Em formação

A eritropoietina é liberada durante a decomposição de hemácias


Eu encontrei o MCQ em meu livro de fisiologia, ele diz:

Eritropoietina ...

i) pode diminuir o tempo de vida dos eritrócitos.

ii) não é divulgado na divisão de RBCs.

iii) pode estimular as células-tronco.

iv) é formado principalmente no fígado.

v) é de natureza lipídica

Acho que ii) e iii) são as respostas corretas, já que ao quebrar os eritrócitos não obtemos eritropoietina, e as células-tronco estimuladas pela eritropoetina a produzirem eritrócitos, certo?

Porque o livro diz que apenas uma escolha é correta. Ajude-me, por favor! Existe algo que eu não entendo?


A eritropoietina é uma citocina glicoproteica (v está errado) secretado pelo rim (4 está errado); estimula a produção de eritrócitos (eritropoiese, a partir de células-tronco hematopoiéticas multipotentes, passando por eritroblastos, passando por reticulócitos até os glóbulos vermelhos; iii está correto; eu e ii estão errados) na medula óssea.


A eritropoietina é liberada durante a decomposição de hemácias - Biologia

Existem vários órgãos cujas funções primárias são não endócrinas, mas que também possuem funções endócrinas. Isso inclui o coração, rins, intestinos, timo, gônadas e tecido adiposo.

O coração possui células endócrinas nas paredes dos átrios que são células especializadas do músculo cardíaco. Essas células liberam o hormônio peptídeo natriurético atrial (ANP) em resposta ao aumento do volume sanguíneo. O alto volume de sangue faz com que as células sejam distendidas, resultando na liberação do hormônio. O ANP atua nos rins para reduzir a reabsorção de Na +, fazendo com que Na + e água sejam excretados na urina. O ANP também reduz as quantidades de renina liberada pelos rins e de aldosterona liberada pelo córtex adrenal, evitando ainda mais a retenção de água. Desta forma, o ANP provoca uma redução no volume sanguíneo e na pressão arterial, e reduz a concentração de Na + no sangue.

O trato gastrointestinal produz vários hormônios que ajudam na digestão. As células endócrinas estão localizadas na mucosa do trato GI em todo o estômago e intestino delgado. Alguns dos hormônios produzidos incluem gastrina, secretina e colecistocinina, que são secretados na presença de alimentos, e alguns dos quais atuam em outros órgãos, como o pâncreas, a vesícula biliar e o fígado. Eles desencadeiam a liberação de sucos gástricos, que ajudam a quebrar e digerir os alimentos no trato gastrointestinal.

Embora as glândulas supra-renais associadas aos rins sejam importantes glândulas endócrinas, os próprios rins também possuem função endócrina. A renina é liberada em resposta à diminuição do volume ou pressão sanguínea e faz parte do sistema renina-angiotensina-aldosterona que leva à liberação da aldosterona. A aldosterona causa a retenção de Na + e água, aumentando o volume sanguíneo. Os rins também liberam calcitriol, que auxilia na absorção de íons Ca 2+ e fosfato. Eritropoietina (EPO) é um hormônio proteico que desencadeia a formação de glóbulos vermelhos na medula óssea. A EPO é liberada em resposta a baixos níveis de oxigênio. Como os glóbulos vermelhos são transportadores de oxigênio, o aumento da produção resulta em maior distribuição de oxigênio por todo o corpo. A EPO tem sido usada por atletas para melhorar o desempenho, uma vez que maior fornecimento de oxigênio às células musculares permite maior resistência. Como os glóbulos vermelhos aumentam a viscosidade do sangue, níveis artificialmente elevados de EPO podem causar graves riscos à saúde.

o timo é encontrado atrás do esterno, é mais proeminente em bebês, diminuindo de tamanho na idade adulta. O timo produz hormônios conhecidos como timosinas, que contribuem para o desenvolvimento da resposta imunológica.

O tecido adiposo é um tecido conjuntivo encontrado em todo o corpo. Produz o hormônio leptina em resposta à ingestão de alimentos. A leptina aumenta a atividade dos neurônios anorexígenos e diminui a dos neurônios orexígenos, produzindo uma sensação de saciedade após as refeições, afetando o apetite e reduzindo a vontade de comer mais. A leptina também está associada à reprodução. Ele deve estar presente para que a síntese de GnRH e gonadotrofina ocorra. Mulheres extremamente magras podem entrar na puberdade tarde, no entanto, se os níveis de gordura aumentarem, mais leptina será produzida, melhorando a fertilidade.

Em resumo: órgãos com funções endócrinas secundárias

Alguns órgãos possuem atividade endócrina como função secundária, mas têm outra função primária. O coração produz o hormônio peptídeo natriurético atrial, que atua na redução do volume sanguíneo, da pressão e da concentração de Na +. O trato gastrointestinal produz vários hormônios que ajudam na digestão. Os rins produzem renina, calcitriol e eritropoietina. O tecido adiposo produz leptina, que promove sinais de saciedade no cérebro.


EPO Blood Building: A nova tendência em suplementos de fisiculturismo e esportes

Um dos tópicos mais quentes que chama a atenção de atletas, treinadores e treinadores está centrado no uso da droga rhEPO (eritropoietina recombinante). EPO (eritropoietina) é um hormônio que é produzido naturalmente no corpo e funciona principalmente para estimular a produção de novos glóbulos vermelhos.

O aumento da quantidade de glóbulos vermelhos aumenta a capacidade de transporte de oxigênio do sangue para fornecer mais oxigênio aos músculos em exercício. O oxigênio extra aumenta significativamente a produção de energia dos músculos e pode, portanto, ajudar a melhorar a capacidade de desempenho atlético com maior intensidade e maior duração. Esses benefícios levaram ao uso generalizado de dopagem de drogas rhEPO sintética.

Devido ao aumento na capacidade de transporte de oxigênio e outros efeitos vasoativos de interesse, a EPO também ganhou interesse entre os atletas fora dos atletas de força da multidão de resistência, incluindo fisiculturistas, que procuram aumentar a intensidade do exercício, o volume da sessão de treinamento e a qualidade de seus exercícios e aqueles que estão igualmente interessados ​​em alcançar a "bomba perpétua".

Mas há aspectos ainda mais interessantes na história do aumento do sangue EPO, incluindo o combate à fadiga que causa queda nos níveis de pH, uma conexão sinérgica de óxido nítrico e fornecimento aprimorado de nutrientes para estimular o crescimento muscular.

EPO-Células Sanguíneas Vermelhas-Oxigênio

De uma perspectiva bioenergética direta do desempenho atlético, o oxigênio é necessário para que o corpo produza energia (aerobicamente) para produzir contrações musculares, além da energia produzida anaeróbia.

Dentro das células musculares, existem estruturas produtoras de energia chamadas mitocôndrias. O oxigênio é usado dentro da mitocôndria para conduzir as reações bioquímicas que quebram carboidratos, gorduras e certos aminoácidos para produzir energia na forma de ATP (trifosfato de adenosina). Isso permite que o corpo converta a energia armazenada nos alimentos em uma forma que ela possa usar no corpo na forma de ATP.

Essas moléculas de ATP de alta energia são então usadas pelos músculos como uma fonte de energia para fortalecer as contrações musculares. Portanto, mais oxigênio no corpo / músculos produz mais geração de ATP, aumentando as contrações musculares, o que resulta na melhoria do desempenho atlético. Este benefício de aumentar o oxigênio no corpo levou ao uso relatado ou suspeito de uso de rhEPO por atletas de endurance.

Agora, com as autoridades esportivas reprimindo a rhEPO ilegal usada nos esportes e o risco adicional de potenciais efeitos colaterais prejudiciais do uso da rhEPO sem supervisão, os atletas estão procurando maneiras alternativas de aumentar sua própria EPO e glóbulos vermelhos, além de aumentar seu óxido nítrico (NÃO) níveis.

Aumento natural de EPO / glóbulos vermelhos

Os atletas agora estão se voltando para produtos naturais de EPO / glóbulos vermelhos que aumentam o desempenho como alternativas ao uso da forma de droga, rhEPO. Pesquisadores de ciência do esporte descobriram que certas substâncias naturais e nutrientes podem aumentar os níveis de EPO, a produção de glóbulos vermelhos, além de benefícios adicionais relacionados para a produção de resistência máxima, incluindo aumento do fluxo sanguíneo.

Benefícios de desempenho esportivo do EPO

Clinicamente, a rhEPO é usada para aumentar a contagem de glóbulos vermelhos. Logicamente, como a EPO acelera a produção de glóbulos vermelhos, ela também aumenta a capacidade de transporte de oxigênio do sangue e mais oxigênio para os músculos e outros tecidos do corpo. Este benefício primário da rhEPO atraiu a atenção da comunidade atlética e levou ao uso (ou alegado) da rhEPO por atletas de elite.

Atletas de resistência e rhEPO

O uso de rhEPO é relatado pela comunidade atlética para ajudar a aumentar a capacidade de transporte de oxigênio do sangue, construindo mais células vermelhas do sangue, melhorando assim o desempenho atlético e reduzindo a fadiga dos exercícios.

Isso permite melhorias de desempenho no tipo de resistência e outros esportes por causa da capacidade extra de transporte de oxigênio. Também se acredita que a rhEPO e a EPO produzida naturalmente aumentam o metabolismo e o processo de cicatrização dos músculos porque as hemácias extras transportam mais oxigênio e nutrientes, melhorando a capacidade de recuperação.

Fisiculturistas hardcore Uso subterrâneo de reforço de EPO

Os fisiculturistas e outros atletas de força que usam drogas de reposição de testosterona há muito conhecem os benefícios de aumentar a EPO e os glóbulos vermelhos, pois esse é um efeito secundário dessa categoria de drogas.

Antes do desenvolvimento de rhEPO, o popular esteróide anabolizante Anadrol foi usado para aumentar os glóbulos vermelhos. Anadrol tem uma reputação na musculação por produzir as melhores bombas e extrema vascularização. Além de aumentar o tamanho e a força muscular, melhorias perceptíveis na resistência do treino ocorrem. Para maximizar esses benefícios de EPO induzidos por esteróides, o uso real de rhEPO está aumentando entre os fisiculturistas e atletas de força.

O reforço natural de EPO é o novo caminho a percorrer

A mais nova tendência entre os atletas de rhEPO é usar suplementos de nutrição esportiva especializados legais projetados para aumentar naturalmente sua produção de EPO. Ao seguir a rota dos suplementos esportivos para aumentar a capacidade do corpo de maximizar a EPO, a formação de glóbulos vermelhos e o consumo de oxigênio, isso evita o consumo de medicamentos ilegais que aumentam o desempenho.

Construção de glóbulos vermelhos (eritrócitos)

Os glóbulos vermelhos, também conhecidos como eritrócitos ou corpúsculos vermelhos, funcionam principalmente no transporte de oxigênio e dióxido de carbono no corpo. Os glóbulos vermelhos são tipos especializados de células carregadas com uma substância chamada hemoglobina. A EPO produzida naturalmente no corpo estimula a produção de glóbulos vermelhos a partir de células-tronco que se originam na medula óssea.

Como as células sanguíneas têm uma vida curta na corrente sanguínea (apenas algumas semanas), é importante otimizar esse processo de construção do sangue para manter um nível ideal de células vermelhas do sangue. Isso é de particular importância para pessoas que são mais ativas fisicamente, como atletas, porque os exercícios intensos aumentam a degradação dos glóbulos vermelhos.

Além disso, é adicionalmente benéfico manter níveis ótimos de nutrientes e substâncias que aumentam as populações de células-tronco construtoras de glóbulos vermelhos, bem como proteger os glóbulos vermelhos assim que são produzidos e liberados na corrente sanguínea.

Função principal da hemoglobina

A principal função das moléculas de hemoglobina encontradas densamente nos glóbulos vermelhos é o transporte de oxigênio dos pulmões através da corrente sanguínea para os tecidos e trilhões de células do corpo.

Durante o funcionamento da hemoglobina no corpo, ela alterna entre dois estados fisiológicos com base no fato de estar carregando moléculas de oxigênio ou não de oxihemoglobina e desoxihemaglobina. No estado de oxihemoglobina, a hemoglobina é carregada com oxigênio. No estado de desoxihemoglobina, a hemoglobina é desprovida de oxigênio, que também é conhecido como hemoglobina vazia.

Bioquimicamente, a hemoglobina é uma molécula de proteína especializada, uma proteína globular conjugada, que consiste em grupos heme contendo ferro.

Os componentes do ferro da hemoglobina funcionam para se "prender" ao oxigênio e também às moléculas de dióxido de carbono. Portanto, a ingestão adequada de ferro / dieta alimentar é vital para o desenvolvimento e funcionamento dos glóbulos vermelhos. Formas como fumarato ferroso são usadas em suplementos como uma alternativa "orgânica" ao óxido de ferro e outras formas inorgânicas.

Transporte de dióxido de carbono e hemoglobina

Além de transportar moléculas de oxigênio, a hemoglobina também transporta o dióxido de carbono, produto de resíduos metabólicos, das células através da corrente sanguínea e para os pulmões, onde é exalado para a atmosfera. (Sim, os humanos são uma fonte de CO2, consulte meu podcast relacionado sobre isso).

À medida que os níveis de CO2 no tecido aumentam durante o exercício, isso contribui para o início da fadiga, reduzindo a capacidade de manter níveis normais elevados de exercício / desempenho atlético. Portanto, é de suma importância ter níveis elevados de glóbulos vermelhos, além de boa circulação sanguínea, para criar as condições na corrente sanguínea que irão limpar rapidamente o CO2 dos músculos em exercício e eliminá-lo do corpo.

EPO natural e impulsionadores de sangue vermelho

Em uma busca para encontrar alternativas naturais para rhEPO, ou seja, substâncias para aumentar naturalmente os níveis de EPO e aumentar a produção de glóbulos vermelhos, há uma lista crescente de ingredientes apoiados por pesquisas. Aqui estão alguns nutrientes / ingredientes encontrados em suplementos esportivos que aumentam a EPO e a produção, função e duração de glóbulos vermelhos, além de produzir outros benefícios de interesse para os atletas.

Ácido araquidônico

Os efeitos estimulantes da produção de EPO do ácido araquidônico são atribuídos ao seu envolvimento no processo bioquímico levando à produção real de EPO no corpo e à ativação da fosfolipase na proliferação de células progenitoras eritroides. O ácido araquidônico é abundante no corpo e está envolvido em muitas funções estruturais e bioquímicas.

Em relação à produção de EPO, o ácido araquidônico é a molécula precursora na produção de eicosanóides, que são substâncias encontradas no corpo para estimular a produção de EPO. Além disso, pesquisas recentes relataram efeitos anabólicos de aumento de massa muscular do ácido araquidônico.

Cobalto

O cobalto é outro estimulador de produção de glóbulos vermelhos / EPO, que é necessário para os humanos em pequenas quantidades. Também é um componente necessário da vitamina B12. No relatório de pesquisa intitulado "Blood Doping by Cobalt", os pesquisadores relataram que o cobalto é um elemento natural que aumenta a eritropoiese e a angiogênese (crescimento de novos vasos sanguíneos), resultando no aumento da concentração de glóbulos vermelhos e da circulação. Os mecanismos de ação propostos incluem uma transcrição mais eficiente do gene da eritropoietina.

Echinacea

Pesquisas mais recentes demonstraram que a Echinacea estimula a produção de fatores de crescimento eritroides (glóbulos vermelhos), induz eritropoiese e aumenta a capacidade de transporte de oxigênio do sangue, além de seu conhecido papel de estimular beneficamente o sistema imunológico.

O aumento do sangue e os efeitos da capacidade de transporte de oxigênio melhorados de tomar suplementos padronizados de Echinacea foram relatados em um estudo recente com indivíduos do sexo masculino. Esta pesquisa, junto com outros estudos de pesquisa, descobriu que o uso de suplementos contendo Echinacea aumentou os níveis de EPO, os níveis de interleucina-3 (IL-3), aumentou a contagem de glóbulos vermelhos, aumentou o número e o tamanho dos glóbulos vermelhos e aumentou consumo máximo de oxigênio VO2 max.

Niacina

Esta vitamina vital essencial é necessária ao corpo para a formação das coenzimas NAD e NADP. A niacina também tem propriedades vasodilatadoras, especialmente por dilatar o sistema microcirculatório, que é responsável pelo fornecimento de oxigênio, nutrientes e hormônios às células musculares e pela eliminação de resíduos metabólicos.

Portulaca Oleracea

Este botânico contém flavonas de alta concentração que relatórios de pesquisas científicas podem melhorar o nível de expressão de EPO e acelerar a geração de eritrócitos e hemoglobina.

Vitamina B-6 (como piridoxina HCl e piridoxina 5-fosfato)

Uma vitamina essencial necessária para a produção de glóbulos vermelhos. A vitamina B-6 também ajuda a aumentar a quantidade de oxigênio transportado pela hemoglobina (a metaloproteína de transporte de oxigênio que contém ferro nas células vermelhas do sangue). Observe que a deficiência de vitamina B-6 pode resultar em alguns problemas de saúde.

Vitamina B-12 (metilcobalamina, cianocobalamina, dibencozida)

Esta vitamina essencial é vital para a produção de glóbulos vermelhos. A deficiência de vitamina B-12 é responsável pela redução dos glóbulos vermelhos e pode causar fadiga muscular e fraqueza.

EPO Blood Building e os efeitos sinérgicos do óxido nítrico

Embora o aumento de EPO e NO tenham benefícios distintos bem conhecidos, surge a questão de se o aumento de EPO e NO produzirá efeitos sinérgicos? A resposta é inequivocamente sim!

Vamos examinar como esses dois agentes de desempenho trabalham em conjunto para dar aos atletas uma nova vantagem competitiva. Aqui está uma breve recapitulação da ciência do NÃO. A atenção principal foi dirigida ao NÃO quando o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1998 foi concedido a Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro e Ferid Murad por suas descobertas sobre "o óxido nítrico como molécula sinalizadora no sistema cardiovascular".

Uma das principais funções desempenhadas pelo NO no sistema cardiovascular é a dilatação dos vasos sanguíneos. Esta função ajuda a aumentar o fluxo sanguíneo para os músculos e outros tecidos do corpo.

À medida que mais pesquisas foram focadas no NO, mais funções foram identificadas, como o papel do NO como uma importante molécula sinalizadora fora do sistema cardiovascular, sinalizando entre as células nervosas no cérebro, melhorando o sentido olfatório e o funcionamento do sistema imunológico.

A principal função do NO na indústria de produtos de nutrição esportiva é o seu papel na vasodilatação e liderança na obtenção do PUMP induzido por exercícios de resistência. A vasodilatação durante o exercício é vital para acomodar o aumento do volume sanguíneo e aumentar a taxa de fluxo sanguíneo para a entrega máxima de oxigênio, nutrientes e hormônios anabólicos ao tecido muscular, bem como melhorar a eliminação de resíduos metabólicos, como a fadiga que causa dióxido de carbono.

Assim, enquanto o reforço de EPO fornece um meio de estimular mais glóbulos vermelhos e maior capacidade de transporte de nutrientes e oxigênio, o NO fornece os meios para alargar os vasos sanguíneos para promover um maior fluxo sanguíneo. Desta forma, EPO e NO trabalhando juntos são a carroça vasoativa e o cavalo para maximizar o desempenho, melhorando o sangue enriquecido e as super-bombas de vasos sanguíneos.

O óxido nítrico estimula os efeitos de dilatação dos vasos sanguíneos, para criar um conduto do sistema circulatório mais amplo para a corrente sanguínea volumizada enriquecida com glóbulos vermelhos estimulada por EPO para fornecer mais oxigênio e nutrientes aos músculos e outros tecidos, com um novo nível de desempenho esperado desses efeitos sinérgicos .

Existem agora centenas de produtos com ingredientes para promover a vasodilatação mediada pelo NO, principalmente por dois modos de precursores de ação que estão envolvidos na produção de NO e estimuladores que estão envolvidos na estimulação da produção de NO. Aqui estão alguns dos ingredientes eficazes encontrados sendo usados ​​em produtos estimulantes de NO, e também estão contidos na mais nova classe de produtos estimulantes de EPO-NO de dupla ação.

SEM Ingredientes de Impulso

Arginina

A arginina é o aminoácido chave usado para produzir óxido nítrico em seu corpo. NENHUM produto encontrado nas prateleiras geralmente contém arginina como ingrediente único ou em outras formas, por exemplo, arginina alfa ceto glutarato e éster etílico de arginina.

Alguns produtos contêm uma mistura de arginina de múltiplas fontes que afirma garantir a absorção rápida, completa e sustentada da molécula de arginina fornecida na forma livre e complexos orgânicos especiais, como Alfa Ceto Glutarato e Éster de Etilo para ação fisiológica dinâmica.

Citrulina

Citrulina é outro aminoácido encontrado em suplementos estimulantes de NO, principalmente por sua suposta função de aumentar os níveis de arginina do corpo e, assim, apoiar a via de produção de NO.

A citrulina pode ser usada sozinha como suplemento, mas normalmente é incluída junto com a arginina e outros ingredientes estimulantes do NO como uma forma de saturar as vias de produção de óxido nítrico para garantir que o pico de produção de óxido nítrico seja alcançado, já que a arginina tem uma variedade de outras funções no corpo, além da produção de NO.

A citrulina também tem outras funções no corpo que podem beneficiar o desempenho atlético, como propriedades anti-fadiga na desintoxicação da amônia.

Cnidium Monnier

Este ingrediente botânico é tradicionalmente usado para apoiar o desempenho sexual masculino já normal. No entanto, pesquisas modernas determinaram que uma função fisiológica primária deste botânico é aumentar a liberação de óxido nítrico pelas células que revestem o sistema circulatório, promovendo assim a vasodilatação.

Este efeito de reforço do NO revela uma razão viável para seu uso tradicional para promover a função sexual masculina normal, bem como um ingrediente usado em produtos de nutrição esportiva para reforço do NO.

Folato

Esta vitamina essencial está envolvida no sistema hematopoiético e é necessária para a produção de glóbulos vermelhos. O folato também tem efeitos benéficos na função endotelial, conforme medido com o uso de dilatação mediada por fluxo (FMD).

Um estudo recente relatou que o ácido fólico melhorou a função endotelial e aumentou a dilatação mediada pelo fluxo. O folato também reduz os níveis de homocisteína, o que é benéfico porque um alto nível de homocisteína prejudica a função cardiovascular e o fluxo sanguíneo. Além disso, a pesquisa revelou que o ácido fólico está envolvido na regeneração da tetrahidrobiopterina, que aumenta a função da óxido nítrico sintase e maximiza a produção de óxido nítrico.

Gynostemma Pentaphyllum

Foi demonstrado que os gpenosídeos extraídos de Gynostemma pentaphyllum provocam vasorrelaxamento e vasodilatação por meio da liberação direta de óxido nítrico derivado do endotélio. Desta forma, Gynostemma serve para estimular diretamente os níveis de NO no sistema cardiovascular e desempenha um papel sinérgico com as substâncias precursoras do NO, como a arginina.

NorValine

A norvalina está relacionada ao aminoácido de cadeia ramificada Valina. A norvalina atua inibindo a enzima arginase, aumentando assim os níveis de arginina disponíveis para a produção de NO. A norvalina pode, desta forma, otimizar os efeitos de reforço de NO de uma fórmula de reforço de NO de vários ingredientes, em particular em fórmulas contendo arginina e / ou citrulina, otimizando a via bioquímica de síntese de NO.

Metiltetraidrofolato

O metiltetraidrofolato é relatado como um composto bioativo especializado encontrado em produtos especializados que afirma ter a capacidade única de maximizar a conversão de arginina em NO aumentando todos os cofatores envolvidos na conversão da arginina em óxido nítrico dentro da série de vias bioquímicas.

Embora a arginina seja o precursor primário usado pelo corpo para produzir óxido nítrico, existem outras interações ao longo da via de síntese do óxido nítrico que influencia a produção de óxido nítrico tanto positiva (NOS-óxido nítrico sintase) quanto fatores negativos ou inibidores (ADMA-dimetilarginina assimétrica e Ânion superóxido SOA).

O vasofolato atua aumentando a quantidade de arginina que se converte em NO, combatendo fatores negativos, como ADMA e SOA, que otimizam as vias bioquímicas de produção de óxido nítrico. O vasofolato também pode aumentar a atividade da NOS-Óxido Nítrico Sintase, o que pode aumentar ainda mais a produção de NO.

Efeitos da estimulação do óxido nítrico nos vasos sanguíneos em comparação com a estimulação de EPO + NO

Estimulação de óxido nítrico

Um vaso sanguíneo será vasodilatado ao aumentar os níveis de óxido nítrico. Sem a formação de sangue estimulado pela EPO, existe um efeito potencial de diluição dos glóbulos vermelhos e de outras substâncias na corrente sanguínea.

EPO de dupla ação e estimulação de óxido nítrico

Um vaso sanguíneo estará em um estado "super vasodilatado" devido aos efeitos sinérgicos do aumento dos níveis de óxido nítrico, além do conteúdo da corrente sanguínea estimulada pela EPO. Os glóbulos vermelhos estimulados por EPO e outras substâncias que podem aumentar devido ao efeito de construção do sangue podem aumentar ainda mais a dilatação dos vasos sanguíneos.

Exercício / Significância do desempenho atlético

Embora o aumento do NO tenha benefícios bem estabelecidos na promoção da vasodilatação, há benefícios sinérgicos importantes adicionais para aumentar a EPO, a construção de glóbulos vermelhos e a longevidade dos glóbulos vermelhos na corrente sanguínea.

A vasodilatação mediada por NO por si só fornecerá efeitos benéficos mínimos relacionados à corrente sanguínea, a menos que a construção de glóbulos vermelhos e o volume de sangue também sejam aumentados por meio de estímulos fisiológicos mediados por EPO e relacionados. Para o atleta avançado, os benefícios gerais de maximizar EPO, conteúdo de glóbulos vermelhos, volume de sangue, NO, vasodilatação, níveis de hormônio anabólico, nutrientes e eliminação de resíduos metabólicos podem incluir:

  • Aumente a capacidade de transporte de oxigênio para melhorar a resistência muscular e a carga de trabalho.
  • Aumente a remoção de resíduos metabólicos para prevenir a fadiga muscular e permitir uma maior capacidade de treino e estimulação do crescimento muscular.
  • Maior produção de energia para fazer exercícios mais intensos.
  • Aumento da capacidade de exercício biogênico anaeróbico e aeróbio do músculo para produção máxima de força, levantando cargas de trabalho mais pesadas e realizando mais repetições e séries.
  • Melhor recuperação entre séries e treinos.
  • Aumente o VO2máx.
  • Aumente o potencial de construção muscular.
  • Reduzindo a degradação dos glóbulos vermelhos induzida pelo treinamento.
  • Promoção da angiogênese (formação de novos vasos sanguíneos).
  • Melhor desempenho atlético.

Portanto, ao garantir que a "formação de sangue" mediada pela EPO seja maximizada, isso pode, por sua vez, otimizar os efeitos vasodilatadores do NO para atingir um novo nível de exercício e desempenho atlético.

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  29. Wojchowski, DM e He, TC., Signal transduction in the erythropoietin receptor system. Células-tronco. 1993 Vol 11, 381-392.

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Glândula tireóide

A glândula tireoide está localizada no pescoço, logo abaixo da laringe e na frente da traquéia, conforme mostrado na Figura 37.5.2 ( PageIndex <2> ). É uma glândula em forma de borboleta com dois lóbulos que são conectados pelo istmo. Apresenta coloração vermelho-escura devido ao seu extenso sistema vascular. Quando a tireóide incha devido a uma disfunção, pode ser sentida sob a pele do pescoço.

Figura ( PageIndex <2> ): esta ilustração mostra a localização da glândula tireoide.

A glândula tireoide é composta de muitos folículos esféricos da tireoide, que são revestidos por um epitélio cuboidal simples. These follicles contain a viscous fluid, called colloid , which stores the glycoprotein thyroglobulin, the precursor to the thyroid hormones. The follicles produce hormones that can be stored in the colloid or released into the surrounding capillary network for transport to the rest of the body via the circulatory system.

Thyroid follicle cells synthesize the hormone thyroxine, which is also known as T4 because it contains four atoms of iodine, and triiodothyronine, also known as T3 because it contains three atoms of iodine. Follicle cells are stimulated to release stored T3 and T4 by thyroid stimulating hormone (TSH), which is produced by the anterior pituitary. These thyroid hormones increase the rates of mitochondrial ATP production.

A third hormone, calcitonin, is produced by parafollicular cells of the thyroid either releasing hormones or inhibiting hormones. Calcitonin release is not controlled by TSH, but instead is released when calcium ion concentrations in the blood rise. Calcitonin functions to help regulate calcium concentrations in body fluids. It acts in the bones to inhibit osteoclast activity and in the kidneys to stimulate excretion of calcium. The combination of these two events lowers body fluid levels of calcium.


Protein Hormones

Hormones are very important for the proper functioning of the human body and all of its glands. The endocrine system in the human body is responsible for producing hormones. There are some glands that are present in this system that helps in the production of certain chemicals. These chemicals are called hormones. With the help of these glands, these hormones are released into the lymphatic system or the venous blood and through that, they get transported to the target organ. When the hormones reach out to their target organs, they are then taken up by the organ and then the functioning starts.

Almost all hormones are proteins in nature. The protein hormones are also known as peptide hormones. The hormonal response in the human body is slow as compared to that of the nervous system. The hormones act on the hormone receptors. The hormones help in regulating, activating, and inhibiting the physiological processes. Some properties of hormones are:

These hormones are released through endocrine glands and are absorbed by the organs.

The hormones are highly specific in nature.

They are not able to initiate a reaction but they can influence the rate of reaction.

The hormones are required in very small amounts.

They help in coordinating and controlling the different organs and their functions in the body.

When there are certain stimuli, these hormones are released to tackle them.

They are not responsible for producing energy.

Mechanism of Hormone Action

The hormone when entered into the bloodstream can reach almost all the organs of the body. But as we read above, hormones are very specific in nature, so they only act on specific target organs for which they were released into the bloodstream. Two types of hormones are present that are lipid-soluble and lipid-insoluble. Testosterone and estrogen are lipid-soluble hormones whereas insulin and glucagon are lipids insoluble. As the plasma membrane of the cells is made up of lipid bilayer so the lipid-soluble hormones can easily pass through it whereas lipid insoluble hormones are not able to cross the plasma membrane. There are certain receptors that are known as hormone receptors that are present on the target organs. The hormones are able to produce their effect when they bind with the hormone receptors. They are also known as membrane-bound receptors as they are present on the cell membrane of the cell. A hormone-receptor complex is formed when the hormone binds to the receptor. These receptors are specific to one hormone and that is the reason behind the specificity of hormones. The metabolism of the target tissue and all the physiological functions are regulated by the hormones.

Interaction of Hormone With Membrane Receptors

Some hormones do not enter the target organ and they just interact with the membrane-bound receptors. The protein and peptide hormones usually function in such a way. They are able to produce secondary messengers. These hormones come in contact with the external domain that is present on the extracellular surface of the cell. A hormone-receptor complex is formed when this hormone binds to the receptor. This brings about some conformational changes in the cytoplasmic part of the receptor. This in turn helps to produce secondary messengers. The secondary messengers can be calcium ions, cyclic AMP, etc. These messengers help in activating the enzyme receptors and then the whole enzyme system. When this system is activated when there is an acceleration of the biochemical reactions of the cell. The hormone that binds to the receptor is known as the primary messenger and the secondary messengers are the calcium ions and cyclic AMPs that are produced afterwards. Growth hormone receptors and steroid hormone receptors also function the same way.

Insulin Receptors

Insulin hormone binds to the extracellular receptors. Insulin has a receptor that is made up of a heterotetrameric protein that consists of four subunits. Two alpha and two beta subunits are present. These subunits protrude out of the cytoplasm. When the hormone binds to the receptor there are conformational changes in the beta subunits of the membrane. Tyrosine kinase enzyme is also present in the beta-subunits. This beta-subunit helps in adding phosphate groups to the beta-subunits and also to the specific tyrosine residues that are present in the cytoplasmic domain of the receptor. G-protein is also activated by some hormones and this, in turn, activates the phosphodiesterase enzyme. These mediators then help in releasing the calcium ions that act as other messengers. They help in bringing physiological changes and effects.

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Protein Hormones

Insulin, glucagon, thyrocalcitonin, pituitary hormones, and hypothalamic hormones are examples of protein hormones. They are also known as polypeptide hormones. This is the list of peptide hormones. We will learn about them below.

Insulin

Insulin is one of the peptide hormones. The production of human insulin takes place from the beta-cells of the pancreas. The insulin hormone is peptide or protein in nature. It helps in regulating the glucose homeostasis in the body. It works by acting on different cells of the body such as hepatocytes, adipocytes, and muscle cells. By its action, these cells are then able to use up the glucose that is present in the blood and thus it helps in lowering the blood sugar levels in the body. Whenever there is an increase in the level of glucose in the body then the insulin hormone is released and this helps in:

Glucose is taken by cells of the body for respiration

Amino acids are taken up by the cells and thus help in the synthesis of protein.

Synthesis of fat by adipose tissue.

Glucose is taken up by the liver and muscles.

When the insulin hormone is not released in a proper amount then there can be problems in the proper functioning of the body. Diabetes mellitus is one of the disorders that is caused by insufficient amounts of insulin. As no insulin or very little insulin is produced by the body, the glucose is not taken up by the cells and remains as it is in the bloodstream. This causes problems to almost all the organs of the body, especially the eye and brain. In these cases, insulin from outside is administered to the patient to balance the body conditions. Liver and muscle cells are the target tissues of the insulin hormone.

Glucagon

Glucagon is one of the peptide hormones. This hormone is also released from the pancreas. Alpha-cells of the pancreas help in releasing the glucagon hormone. These cells are also called A-cells. They also help in maintaining the glucose levels in the body. This glucagon hormone works opposite to that of insulin. On one hand, where insulin lowers the body’s glucose levels, the glucagon hormone helps in increasing the glucose levels of the blood. This hormone acts on the liver cells and then helps them to release the glucose by breaking down the stored glycogen. This hormone is responsible for the stimulation of the gluconeogenesis process. This means that more glucose formation is achieved by this process. It also helps in promoting the conversion of other nutrients like amino acids into glucose in the liver. Liver and adipose tissue are the target tissues of the glucagon hormone.

Thyrocalcitonin

This hormone is released from the thyroid gland. This hormone is known as the thyroid hormone. The functions of the thyroid hormones are:

Proteins, carbohydrates, and fats metabolism are controlled by the thyroid hormones. This in turn helps in regulating the growth and development of the body.

These hormones are helpful in supporting the process of formation of red blood cells that is erythropoiesis.

They also help in maintaining the water and electrolyte balance in the body.

The physical and mental growth of all the tissues of the body is done with the help of thyroid hormones.

The basal metabolic rate of the body is also controlled by thyroid hormones. When they increase the metabolic rate of the body then more heat energy is released from the body.

Thyroid hormone also helps in the process of tissue differentiation in the body.


Resultados e discussão

Macrocytosis with Anemia in 5-HT–Deficient Mice.

To define the effect of 5-HT deficiency on erythropoiesis, peripheral blood cell analyses of WT and TPH1 −/− mice were performed. A significant decrease in the number of RBCs, hematocrit, and hemoglobin levels was observed in TPH1 −/− animals compared with WT mice (Fig. 1 UMAC) The slight decrease in hematocrit compared with the robust reduction in the total number of RBCs can be attributed to a substantial increase in the mean corpuscular volume of RBCs from 5-HT–deficient mice (Fig. 1D) Increased forward light scatter, used as a measure of cell-volume changes, provided additional evidence for increased RBC size in TPH1 −/− mice (Fig. 1E) Finally, analysis of blood parameters also revealed an increase in mean corpuscular hemoglobin (Fig. 1F), although the mean concentration of corpuscular hemoglobin was not affected (Fig. 1G), indicating that the decrease in hemoglobin levels was caused by a decrease in RBC counts. To explore further the nature of the anemia in 5-HT–deficient mice, we performed reticulocyte counts and EPO measurements. It is well established that in cases of anemia, secretion of EPO by the kidney will rapidly stimulate RBC production in the BM. In addition, elevated EPO levels often are associated with an increased number of circulating reticulocytes (25, 26), which is a quantitative measure of the BM's production of new RBCs. We observed a 2.4-fold increase in EPO levels in TPH1 −/− animals compared with WT mice, whereas no significant rise in the number of circulating reticulocytes occurred (Fig. 1 H e eu).

TPH1 −/− mice display a phenotype of aregenerative macrocytic anemia. (UMAC) A significant decrease in the number of RBCs (7.5 ± 0.2 vs. 8.8 ± 0.1 × 10 6 cells/μL), hematocrit (41.5 ± 0.8 vs. 45.0 ± 0.7%), and hemoglobin levels (15.1 ± 0.3 vs. 16.6 ± 0.2 g/dL) is seen in TPH1 −/− vs. WT mice and indicates an anemic phenotype. (D e E) A significant increase in mean corpuscular volume (MCV) (55.0 ± 0.3 vs. 51.2 ± 0.2 fl), associated with a general increase in RBC cell size, is observed in TPH1 −/− vs. WT mice and is consistent with macrocytosis. (F) Mean corpuscular hemoglobin (MCH) is increased significantly (20.2 ± 0.2 vs. 18.8 ± 0.1 pg), but (G) no difference is seen in mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC) (36.7 ± 0.2 vs. 36.8 ± 0.3 g/dL) in TPH1 −/− vs. WT mice. (H) A significant increase in EPO level is observed in plasma of TPH1 −/− mice (541 ± 81 pg/mL, n = 30) compared with WT mice (229 ± 49 pg/mL, n = 17) and indicates a response to the anemia. (eu) No reticulocytosis is observed in TPH1 −/− mice (184,000 ± 20,000 reticulocytes/mL, n = 23) compared with WT mice (164,000 ± 18,000 reticulocytes/mL, n = 17) and points to aregenerative anemia. P was calculated using an unpaired t test in G e eu, an unpaired t test with Welch's correction in B e H, and a MannWhitney test in UMA, C, D, e F. P < 0.05 was considered significant. No UMAD, F, e G each dot represents a single blood count (WT, n = 42 TPH1 −/− , n = 56 **P < 0.01 ***P & lt 0,001).

These results indicate that 5-HT is necessary for normal erythropoiesis because TPH1 −/− mice develop a phenotype of macrocytic anemia. The data also imply that the anemic phenotype was not caused by an inadequate production of EPO, but the compensatory response did not seem sufficient to maintain a normal RBC count.

Decreased RBC Survival and Increased Splenic Siderosis in 5-HT–Deficient Mice.

In nondisease states, there is a balance between production and destruction of RBCs, but during anemia excessive blood loss, excessive breakdown of RBCs (hemolysis), or deficient RBC production (ineffective erythropoiesis) can occur (4). To evaluate whether the anemic phenotype observed in TPH1-mutant animals may be a consequence of increased hemolysis, we measured bilirubin and lactate dehydrogenase levels, which are markers of intravascular hemolytic processes (27). There was no evidence of a significant hemolytic component to the anemia, because serum bilirubin and lactate dehydrogenase levels were not elevated in 5-HT–deficient animals compared with WT mice. Another possibility would be that TPH1 −/− RBC loss occurs through a “silent” pathway via their ingestion by macrophages. Along this line, it has been proposed that RBCs with exposed phosphatidylserine (PS) in their outer layer increase their sensitivity to phagocytosis by macrophages (28). To validate this hypothesis, we first measured by FACS the binding of fluorescently labeled annexin V (which binds specifically to PS) and observed a 2.2-fold increase in basal PS exposure in TPH1 −/− RBCs compared with WT RBCs when incubated in a normal buffer (Fig. 2UMA) TPH1 −/− RBCs also were more sensitive to hypertonic shock (Fig. 2B) These results are consistent with the suspected increase in phagocytosis of TPH1 −/− RBCs, an issue we addressed in more detail. First, fluorescently labeled TPH1 −/− and WT RBCs were incubated with WT macrophages in vitro for 4 h, to evaluate by FACS analysis their susceptibility to phagocytosis, which was increased in RBCs vs. TPH1 −/− mice (Fig. 2C) Second, in vivo experiments were performed to measure the half-life of circulating RBCs by monitoring the disappearance of a biotinylated RBC cohort over the course of time. Under normal conditions, RBCs circulate for about 40 d in the mouse until they are taken up by macrophages (29). As shown in Fig. 2D, the RBC half-life was reduced by more than 25% in TPH1 −/− compared with WT mice (10.3 ± 0.6 d vs. 14.4 ± 0.4 d). This finding was in agreement with the histology, because increased splenic siderosis was observed in sections of anemic TPH1 −/− spleens and not in the WT counterpart (Fig. 2E).

Decreased RBC survival and increased splenic iron deposits in TPH1 −/− mice. (UMA) Flow cytometry analysis shows that a higher proportion of TPH1 −/− RBCs binds annexin V and thus exposes PS at the surface. (B) TPH1 −/− RBCs also have an increased sensitivity to osmotic shock because incubation in a hypertonic solution exacerbates the difference in annexin V binding between WT and TPH1 −/− RBCs. (C) TPH1 −/− RBCs show a marked susceptibility to in vitro phagocytosis compatible with previous studies reporting the enhanced clearance of PS-exposing cells by macrophages. (D) RBCs obtained from TPH1 −/− mice show a significantly reduced half-life (10.3 ± 0.6 d, n = 12) compared with WT controls (14.4 ± 0.4 d, n = 12). (E) Decreased half-life of TPH1 −/− RBCs could result from their ingestion by splenic macrophages because iron deposits are visualized by Perls’ staining. (F) Howell–Jolly bodies (arrowheads) also are seen on RBC smears of TPH1 −/− mice, suggesting improper enucleation. P was calculated using an unpaired t test in B e C and an unpaired t test with Welch's correction in UMA. *P & lt 0,05 **P & lt 0,01.

In nonpathological situations, the aging RBC undergoes changes in its plasma membrane, making it susceptible to recognition by phagocytes and subsequent phagocytosis in the spleen, whereas the excessive removal of RBCs implies that they somehow are “damaged” (30, 31). Both in vivo and in vitro data indicate that 5-HT–deficient mice develop anemia resulting from a reduced half-life of their circulating damaged or abnormal RBCs. Actually, analysis of peripheral blood smears revealed the presence of RBCs containing Howell–Jolly bodies in TPH1 −/− blood, which were virtually absent in controls (Fig. 2F) In humans, Howell–Jolly bodies are nuclear remnants indicative of megaloblastic anemia, which sometimes results from a defect in DNA synthesis. In 5-HT–deficient mice, the presence of Howell–Jolly bodies combined with the observed increase in RBC size and the nearly normal reticulocyte count led us to propose that defective RBC formation in the BM could be the underlying cause of the anemia.

5-HT–Deficient Mice Present Morphological and Cellular Signs of Ineffective Erythropoiesis in the BM.

To characterize alterations in erythropoiesis associated with the macrocytosis and anemia, we first performed histological analysis of BM smears from TPH1 −/− and WT mice and observed clear evidence of deficient erythropoiesis in mice lacking peripheral 5-HT. Indeed, histopathologic analysis of BM from a representative WT and mutant animal revealed a markedly disorganized overall architecture of the BM, with an increase in the number of adipocytes and a significant reduction in the hematopoietic cellularity of the BM (Fig. 3UMA) To assess whether the decrease in BM cellularity of TPH1 −/− mice was caused by a blockade of erythroid differentiation, we performed methylcellulose colony-forming assays and found an increase in the frequency of the erythroid-committed progenitors BFU-E and CFU-E in TPH1 −/− mice (Fig. 3B Deixou) However, given the reduced cellularity in the BM of TPH1 −/− mice, the absolute number of BFU-E/CFU-E was the same in animals of both genotypes (Fig. 3B Direito) It is well established that CFU-E requires the presence of EPO as a growth factor (32). Thus, the increase in the frequency of erythroid progenitors in the colony assay is in agreement with the observed increase in EPO level and, again, reflects a compensatory response to the anemia present in TPH1 −/− mice. However, inability of the 5-HT–deficient animals to respond to the anemia despite the increase in EPO level and in the number of erythroid progenitors led us to predict that the 5-HT–sensitive step would occur after the BFU-E/CFU-E stages of RBC development. Hence, we examined the erythroid maturation from the proerythroblast to late orthochromatic erythroblast stage, just before enucleation in the BM, using the expression of cell-surface markers CD71 and Ter119, which are associated with distinct stages of erythroid differentiation (1). No accumulation at any specific maturation stage was observed, and the same percentage of different subsets of the erythroblast population (Ter119 + CD71 + cells) was found in TPH1 −/− and WT mice (Fig. 3C Deixou e Centro) Nonetheless, the significant reduction in the total cellularity of the BM in 5-HT–deficient mice resulted in a substantial decrease in the total number of Ter119 + CD71 + cells (Fig. 3C Direito) Finally, no difference was observed in annexin V binding to Ter119 + CD71 + cells from TPH1 −/− and WT mice, ruling out the likelihood of increased cell apoptosis as a cause of the anemia.

Decreased number of erythroid precursors in the BM of TPH1 −/− mice. (UMA) (Deixou e Centro) Comparative analysis of femoral histology sections shows that TPH1 −/− mice have a decreased hematopoietic cellularity in the BM. (Direito) Total cell counts of BM cells confirm this observation, given that femur and tibia of TPH1 −/− mice contain significantly fewer nucleated cells (13.2 ± 0.9 × 10 6 cells, n = 21) than those of WT mice (18.6 ± 0.9 × 10 6 cells, n = 16). (B) The frequency of the erythroid progenitor BFU-E is increased significantly in 5-HT–deficient mice (Deixou), but the total number of CFU-E is maintained (Direito), suggesting a compensatory response to the anemia. (WT, n = 6 TPH1 −/− mice, n = 6.) (C) No difference in the profile of Ter119 + CD71 + cells (erythroblast population) is observed between TPH1 −/− and WT cells isolated from the BM (Deixou e Centro), but the total number of Ter119 + CD71 + cells is significantly decreased in TPH1 −/− compared with WT mice (Direito) (3.5 ± 0.2 × 10 6 cells, n = 24, vs. 5.3 ± 0.3 × 10 6 cells, n = 20). P was calculated using an unpaired t test in UMA e B and a Mann–Whitney test in C. P < 0.05 was considered significant. **P < 0.01 ***P & lt 0,001.

Erythroid BM Cells from 5-HT–Deficient Mice Display a Cell-Cycle Defect in Vivo and Express 5-HT2A and 5-HT2B Receptors.

Together, our data indicate that neither a blockade in the differentiation scheme nor increased apoptosis can account for the decrease in the total number of Ter119 + CD71 + cells in mutant animals but imply a low production efficiency of RBC precursors. Moreover, during erythroid differentiation, cell division is tightly linked with reduction in cell size (33), and reduced cell division could result in the macrocytosis observed in TPH1 −/− mice. By analogy, in humans, macrocytic anemia may give rise to defective DNA synthesis in the BM, leading to alteration of the normal differentiation–proliferation pathway of the erythroid lineage and release of macrocytes into the blood stream (34). To determine whether the lack of 5-HT causes a defective proliferation of RBC precursors, WT and mutant mice were injected with BrdU for 2 h as a measure of entry into the S-phase of the cell cycle and proliferation of Ter119 + CD71 + cells. Our analysis did not reveal a difference in the DNA content between WT and TPH1 −/− animals, but a marked decrease in the percentage of cells incorporating BrdU was observed in 5-HT–deficient animals (19.3 ± 1.4%) vs. WT animals (24.7 ± 1.4%) (Fig. 4 UMA e B) In parallel, careful microscopic examination of BM smears from TPH1 −/− and control mice substantiated the notion that lack of 5-HT is associated with a defect in cell proliferation and not with a blockade of differentiation or with cell death during erythroblast proliferation. Indeed, significant abnormalities, including binucleated erythroblasts with increased parachromatin separating dense heterochromatin and erythroblasts with fragmented nuclei, were seen more frequently in mutant mice (arrow, Fig. 4C).

Abnormal proliferation of erythroid precursors in TPH1 −/− mice. WT and TPH1 −/− mice were injected with BrdU, and Ter119 + CD71 + cells were isolated from BM and analyzed by flow cytometry. (UMA) A typical flow cytometry profile reveals no difference in the DNA content, but (B) the percentage of cells incorporating BrdU is reduced significantly in 5-HT–deficient vs. WT mice (19.3 ± 1.4%, n = 11, vs. 24.7 ± 1.4%, n = 11). (C) BM aspirate smear from a TPH1 −/− mouse showing binucleated erythroblasts (arrow) indicative of a cell-division defect. No B, P was calculated using a Mann–Whitney test. *P < 0.05.

As mentioned previously, 5-HT is known to regulate proliferation of various cell types by activating receptors of the 5-HT2 subtype (8–11). To evaluate whether 5-HT has a direct effect on erythroid precursors, we checked for the presence of these 5-HT receptors on Ter119 + /CD71 + cells. Binding studies identified the 5-HT2A and 5-HT2B receptors, but not the 5-HT2C receptor, on Ter119 + /CD71 + cells (Table1). The presence of these receptors on erythroid precursors favors the possibility that the low production efficiency of RBC precursors observed in Tph1 −/− mice could result from a direct action of 5-HT on these cells.

Erythroid precursors express 5-HT2A and 5-HT2B receptores

Several observations in experimental mice models of macrocytic anemia have suggested that a defect in S-phase entry and progression results in ineffective erythropoiesis similar to that observed in TPH1 mutant mice (35–37). Particularly in the E2f4 mouse mutant, the delayed cell-cycle progression of erythroid cells results from the activation of a DNA damage response (37). In TPH1 −/− mice, the presence of Howell–Jolly bodies in the peripheral blood and the decreased number of cells present in S-phase also could be indicative of increased DNA damage or of an inability to repair DNA properly. The macrocytic anemia of 5-HT–deficient mice also shares a number of striking similarities with human megaloblastic anemia: erythroid macrocytosis, an increased presence of Howell–Jolly bodies within mature erythrocytes, and the presence in the BM of morphologically abnormal erythroblasts, mainly binuclear erythroblasts. In humans, the cellular defects characteristic of megaloblastic anemia often are linked to slow replication caused by decreased dietary or metabolic availability of folate or vitamin B12 (38). We do not suspect a defect in folate metabolism to be the underlying cause of the erythroid phenotype in TPH1 −/− mice, because no difference was seen in the level of folate in 5-HT–deficient vs. WT mice. Also, we did not observe the large increase in apoptosis in erythroid precursors that has been reported previously for mouse models of megaloblastic anemia arising from dietary folate deficiency (39).

5-HT or a 5-HT2 Agonist Increases the Proliferative Capacity of Erythroid Precursors.

To confirm the role played by 5-HT in erythroid proliferation, we used a well-defined culture system that closely mimics the proliferation and differentiation of erythroid precursors in vivo (40, 41). After 1 d in culture, the proliferation parameters of 5-HT–deficient erythroid precursors were significantly reduced compared with WT cultures (Fig. 5UMA) This decrease in the number of cells was maintained and even amplified during the following days. Most interestingly, the poor proliferative capacity of cells from 5-HT–deficient mice was rescued by the addition of 5-HT to the culture medium. The 5-HT supplementation likewise increased the proliferative capacity of WT cells. Involvement of 5-HT2A and 5-HT2B receptors in this proliferative effect was confirmed by supplementing the medium with a specific 5-HT2 agonist, PNU 22394, which produced the same proliferative effect on erythroid precursors as observed using 5-HT (Fig. 5B) Cell viability was similar in all cases, indicating that the decrease in cell counts in absence of 5-HT was not a consequence of decreased cell survival. These data are in agreement with the decrease in BM cellularity and the BrdU-incorporation capacity of Ter119 + CD71 + cells observed in TPH1 −/− mice. They confirm that the underlying cause for the macrocytosis of 5-HT–deficient mice is decreased proliferation of erythroid precursors leading to the production of macrocytic RBCs, because these cell divisions are tightly linked with a reduction in cell size (33).

Proliferation defect in TPH1 −/− erythroid precursors rescued by 5-HT supplementation. Proerythroblasts obtained from WT (open square) or TPH1 −/− (open circle) BM were induced to differentiate in vitro. Proliferative capacity was measured at 24, 48, and 72 h following the induction of proerythroblasts into a differentiation medium containing EPO and transferrin only (dotted line) or supplemented with 5-HT (solid line). (UMA) The significant decrease in proliferative capacity observed in 5-HT–deficient erythroid precursors was rescued by 5-HT supplementation (filled circles). Supplementation with 5-HT also increased the proliferative capacity of WT precursors (filled squares). (B) The significant increase in proliferative capacity when 5-HT is added to the differentiation medium (filled squares) also is observed when PNU 22394, a 5-HT2 agonist, is added to the medium (filled diamonds). Results are representative of two independent experiments (n = 6).

Such an impaired cellular proliferation is a phenotype shared by other knockout mouse models of the serotonergic system as well as by models of altered 5-HT2 sinalização. Indeed, pioneer work by Jean Lauder and coworkers (42, 43) revealed that 5-HT regulates basic developmental processes, including cell proliferation, in mammalian and nonmammalian species. Also, identification and characterization of a 5-HT2A signaling pathway by Sonier et al. (9) demonstrated that 5-HT regulates proliferation of a human breast cancer cell line, and Collet et al. (10) showed that decreased bone formation in aging female 5-HT2B knockout mice was associated with reduced osteoblast proliferation.


Interplay of cell cycle and terminal erythroid differentiation

In many developmental systems, terminal differentiation is tightly coupled with irreversible exit from the cell cycle. Erythroid cells usually undergo 3 to 5 cell divisions during terminal differentiation, preceded by an irreversible exit from the cell cycle. Work on Rb, 57 E2F4, 58 and cyclin D 59 has established that cell division is highly coupled to erythroid differentiation, as defects in those genes result in fetal anemia. Moreover, a crucial step in activating erythroid gene expression occurs during the S phase of an early erythroid cell cycle after CFU-E activation. 56 This transition involves repression of a cyclin-dependent kinase (cdk) inhibitor, p57(kip2), which in turn causes the down-regulation of Pu.1, an antagonist of GATA-1 function. 56 Much remains to be learned about the interplay of cell-cycle regulation and erythroid gene expression, especially because several agents that slow the cell cycle have been shown to induce γ-globin gene expression in adult erythroid cells. 60


Conjunto Flashcard Compartilhado

** EPOgen is genetically engineered EPO. Helps people with anemia due to kidney failure and can be abused by athletes.

  • When RBCs age they are removed from circulation and destroyed by macrophages that are primarily in the spleen but also in bone marrow and liver.
  • Hemoglobin is released from the phagocytized RBCs.
  • Fe is released to the blood and transported to liver by transferrin(protein) and stored as ferritin(protein)
  • Heme without Fe is converted to bilirubin (in macrophages) then released to the blood and transported by albumin to the liver.
  • Globin(protein) is broken into amino acids which are reused in the cells to form other proteins
  • Bilirubin is then secreted into bile and leaves body via the intestine.
  • Metabolites of bilirubin turn feces brown, and urine and blood plasma yellow.
  • High levels of bilirubin (or problems removing it) result in jaundice: yellow skin, sclera, mucous membranes.
  • Anemia: Too few RBCs low O2 carrying capacity of the blood.
    • Low O2 -> Low ATP -> cold, fatigue, pale
    • Normally seen in athletes and people who live in high altitudes.
    • Polycythemia vera is a bone marrow cancer which increases viscosity of blood and inhibits circulation. Characterized by dizziness and very high RBC count. (8-11 mill)
    • Iron deficiency anemia-most common
    • Pernicious Anemia:
      • Lack of Vitamin B12-needed for DNA synthesis to form RBCs.
      • Usually an absorption issue- lack of intrinisic factor.
        • intrinsic factor is produced by gastric mucosa which can be partially destroyed by immune system.

        Iron deficiency anemia-most common

        • caused by blood loss or not enough Fe in diet
        • RBCs are small and pale- microcytic anemia
        • Lack of Vitamin B12-needed for DNA synthesis to form RBCs.
        • Usually an absorption issue- lack of intrinisic factor.
          • intrinsic factor is produced by gastric mucosa which can be partially destroyed by immune system.
          • The 6th amino acid (out 146) on the beta chain of Hb is abnormal.
          • This causes the cell to take on a sickle shape in low O2 condições.
          • Sickle cells cause capillaries to clog which leads to organ disfunction and pain.
          • RBCs are removed from circulation more readily which leads to anemia & jaundice
          • Having 2 genes= Sickle cell disease
          • Having 1 gene= Sickle Cell trait.
            • Sickle Cell Trait protects against Malaria.
            • This is why Sickle Cell Disease is more common in countries where Malaria is a problem.
            • Have a nucleus and organelles unlike RBCs
            • Less than 1% of blood volume
            • Use blood for transport
            • Increase greatly in times of infection.
            • Move through tissue by amoeboid motion and are attracted by molecules released by injured cells (positive chemotaxis)
            • Granulocytes: have granules
            • Agranulocytes: Don't have visible granules.
            • Neutrophils
            • Eosinófilos
            • Basófilos
            • Lymphocytes
            • Monocytes

            N ever L et M onkeys E at B ananas

            1. N eutrophils
            2. L ymphocytes
            3. M onocytes
            4. E osinophils
            5. B asophils
            • Granulocyte
            • Most abundant- 50-70% of WBCs
            • Lilac colored cytoplasm
            • Some granules are like lysosomes and others have defensive molecules (defensins) to fight bacteria
            • Major phagocytes- take in bacteria and granules destroy it
            • 3-6 lobed nucleus- In medicine neutrophils are called polymorphonuclear-PMNs or polys
            • Agranulocyte
            • 25% of WBCs
            • Large spherical nucleus that takes up most of the cytoplasm
            • 2 types:
              • B Lymphocytes: transform into plasma cells and produce anitbodies
              • T lymphocytes: Destroy cancerous and virus infected cells
              • Agranulocyte
              • 3-8% of WBCs
              • Largest of WBCs
              • Leave the blood stream and transform into macrophages especially during chronic infections
              • Phagocytize bacteria and can remove dead tissue debris
              • Activate T & B cell lymphocytes in immune response
              • Granulocytes
              • 2-4% of WBCs
              • Take eosin: red acidic stain
              • granules are lysosome like
              • bi-lobed nucleus
              • Destroys parasitic worms by degranulating
              • also increased in allergies and asthma
              • Granulocyte
              • <1% of WBCs
              • Granules contain histamine which increases inflammation by vasodilation and increasing capillary permeability.
              • Interluekins (ILs)
              • Colony Stimulating factors (CSFs)
                • G-CSF stimulates production of neutrophils
                  • Neupogen (commercial G-CSF) is given to cancer chemotherapy patients when their neutrophil count falls.
                  • Magakarocyte gets close to a capillary (sinusoid) & fragments of the cell enter the blood stream as platelets
                  • ADP-
                  • Thromboxane A2
                  • Serotonina
                  1. Vascular spasm: smooth muscle in blood vessels contract (vasoconstriction) to keep blood away from the tear.
                  2. Platelet plug formation: Tear in vessel allows collagen fibers to be expressed. Platelets become sticky by releasing granule contents and respond to positive feedback system.
                  3. Coagulation (Clotting): Complex process
                  • Complex process with 30 clotting factors that leads to a meshwork of fibrin that hold the torn vessel together until it's repaired
                  • Damage activates a protein factor that activates another factor until prothrombin activator is formed.
                  • Prothrombin ---> Thrombin ---> Fibrinogen
                    ---> Fibrin : crosslinked to create fibrin meshwork
                    --->Clot: Strengthens and replaces platelet plug.
                    Holds vessel together until tissue repair
                    ocorre
                  1. Nearby blood vessel cells produce tPA (tissue Plasminogen Activator)
                  2. tPA activates Plasminogen within clot
                  3. Plasminogen produces Plasmin (proteolytic enzyme)
                  4. Plasmin breaks down fibrin-->Clot dissolves

                  ** Genetically engineered tPA is a clot buster for heart attack and stroke victims.


                  Adrenal Cortex

                  The adrenal cortex is made up of layers of epithelial cells and associated capillary networks. These layers form three distinct regions: an outer zona glomerulosa that produces mineralocorticoids, a middle zona fasciculata that produces glucocorticoids, and an inner zona reticularis that produces androgens.

                  The main mineralocorticoid is aldosterone, which regulates the concentration of Na + ions in urine, sweat, pancreas, and saliva. Aldosterone release from the adrenal cortex is stimulated by a decrease in blood concentrations of sodium ions, blood volume, or blood pressure, or by an increase in blood potassium levels.

                  The three main glucocorticoids are cortisol, corticosterone, and cortisone. The glucocorticoids stimulate the synthesis of glucose and gluconeogenesis (converting a non-carbohydrate to glucose) by liver cells and they promote the release of fatty acids from adipose tissue. These hormones increase blood glucose levels to maintain levels within a normal range between meals. These hormones are secreted in response to ACTH and levels are regulated by negative feedback.

                  Androgens are sex hormones that promote masculinity. They are produced in small amounts by the adrenal cortex in both males and females. They do not affect sexual characteristics and may supplement sex hormones released from the gonads.


                  How the body disposes of red blood cells, recycles iron

                  What happens when red blood cells become damaged or reach the end of their normal life span, and how is the iron required for carrying oxygen recycled? A new study led by Massachusetts General Hospital (MGH) investigators contradicts previous thinking about where and how worn-out red blood cells are disposed of and their iron retained for use in new cells. Their findings, being published online in Nature Medicine, may lead to improved treatment or prevention of anemia or iron toxicity.

                  "Textbooks tell us that red blood cells are eliminated in the spleen by specialized macrophages that live in that organ, but our study shows that the liver -- not the spleen -- is the major on-demand site of red blood cell elimination and iron recycling," says senior author Filip Swirski, PhD, of the MGH Center for Systems Biology. "In addition to identifying the liver as the primary site of these processes, we also identified a transient population of bone-marrow-derived immune cells as the recycling cells."

                  The average life span of healthy red blood cells (RBCs) is 120 days, but that can be shortened in pathologic conditions including sepsis and in illnesses like sickle cell disease that interfere with normal production of RBCs. The cells also can become damaged during coronary bypass surgery or dialysis, and blood transfusions may contain RBCs that were damaged in the process of collection, storage and administration. Damaged RBCs can release unbound forms of iron-carrying hemoglobin, which can cause kidney injury, and can lead to anemia, reducing the delivery of oxygen to tissues. If disease-associated RBC damage overwhelms the body's ability to clear aged RBCs, toxic levels of free iron can be released.

                  In the current study, the research team used several different models of RBC damage, including blood from human bypass patients, to investigate the mechanisms involved in clearance of the cells and the recycling of their iron. Experiments in mice revealed that the presence of damaged RBCs in the bloodstream led to a rapid increase in a specific population of monocytes that took up the damaged cells and traveled to both the liver and the spleen. But several hours later almost all of those RBCs were located within a population of specialized macrophages -- cells produced by monocytes that engulf and dispose of debris, damaged cells, and microbes -- that were observed only in the liver. Those macrophages eventually disappeared once they were no longer needed.

                  The investigators also showed that expression of chemokines -- proteins that direct the movement of other cells -- draws RBC-ingesting monocytes to the liver, resulting in the accumulation of the iron-recycling macrophages. Blocking that process led to several indicators of impaired RBC clearance, including toxic levels of free iron and hemoglobin and signs of liver and kidney damage.

                  "The fact that the liver is the main organ of RBC removal and iron recycling is surprising, as is the fact that the liver relies on a buffer system consisting of bone marrow-derived monocytes that consume damaged red blood cells in the blood and settle in the liver, where they become the transient macrophages capable of iron recycling," says Swirski, who is an associate professor of Radiology at Harvard Medical School. "The mechanism we identified could be either helpful or damaging, depending on the conditions. If overactive, it could remove too many RBCs, but if it's sluggish or otherwise impaired, it could lead to iron toxicity. Further study could provide us with details of how this mechanism occurs in the first place and help us understand how to harness or suppress it in various conditions."