variant types (substitution, deletion, duplication, insertion, conversion, inversion, deletion-insertion, or repeated sequence).
  • compound heterozygote used in cases of autosomal recessive disease where the disease-causing variants on both alleles at a given locus are not identical (opposite of homozigoto)
  • conversão HGVS-DNA: a sequence change where, compared to a reference sequence, a range of nucleotides are replaced by a sequence from elsewhere in the genome. NOTA: conversion variants are described as a Deletion-Insertion (see DNA ou RNA).
  • Crick strand see plus (+) strand.
  • deletion
    • one or more letters of the DNA code are missing (deleted). A deletion is indicated using a “del”
    • HGVS-DNA: a sequence change where, compared to a reference sequence, one or more nucleotides are not present (deleted). descriptions see RecommendationsDNA, RNA ou proteína.
    • one or more letters in the DNA code are missing and replaced by several new letters
    • HGVS-DNA: a sequence change where, compared to a reference sequence, one or more nucleotides are replaced by one or more other nucleotides and which is not a substitution, inversion or conversion.. descriptions see RecommendationsDNA, RNA ou proteína.
    • one or more letters of the DNA code are present twice (doubled, duplicated)
    • HGVS-DNA: a sequence change where, compared to a reference sequence, a copy of one or more nucleotides are inserted directly 3’ of the original copy of that sequence. NOTA: diagnostic assays (like MLPA) usually detect an additional copy of a specific sequence. Whether the additional copy is a duplication or an insertion remains to be determined. descriptions see RecommendationsDNA, RNA ou proteína.
    • one or more letters in the DNA, RNA or amino acid code are new (have been inserted)
    • HGVS-DNA: a sequence change where, compared to the reference sequence, one or more residues are inserted and where the insertion is not a copy of a sequence immediately upstream. descriptions see RecommendationsDNA, RNA ou proteína.
    • a variant in which a codon is changed to one directing the incorporation of a different amino acid (based on MESH).
    • HGVS: a variant in a protein sequence where compared to the reference sequence one amino acid is replaced by another amino acid.
    • HGVS: confusing term, do not use, use variant (see Basics)
    • biologia: a change in the sequence
    • medicine: a sequence variant associated with a disease phenotype.
    • a variant that changed an amino acid-specifying codon to a stop codon (termination codon, based on MESH).
    • HGVS: a variant in a protein sequence where compared to the reference sequence an amino acid is replaced by a translational stop codon (termination codon).
    • polymorphism NOTE: please do not use this term, see Terminology.
      • HGVS: confusing term, do not use, use variant (see Basics)
      • biologia: a sequence variant present in the population at a frequency of 1% or higher
      • medicine: a sequence variant not associated with a disease phenotype
      • a variant in a DNA sequence that does not change the amino acid sequence of the encoded protein (based on MESH).
      • HGVS: an amino acid residue in a protein sequence where compared to the reference sequence the DNA sequence changed but not the encoded amino acid.
      • one letter of the DNA, RNA or amino acid code is replaced (substituted) by one other letter
      • HGVS-DNA: a sequence change where, compared to a reference sequence, one residue is replaced by one other residue. descriptions see RecommendationsDNA, RNA ou proteína.
      • a chromosome abnormality characterized by chromosome breakage and transfer of the broken-off portion to a non-homologous chromosome (based on MESH)
      • HGVS: a sequence change where, compared to a reference sequence, from a specific nucleotide position (the break point) all nucleotides upstream derive from another chromosome then those down stream NOTE: a translocation occurs when two chromosomes break and the fragments rejoin with the non-homologous chromosome. A full description of a (reciprocal) translocation consists of 2 parts, one describing the first junction, the second describing the other junction (e.g. the chromosome 4X junction and the chromosome X4 junction)
      • translocation, balanced a translocation with an even exchange of DNA sequences and no segments deleted or duplicated
      • translocation, unbalanced a translocation with an uneven exchange of DNA sequences and segments being deleted or duplicated

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