Em formação

Como fazer o GABA passar a barreira hematoencefálica?


Pensei em metilar GABA no grupo amino gama para fazê-lo passar a barreira hematoencefálica, mas funcionaria?

O objetivo é fazer um sedativo. Como GHB ou benzodiazepínicos (eu sei que os benzos têm uma estrutura totalmente diferente)

Alguma ideia de como fazer o GABA ultrapassar a barreira hematoencefálica?


Resposta curta
A blindagem química reversível do aminogrupo no GABA parece ser suficiente para introduzi-lo no cérebro como um cavalo de Tróia.

Fundo

Dado que você pergunta

… Como fazer o GABA passar a barreira hematoencefálica?

Eu assumo isso

  • Você deseja elevar GABA administrando exogenamente um composto;
  • Esse composto tem que cruzar a barreira hematoencefálica (BBB) ​​e fisicamente se transformar em GABA;
  • Uma droga que eleva indiretamente o GABA através do desconhecido (por exemplo, GHB) ou mecanismos conhecidos (Gabapentina) não é suficiente para as suas necessidades.
  • Se você está satisfeito com as ações indiretas, os links acima irão ajudá-lo. Agora vamos ao que interessa :-)

O GABA (Fig. 1) possui 3 grupos hidrofílicos que podem impedi-lo de cruzar a barreira hematoencefálica (BBB), a saber, um grupo hidroxila, um ceto e um grupo amina. O BBB geralmente permite apenas a entrada passiva de pequenas moléculas hidrofóbicas. O grupo amino, por sua vez, também está sujeito à desaminação por inibidores da monoamino oxidase.

Um método frequentemente usado para colocar drogas no cérebro é a proteção de grupos químicos hidrofílicos e / ou frágeis por certas moléculas que são irreversivelmente vinculado a eles. Um exemplo bem conhecido de blindagem de um grupo amino frágil é a B-metilação de compostos de fenetilamina em seus análogos de anfetamina. A alfa-aminação a uma metanfetamina estabiliza ainda mais o grupo amino essencial. Anfetaminas e metanfetaminas são muito mais estáveis ​​no cérebro do que seus precursores de fenetilamina e provavelmente entram no BBB também mais rapidamente porque são mais hidrofóbicos por protegerem o grupo amino (Shulgin, 1990).

No entanto, esses grupos metil são irreversivelmente ligados, então não é uma opção aqui, já que aparentemente você deseja aumentar o GABA, e não um derivado ativo dele.

Agora, outra maneira é usar um Método de cavalo de tróia (Pardridge, 2006); ao proteger reversivelmente o grupo amina essencial, a droga pode entrar no cérebro, onde é convertida de volta ao seu composto original. Picamilon faz o trabalho aqui. Nootrópicos mais espertos dizem;

Desenvolvido pela primeira vez no início dos anos 1970 na União Soviética, o picamilon (ao lado do fenibut) é uma forma "aprimorada" de GABA que é capaz de cruzar a barreira hematoencefálica quando tomado como suplemento. No cérebro, o picamilon é rapidamente hidrolisado em seu constituinte peças; niacina e GABA. A niacina ajuda a aumentar o fluxo sanguíneo cerebral através de seu propriedades vasodilatadoras [].


Fig. 1. GABA e Picamilon. fonte: Smarter Nootropics

Referência
- Pardridge, Discov Med (2006); 6(34):139-43
- Shulgin, PIHKAL, Transform Press, U.S. (1990)


Como os príons invadem o cérebro

A disseminação de príons para o cérebro não ocorre por transmissão direta através da barreira hematoencefálica, de acordo com um estudo publicado em 29 de novembro no jornal de acesso aberto PLOS Pathogens por Annika Keller e Adriano Aguzzi do Hospital Universitário Z & uumlrich, e colegas. Conforme observado pelos autores, os insights sobre como os príons entram no cérebro podem levar ao desenvolvimento de estratégias eficazes para prevenir a neurodegeneração, mesmo após a infecção fora do sistema nervoso já ter ocorrido.

As doenças do príon ou encefalopatias espongiformes transmissíveis (EET) são doenças cerebrais incuráveis ​​causadas por modificações da proteína do príon. Os príons podem ser transmitidos por meio de alimentos, instrumentos cirúrgicos e sangue contaminados. A transmissão de príons causou a epidemia de kuru em humanos e a encefalopatia espongiforme bovina em bovinos, que por sua vez causou a variante da doença de Creutzfeldt-Jakob em humanos. Além disso, a injeção de hormônios contaminados com príon causou centenas de casos de TSE. Para desenvolver drogas que previnam a disseminação de príons no cérebro após a exposição por meio de alimentos ou procedimentos médicos, é necessário compreender como os príons se propagam a partir do local de entrada no cérebro.

No novo estudo, os pesquisadores testaram se os príons no sangue podem entrar no cérebro através dos vasos sanguíneos. Para fazer isso, eles usaram camundongos geneticamente modificados com uma barreira hematoencefálica altamente permeável - uma rede de vasos sanguíneos e tecidos que é composta por células espaçadas e ajuda a impedir que substâncias nocivas cheguem ao cérebro. Ambos os camundongos geneticamente modificados e não modificados foram semelhantes em suas taxas de sobrevivência após a infecção com príons. Esses resultados surpreendentes sugerem que a passagem de príons através da barreira hematoencefálica pode não ser relevante para o desenvolvimento da doença. Juntamente com as descobertas anteriores, os novos resultados sugerem que os príons provavelmente chegam ao cérebro viajando ao longo dos nervos em outras partes do corpo, semelhantes aos rabdovírus e herpesvírus.

"Estudos em ratos que possuem uma barreira hematoencefálica permeável (BBB) ​​aumentam a conjectura de que a propagação do príon da periferia para o cérebro não ocorre por transição direta através da BBB", acrescenta Keller. "Além de sua importância para o entendimento básico da neuroinvasão de príon, esses resultados podem ser relevantes para a possibilidade de desenvolver uma profilaxia pós-exposição eficaz de doenças por príon, que pode prevenir a neurodegeneração mesmo após a infecção extraneural já ter ocorrido."


Stress Essential Reads

É hora de falar sobre o privilégio do autocuidado

Lidando com uma situação estressante quando sozinho

Existem pesquisas relativamente limitadas sobre os benefícios diretos do GABA suplementar para o sono. Algumas pesquisas recentes sugerem que o GABA produzido em alimentos fermentados pode aumentar o tempo de sono e diminuir o tempo que leva para adormecer. Outro estudo recente mostrou que uma combinação de GABA e 5-HTP pode, juntos, melhorar a qualidade do sono e aumentar o tempo de sono. Dada a importância do GABA para os padrões de sono do corpo, mais pesquisas sobre os efeitos dos suplementos de GABA no sono são extremamente necessárias.

Para estresse e ansiedade: Como um produto químico natural que o corpo produz, o papel principal do GABA é diminuir a atividade dos neurônios no cérebro e no sistema nervoso central, o que coloca o corpo em um estado maior de relaxamento e alivia o estresse e a ansiedade. O GABA suplementar pode beneficiar o sono, auxiliando no relaxamento e proporcionando alívio da ansiedade e do estresse. Resta debate entre os pesquisadores sobre a eficácia do GABA suplementar na redução da ansiedade e do estresse por causa de questões de longa data sobre a capacidade do GABA suplementar de entrar no cérebro a partir da corrente sanguínea. (É importante observar que o GABA, na forma de suplemento, pode ter outras maneiras de relaxar o corpo, incluindo possivelmente por meio da atividade do GABA no microbioma intestinal.)

Enquanto o debate científico continua, alguns estudos mostraram que o GABA é eficaz na redução da ansiedade e no aumento do relaxamento. Um pequeno estudo com 13 adultos mostrou que o GABA é eficaz como relaxante e apaziguador da ansiedade, com ondas cerebrais lentas vistas dentro de uma hora após a ingestão do suplemento. Este estudo também descobriu que um reforço no sistema imunológico também ocorreu com GABA, sugerindo que GABA suplementar pode aumentar a imunidade em pessoas que passam por estresse mental.

Outro estudo maior investigou os efeitos de 100 miligramas de GABA entre um grupo de pessoas que realizaram recentemente uma tarefa mental estressante. Os cientistas mediram a desaceleração das ondas cerebrais em pessoas que tomaram GABA, apontando para um alívio do estresse mental. Outro estudo testou os efeitos do GABA em pessoas que estavam prestes a fazer um teste de matemática estressante. Aqueles que comeram chocolate com infusão de GABA se recuperaram mais rapidamente do estresse relacionado ao teste, incluindo mudanças para redução do estresse na variabilidade da frequência cardíaca.

Para hipertensão: Os suplementos de GABA às vezes são usados ​​por pessoas como uma forma natural de reduzir a pressão arterial. Há evidências que indicam que o GABA pode atuar na redução da pressão arterial elevada. Em um estudo com pessoas com hipertensão limítrofe, 12 semanas de uso do suplemento chlorella, um tipo de alga rica em GABA, reduziu significativamente a pressão arterial. Além de ser importante por si só, manter uma pressão arterial saudável também pode ajudar a proteger o sono. Uma queda natural da pressão arterial à noite é uma parte da progressão do corpo para o sono. A hipertensão pode ser um sinal de hiperexcitação, um estado de alerta físico e vigilância que pode dificultar o adormecimento e a permanência no sono. Sono insatisfatório e distúrbios do sono, especialmente apnéia do sono, contribuem para a hipertensão e podem levar ao tipo de hipertensão que é difícil de tratar.

O que saber

Sempre consulte seu médico antes de começar a tomar um suplemento ou fazer qualquer alteração na medicação existente e na rotina de suplementos. Este não é um conselho médico, mas é uma informação que você pode usar para iniciar uma conversa com seu médico.

As seguintes doses são baseadas em quantidades que foram investigadas em estudos científicos. Em geral, é recomendado que os usuários comecem com a menor dose sugerida e aumentem gradualmente conforme necessário.

  • Para sono, estresse e ansiedade: 100-200 mg e doses superiores, em estudos científicos. A dosagem individual e a duração do uso variam.
  • Para pressão alta: 10-20 mg, em estudos científicos.

Possíveis efeitos colaterais

Os suplementos orais de GABA são geralmente bem tolerados por adultos saudáveis. Algumas pessoas podem sentir efeitos colaterais negativos, incluindo:

  • Angústia gástrica.
  • Náusea.
  • Apetite diminuído.
  • Constipação.
  • Garganta ardente.
  • Sonolência e fadiga.
  • Fraqueza muscular.
  • Falta de ar, em doses muito altas.

Interações

Esses são medicamentos e suplementos comumente usados ​​que têm interações cientificamente identificadas com o GABA. Pessoas que tomam esses ou quaisquer outros medicamentos e suplementos devem consultar um médico antes de começar a usar GABA como suplemento.

Interações com medicamentos

  • Medicamentos para hipertensão. GABA pode reduzir a pressão arterial. Se você toma GABA além de tomar medicamentos para a pressão arterial, sua pressão arterial pode cair muito.
  • Medicamentos antidepressivos. Pessoas que tomam antidepressivos devem consultar seu médico antes de tomar GABA.
  • Medicamentos neuralmente ativos. Pessoas que tomam medicamentos que afetam a atividade cerebral devem consultar seu médico antes de tomar GABA.

Interações com outros suplementos

  • Ervas e suplementos que podem reduzir a pressão arterial. Como o GABA pode diminuir sua pressão arterial, se você tomar GABA junto com outras ervas ou suplementos que também podem diminuir a pressão arterial, a combinação pode fazer com que sua pressão arterial caia muito. Ervas e suplementos que reduzem a pressão arterial incluem, mas não estão limitados para:
    • Cacau.
    • Ácido alfa-linolênico.
    • Psyllium louro e outros suplementos de fibra.
    • Óleo de fígado de bacalhau.
    • Magnésio.
    • Cálcio.
    • Potássio.
    • Ácido fólico.
    • Coenzima Q10.
    • L-arginina.
    • Alho. ácidos graxos.
    • Cacau.
    • Ácido alfa-linolênico.
    • Psyllium louro e outros suplementos de fibra.
    • Óleo de fígado de bacalhau.
    • Magnésio.
    • Cálcio.
    • Potássio.
    • Ácido fólico.
    • Coenzima Q10.
    • L-arginina.
    • Alho.
    • Ácidos gordurosos de omega-3.

    Eu vi pacientes sentirem alívio da ansiedade, redução do estresse e melhora do sono por meio do impacto relaxante do GABA suplementar. Não acho que já vimos pesquisas suficientes para ter uma compreensão suficiente de como os suplementos de GABA podem afetar o estresse, o humor e o sono, ou outras maneiras pelas quais o GABA como suplemento pode beneficiar a saúde emocional, cognitiva e física. À medida que aprendermos mais - o que espero que façamos em breve - com certeza vou atualizá-lo.


    Um teste GABA-EEG da barreira hematoencefálica perto de focos epilépticos

    A permeabilidade da barreira hematoencefálica (BBB) ​​ao ácido gama-aminobutírico (GABA) na região de um foco epiléptico pode ser avaliada infundindo GABA e medindo uma mudança na atividade de pico epiléptico no EEG. O GABA não cruza a BBB normal, mas suprime a atividade de pico epiléptica quando cruza onde a BBB está danificada. Nove focos epilépticos experimentais de alumina-cobalto foram inicialmente suprimidos, mas sete tornaram-se insupressíveis. Quando os focos foram irradiados para diminuir o BBB, todos os 7 tornaram-se temporariamente suprimíveis. Os experimentos demonstram que (1) os focos epilépticos podem ser igualmente ativos com o BBB 'aberto' e 'fechado' (2) o teste intravenoso de GABA-EEG pode detectar se o BBB perto do foco epiléptico está aberto para o GABA, e (3 ) testes anatômicos de integridade BBB (nesses experimentos, azul de tripan intravenoso) não podem determinar se BBB perto do foco está "aberto" para GABA. Uma vez que o teste intravenoso de GABA-EEG revela a permeabilidade da BBB no ambiente imediato do foco epiléptico, ele pode ser muito útil na seleção de um grupo terapêutico suscetível à terapia com aminoácidos inibitórios.


    O que saber sobre o GABA

    O ácido gama-aminobutírico (GABA) é um neurotransmissor, ou mensageiro químico, no cérebro. Ele bloqueia sinais específicos no sistema nervoso central, tornando o cérebro mais lento. Isso proporciona um efeito protetor e calmante no cérebro e no corpo.

    O corpo produz GABA e também pode estar presente em alguns alimentos fermentados, como kimchi, missô e tempeh. Esses não são alimentos que a maioria das pessoas inclui em suas dietas diárias, portanto, algumas pessoas tomam suplementos de GABA para obter os benefícios.

    Neste artigo, examinamos como os níveis aumentados de GABA podem afetar o cérebro e o corpo e se os suplementos de GABA podem ter os mesmos benefícios.

    Compartilhar no Pinterest A atividade GABA pode aliviar o estresse, reduzir o estresse e melhorar o sono.

    O cérebro contém muitos neurotransmissores que desencadeiam ou inibem reações específicas no corpo.

    GABA é um neurotransmissor que inibe ou retarda as funções do cérebro. Esta atividade produz efeitos como:

    O cérebro libera GABA naturalmente no final do dia para promover a sonolência e permitir que a pessoa descanse. Alguns dos medicamentos prescritos pelos médicos para induzir o sono e reduzir a ansiedade também podem aumentar a ação do GABA.

    Alguns especialistas sugeriram que níveis elevados de GABA podem ter benefícios, mas as evidências não são claras. De acordo com uma revisão de 2019, o GABA tem propriedades antimicrobianas, anticonvulsivas e antioxidantes e pode ajudar a tratar e prevenir doenças como:

    Medicamentos para aumentar GABA

    Os médicos podem prescrever medicamentos que aumentam a quantidade de GABA ou estimulam os mesmos neurotransmissores no cérebro para tratar algumas condições médicas, como a epilepsia.

    Por exemplo, os benzodiazepínicos (Valium, Xanax) atuam em muitos dos mesmos receptores de neurotransmissores que o GABA. De acordo com um estudo, pessoas com depressão podem ter níveis reduzidos de GABA no cérebro. O uso de benzodiazepínicos pode ser benéfico nesses casos.

    Os médicos também prescrevem o medicamento gabapentina (Neurontin), que é quimicamente semelhante ao GABA para reduzir convulsões e dores musculares.

    No entanto, os médicos não têm certeza se os efeitos terapêuticos desses medicamentos estão relacionados ao seu efeito sobre os receptores GABA ou se atuam de outras maneiras.

    Algumas pessoas tomam suplementos de GABA por seus supostos benefícios no alívio do estresse e da ansiedade.

    A Food and Drug Administration (FDA) aprovou o GABA para uso como suplemento e como aditivo alimentar. Os fabricantes podem adicionar GABA a:

    Os fabricantes produzem suplementos de GABA fermentando uma forma de bactéria láctica.

    No entanto, o FDA não regulamenta os suplementos dietéticos da mesma forma que os medicamentos. Portanto, os consumidores devem ter cuidado com relação a onde compram o produto e apenas compram de fornecedores e empresas confiáveis.

    Algumas pessoas podem tomar um suplemento em forma de comprimido, enquanto outras podem adicioná-lo a alimentos, como bebidas proteicas.

    Os pesquisadores não estabeleceram uma ingestão diária recomendada ou um limite superior sugerido para GABA. Qualquer pessoa que deseje tomar GABA como suplemento deve considerar falar primeiro com seu médico.

    No momento, não há pesquisas suficientes para avaliar os possíveis efeitos colaterais de tomar suplementos de GABA. No entanto, se uma pessoa apresentar efeitos colaterais que possam estar relacionados ao GABA, ela deve interromper o uso do suplemento e entrar em contato com seu médico.

    Alguns pesquisadores expressaram preocupação sobre os supostos benefícios positivos de tomar suplementos de GABA. Um artigo na revista Fronteiras em psicologia observa que os especialistas permanecem incertos se o GABA oferece benefícios reais ou se os efeitos que as pessoas relatam experimentar são uma resposta ao placebo.

    Outros pesquisadores não acreditam que os suplementos de GABA cruzem a barreira hematoencefálica, o que eles teriam que fazer para ter algum efeito no corpo.

    No entanto, alguns estudos relatam efeitos positivos de tomar suplementos de GABA. Esses incluem:

    Habilidades aprimoradas de pensamento e desempenho de tarefas

    Um estudo de 2015 descobriu que tomar 800 miligramas (mg) de suplementação de GABA por dia aumentou a capacidade de uma pessoa de priorizar e planejar ações. Embora o estudo tenha sido pequeno, envolvendo apenas 30 voluntários saudáveis, ele mostrou como a suplementação de GABA pode promover o pensamento aprimorado.

    Redução de estresse

    Um estudo mais antigo de 2012 descobriu que tomar 100 mg de GABA diariamente ajudou a reduzir o estresse devido a tarefas mentais. Como muitos outros estudos relacionados ao GABA, o estudo foi pequeno e envolveu apenas 63 participantes.

    Recuperação de treino e construção muscular

    Um estudo de pesquisa de 2019 pediu a 21 homens saudáveis ​​que tomassem um suplemento com proteína de soro de leite ou proteína de soro de leite mais GABA uma vez por dia durante 12 semanas.

    Os participantes realizaram os mesmos exercícios de treinamento de resistência duas vezes por semana, e os pesquisadores mediram os resultados. Os pesquisadores descobriram que a combinação de proteína de soro de leite e GABA aumentou os níveis de hormônio do crescimento em comparação com a proteína de soro de leite sozinha.

    Embora este fosse outro pequeno estudo, os pesquisadores concluíram que os suplementos de GABA podem ajudar a construir músculos e auxiliar na recuperação do treino. Eles recomendaram que os pesquisadores realizassem mais estudos.

    GABA naturalmente desempenha um papel essencial na promoção do sono, aliviando a ansiedade e protegendo o cérebro.

    Os cientistas não conseguiram provar os efeitos positivos da suplementação de GABA em grande escala e seu uso pode ter eficácia limitada.

    Se uma pessoa recebeu um diagnóstico para condições como depressão, ansiedade ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, ela pode querer falar com seu médico sobre o tratamento comprovado por médicos antes de tomar suplementos de GABA.


    Como funciona a barreira hematoencefálica?

    Apenas produtos químicos selecionados podem cruzar a barreira hematoencefálica. O Dr. Karl explica como funciona o incrível sistema de segurança de fronteira do seu cérebro.

    A barreira hematoencefálica não é apenas uma tela contra mosca com pequenos orifícios, mas um órgão vital feito de muitos tipos diferentes de células (Fonte: janulla / iStockphoto)

    Histórias relacionadas

    Se existe um órgão que realmente nos torna humanos diferentes do resto do reino animal, esse órgão é o cérebro.

    Esses 1.200 gramas dentro de nosso crânio são alimentados por cerca de 650 quilômetros de vasos sanguíneos. Esses vasos sanguíneos se retorcem e se enrolam para fazer contato íntimo com cada uma de nossas cerca de 100 bilhões de células nervosas.

    Mas esses vasos sanguíneos são diferentes de todos os outros vasos sanguíneos do nosso corpo. Eles são revestidos por uma estrutura estranha chamada barreira hematoencefálica. Ele controla de perto o que é ou não permitido deixar o suprimento de sangue e entrar no cérebro. São seus próprios costumes pessoais e segurança de fronteira.

    Costumávamos pensar na barreira hematoencefálica como uma espécie de tela anti-mosquitos biológica. Se a substância química fosse pequena o suficiente (com peso molecular inferior a 500 daltons), ela poderia passar pelos minúsculos orifícios e chegar ao cérebro. Mas se o produto químico fosse maior do que 500 daltons, ele era excluído.

    Mas agora temos uma nova tecnologia, os chamados microscópios de "dois fótons". Pela primeira vez, somos capazes de 'penetrar' e olhar dentro do cérebro vivo até uma profundidade de cerca de um terço de um milímetro - enquanto o cérebro ainda está funcionando.

    Agora podemos ver que a barreira hematoencefálica não é apenas uma tela contra mosca com pequenos orifícios, mas um órgão vital feito de muitos tipos diferentes de células.

    A anatomia e micro-anatomia são surpreendentes.

    Os vasos sanguíneos do cérebro (e também da medula espinhal) são revestidos internamente por células endoteliais especializadas. Essas células endoteliais estão presas umas às outras com muita força, formando o que é chamado de 'junções estreitas'.

    Costumávamos pensar que a única maneira de uma substância química deixar o sangue e entrar nos nervos do cérebro era sendo pequena o suficiente para passar por essas junções estreitas.

    Agora sabemos que existem inúmeras passagens moleculares realmente embutidas na membrana das células endoteliais & # 8212 e essas passagens moleculares irão bloquear alguns produtos químicos, enquanto ativamente empurram outros através.

    Os pesquisadores viram até mesmo enormes glóbulos brancos saindo dos vasos sanguíneos e entrando no cérebro & # 8212 e vice-versa. Eles encontraram células chamadas astrócitos e pericitos ao redor dos vasos sanguíneos, aparentemente ajudando a controlar o influxo e o efluxo de produtos químicos. E orbitando, e viajando, todas essas são células especializadas do sistema imunológico chamadas 'microglia'.

    A microglia patrulha o cérebro e a medula espinhal em busca de invasores que estão tentando entrar ou que já conseguiram entrar. Eles também procuram células danificadas ou cancerosas e as removem.

    Há toda uma gama de doenças neurodegenerativas & # 8212 incluindo Alzheimer e Parkinson & # 8212 que agora parecem envolver microglia defeituosa e / ou uma barreira hematoencefálica defeituosa.

    Por exemplo, sabemos que a doença de Alzheimer envolve o excesso de uma substância química chamada beta-amilóide no cérebro.

    A barreira hematoencefálica tem duas proteínas específicas envolvidas neste processo & # 8212 uma traz o beta-amilóide da corrente sanguínea para o cérebro, enquanto a outra proteína faz o oposto. Talvez manter o beta amilóide fora do cérebro possa ser uma prevenção, ou mesmo uma cura, para o mal de Alzheimer.

    Cerca de 98 por cento dos medicamentos atuais não conseguem atravessar a barreira hematoencefálica em quantidades significativas. Veja bem, medicamentos como a maioria dos antipsicóticos, soníferos e antidepressivos têm menos de 500 daltons e podem passar despercebidos. Mas eles estão nos 2% das drogas que podem passar.

    Hoje, os neurocientistas descobriram várias maneiras de fazer com que os outros 98% das drogas terapêuticas atravessem a barreira hematoencefálica.

    Deixe-me dar uma explicação geral. Uma técnica é alimentar um pequeno tubo em um vaso sanguíneo no cérebro, bem ao lado de algo que você deseja tratar (como um câncer). Você pode então injetar uma pequena quantidade de manitol, que encolhe as células endoteliais. Isso então abre as junções estreitas previamente fechadas. Enquanto as junções estreitas estão abertas, agora você pode injetar (pelo menos por uma ou duas horas) o medicamento curativo.

    Outros métodos de colocar drogas no cérebro envolvem encapsulá-las na gordura para que possam se infiltrar no corpo das células endoteliais ou juntá-las à extremidade final de uma substância química que já cruza livremente as células endoteliais.

    As agências alfandegárias e de segurança de fronteiras do mundo todo poderiam aprender muito com a barreira hematoencefálica.


    Introdução

    O ácido gama-aminobutírico (GABA) atua como o principal neurotransmissor inibitório no córtex humano (Roberts e Kuriyama, 1968 Petroff, 2002). Nos últimos anos, tornou-se amplamente disponível como suplemento alimentar. Na Europa e nos Estados Unidos, o GABA é considerado um & # x0201Constituinte dos alimentos & # x0201D e um & # x0201C suplemento dietético, & # x0201D respectivamente. Como tal, os fabricantes não são obrigados a fornecer evidências que comprovem a eficácia de seus produtos, desde que não façam nenhuma alegação com relação aos benefícios potenciais em relação a doenças ou condições específicas. Esses suplementos alimentares GABA podem ser comprados online por meio de vários sites, incluindo gigantes das lojas na web, como a Amazon.com, com comentários de clientes frequentemente muito positivos. Centenas de pessoas relatam que esses suplementos têm ajudado a aliviar a ansiedade e / ou melhorar a qualidade do sono, além de outros efeitos benéficos. Curiosamente, há muito se acredita que o GABA é incapaz de cruzar a barreira do sangue e do cérebro (BBB), o que levanta questões sobre os mecanismos de ação por trás de tais efeitos benéficos (Roberts et al., 1958 Van Gelder e Elliott, 1958 Kuriyama and Sze, 1971 Knudsen et al., 1988). Por meio de quais mecanismos esses produtos atuam? Eles contam apenas com um efeito placebo? Eles exercem um efeito por meio de efeitos periféricos fora do cérebro? Ou o GABA é capaz de cruzar o BBB afinal?

    O presente artigo tem como objetivo fornecer uma visão geral sucinta da compreensão recente da permeabilidade do GABA & # x02019s BBB (Blood & # x02013Brain Barrier Permeability), o papel do GABA no tratamento de doenças (GABA, doenças e tratamento), o seu papel como um suplemento alimentar ( GABA como um suplemento alimentar), e a possibilidade de que este suplemento alimentar possa afetar o sistema nervoso central por meio de um efeito no sistema nervoso entérico (efeitos do GABA no sistema nervoso entérico).

    Permeabilidade da barreira de sangue e # x02013

    O BBB protege a maior parte do cérebro de toxinas e anormalidades iônicas que chegam ao espaço vascular por meio de ingestão, infecção ou outros meios (Purves et al., 2004). Por outro lado, o BBB é importante para manter o cérebro protegido de substâncias nocivas. Por outro lado, limita severamente a passagem de substâncias para o cérebro que podem ser benéficas para o indivíduo, como medicamentos para tratar distúrbios do sistema nervoso central (Pardridge, 2005).

    A BBB é composta por células endoteliais capilares vizinhas. Essas células são conectadas por meio de junções herméticas, que são impermeáveis ​​(Brightman e Reese, 1969). Como consequência, as moléculas precisam entrar via captação ativa por moléculas transportadoras especializadas ou difusão nas células da BBB (Pardridge, 2005, 2007). As junções estreitas são responsáveis ​​pela alta resistência do cérebro a materiais externos. Essas junções estreitas não estão presentes no resto do corpo, onde muito mais tráfego iônico e molecular é possível (ver Figura 1 Purves et al., 2004). Como consequência, a difusão de uma substância depende de sua capacidade de atravessar a membrana celular, que consiste em grande parte em uma bicamada lipídica. A capacidade de uma substância de passar por esta bicamada lipídica (ou seja, sua lipofilicidade) depende muito das propriedades químicas básicas (Lipinski, 2000 Pardridge, 2005).

    Figura 1. A diferença entre os capilares, uma vez que são geralmente encontrados no corpo em relação aos do cérebro e as formas possíveis de uma substância se mover através desses capilares.

    Estudos iniciais dos anos 50 relataram a incapacidade do GABA & # x02019s de cruzar o BBB (Van Gelder e Elliott, 1958). Desde então, vários grupos de pesquisa replicaram essa descoberta (Roberts et al., 1958 Kuriyama e Sze, 1971 Knudsen et al., 1988). No entanto, vários estudos relataram que GABA cruza o BBB, embora em pequenas quantidades (Frey e L & # x000F6scher, 1980 L & # x000F6scher, 1981 L & # x000F6scher e Frey, 1982 Al-Sarraf, 2002 Shyamaladevi et al., 2002 ) Esta discrepância pode ser o resultado da variação nos compostos químicos, método de administração (ou seja, oral versus injeção) e as espécies utilizadas.

    Com relação ao primeiro fator, nem todos os estudos empregaram o mesmo composto químico. Um estudo administrou ácido 4-amino-3-hidroxibutírico (Kuriyama e Sze, 1971). Embora este composto tenha uma estrutura química diferente do GABA (ou seja, um grupo OH extra), este estudo é frequentemente citado como fornecendo evidências para a incapacidade do GABA & # x02019s de cruzar o BBB. Em vista do papel que as propriedades químicas simples desempenham na permeação de BBB, pode ser problemático generalizar as descobertas com diferentes compostos químicos para o GABA como ele é encontrado no sistema nervoso central e sua versão de suplemento alimentar. Todos os outros estudos que relataram evidências a favor ou contra a permeabilidade de GABA & # x02019s BBB administrados com GABA marcado radioativamente (que é quimicamente idêntico ao GABA, consulte a Figura 2) ou não especificaram o tipo de GABA que usaram.

    Figura 2. Estrutura química do GABA & # x02019s.

    Um segundo fator que pode, em princípio, explicar a discrepância entre os estudos em animais diz respeito à variação significativa nos métodos de administração de GABA. O GABA foi administrado por injeção intraperitoneal (Van Gelder e Elliott, 1958 Kuriyama e Sze, 1971 Frey e L & # x000F6scher, 1980 L & # x000F6scher, 1981 Shyamaladevi et al., 2002), injeção intravenosa (Roberts et al., 1958 L & # x000F6scher e Frey, 1982 Knudsen et al., 1988), ou o bilateral no local técnica de perfusão cerebral (Al-Sarraf, 2002). No entanto, parece não haver uma relação sistemática entre o método de administração e o resultado da pesquisa, evidências positivas e negativas foram encontradas com todos esses métodos.

    Em terceiro lugar, os estudos relatados diferem nas espécies de animais testados. A maioria dos estudos usou ratos (Van Gelder e Elliott, 1958 Kuriyama e Sze, 1971 Al-Sarraf, 2002 Shyamaladevi et al., 2002), mas camundongos (Roberts et al., 1958 Frey e L & # x000F6scher, 1980), coelhos (Van Gelder e Elliott, 1958, Kuriyama e Sze, 1971), e cães (L & # x000F6scher e Frey, 1982) também foram usados. Tal como acontece com as metodologias empregadas, evidências positivas e negativas foram encontradas com essas diferentes espécies.

    Uma limitação desse campo é que não há estudos com humanos que avaliem diretamente a permeabilidade de GABA & # x02019s BBB. Isso não é tão surpreendente, dado o número limitado de métodos para medir os níveis de GABA no cérebro humano. Os níveis de GABA foram determinados em amostras de tecido post-mortem (Perry et al., 1973). Além disso, fatias neocorticais foram extraídas de pacientes epilépticos submetidos a cirurgia (Errante et al., 2002), mas esses métodos não foram empregados para avaliar o efeito da administração de GABA nos níveis cerebrais de GABA. O candidato não invasivo óbvio para tal avaliação é a espectroscopia de ressonância magnética (MRS), mas não temos conhecimento de nenhum estudo de MRS que avaliou os níveis de GABA no cérebro após a administração de GABA. A avaliação das concentrações de GABA no cérebro usando MRS requer um planejamento experimental cuidadoso, uma vez que o GABA não está apenas presente no cérebro, mas também em vasos sanguíneos localizados fora do BBB. Análises de fração de tecido estimando sangue, LCR, substância cinzenta e presença de substância branca dentro de cada volume de interesse devem, portanto, ser incorporadas (Draper et al., 2014).

    Curiosamente, foram encontradas evidências da presença de um transportador GABA no BBB (Takanaga et al., 2001). A expressão de tal transportador indica que o GABA pode entrar e / ou sair do cérebro por meio de transporte facilitado. Em camundongos, a taxa de efluxo cerebral para GABA foi 17 vezes maior do que a taxa de influxo (Kakee et al., 2001). Isso complica a interpretação das concentrações de GABA no cérebro e é possível que isso possa ter levado a uma subestimação da extensão em que o GABA é capaz de cruzar o BBB. Ou seja, alguns estudos podem ter encontrado pouca evidência para a permeabilidade BBB de GABA & # x02019s devido à alta taxa de efluxo.

    GABA, doenças e tratamento

    Increasing GABA in the brain has for years been the focus of drug development aiming to alleviate the severity of epileptic seizures (Hawkins and Sarett, 1957 Wood et al., 1979 Gale, 1989 Petroff et al., 1995). Initial studies examined the efficacy of administering GABA directly. One study reported a reduction in the amount of seizures in epileptic patients who were administered a very high dose of GABA (0.8 g/kg daily Tower, 1960). However, this result was found only in four out of twelve patients. Additionally, the patients in whom the administration of GABA did have an effect were children below the age of 15. This finding is in line with the suggestion that the BBB permeability to GABA decreases with age (Al-Sarraf, 2002). Perhaps more importantly, GABA’s half-life is about 17 min in mice (Kakee et al., 2001). If the half-life has a similar short duration in humans, direct administration of GABA is unsuitable as pharmacological treatment of epilepsy.

    The GABA analog gabapentin was developed as an anti-epileptic drug. Gabapentin functions by modulating enzymes involved in GABA synthesis. It differs in chemical structure from GABA and its half-life is much longer (McLean, 1994). One MRS study in humans has found that the administration of gabapentin increased brain GABA levels by 55.7% (Cai et al., 2012). Nonetheless, a study exploring the effects of gabapentin in both rat and human neocortical slice preparations suggests that there might be a considerable difference between rodents and humans in the effects on GABA levels: gabapentin was found to increase GABA concentrations by 13% in human neocortical slices, while having no significant effect in rat neocortical slices (Errante et al., 2002).

    Patients with Huntington’s disease also have reduced GABA levels in the brain (Perry et al., 1973), but administration of GABA to remedy this deficiency has shown mixed results with regards to the reduction of symptoms (Barbeau, 1973 Fisher et al., 1974 Shoulson et al., 1976). Of course, that the administration of GABA does not consistently alter the symptoms in complex and multifaceted disorders such as epilepsy and Huntington’s disease, does not necessarily mean that GABA is unable to affect the brain.

    GABA as a Food Supplement

    In recent years researchers have reported a number of placebo-controlled studies in which GABA was administered as a food supplement to healthy participants and participants with a history of acrophobia. One study found an increase in alpha waves in healthy participants and reduced levels of immunoglobulin A (IgA an indicator of immune system functioning) in participants with a history of acrophobia when they were exposed to heights (Abdou et al., 2006). However, the sample size for the second finding was very small (four participants per group). Another study reported reduced heart rate variability and salivary chromogranin A (CgA) during an arithmetic task compared to a control group after the administration of GABA-enriched chocolate (Nakamura et al., 2009). A third study reported less salivary cortisol and CgA than a control group during a psychological stress-inducing arithmetic task. Additionally, participants who received 50 mg of GABA dissolved in a beverage reported less psychological fatigue after completion of the task (Kanehira et al., 2011). Finally, in a fourth study, participants were found to show a decrease in alpha waves over time while performing an arithmetic task. This decrease was smaller in the group that orally received GABA (100 mg) compared to a control group (Yoto et al., 2012). By way of comparison, one would have to eat 2.34 kg of uncooked spinach in order to consume a similar amount of GABA, and spinach is relatively rich in GABA compared to other foods (Oh et al., 2003).

    The results of these studies support the claims made by hundreds of consumers of GABA food supplement products and fit with a growing trend in which GABA is administered through everyday (natural) foods (Diana et al., 2014). However, there are some caveats to consider. First, at least one of the authors in each of these four studies was affiliated with the company that produces the GABA supplement in question. However, a declaration of conflicting interests is lacking in three out of four of these studies. Second, the reported studies used “pharma-GABA,” which is produced for the Asian market through a fermentation process using a strain of lactic acid bacteria, Lactobacillus hilgardii K-3 (Kanehira et al., 2011). Pharma-GABA has been approved by the FDA as a food ingredient (Food and Drug Administration, 2008). While the manufacturer of pharma-GABA suggests that there are important differences with the synthetic GABA supplement sold online in Western countries (http://www.natural-pharmagaba.com/q-and-a.html), these differences refer to the production process and the occurrence of potentially harmful byproducts in synthetically produced GABA, and not to the chemical structure of the active compound GABA.

    A recent study by Steenbergen et al. (2015a) with human subjects has shown that the ingestion of synthetic GABA (800 mg) enhanced the ability of prioritized planned actions and inhibitory control (as indexed by the stop-change task Verbruggen and Logan, 2008 Steenbergen et al., 2015a). However, in view of the lack of evidence with regards to GABA’s BBB permeability in humans, the mechanism through which GABA might have exerted these effects remains unclear. The same holds for the pharma-GABA studies that were discussed above: none of these effects exclude an indirect of GABA on the brain. The oral intake of these supplements may have exerted these effects through indirect pathways, for example through the enteric nervous system (ENS).

    Enteric Nervous System Effects of GABA

    The bidirectional signaling between the brain and the ENS is vital in maintaining homeostasis (Cryan and O’Mahony, 2011). Even though most research thus far has focused on the signaling from the brain to the gut, an increasing number of studies has explored the influence of the gut’s microbiota on the brain. For example, gut microbiota have been shown to improve mood and reduce anxiety in patients with chronic fatigue (Logan and Katzman, 2005 Rao et al., 2009). Similarly, oral intake of probiotics resulted in reduced urinary cortisol and perceived psychological stress (Messaoudi et al., 2011) and reduced reactivity to sad mood (Steenbergen et al., 2015b) in healthy subjects.

    It has been found that certain probiotic strains are able to produce GABA na Vivo. Specifically, bacteria from the strains Lactobacillus e Bifidobacterium were effective at increasing GABA concentrations in the ENS (Barrett et al., 2012). Indeed, both GABA and its receptors are widely distributed through the ENS (Auteri et al., 2015). Additionally, there is considerable communication between the gut and the brain through the vagal nerve (Cryan and O’Mahony, 2011 Cryan and Dinan, 2012). This nerve consists, for the most part, of sensory nerve fibers that relay information about the state of bodily organs to the central nervous system (Thayer and Sternberg, 2009).

    A study in mice showed that the administration of Lactobacillus rhamnosus (JB-1) consistently modulated the mRNA expression of GABAA㬒, GABAA㬑, and GABAB1b receptor subunits (Bravo et al., 2011), receptors commonly associated with anxiety-like behavior. Indeed, on a behavioral level the L. rhamnosus (JB-1)-fed mice were less anxious and displayed antidepressant-like behaviors in comparison with controls. Furthermore, the administration of these bacteria reduced the stress-induced elevation of corticosterone compared to the control mice. Importantly, none of these effects were present in mice that underwent vagotomy (Bravo et al., 2011).

    In humans, the stimulation of the vagus nerve through transcutaneous vagus nerve stimulation (tVNS) has been used to treat refractory epilepsy (Vonck et al., 2014). This technique has been shown to affect norepinephrine, acetylcholine and GABA concentrations (Van Leusden et al., 2015). With regards to GABA, VNS seems to increase the level of free GABA in the cerebrospinal fluid (Ben-Menachem et al., 1995). Similarly to the administration of synthetic GABA (Steenbergen et al., 2015a), active tVNS was found to enhance the ability of prioritizing and cascading different actions when performing a stop-change paradigm (Steenbergen et al., 2015c).

    To summarize, bacteria from the Lactobacillus spp. strain contribute to the formation of GABA in the ENS. The oral administration of bacteria from this strain can influence GABAergic firing in the mice brain through the vagus nerve. Furthermore, stimulation of the vagal nerve through tVNS has been shown to affect processes thought to be GABAergic in humans. Finally, a similar behavioral effect has been found both for the administration of synthetic GABA and tVNS with regards to action cascading. Even if GABA is unable to cross the BBB at all in humans, an indirect effect through the ENS might be a viable route for an effect of GABA food supplements. The link between the oral administration of GABA, the vagal nerve and GABA levels in the brain has not been established yet, but in view of the available evidence it is a promising candidate for future research.


    Break on through to the other side: How HIV penetrates the blood-brain barrier

    Although it is known that HIV can enter the brain early during infection, causing inflammation and memory/cognitive problems, exactly how this occurs has been largely unknown. A new research report appearing in the February 2015 issue of the Journal of Leukocyte Biology solves this mystery by showing that HIV relies on proteins expressed by a type of immune cell, called "mature monocytes," to enter the brain. These proteins are a likely drug target for preventing HIV from reaching brain cells. Although not a direct focus of this research, these proteins might also shed light on novel mechanisms for helping drugs penetrate the blood-brain barrier.

    "I hope this study brings awareness to the need for adjunctive therapies targeting monocyte influx into the brain as a means to decrease HIV entry into the brain and HIV-associated neurocognitive disorder," said Dionna W. Williams, Ph.D., a researcher involved in the work from the Department of Pathology at the Albert Einstein College of Medicine in Bronx, New York.

    To make their discovery, scientists received blood from two groups of people--people infected by HIV and people who were not infected. Mature monocytes were obtained from the blood of people from both groups and researchers determined how many of these cells were present, what proteins the cells expressed and also characterized how they entered into the brain. The researchers found that the mature monocytes had an increased ability to enter into the brain due to the unique proteins they expressed, which could lead to HIV infecting the brain.


    Masters of disguise

    Sure enough, the breast cancer cells taken from the brain expressed a receptor for GABA, plus a transporter protein that brings GABA into the cell, and a host of other compounds that convert GABA into energy. In this way, the metastatic tumour cells had in effect disguised themselves as neurons. No such machinery was seen in the non-metastatic breast cancer cells.

    “The idea that metastasising cells can adopt a new identity, shielding them from intrinsic defence mechanisms, is very exciting and suggests that cancer cells are likely more plastic than previously suspected,” says Ellen Carpenter, a neuroscientist at the University of California, Los Angeles, who was not involved in the work. “I think this is likely a tremendous advance in breast cancer research.”

    But understanding the neuronal disguise – a mechanism that other cancers may be using to spread in the brain, says Jandial – requires further work. For example, it’s not clear whether breast cancer cells evolved the GABA machinery by chance over time, or somehow acquired it from their environment.

    Still, Jandial hopes the results will lead to new chemotherapies based on existing drugs for brain cancers or neurodegenerative disease, or help us discover novel drugs to treat tumours that spread to the brain.


    What are the consequences of leaky brain?

    “A dysfunction of the blood brain barrier leading to a ‘leaky brain’ can be linked to various neurological diseases, including autistic spectrum disorder (ASD), dementia, Alzheimer’s disease, depression, and schizophrenia”

    It can also be linked to stroke and Parkinson’s disease. Other signs and symptoms include “foggy” brain, poor concentration, chronic fatigue, headaches, memory loss, and cognitive decline.


    Assista o vídeo: Barreira hematoencefálica no alvo da hipertensão arterial (Dezembro 2021).