Em formação

O que acontece se o ace2 dos pulmões for removido? Haverá algum grande impacto em nosso corpo?


quando os receptores ace2 não estão presentes nos pulmões, sentiremos qualquer distúrbio ou sofreremos de quaisquer outros problemas


De acordo com minha avaliação superficial e não profissional, o problema mais proeminente seria a hipertensão, flanqueada por retenção excessiva de água, íons de sódio e íons de cloreto, devido à carga de angiotensina II por aí. Os íons de potássio seriam excretados gratuitamente, entretanto. A falta de receptores ACE2 também foi (aparentemente) associada à doença de Hartnup, então faça disso o que quiser.

Mais uma vez, não sou um profissional médico, então aceite minha palavra com bastante sal.


ACE2: o portal do Coronavirus

Você é uma das muitas pessoas que tomam inibidores da ECA ou ARA para tratar a hipertensão? Ou para ajudar com problemas cardíacos ou diabetes? No Reino Unido, isso é cerca de uma em sete pessoas, fazendo com que esses sejam alguns dos medicamentos prescritos mais comuns e, recentemente, tem havido preocupações de que eles possam piorar uma infecção por coronavírus. A ligação entre as drogas e o vírus é uma molécula dentro do corpo de todos chamada ACE2. No programa de hoje, conheça ACE2, a proteína em destaque: o bastião de nossas defesas, que se tornou a própria brecha em nossas paredes. Protetor, que se tornou um traidor.

Neste episódio

00:43 - O que é ACE2?

O que é ACE2? Josef Penninger, Patricia Gallagher da Universidade de British Columbia, Wake Forest School of Medicine

Existe um sistema de hormônios em nosso corpo que controla a pressão arterial, chamado sistema renina-angiotensina. As partes cruciais, para esta história, são: um hormônio chamado angiotensina e algumas enzimas que o convertem, também conhecidas como enzimas conversoras da angiotensina - A C E. Isso é o que ACE2 significa. Uma das pessoas que primeiro descobriu muito disso foi o pesquisador austríaco Josef Penninger, que explicou a Phil Sansom.

Josef - Porque o sistema chamado sistema renina-angiotensina e esse sistema, por exemplo, regula a pressão arterial, regula o nosso coração, os nossos rins. É um dos sistemas mais fundamentais para nossa fisiologia básica e existem duas enzimas que regulam isso: ACE e ACE2. A ACE contrai os vasos sanguíneos e a ACE2 o oposto - ela abre os vasos sanguíneos e nos mantém saudáveis, mantém vários de nossos órgãos saudáveis.

Phil - Você pode me ajudar a imaginar como isso se parece?

Josef - Sim, então o ACE2 basicamente é produzido dentro das células e depois vai para a superfície das células. Parte dele ainda está na célula. O fim do negócio está fora da célula. Assenta em muitos tecidos porque o sistema tem várias funções no nosso corpo.

Phil - Por que os vírus entram em tudo isso?

Josef - Então, os vírus entraram nisso porque, depois que o encontramos, encontramos um sistema totalmente novo que o ACE2 realmente protege contra a insuficiência pulmonar. Nessa época, quando começamos a trabalhar nisso, basicamente construímos uma UTI para ratos, o que nos levou anos para fazer.

Phil - Você considerou chamá-lo de CU de ratos?

Josef - Ótima ideia. Ratos-CU realmente é! Então, construímos um mouse-CU e descobrimos, para nossa surpresa, que ACE2, como no coração, é esse cara bom. Sem os vasos sanguíneos ACE2 começaram a vazar, todo o pulmão ficou cheio de água, cheio de inflamação. E então um grupo em Boston disse que o ACE2 poderia ser um candidato a receptor para o primeiro vírus da SARS. Basicamente, funcionou porque se o ACE2 protege contra lesões pulmonares e o vírus SARS causa uma doença pulmonar muito grave, talvez os dois se encaixem.

Phil - Qual é exatamente a relação entre esses vírus e o ACE2? É o ACE2 que os vírus estão atacando?

Josef - ACE2 é a porta de entrada em nosso corpo para os vírus. O vírus só pode viver se entrar em nossas células em nosso corpo e, para entrar nas células em nosso corpo, ele precisa de um portão. ACE2 é a porta de entrada central para o primeiro e agora o segundo coronavírus SARS.

Phil - Você está dizendo que esse é o motivo pelo qual esses coronavírus causam os danos que causam porque estão usando esse ACE2 que normalmente ajudaria contra a infecção pulmonar?

Josef - correto. É realmente um mal, você sabe, não há moral para os vírus, mas é um vírus realmente maligno que atinge um de nossos sistemas de proteção essenciais.

Phil - E quando eles atingem aquele portão, eles meio que o esgotam?

Josef - Exatamente. Então, eles não apenas abrem, mas levam o portão com eles para dentro de casa. E é por isso que acredito que esses dois vírus em particular se tornaram tão perigosos.

Phil - Então você está dizendo que há uma espécie de golpe duplo tanto do dano dentro da célula quanto do dano que você obtém ao perder este ACE2 útil, que é o motivo pelo qual o vírus atual tem sido um problema.

Josef - correto. Este duplo golpe. E porque o portão funciona como um cara bom em nosso corpo.

Phil - Você mencionou que o ACE2 faz tudo isso para impedir que você tenha, por exemplo, pressão alta. Se o coronavírus está se livrando disso, estamos atendendo pacientes com o coronavírus que têm, você sabe, problemas de pressão arterial ou algo assim?

Josef - Sim. O que é realmente interessante é, você sabe, se você olhar para os casos, pessoas que morreram infelizmente de Covid-19, a maioria delas já teve uma doença antes. E as doenças que eles têm antes são diabetes, que afeta os vasos sanguíneos, doenças cardiovasculares, hipertensão, exatamente onde o ACE2 tem realmente um papel crítico. É muito sugestivo. E agora, no último estágio do Covid-19, há essa infecção galopante de vasos sanguíneos mais ou menos antigos. Então, isso explica muito.

ACE2 é a porta que o vírus usa para entrar em nossas células. Mas nem todas as células têm o mesmo número de portas, por assim dizer. Para saber mais, Phil entrou em contato com outro biólogo que pesquisou por muito tempo o ACE2.

Patricia - Chamo-me Patricia Gallagher, sou professora do Centro de Pesquisa em Hipertensão da Wake Forest University em Winston Salem, Carolina do Norte.

Phil - E eu tenho que dizer que você está parecendo muito bem agora. Onde você está na sua casa?

Patricia - Estou em um armário. Você me colocou no armário.

Phil - Eu me sinto mal quando você coloca dessa forma.

Patricia - Tudo bem.

Phil - Então me fale sobre o ACE2.

Patricia - Uma das principais funções da ACE2 é manter o equilíbrio adequado entre dois hormônios: angiotensina 2 e angiotensina 1-7. Agora, esses dois hormônios estão percorrendo seu corpo enquanto falamos, a angiotensina 2 contrai ou estreita os vasos sanguíneos, enquanto a angiotensina 1-7 dilata ou abre os vasos sanguíneos.

Phil - Esse é um sistema de nomenclatura meio estranho. Por que não é angiotensina 2 e angiotensina 3?

Patricia - Bem, a angiotensina dois tem oito aminoácidos de comprimento e o ACE2 cliva um desses aminoácidos para produzir a angiotensina 1-7. A angiotensina 2 também promove inflamação. Enquanto a angiotensina 1-7 tem propriedades antiinflamatórias. O ACE2 garante que os níveis desses dois hormônios estejam equilibrados, para que haja defesa adequada contra invasores e para que sua pressão arterial não fique muito alta ou muito baixa, então é uma espécie de ying e yang.

Phil - Qual a importância disso no grande esquema do seu corpo?

Patricia - Bem, pensamos no ACE2 e na angiotensina 1-7 como parte de uma via que protege contra doenças crônicas como hipertensão, insuficiência cardíaca, doenças cardiovasculares e pulmonares e diabetes. A SARS e a Covid sequestraram essa proteína essencial como seu receptor hospedeiro e, no processo, causaram estragos no paciente.

Phil - Isso significa então que se você reduzir a quantidade desse ACE2 que você tem, isso pode protegê-lo contra o coronavírus?

Patricia - Bem, é um assunto complicado. Antes ou nos estágios iniciais da infecção, isso pode ser uma coisa boa. Porém, mais tarde, quando você tiver aquela pneumonia grave, altos níveis de inflamação sistêmica, aumentar a ECA2 pode ser uma boa ideia.

Phil - Então você está dizendo que embora seja o que o vírus usa para entrar em você, ainda é útil quando você está com o vírus porque ele faz todas essas coisas boas?

Patricia - Definitivamente, nos estágios posteriores, eu acho que níveis elevados de ACE2 podem ser uma coisa boa e, na verdade, existem ensaios clínicos agora olhando drogas que causam um aumento de ACE2 para administrar a pacientes nos estágios finais da doença.

Phil - Agora, diferentes pessoas naturalmente têm diferentes quantidades de ACE2 para começar?

Patricia - Há muitos dados se acumulando agora em alguns níveis. Existem estudos que mostram que os asiáticos, principalmente as mulheres asiáticas, têm altos níveis de ACE2 em comparação com outras etnias. Os homens têm níveis mais elevados de ACE2 do que as mulheres. ACE2 também aumenta à medida que envelhecemos. Esse aumento de ACE2 com a idade pode explicar em parte por que Covid-19 tem efeitos tão devastadores em pacientes com mais de 60 anos, mas também esses pacientes tendem a ter doenças crônicas. Este é um processo complicado.

10:07 - Inibidores da ECA: proteção contra COVID-19?

Inibidores da ECA: proteção contra COVID-19? Hugh Montgomery, University College London

Há uma distinção crucial entre ACE2, a estrela do nosso programa e ACE, como nos inibidores de ACE. Ambos estão no mesmo sistema e, em primeiro lugar, parecem afetar a pressão arterial, mas de maneiras opostas. Vejamos agora o ACE. Hugh Montgomery é um especialista em terapia intensiva na University College London e explicou a Phil Sansom o que a ACE faz, o que os inibidores da ACE podem fazer e que papel a genética parece desempenhar em tudo isso ...

Hugh - Todos nós temos dois genes ACE e podemos ter um de dois sabores. Um é conhecido como I ou variante de inserção, que contém um pequeno pedaço extra de DNA. E um é chamado de deleção ou variante D, que tem um pouco faltando. Isso muda a quantidade dessa proteína que o gene produz. Que é chamado de ACE.

Phil - Então isso não é algo que quebra o gene e o impede de fazer as coisas. Isso apenas muda o que acontece.

Hugh - Isso mesmo. Essencialmente, ele muda a quantidade dessa proteína ativa que você tem. E por muito tempo pensamos que a única razão pela qual esse sistema existia era controlar sua pressão arterial e por isso mesmo um monte de drogas são feitas. Eles são chamados de inibidores da ECA e reduzem a quantidade de atividade da ECA e isso reduz a pressão arterial. Agora, essas drogas são amplamente utilizadas, mas é verdade que isso não é apenas algo que regula a pressão arterial, mas também regula o crescimento das células e também regula seu metabolismo. Vocês DDs na platéia, um pouco como eu, provavelmente descobrirão que podem acumular músculos facilmente com o treinamento. Enquanto as pessoas II, as pessoas com baixa atividade ACE são muito melhores em geral na resistência. A versão I do gene é muito mais comum em corredores de longa distância. Agora, a versão D é muito mais comum em levantadores de peso e remadores, por exemplo.

Phil - Qual é a versão que é realmente boa em se sentar por longos períodos de tempo.

Hugh - Bem, você sabe o que existem até mesmo genes que influenciam se você quer sentar no seu traseiro e assistir Netflix o dia todo!

Phil - É melhor agradecer a Joe Wicks agora por me ajudar a superar essas coisas. Agora, quando se trata do coronavírus, isso está meio relacionado, certo? Porque o ACE atua como parte do mesmo sistema ao qual o vírus se anexa.

Hugh - Sim, isso é realmente emocionante. Estávamos trabalhando com montanhistas. Essas pessoas sobem muito alto, é claro, e quanto mais alto você vai, menos oxigênio há. E descobrimos que a versão I do gene era muito, muito mais comum, muito, muito mais comum até mesmo do que em corredores de maratona. Ter esses mesmos genes influenciou enormemente sua chance de sobreviver a uma lesão pulmonar grave. Na verdade, você tinha cinco vezes menos probabilidade de morrer, o que está muito além de qualquer impacto sobre a mortalidade que eu pudesse ter como um intensivista competente e trabalhador. Portanto, há algumas perguntas. O primeiro deles é se nós apenas pegássemos este conjunto de coronavírus de pacientes com pulmões muito ruins e pouco oxigênio, eles se beneficiariam com a administração de um inibidor da ECA e redução dos níveis da ECA? Encontraríamos uma redução semelhante na mortalidade? Não sabemos, mas os dados sugerem que sim. Se olharmos para a distribuição das versões I e D do gene ACE ao redor do mundo, os lugares que têm muito mais versões I do gene parecem ter doença menos grave com o coronavírus. E em segundo lugar, há uma redução de três vezes na mortalidade em pessoas que tomam um inibidor da ECA ou realmente algo que bloqueia a base do produto, esta angiotensina 2. Isso não é suficiente para provar o efeito, mas esses dados se encaixam para sugerir que a baixa atividade da ACE pode trabalho e achamos que isso pode nos dar um tratamento potencial que funciona. Na verdade, estamos prestes a iniciar esses testes, esperançosamente, em breve com o uso desses mesmos medicamentos baratos e eficazes que tratam a pressão arterial e a insuficiência cardíaca. Se não houvesse tal teste e não houvesse outras opções, meu dinheiro estava apostando, seria que o inibidor da ECA funcionaria, mas vamos descobrir.

Phil - Isso tudo é muito distante para quando as pessoas temiam que essas drogas piorassem a condição.

Hugh - Sim, e claro que foi a primeira história. Então, quando ouvimos pela primeira vez que a ACE2 era o receptor de proteína para a proteína spike do coronavírus, ficamos todos um pouco ansiosos - deveríamos interromper os inibidores da ECA em todos os pacientes? E, como se viu, não vemos nenhum sinal de perigo. Portanto, se eu fosse um inibidor de ACE agora ouvindo este podcast, continuaria a tomá-lo.

16:16 - Como os genes afetam o risco de COVID-19

Como os genes afetam o risco de COVID-19 Ewan Birney, EMBL-EBI

Os cientistas ainda estão tentando descobrir o que torna a infecção por coronavírus de uma pessoa apenas uma tosse forte e a visita de outra ao hospital com risco de vida. Existem muitas teorias relacionadas à sua idade, sexo, saúde e muito mais. Mas e quanto aos seus genes, como o gene para ACE discutido anteriormente? Quanto eles explicam? E, como alguns teorizaram, poderia ser este o motivo pelo qual certos grupos étnicos minoritários estão indo desproporcionalmente para o hospital com esta doença? De acordo com Ewan Birney, isso é improvável. Ele é diretor do Instituto Europeu de Bioinformática, ajudando a reunir DNA de pacientes com coronavírus ...

Ewan - Na verdade, a maior parte da variação sobre se você está infectado com o vírus será devido à sua exposição, mas algumas, talvez se você progrida ou se no hospital você tem uma forma leve da doença ou uma forma grave da doença , esses podem muito bem ter fatores genéticos que contribuem para a variação que vemos.

Phil - E você tem uma ideia para esse coronavírus de como a genética pode ter um papel importante?

Ewan - Não, na verdade não. Houve algum trabalho inicial usando alguns estudos com gêmeos que dizem que há alguma evidência de que haverá um componente genético, e nossa experiência de muitos outros estudos anteriores argumentaria que haverá algum aspecto. Para mim. Acho que, em particular, entre as doenças leves e graves, será nossa área mais produtiva de se olhar. Mas não somos, não podemos dizer que com certeza, de muitas maneiras, é necessário coletar o conjunto de dados e fazer a análise antes de ter certeza. A análise genética inicial não está mostrando muita variação sendo contribuída pela genética, mas simplesmente não temos o tamanho da amostra para ter certeza de que essa é a história completa. Precisamos esperar até termos mais casos chegando pelo sistema.

Phil - Se você encontrar algo, de que adianta? O que você pode realmente fazer com isso?

Ewan - Sim, potencialmente pode nos apontar para partes do genoma onde diferentes indivíduos na população variam e, se tivermos sorte, essa parte do genoma está em um caminho para o qual já temos uma droga. Esse seria o nosso melhor resultado. Agora, se encontrarmos algo no genoma que não é uma droga, existe a possibilidade de fazer uma nova droga que é um longo, longo caminho, no entanto. Uma última possibilidade é que existam componentes genéticos grandes o suficiente para que realmente mostrem a diferença entre diferentes indivíduos de uma forma que possamos realmente usar em termos de dizer que você está em grande risco e não. Na verdade, não acho que isso seja um resultado provável da genética: tende a ser que a genética é muito complicada, mas é uma possibilidade

Phil - Se você acabar encontrando padrões, eles provavelmente estarão com, você sabe, com todos ou serão padrões em grupos específicos de pessoas ou o quê?

Ewan - A genética humana é muito misturada e muito confusa e, portanto, é provável que sejam fracos e distribuídos por todos os humanos do planeta. É assim que a maioria da genética humana funciona. É importante perceber que embora nós, na sociedade, tenhamos muito uso casual de grupos étnicos autoidentificados. Então, se você receber um formulário no qual é solicitado a marcar quem você é, se você é um americano europeu ou um afro-americano ou um britânico branco ou irlandês branco ou esses outros termos, a maioria das pessoas se sente confiante em assinalá-los caixas. Esse processo de marcar as caixas está menos alinhado à genética do que a intuição das pessoas pensa. Portanto, é improvável que haja grandes diferenças entre esses grupos étnicos autoidentificados. Agora você deve estar ciente de que é razoavelmente claro, tanto no Reino Unido quanto nos EUA, que muitas pessoas em grupos étnicos minoritários, afro-americanos nos EUA e afro-caribenhos e sul-asiáticos no Reino Unido, parecem estar desproporcionalmente representados nas hospitalizações de Covid- 19 Mas o que você precisa lembrar são duas coisas. Em primeiro lugar, os maiores surtos estão acontecendo em centros urbanos densos, Londres, Nova York, e nesses espaços que têm um nível muito mais alto de desses grupos. E em segundo lugar, muitas das coisas que sabemos estão relacionadas com a causa de doenças graves, como diabetes tipo 2 e obesidade, problemas cardiovasculares, estão relacionadas ao status socioeconômico, que está relacionado a quanto dinheiro você tem. E isso é distribuído de forma muito distorcida em nossa sociedade. Portanto, estou relativamente confiante de que não há um grande componente genético que explique as diferenças observadas que vemos nos rótulos de grupos étnicos com Covid-19.

21:15 - 50% de herdabilidade para os principais sintomas do COVID-19

50% de herdabilidade para os principais sintomas do COVID-19 Frances Williams, King & # 039s College London

A evidência está começando a aparecer sobre se a genética do hospedeiro - neste caso, a genética de hospedeiros humanos - muda a resposta ao COVID-19. Aqui no Reino Unido, o Kings College London lançou um aplicativo COVID-19 Symptom Tracker popular, e eles lançaram recentemente suas descobertas de hereditariedade: usando gêmeos para descobrir o papel que os genes desempenham nos principais sintomas. Katie Haylor falou com alguém da equipe, Frances Williams, sobre o que eles descobriram.

Frances - Fizemos o que chamamos de estudo clássico de gêmeos, no qual você pode comparar os sintomas entre os pares de gêmeos. Como sabemos que gêmeos idênticos compartilham cem por cento de seu material genético, enquanto gêmeos não idênticos compartilham em média 50%, podemos comparar entre idênticos e não idênticos e calcular aproximadamente qual é a contribuição de fatores genéticos.

Katie - E de quais sintomas especificamente você está falando?

Frances - Tosse, febre, delírio, perda do paladar e do olfato, falta de ar, dor no peito, dor abdominal, diarreia, esse tipo de coisa, todos os sintomas comuns associados a muitas doenças virais diferentes. Poderíamos combinar os sintomas em um modelo matemático para determinar a melhor combinação de sintomas que prevê ser positivo em um teste para o vírus. Portanto, é uma combinação desses sintomas, como perda de paladar e olfato e febre com tosse e fadiga persistentes, e idade e sexo também estão no modelo. E, curiosamente, esse modelo tem a maior herdabilidade de todos os sintomas que examinamos: 50%. O que significa que cerca de 50% da diferença na expressão desses sintomas é explicada por fatores genéticos.

Katie - O que isso significa para um indivíduo?

Frances - Bem, é difícil extrapolar para um indivíduo porque a herdabilidade tem tudo a ver com as diferenças de grupo na população, se quiser. Mas acho que o que isso está nos dizendo é que, embora muitas pessoas considerem as infecções um evento inteiramente aleatório, na verdade não é totalmente aleatório. É até certo ponto influenciado pelo indivíduo, mas sabemos que muitos sintomas de doenças virais realmente ocorrem devido à reação do sistema imunológico do hospedeiro à presença desse vírus, e não ao dano que o próprio vírus causa diretamente.

Katie - Você acha que isso poderia explicar por que algumas pessoas parecem ser afetadas de forma relativamente leve, enquanto outras são gravemente afetadas?

Frances - Sabemos que as pessoas que acabam com uma doença grave que exige hospitalização, muitas vezes desenvolvem altos níveis de proteínas inflamatórias no sangue. E pode muito bem ser que o que estamos vendo em nosso estudo esteja refletindo o fato de que a composição genética de alguém pode afetar a forma como seu sistema imunológico responde à infecção viral e se ele responde ou não ao produzir níveis muito altos desses marcadores inflamatórios.

Katie - Qual é o valor em entender até que ponto os sintomas ou riscos são hereditários?

Frances - Em primeiro lugar, é um melhor entendimento de como a variação genética influencia a suscetibilidade das pessoas à doença. Portanto, seria possível se desenvolvêssemos, por exemplo, um teste que aconselhasse melhor as pessoas sobre o risco de desenvolver (COMPLETO?) Covid-19. Portanto, em vez de apenas ter uma regra geral sobre idade ou sexo, todo mundo tem que ficar em casa, você pode torná-lo mais personalizado. E o segundo grande valor que eu acho para este aplicativo é ser capaz de coletar grandes volumes de dados em tempo real sobre como essa infecção está se espalhando pelo país.


ACE-2: o receptor para SARS-CoV-2

ACE-2 é um receptor de entrada para SARS-CoV-2, o vírus responsável pela doença coronavírus 19 (COVID-19). Um anticorpo anti-ACE-2 da R & ampD Systems (Catálogo # AF933) foi publicado para bloquear a entrada de SARS-CoV-2 em células que expressam ACE-2. Saiba mais sobre estratégias para detectar e bloquear as interações SARS-CoV-2 e ACE-2.

Os CoVs são uma grande família de vírus de RNA de fita simples, de sentido positivo e envelopados que infectam uma ampla gama de vertebrados. Eles são extensos em morcegos, mas podem ser encontrados em muitos outros pássaros e mamíferos, incluindo humanos. Os CoVs podem causar uma variedade de doenças, como enterite em porcos e vacas e doenças respiratórias superiores em galinhas. 1 Em humanos, os CoVs tendem a causar infecções leves a moderadas do trato respiratório superior, como o resfriado comum. 2,3 No entanto, nas últimas duas décadas, houve surtos de doenças respiratórias graves, às vezes fatais, que mais tarde foram causadas por novos CoVs patogênicos humanos. Essas cepas de CoV, que foram determinadas filogeneticamente distintas dos CoVs humanos comuns, se originaram em morcegos e foram transmitidas a humanos, normalmente por meio de um hospedeiro intermediário. 1,4,5 Essas cepas exibiram virulência mais forte e rapidamente passaram de humano para humano. Embora a infecção por esses CoVs normalmente produza sintomas leves, para certos indivíduos, as respostas foram mais graves. Em casos extremos, a morte ocorreu devido à insuficiência respiratória gradual como resultado de dano alveolar. 3,4,6

A pandemia de SARS que ocorreu em 2002 teve origem na província de Guangdong, no sul da China. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), o CoV responsável por esta doença, a SARS-CoV, se espalhou rapidamente por 29 países do Sudeste Asiático onde resultou em 8.096 casos confirmados de SARS, com 774 desses indivíduos morrendo. 7,8 Em dezembro de 2019, um coronavírus distinto (CoV) foi determinado como responsável por um surto de pneumonia atípica potencialmente fatal, definida em última instância como doença coronavírus 19 (COVID-19), em Wuhan, província de Hubei, China. Este novo CoV, denominado síndrome respiratória aguda grave (SARS) -CoV-2, foi considerado semelhante ao CoV que foi responsável pela pandemia de SARS que ocorreu em 2002. A pandemia de hoje ultrapassou esses números. 9 A rápida disseminação dessa doença respiratória resultou em um esforço internacional coordenado para caracterizar rapidamente o agente etiológico, a fim de desenvolver vacinas e / ou agentes terapêuticos que visam especificamente o vírus ou os componentes da célula hospedeira necessários para a replicação viral.


Figura 1. ACE-2 é o receptor da célula hospedeira responsável por mediar a infecção por SARS-CoV-2, o novo coronavírus responsável pela doença coronavírus 2019 (COVID-19). O tratamento com anticorpos anti-ACE-2 interrompe a interação entre o vírus e o receptor.

A identificação e sequenciação do vírus responsável por COVID-19 (ver sequência da proteína SARS-CoV-2) determinou que era um novo CoV que compartilhava 88% de identidade de sequência com dois CoV semelhantes a SARS derivados de morcego, sugerindo que se originou em morcegos . 10 Além disso, foi demonstrado que este CoV, denominado 2019-nCoV ou SARS-CoV-2, compartilhava 79,5% de identidade de sequência com o SARS-CoV. 5,10 O genoma coronaviral codifica quatro proteínas estruturais principais: a proteína spike (S), a proteína do nucleocapsídeo (N), a proteína de membrana (M) e a proteína do envelope (E). 6 A proteína spike é responsável por facilitar a entrada do CoV na célula-alvo. É composto por uma cauda intracelular curta, uma âncora transmembrana e um grande ectodomínio que consiste em uma subunidade S1 do pico de ligação ao receptor e uma subunidade S2 do pico de fusão da membrana. 11 A análise de sequência do genoma da proteína spike SARS-CoV-2 mostrou que era apenas 75% idêntica à proteína spike SARS-CoV. 5,10 No entanto, a análise do motivo de ligação ao receptor (RBM) na proteína spike mostrou que a maioria dos resíduos de aminoácidos essenciais para a ligação ao receptor foram conservados entre SARS-CoV e SARS-CoV-2, sugerindo que as 2 cepas de CoV usam o mesmo receptor hospedeiro para a entrada na célula. 12 O receptor de entrada utilizado pelo SARS-CoV é a Enzima Conversora da Angiotensina 2 (ACE-2). 13

A ACE-2 é uma metalocarboxipeptidase transmembrana do tipo I com homologia à ACE, uma enzima há muito conhecida por ser uma peça chave no sistema Renina-Angiotensina (SRA) e um alvo para o tratamento da hipertensão. 14 É expresso principalmente nas células endoteliais vasculares, no epitélio tubular renal e nas células de Leydig nos testículos. 15,16 A análise de PCR revelou que a ACE-2 também é expressa no pulmão, rim e trato gastrointestinal, tecidos que apresentam SARS-CoV. 17-19 O principal substrato da ACE-2 é a angiotensina II. 20 ACE-2 degrada a Angiotensina II para gerar Angiotensina 1-7, regulando assim negativamente o SRA. 15,20 ACE-2 também demonstrou exibir uma função protetora no sistema cardiovascular e em outros órgãos. 15

Com base nas semelhanças de sequência do RBM entre o SARS-CoV-2 e o SARS-CoV, vários grupos de pesquisa independentes investigaram se o SARS-CoV-2 também utiliza ACE-2 como um receptor de entrada celular. Zhou et al. mostraram que o SARS-CoV-2 pode usar ACE-2 de humanos, morcegos-ferradura chineses, gatos civetas e porcos para entrar em células HeLa que expressam ACE-2. 5 Hoffmann et al. relataram descobertas semelhantes para ACE-2 humana e de morcego. 21 Além disso, Hoffmann et al. mostraram que o tratamento de células Vero-E6, uma linha celular de rim de macaco conhecida por permitir a replicação de SARS-CoV, com um anticorpo anti-ACE-2 (R & ampD Systems, Catálogo # AF933) bloqueou a entrada de pseudótipos VSV que expressam o pico SARS-CoV-2 proteína. 21

Para a entrada do SARS-CoV em uma célula hospedeira, sua proteína spike precisa ser clivada por proteases celulares em 2 locais, denominados priming de proteína spike, para que as membranas viral e celular possam se fundir. 22 Especificamente, o spike protein priming pela serina protease TMPRSS2 é crucial para a infecção por SARS-CoV de células-alvo e disseminação por todo o hospedeiro. 23,24 Hoffmann et al. investigado se a entrada de SARS-CoV-2 também é dependente da ativação da proteína de pico por TMPRSS2. O tratamento da linha de células de pulmão humano Calu-3 com o mesilato de camostat, inibidor de serina protease, bloqueou parcialmente a entrada de pseudótipos VSV que expressam a proteína de pico SARS-CoV-2. 21 Efeitos semelhantes do tratamento com mesilato de camostat foram observados com células primárias de pulmão humano e com células Calu-3 incubadas com SARS-CoV-2 autêntico. 21

Essas novas descobertas podem ter um grande impacto no desenvolvimento de terapias eficazes para COVID-19. Por exemplo, os anticorpos anti-ACE-2 podem ser usados ​​para bloquear a ligação do SARS-CoV-2 ao receptor. Além disso, os inibidores de TMPRSS2 podem ser usados ​​para prevenir a entrada de SARS-CoV-2 nas células hospedeiras. Camostat tem sido usado para tratar a pancreatite crônica no Japão e atualmente está passando por testes de fase 1/2 nos Estados Unidos. 26 Se considerado seguro, o camostat pode ser uma opção de tratamento potencial para infecções por CoV. 27 Também é possível que anticorpos desenvolvidos durante a infecção por SARS-CoV possam ajudar a prevenir ou tratar COVID-19. Hoffmann et al. mostraram que os soros de pacientes em recuperação com SARS reduziram a entrada induzida pela proteína de pico do SARS-CoV-2 nas células Vero-E6. 21 No entanto, estudos futuros são necessários para determinar se alguma dessas opções é eficaz em interromper a interação entre o vírus e o receptor na Vivo.


A nova proteína de pico do coronavírus desempenha um papel chave adicional na doença

Pesquisadores e colaboradores da Salk mostram como a proteína danifica as células, confirmando a COVID-19 como uma doença principalmente vascular

LA JOLLA — Os cientistas sabem há algum tempo que as proteínas “spike” distintas do SARS-CoV-2 e # 8217s ajudam o vírus a infectar seu hospedeiro ao se agarrar a células saudáveis. Agora, um novo estudo importante mostra que as proteínas de pico do vírus (que se comportam de maneira muito diferente daquelas codificadas com segurança por vacinas) também desempenham um papel fundamental na própria doença.

O artigo, publicado em 30 de abril de 2021, em Circulation Research, também mostra conclusivamente que COVID-19 é uma doença vascular, demonstrando exatamente como o vírus SARS-CoV-2 danifica e ataca o sistema vascular em um nível celular. As descobertas ajudam a explicar a grande variedade de complicações aparentemente desconexas do COVID-19 e podem abrir a porta para novas pesquisas em terapias mais eficazes.

Imagens representativas de células de controle do endotélio vascular (esquerda) e células tratadas com a proteína SARS-CoV-2 Spike (direita) mostram que a proteína spike causa aumento da fragmentação mitocondrial em células vasculares.
Clique aqui para uma imagem de alta resolução.
Crédito: Salk Institute

“Muitas pessoas pensam nisso como uma doença respiratória, mas na verdade é uma doença vascular”, diz o professor assistente de pesquisa Uri Manor, co-autor sênior do estudo. “Isso poderia explicar por que algumas pessoas têm derrames e por que algumas pessoas têm problemas em outras partes do corpo. O que há de comum entre eles é que todos têm bases vasculares. ”

Os pesquisadores da Salk colaboraram com cientistas da Universidade da Califórnia em San Diego no artigo, incluindo o co-primeiro autor Jiao Zhang e o co-autor sênior John Shyy, entre outros.

Embora as descobertas em si não sejam totalmente uma surpresa, o artigo fornece uma confirmação clara e uma explicação detalhada do mecanismo pelo qual a proteína danifica as células vasculares pela primeira vez. Tem havido um consenso crescente de que o SARS-CoV-2 afeta o sistema vascular, mas exatamente como isso não foi compreendido. Da mesma forma, os cientistas que estudam outros coronavírus há muito suspeitam que a proteína spike contribuiu para danificar as células endoteliais vasculares, mas esta é a primeira vez que o processo foi documentado.

No novo estudo, os pesquisadores criaram um “pseudovírus” que era cercado pela clássica coroa de proteínas de pico do SARS-CoV-2, mas não continha nenhum vírus real. A exposição a esse pseudovírus resultou em danos aos pulmões e às artérias de um modelo animal - provando que a proteína spike sozinha era suficiente para causar doenças. As amostras de tecido mostraram inflamação nas células endoteliais que revestem as paredes da artéria pulmonar.

A equipe então replicou esse processo em laboratório, expondo células endoteliais saudáveis ​​(que revestem as artérias) à proteína spike. Eles mostraram que a proteína spike danificou as células ao se ligar a ACE2. Essa ligação interrompeu a sinalização molecular de ACE2 para as mitocôndrias (organelas que geram energia para as células), fazendo com que as mitocôndrias se tornassem danificadas e fragmentadas.

Estudos anteriores mostraram um efeito semelhante quando as células foram expostas ao vírus SARS-CoV-2, mas este é o primeiro estudo a mostrar que o dano ocorre quando as células são expostas à proteína spike por conta própria.

“Se você remover as capacidades de replicação do vírus, ele ainda terá um grande efeito prejudicial nas células vasculares, simplesmente em virtude de sua capacidade de se ligar a este receptor ACE2, o receptor da proteína S, agora famoso graças ao COVID”, explica Manor . “Estudos adicionais com proteínas de pico mutantes também fornecerão uma nova visão sobre a infecciosidade e gravidade dos vírus SARS CoV-2 mutantes.”

Os pesquisadores esperam examinar mais de perto o mecanismo pelo qual a proteína ACE2 danificada danifica as mitocôndrias e faz com que mudem de forma.

Outros autores do estudo são Yuyang Lei e Zu-Yi Yuan da Universidade Jiaotong em Xi'an, China Cara R. Schiavon, Leonardo Andrade e Gerald S. Shadel de Salk Ming He, Hui Shen, Yichi Zhang, Yoshitake Cho, Mark Hepokoski, Jason X.-J. Yuan, Atul Malhotra, Jin Zhang da Universidade da Califórnia em San Diego Lili Chen, Qian Yin, Ting Lei, Hongliang Wang e Shengpeng Wang do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Xi’an Jiatong em Xi’an, China.

A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, a Fundação Nacional de Ciências Naturais da China, o Fundo de Ciências Naturais Shaanxi, o Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento, o Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Xi’an Jiaotong e a Universidade Xi’an Jiaotong.


Resultados

Dependência da atividade ACE2 renal de camundongo no pH

A atividade de ACE2 em homogenatos renais de camundongos fêmeas MF1 do tipo selvagem foi altamente sensível ao pH e foi ótima entre pH 7,0 e 7,5 (Figura 2). O pH teve um efeito marcante no curso do tempo de formação do produto enzimático (RFU Figura 2A). A pH 7,5, a formação do produto ACE2 foi linear com o tempo até 175 min, enquanto que a pH 7,0 a formação do produto foi linear apenas até 50 min e a pH 5,5 a duração da faixa linear foi ainda mais curta (25 min). Esta dependência do pH da atividade ACE2 é notável quando a formação do produto em 150 min é plotada como uma função do pH (Figura 2B). Assim, para todas as experiências subsequentes, a atividade renal ACE2 foi medida a pH 7,5. A atividade da enzima ACE2 em homogenatos renais masculinos foi ótima entre pH 7,0 e 7,5, semelhante aos dados femininos (dados não mostrados).

Dependência da atividade da enzima conversora de angiotensina renal 2 (ACE2) no pH no camundongo MF1. (A) Efeito do pH no curso do tempo de formação do produto na fêmea de camundongo. Os dados são representativos de três experiências realizadas em triplicado. (B) Efeito do pH na formação do produto enzimático em 150 min *P & lt 0,05 e **P & lt 0,01 versus pH 7,5, n = 4 / grupo.

Dimorfismo sexual na dependência da atividade de ACE2 de camundongo na proteína renal

A relação entre a formação do produto ACE2 renal e o tempo foi afetada pela concentração de proteína em camundongos MF1 de tipo selvagem machos (Figura 3A) e fêmeas (Figura 3B). Houve uma correlação positiva entre a formação do produto e o tempo de até 120 min para as concentrações de proteína & lt 20 μg. No entanto, essa relação tornou-se negativa acima desta concentração de proteína. Assim, para todos os experimentos subsequentes, a atividade de ACE2 em homogenatos renais foi medida usando 10 μg de proteína. Os dados do ponto de tempo de reação de 40 min foram coletados e plotados na Figura 3C. A comparação das curvas de resposta à dose de proteína em homens e mulheres dentro deste intervalo positivo e linearmente correlacionado do ensaio mostrou que a atividade de ACE2 no rim masculino foi 1,9 vezes maior do que no feminino (Figura 3C).

Dependência da atividade da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na concentração de proteína no camundongo MF1. Efeito da concentração de proteína no curso do tempo de formação do produto em (A) camundongos machos e (B) fêmeas. Os dados são representativos de três experiências realizadas em triplicado. (C) Efeito da concentração de proteína na formação do produto em 40 min em camundongos machos e fêmeas *P & lt 0,01 versus feminino por t-teste ANOVA de duas vias revelou um efeito significativo da proteína (P & lt 0,0001) e sexo (P & lt 0,0001) na atividade renal de ACE2 n = 4 / grupo.

Dimorfismo sexual na cinética da atividade renal da ECA2

A relação entre a atividade de ACE2 renal e o tempo foi afetada pela concentração de substrato em camundongos MF1 de tipo selvagem machos (Figura 4A) e fêmeas (Figura 4B). Houve uma correlação positiva entre a atividade da enzima e o tempo de até 180 min para as concentrações de substrato & lt 30 μM. No entanto, essa relação tornou-se negativa acima dessa concentração de substrato no tecido renal de ambos os sexos. Assim, para todos os experimentos subsequentes, a atividade renal ACE2 foi medida usando uma concentração de substrato de 30 μM. A fim de determinar se a diferença na atividade de ACE2 renal entre homens e mulheres (Figura 3C) foi devido a diferenças na afinidade do substrato da enzima (K m) ou para a velocidade máxima da enzima (V max), calculamos o K m e V max das curvas de resposta à dose de substrato ACE2 de 3,75 a 30 μM de concentração de substrato em camundongos MF1 machos e fêmeas (Figura 4C). Nenhuma diferença de sexo foi observada no ACE2 K m [μM: masculino, 11,1 ± 0,93 versus feminino, 9,92 ± 0,56 não significativo (ns) n = 4-5 / grupo]. Em contraste, o V max foi 1,9 vezes maior no rim masculino [RFU / min / μg: masculino, 34,5 ± 2,0 versus feminino, 18,4 ± 1,4 *P & lt 0,001 n = 4-5 / grupo]. Este dimorfismo sexual renal V max Atividade ACE2, mas não o K m, foi confirmado por nossos achados usando cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa para medir a cinética da enzima de [125 I] -Ang II metabolizada em [125 I] -Ang- (1-7) [V max (fmol / mg / min): masculino, 7,59 ± 0,63 versus feminino, 5,14 ± 0,55, P & lt 0,05 K m (μM): masculino, 3,43 ± 0,85 versus feminino, 3,36 ± 1,1, ns n = 4 / grupo].

Dependência da atividade renal ACE2 na concentração de substrato no camundongo MF1. Efeito da concentração de substrato no curso do tempo de formação do produto em (A) camundongos machos e (B) fêmeas. Os dados são representativos de três experiências realizadas em triplicado. (C) Efeito da concentração de substrato na formação do produto em 40 min em camundongos machos e fêmeas. Também é mostrada a determinação de K m e V max *P & lt 0,001 versus feminino por t-teste n = 4-5 / grupo. ANOVA de duas vias revelou um efeito significativo do substrato (P & lt 0,0001) e sexo (P & lt 0,0001) na atividade renal de ACE2.

Comparação da atividade ACE2 em tecidos de rim, coração e pulmão masculino e feminino

A fim de determinar se as diferenças sexuais na atividade renal de ACE2 eram específicas do rim, otimizamos um ensaio de ACE2 no coração e no pulmão de camundongos MF1 de tipo selvagem, pois esses tecidos são conhecidos por expressarem ACE2 em abundância [5]. A atividade da ACE2 foi ótima em pH 7,5 e linear até 80 μg de proteína para os tecidos do miocárdio e do pulmão (dados não mostrados). Houve uma correlação positiva entre a atividade enzimática e o tempo de até 180 min para concentrações de substrato de até 30 μM. No entanto, essa relação tornou-se negativa acima desse ponto em ambos os tecidos. Portanto, medimos a velocidade linear inicial (RFU / min μg de proteína) para ACE2 em substrato de 30 μM para todos os três tecidos (Figura 5).

Atividade da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) no rim, coração e pulmão do camundongo MF1. Comparação da atividade de ACE2 em homogenatos de tecido de camundongos machos e fêmeas usando 10 μg de rim e 40 μg de proteína de coração e pulmão e concentração de substrato de 30 μM para todos os três tecidos *P & lt 0,001 versus feminino por t-teste n = 5 / grupo.

Nessas condições, a atividade da ACE2 foi 1,6 vezes maior no rim masculino [ACE2 (RFU / min / μg de proteína): masculino, 18,1 ± 1,0 versus feminino, 11,1 ± 0,39 P & lt 0,0001 n = 6]. Em contraste, nenhuma diferença significativa na atividade ACE2 entre camundongos machos e fêmeas foi detectada no coração [ACE2 (RFU / min / μg proteína): macho, 3,41 ± 0,37 versus fêmea, 3,22 ± 0,26 n = 5] e pulmão [ACE2 (RFU / min / μg de proteína): masculino, 6,03 ± 0,54 versus feminino, 5,07 ± 1,1 n = 5].

Dimorfismo sexual na proteína ACE2 renal e expressão de mRNA

A fim de determinar se a diferença na atividade renal de ACE2 entre machos e fêmeas foi devido a diferenças na expressão da proteína, realizamos análise de Western blot de ACE2 em homogenatos renais de camundongos machos e fêmeas (Figura 6A). A proteína ACE2 renal imunorreativa foi expressa em um nível 1,5 vezes maior em homens.

Expressão da proteína da enzima de conversão 2 (ACE2) e do RNA mensageiro (mRNA) no rim de camundongo MF1. (A) Quantificação da expressão da proteína ACE2 a partir de Western blots (superior) de homogenatos renais de camundongos machos e fêmeas *P & lt 0,05 versus feminino n = 7 / grupo. (B) Quantificação da expressão de mRNA de ACE2 renal determinada por reação em cadeia da polimerase em tempo real em homens (n = 5) e feminino (n = 7) rim de camundongo *P & lt 0,05 contra mulheres.

A fim de determinar se a diferença na expressão da proteína ACE2 renal entre machos e fêmeas foi devido a diferenças na expressão de mRNA, realizamos PCR em tempo real em ACE2 renal em camundongos machos e fêmeas (Figura 6B). O mRNA de ACE2 renal foi expresso em um nível 1,5 vezes maior em camundongos machos.

Ovariano independente do cromossomo sexual e E2- efeitos mediados na atividade renal de ACE2

A fim de determinar o efeito do sexo gonadal (testículos versus ovários), independentemente do complemento do cromossomo sexual (XX versus XY), comparamos a atividade da ACE2 renal em FCG gonadalmente intacta aos 4 meses de idade [ACE2 (RFU / min / μg proteína) : intacto-XX-F, 7,59 ± 0,37 intacto-XY-F, 7,43 ± 0,53 intacto-XX-M, 12,1 ± 0,62 intacto-XY-M, 12,7 ± 1,5 n = 4-6 / grupo Figura 7]. A análise por ANOVA de duas vias (fatores de sexo, masculino versus feminino e complemento cromossômico sexual, XX versus XY) mostrou que, independentemente de ser XX ou XY, os homens intactos tinham atividade ACE2 renal aproximadamente 1,6 vezes maior do que as mulheres intactas (P & lt 0,0001) e não houve efeito independente das gônadas do complemento do cromossomo sexual na atividade enzimática (Figura 7).

Atividade da enzima conversora de angiotensina renal 2 (ACE2) nos quatro genótipos centrais (FCG) no estado intacto e GDX tratado com e sem estradiol (E 2 ). São mostrados a média ± erro padrão da média para a atividade renal de ACE2 em gonadalmente intacta (barras abertas), GDX (barras listradas) e E2 camundongos FCG GDX tratados (barras tracejadas) n = 6 / grupo. As análises ANOVA revelaram um efeito significativo do sexo (P & lt 0,001, * mulher intacta versus homem intacto), gonadectomia na mulher (P & lt 0,001, # fêmea intacta versus GDX-F) e E2 tratamento em todos os camundongos GDX (P & lt 0,001, ‡ GDX + E2 versus GDX) na atividade renal ACE2 (consulte os resultados para obter detalhes).

A fim de determinar o efeito da gonadectomia independentemente do complemento do cromossomo sexual, medimos a atividade renal da ACE2 1 mês após a gonadectomia no FCG [ACE2 (RFU / min / μg de proteína): GDX-XX-F, 12,4 ± 1,2 GDX-XY -F, 11,1 ± 0,76 GDX-XX-M, 13,2 ± 0,97 GDX-XY-M, 11,6 ± 0,81 n = 6 / grupo Figura 7]. A análise por ANOVA de três vias (fatores de sexo, complemento do cromossomo sexual masculino versus feminino, XX versus XY e, estado gonadal, GDX versus intacto) mostrou que não houve efeito da gonadectomia ou dos cromossomos sexuais na atividade de ACE2 nos homens, enquanto o Camundongos fêmeas GDX tinham atividade ACE2 renal aproximadamente 1,6 vezes maior do que as fêmeas intactas (P & lt 0,001) independentemente de ser XX ou XY.

A fim de determinar o efeito do 17β-estradiol (E2) tratamento em camundongos GDX independentemente do complemento do cromossomo sexual, medimos a atividade ACE2 renal após o tratamento de camundongos GDX com E2 (5,6 μg / dia) por 1 mês [ACE2 (RFU / min / μg de proteína): GDX + E2-XX-F, 5,56 ± 1,0 GDX + E2-XY-F, 4,60 ± 0,52 GDX + E2-XX-M, 5,35 ± 0,70 GDX + E2-XY-M, 5,12 ± 0,47 n = 6 / grupo Figura 7]. Análise por ANOVA de três fatores (fatores de sexo, complemento cromossômico sexual masculino versus feminino, XX versus XY e E2 tratamento, GDX versus GDX + E2) mostrou que E2 reduziu a atividade renal ACE2 em 56% -59% em comparação com os camundongos GDX e que o efeito de E2 (P & lt 0,001) era independente do sexo e do complemento cromossômico sexual.


Válvulas do coração

Embora existam inúmeras substituições para a causa de um coração partido (& ldquantidade de peixes no mar & rdquo), não há substituição até agora para o nosso coração físico. No entanto, as válvulas cardíacas danificadas devido a ataques cardíacos ou doenças cardíacas podem ser substituídas por válvulas artificiais, que empurram o sangue pelo corpo. As válvulas de humanos ou porcos mortos também são comumente usadas como substitutos. Esta invenção também é muito valiosa para aqueles que nascem sem válvulas cardíacas.


Envenenamento por monóxido de carbono

Embora o dióxido de carbono possa prontamente se associar e dissociar da hemoglobina, outras moléculas como o monóxido de carbono (CO) não podem. O monóxido de carbono tem maior afinidade pela hemoglobina do que o oxigênio. Portanto, quando o monóxido de carbono está presente, ele se liga à hemoglobina preferencialmente ao oxigênio. Como resultado, o oxigênio não pode se ligar à hemoglobina, portanto, muito pouco oxigênio é transportado pelo corpo (Figura 1).

Figura 1. Conforme a porcentagem de CO aumenta, a saturação de oxigênio da hemoglobina diminui.

O monóxido de carbono é um gás incolor e inodoro e, portanto, difícil de detectar. É produzido por veículos e ferramentas movidos a gás. O monóxido de carbono pode causar dores de cabeça, confusão e náuseas. A exposição a longo prazo pode causar danos cerebrais ou morte. A administração de oxigênio 100% (puro) é o tratamento usual para o envenenamento por monóxido de carbono. A administração de oxigênio puro acelera a separação do monóxido de carbono da hemoglobina.

Em resumo: Transporte de dióxido de carbono no sangue

O dióxido de carbono pode ser transportado pelo sangue por meio de três métodos. É dissolvido diretamente no sangue, ligado às proteínas plasmáticas ou hemoglobina ou convertido em bicarbonato.

A maior parte do dióxido de carbono é transportada como parte do sistema de bicarbonato. O dióxido de carbono se difunde nas células vermelhas do sangue. No interior, a anidrase carbônica converte dióxido de carbono em ácido carbônico [látex] left ( text_ <2> texto_ <3> right) [/ latex], que é subsequentemente hidrolisado em bicarbonato [latex] left ( text^ <-> _ <3> right) [/ latex] e H +. O íon H + liga-se à hemoglobina nos glóbulos vermelhos e o bicarbonato é transportado para fora dos glóbulos vermelhos em troca de um íon cloreto. Isso é chamado de deslocamento de cloreto.

O bicarbonato deixa as células vermelhas do sangue e entra no plasma sanguíneo. Nos pulmões, o bicarbonato é transportado de volta para as células vermelhas do sangue em troca de cloreto. O H + se dissocia da hemoglobina e se combina com o bicarbonato para formar ácido carbônico com a ajuda da anidrase carbônica, que catalisa ainda mais a reação para converter o ácido carbônico de volta em dióxido de carbono e água. O dióxido de carbono é então expelido dos pulmões.


CBD ajuda a reduzir os danos pulmonares de COVID, aumentando os níveis de peptídeo protetor

Dr. Babak Baban, imunologista DCG e reitor associado de pesquisa e Dr. Jack Yu, médico cientista e chefe de cirurgia plástica pediátrica do MCG. Crédito: Kim Ratliff, Coordenador de Produção, Augusta University

Uma maneira que o CBD parece reduzir a "tempestade de citocinas" que danifica os pulmões e mata muitos pacientes com COVID-19 é permitindo um aumento nos níveis de um peptídeo natural chamado apelina, que é conhecido por reduzir a inflamação e cujos níveis são drasticamente reduzidos em a face desta tempestade.

Pesquisadores do Dental College of Georgia e do Medical College of Georgia relataram neste verão a capacidade do CBD de melhorar os níveis de oxigênio e reduzir a inflamação, bem como os danos físicos aos pulmões em seu modelo de laboratório de síndrome do desconforto respiratório mortal de adulto, ou SDRA.

Agora eles mostraram que os níveis de apelina diminuem com a infecção viral, que matou 1 milhão de pessoas em todo o mundo, e que o CBD ajuda rapidamente a normalizar esses níveis junto com a função pulmonar.

"Foi dramático em ambas as direções", diz o Dr. Babak Baban, imunologista DCG e reitor associado de pesquisa, sobre a alteração dos níveis de apelina no sangue circulante e no tecido pulmonar.

Os níveis sanguíneos do peptídeo caíram quase zero em seu modelo de ARDS e aumentaram 20 vezes com o CBD, relataram no Journal of Cellular and Molecular Medicine.

“O CBD quase o trouxe de volta ao nível normal”, diz o Dr. Jack Yu, médico cientista e chefe de cirurgia plástica pediátrica do MCG, sobre a aparente primeira conexão entre o CBD e a apelina.

Apelina é um peptídeo difundido feito por células no coração, pulmão, cérebro, tecido adiposo e sangue, e é um importante regulador na redução da pressão arterial e inflamação, diz Baban, o autor correspondente do estudo.

Quando nossa pressão arterial fica alta, por exemplo, os níveis de apelina devem subir no lugar certo, como as células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos, para ajudar a baixá-la. A apelina deve fazer o mesmo para ajudar a normalizar os aumentos significativos na inflamação nos pulmões e as dificuldades respiratórias relacionadas associadas à SDRA.

"Idealmente, com ARDS, aumentaria nas áreas dos pulmões onde é necessário melhorar o fluxo de sangue e oxigênio para compensar e proteger", diz Baban. Mas quando eles olharam para o modelo de ARDS, a apelina também não fez isso e, em vez disso, diminuiu tanto no próprio tecido pulmonar quanto na circulação geral. Até que deram CBD.

Eles relataram este verão no jornal Cannabis and Cannabinoid Research que o tratamento com CBD reduziu a inflamação pulmonar excessiva, permitindo melhorias na função pulmonar, níveis mais saudáveis ​​de oxigênio e reparo de alguns dos danos estruturais aos pulmões que são clássicos na SDRA. Os pesquisadores disseram que então mais trabalho era necessário, incluindo descobrir como o CBD produziu as mudanças significativas, bem como testes em humanos, antes de ser incluído como parte de um regime de tratamento para COVID-19.

Agora eles correlacionaram essas melhorias com a regulação da apelina. Embora eles não atribuam todos os benefícios do CBD à apelina, eles afirmam que o peptídeo tem um papel importante nesse cenário. Eles também não sabem se o novo coronavírus, ou mesmo o CBD, tem um efeito direto sobre a apelina, ou se essas são consequências posteriores, mas já estão buscando respostas para essas incógnitas.

"É uma associação que ainda não conhecemos quanto à causa, mas é um bom indicador da doença", disse Baban sobre o impacto da infecção viral nos níveis de apelina.

O vírus agora familiarizado entra nas células humanas por meio do receptor da enzima conversora de angiotensina 2, ou ACE2, também difundido. "As proteínas de pico têm o mecanismo de acoplamento certo", diz o co-autor Yu. E há muitos pontos em comum entre ACE2 e apelina, incluindo o fato de que muitos tipos de células e tecidos têm ambos, incluindo os pulmões.

Apelina e ACE2 também normalmente trabalham juntos para controlar a pressão arterial, e a regulação positiva de ambos pode ser útil em doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, diminuindo a pressão arterial enquanto aumenta a capacidade do coração de bombear. Na verdade, apelina e ACE2 trabalham juntos para regular um sistema cardiovascular saudável e são fatores em praticamente qualquer condição, como obesidade ou hipertensão, que prejudicam o sistema cardiovascular, disse Baban.

Como outras doenças, o novo coronavírus parece perturbar sua parceria positiva. A ligação do vírus ao receptor de ACE2 demonstrou diminuir os níveis de ACE2 e aumentar os níveis do poderoso constritor de vasos sanguíneos angiotensina II, porque menos angiotensina II é degradada e menos vasodilatadores são produzidos, o que piora o prognóstico do paciente.

"Em vez de ACE2 ajudar a relaxar os vasos sanguíneos, ajuda o vírus a entrar no hospedeiro, onde produz mais vírus, em vez de ajudar os pulmões a relaxar e fazer seu trabalho", disse Yu.

Enquanto os pesquisadores ainda estão juntando as peças, os níveis reduzidos de ACE2 parecem permitir menos apelina e menos proteção.

Seja como for, a descoberta de reduções dramáticas na apelina em face da SDRA torna os níveis do peptídeo protetor um potencial biomarcador precoce para a SDRA e resposta aos esforços de tratamento, dizem eles.

A nova descoberta foi a primeira em aprender mais sobre como o CBD produz os efeitos benéficos que eles viram em seu modelo de SDRA. Os próximos passos incluem uma melhor compreensão da interação entre o CBD, a apelina e o novo coronavírus, incluindo por que a apelina diminui na presença do vírus e porque o CBD o traz à tona. Isso inclui explorar como a eliminação da apelina afeta a SDRA e se o CBD produz o mesmo benefício pulmonar sem a apelina.

Provavelmente o vírus suprime algo que suprime a apelina, dizem eles, e o CBD interfere. Mas eles duvidam que a interação apelina-CBD seja a única maneira de o composto, o segundo mais prevalente encontrado na planta da maconha, funcionar neste e em outros cenários.

Os estudos foram possibilitados pelo desenvolvimento dos investigadores de um modelo seguro e relativamente barato de SDRA, dando um análogo sintético de RNA de fita dupla chamado POLY (I: C). O novo coronavírus também tem RNA de fita dupla, enquanto o nosso é de fita simples, portanto, esse análogo produziu uma resposta semelhante à do vírus, incluindo o dano pulmonar extremo que levou à necessidade de ventilação e outras medidas de suporte extremas para os pacientes, e é uma das principais causas de morte. Assim como na infecção por SARS-CoV-2, o resultado é a "tempestade de citocinas" que reflete uma resposta imune exagerada nos pulmões, que resulta em um ataque ao invés de proteção.

Para esses estudos, um grupo de controle recebeu solução salina intranasal por três dias consecutivos, enquanto o modelo COVID-19 recebeu POLY (I: C) por via intranasal por três dias. Um terceiro grupo, o grupo de tratamento, recebeu POLY ((I: C) e CBD ao longo do mesmo período.

Desta vez, eles observaram e também encontraram níveis de apelina significativamente reduzidos nos camundongos que desenvolveram sintomas semelhantes aos do COVID em comparação com os controles. O tratamento com CBD normalizou a resposta imune e os níveis de apelina, junto com os níveis de oxigênio e inchaço e cicatrizes nos pulmões, características da SDRA mortal.

"O sistema apelinérgico é um sistema de sinalização muito onipresente", diz Yu. Embora tenha diversos empregos em locais diferentes e os níveis possam subir e descer dependendo do que for necessário, seus níveis são consistentemente mensuráveis ​​nos pulmões, uma das razões pelas quais ele deve ser um bom biomarcador, e também é geralmente considerado protetor, dizem eles .

As funções diversas e importantes da apelina incluem ajudar a garantir que a placenta seja bem suprida com sangue, oxigênio e nutrientes que ela carrega durante a gravidez. Na verdade, os investigadores DCG e MCG decidiram olhar para apelina por causa do trabalho da Dra. Évila Lopes Salles, uma pós-doutoranda com Baban no Departamento de Biologia Oral do DCG e a primeira autora do estudo, que estava analisando o impacto significativo do peptídeo em gestação e claro papel antiinflamatório, Baban diz.

Existem agonistas sintéticos que aumentam os níveis de apelina e são promissores em laboratório para doenças cardiovasculares, incluindo a redução da taxa de crescimento de pontos fracos nos vasos sanguíneos chamados aneurismas. O CBD parece ser um agonista natural da apelina, dizem os pesquisadores.


O que acontece quando respiramos poeira?

Os pulmões são protegidos por uma série de mecanismos de defesa em diferentes regiões do trato respiratório.

Quando uma pessoa inspira, as partículas suspensas no ar entram no nariz, mas nem todas chegam aos pulmões. O nariz é um filtro eficiente. A maioria das partículas grandes é parada nele, até que sejam removidas mecanicamente assoando o nariz ou espirrando.

Algumas das partículas menores conseguem passar pelo nariz para chegar à traqueia e aos tubos de divisão de ar que levam aos pulmões [mais informações sobre como as partículas entram nos pulmões].

Esses tubos são chamados de brônquios e bronquíolos. Todas essas vias aéreas são revestidas por células. O muco que eles produzem captura a maior parte das partículas de poeira. Pequenos pelos chamados cílios, que cobrem as paredes dos tubos de ar, movem o muco para cima e para fora da garganta, onde é tossido e cuspido ou engolido.

O ar chega aos minúsculos sacos de ar (alvéolos) na parte interna dos pulmões com qualquer partícula de poeira que evitou as defesas do nariz e das vias aéreas. Os sacos aéreos são muito importantes porque, por meio deles, o corpo recebe oxigênio e libera dióxido de carbono.

A poeira que atinge os sacos e a parte inferior das vias aéreas onde não há cílios é atacada por células especiais chamadas macrófagos. São extremamente importantes para a defesa dos pulmões. Eles mantêm os sacos de ar limpos.Os macrófagos praticamente engolem as partículas. Em seguida, os macrófagos, de forma não bem compreendida, atingem a parte das vias aéreas que é recoberta pelos cílios. Os movimentos ondulatórios dos cílios movem os macrófagos que contêm poeira para a garganta, onde são cuspidos ou engolidos.

Além dos macrófagos, os pulmões possuem outro sistema de remoção de poeira. Os pulmões podem reagir à presença de partículas portadoras de germes, produzindo certas proteínas. Essas proteínas se ligam às partículas para neutralizá-las.

As poeiras são minúsculas partículas sólidas espalhadas ou suspensas no ar. As partículas são "inorgânicas" ou "orgânicas", dependendo da fonte da poeira. As poeiras inorgânicas podem vir da trituração de metais ou minerais, como rocha ou solo. Exemplos de pós inorgânicos são sílica, amianto e carvão.

As poeiras orgânicas se originam de plantas ou animais. Um exemplo de poeira orgânica é a poeira que surge do manuseio de grãos. Essas poeiras podem conter um grande número de substâncias. Além do componente vegetal ou animal, as poeiras orgânicas também podem conter fungos ou micróbios e as substâncias tóxicas liberadas por micróbios. Por exemplo, histoplasmose, psitacose e febre Q são doenças que as pessoas podem pegar se respirarem em produtos orgânicos infectados com certos microorganismos.

As poeiras também podem ser provenientes de produtos químicos orgânicos (por exemplo, tinturas, pesticidas). No entanto, neste documento de Respostas de SST, consideramos apenas partículas de poeira que causam fibrose ou reações alérgicas nos pulmões. Não estamos incluindo pós químicos que causam outros efeitos tóxicos agudos, nem efeitos de longo prazo, como câncer, por exemplo.


Resultados e discussão

Triagem sistemática de literatura

A triagem resultou em 182 artigos que foram incluídos nesta revisão sistemática, dos quais 113 foram recuperados do banco de dados Pubmed / WoS e 69 do Bio / MedRxiv (Fig. 1) [15–196]. No período examinado de 1 ° de janeiro a 23 de junho de 2020, uma gama completa de estudos SARS-CoV-2 foram identificados, os quais investigaram a presença viral em uma vasta gama de tecidos humanos e fluidos corporais espalhados pelo corpo humano (Fig. 2). Portanto, as informações sobre a presença de fragmentos ou partículas virais de SARS-CoV-2 e a expressão do receptor ACE2 são organizadas por sistema de órgãos em um mapa corporal (Figs 3 e 4) e esta revisão irá abordar sistematicamente os principais sintomas clínicos, detecção de SARS- Níveis de expressão de CoV-2 e ACE2 em cada sistema orgânico.

Junto com o uso difundido de esfregaços nasofaríngeos ou orofaríngeos (não incluídos no gráfico), foi identificada uma gama completa de estudos de reservatório SARS-CoV-2 que examinaram uma vasta gama de tecidos humanos e fluidos corporais.

A cor do gradiente (roxo) indica evidência baixa a alta para detecção de SARS-CoV-2 neste órgão, tecido ou fluido corporal. A maior expressão foi encontrada nas vias aéreas superiores, pulmões e cavidade oral, juntamente com o trato gastrointestinal e sistema urinário. Esta figura foi criada com BioRender.com.

A cor do gradiente (laranja) indica evidência baixa a alta para a expressão de ACE2 neste tecido ou fluido corporal. A maior expressão foi detectada na cavidade oral, trato gastrointestinal e sistema reprodutor masculino. Esta figura foi criada com BioRender.com.

Em 182 artigos, a detecção de SARS-CoV-2 foi realizada com diferentes métodos, com a detecção baseada em RT-qPCR de RNA viral e a detecção baseada em microscopia (microscopia eletrônica e fluorescência) de RNA / proteína viral sendo as técnicas mais populares. É importante observar que essas técnicas não oferecem prova definitiva da presença de vírus infeccioso, portanto, resumimos o nível de evidência da presença viral para cada sistema orgânico (Tabela 1).

Os sistemas de órgãos são mostrados à esquerda, seguidos pelo tipo de detecção de vírus e quantidade de amostras positivas.

Sistema respiratório

Os primeiros relatos breves descrevendo pneumonia devido à infecção com o novo coronavírus foram publicados no NEJM em 24 de janeiro de 2020 [15] e na Nature em 3 de fevereiro de 2020 [16]. Nesses relatórios, a identificação inicial de SARS-CoV-2 foi feita por meio de sequenciamento e análise filogenética no trato respiratório inferior e fluidos de lavagem bronco-alveolar (LBA) coletados de pacientes em Wuhan de 21 de dezembro de 2019 em diante. Esses pacientes estavam presentes no mercado de frutos do mar de Huanan perto do início dos sintomas. Eles apresentavam pneumonia de etiologia desconhecida e apresentavam sintomas que variavam de resfriado comum, febre, tosse seca e dispneia. Em alguns casos, mas principalmente em pacientes idosos, esses sintomas progrediram para o desenvolvimento de síndrome respiratória aguda grave (SARS), semelhante à conhecida síndrome do desconforto respiratório agudo (SARA) [7]. As patologias subjacentes a esses sintomas geralmente começam com dano alveolar, incluindo edema alveolar, descongestão vascular e infiltração inflamatória leve. Mais tarde na infecção, um dano alveolar difuso na fase de organização com hiperplasia de pneumócito tipo II reativo é observado. Ainda não está claro se isso levará ou não à fibrose pulmonar [17]. Em casos raros, a hipercoagulação excessiva com embolias pulmonares pode levar à morte súbita [18].

A presença de partículas de SARS-CoV-2 foi descrita em diferentes partes do trato respiratório, incluindo nariz, faringe, traqueia e pulmões. O RNA viral e / ou antígenos do SARS-CoV-2 foram observados principalmente em células epiteliais respiratórias ciliadas e pneumócitos tipo I e II, mas também em macrófagos alveolares [19–21]. Além disso, estudos de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) recuperaram leituras virais de SARS-CoV-2 de células epiteliais ciliadas e secretoras em BAL [22] e escovas de espécime protegidas bronquiolares (PSB) [23] de pacientes com COVID-19. Os transcritos do vírus SARS-CoV-2 também foram detectados em macrófagos e neutrófilos obtidos do BAL, embora em níveis baixos [22, 23]. Se isso resulta de infecção direta ou fagocitose de células infectadas ou partículas virais ainda não foi elucidado.

Para obter uma melhor compreensão dos subtipos epiteliais visados ​​pelo vírus, Ravindra et al. [24] realizou análise de scRNA-seq em em vitro células epiteliais brônquicas humanas infectadas. Este estudo apontou as células epiteliais ciliadas como o principal alvo inicial de infecção e isso foi confirmado pela análise EM. Em fases posteriores da infecção, o vírus também foi detectado em outros subconjuntos epiteliais, incluindo células basais, club e BC / club. Surpreendentemente, este estudo apontou que a expressão de ACE2 está mal correlacionada com a detecção de SARS-CoV-2 em uma base por célula. A ACE2 foi expressa principalmente em células ciliadas, células club e, em menor extensão, em pneumócitos do tipo II [24, 25]. Nesse contexto, a expressão de ACE2 é aparentemente maior nas vias aéreas superiores do que nas inferiores, enquanto as últimas são mais afetadas pela replicação do SARS-CoV-2 [26].

A replicação viral no trato respiratório resulta em eliminação viral no muco, conforme evidenciado por vários estudos que mostram o RNA viral em esfregaços nasais e da garganta. Esses swabs permanecem positivos por até 15 dias após a infecção, indicando que partículas virais ou fragmentos de RNA viral ainda estão presentes [27]. Alguns pesquisadores até demonstram a eliminação viral até 60 dias após o início dos sintomas [28-30]. Essa liberação prolongada de RNA viral foi observada principalmente em pacientes idosos [31]. Ainda assim, a recidiva envolvendo o agravamento da disfunção pulmonar raramente foi relatada [32]. Além disso, em pacientes imunocomprometidos, excreção viral persistente e PCR positiva com limiar CtDe 30 foram relatados [33].

Embora o RNA viral seja rotineiramente detectado por RT-qPCR de ambas as amostras do trato respiratório superior e inferior e, em casos particulares, possa permanecer detectável até 2 meses após o início dos sintomas, isso não prova que a replicação está em andamento nos locais de amostra e que os pacientes ainda são infecciosos. Vários estudos isolaram vírus infecciosos, que podem ser propagados em vitro, tanto de amostras do trato respiratório superior quanto inferior [34–40]. Estudos longitudinais indicam que a cultura viral bem-sucedida é principalmente estabelecida a partir de amostras obtidas dentro de 9 dias do início dos sintomas [34, 36, 37]. Curiosamente, vários estudos observaram uma correlação clara entre a carga viral avaliada por RT-qPCR e a infectividade da amostra, embora o limite C relatadot os valores que permitiriam a infecciosidade variam de & lt 24 a & lt 33 [34, 35, 38], o que dificulta o uso de RT-qPCR como um diagnóstico substituto para prever a infecciosidade do paciente.

Além disso, as cargas virais detectadas em pacientes assintomáticos ou mínimos sintomáticos foram semelhantes às dos pacientes sintomáticos, sugerindo o potencial de transmissão de pacientes assintomáticos. Isso é confirmado em um estudo de prevalência conduzido em uma casa de repouso, mostrando que as cargas virais não eram diferentes entre residentes sintomáticos, assintomáticos e pré-sintomáticos e que o vírus viável poderia ser isolado 6 dias antes de 9 dias após o início dos sintomas [37]. Em conclusão, o trato respiratório é o principal local de infecção e, embora o vírus possa ser detectado por até 2 meses após a infecção, a maioria dos estudos indica que a infectividade é maior nas duas semanas após a infecção.

Sistema cardiovascular

A maioria dos humanos com teste positivo para infecção por SARS-CoV-2 não desenvolve doença cardiovascular fulminante durante a infecção aguda. No entanto, cerca de 20% dos pacientes internados em unidades de terapia intensiva desenvolvem lesão cardíaca aguda durante o curso da infecção [7, 8]. Não se sabe se o SARS-CoV-2 facilita as lesões cardíacas relatadas por meio de infecção direta ou desencadeando a ativação imunológica inadequada. O estudo de Remmelink et al. [41] relatam a quantificação de RNA viral no coração em amostras de pacientes post-mortem, mas não observaram lesões em órgãos virais específicos [41]. Dois outros estudos usaram microscopia eletrônica para detectar vírus e, desses estudos, um foi capaz de detectar RNA viral, mas não partículas virais, no coração [19]. O outro estudo encontrou partículas de vírus em células intersticiais citopáticas e estruturalmente danificadas, mas não em miócitos cardíacos [42]. Portanto, é mais provável que a lesão cardíaca em pacientes ocorra por inflamação, em vez de infecção direta. Curiosamente, uma série de autópsias de três pacientes com COVID-19 demonstrou endotelite em leitos vasculares de diferentes órgãos e detectou inclusões virais via EM nas células endoteliais renais de um paciente [43]. A susceptibilidade das células endoteliais à infecção por SARS-CoV-2 é, além disso, suportada por em vitro estudos de infecção com organóides de vasos sanguíneos [44] e cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes. Em consonância com isso, a expressão relativamente alta de ACE2 no tecido cardíaco suporta o potencial de infecção direta [25, 45]. Além disso, foi observada expressão aumentada de ACE2 em pacientes com insuficiência cardíaca, indicando um grupo de risco potencial [46-49]. Embora em vitro estudos de infecção e expressão de ACE2 são sugestivos de infecção ativa do coração, ainda não está claro se isso resulta em lesão cardíaca, visto que os estudos post-mortem são inconclusivos sobre o assunto. Portanto, pesquisas adicionais em amostras post-mortem ou biópsias obtidas durante a infecção são necessárias para verificar se o coração e a vasculatura podem servir como um local de persistência prolongada do vírus.

Sistema imunológico

Embora as respostas imunes durante a infecção com SARS-CoV-2 possam levar a complicações graves, nenhuma replicação viral é observada nas células imunes dos pacientes. Curiosamente, há relatos raros de detecção de RNA viral em dados de seq de RNA de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) [50-52]. Além disso, estudos post-mortem mostraram a presença de ARN SARS-CoV-2 e antígenos na drenagem de linfonodos e baço, predominantemente em macrófagos [19, 20]. 1 em vitro estudo usou vírus isolado de pacientes para testar a cinética de replicação em PBMCs, mas não conseguiu encontrar evidências de propagação de SARS-CoV-2 nesta população heterogênea de células, apesar da observação de partículas semelhantes a vírus em células T CD4 + primárias por microscopia eletrônica [53 ] A detecção de RNA viral foi observada no plasma de pacientes graves, mas permanece questionável se esse RNA se origina de partículas de vírus reais ou apenas representa o genoma viral potencialmente infeccioso [54, 55]. Portanto, a detecção de RNA no plasma não se traduz diretamente na presença de partículas infecciosas. Em qualquer caso, a detecção de SARS-CoV-2 em vários órgãos indica que o vírus / RNA infeccioso está circulando em pelo menos parte dos pacientes COVID-19. Além disso, usando dados de sequenciamento de RNA, verificou-se que as células imunes mal expressam o receptor ACE2 necessário para a entrada viral, nem qualquer outra das principais proteínas de entrada [50, 56, 57]. Esses estudos fornecem a base para a hipótese de que o vírus detectado nas células do sistema imunológico resulta da entrada celular por fagocitose. Uma vez que nenhuma replicação viral foi observada até agora nas células do sistema imunológico, parece que as células do sistema imunológico não funcionam como um reservatório funcional para o SARS-CoV-2.

Sistema digestivo

Os sintomas do trato gastrointestinal (GI) são relatados em aproximadamente 10-15% dos casos de COVID-19 e geralmente incluem diarreia e, em menor grau, náuseas, vômitos ou dor abdominal [9, 58, 59]. Pacientes com apenas sintomas gastrointestinais eram mais propensos a serem diagnosticados mais tarde do que pacientes com queixas respiratórias adicionais e são mais propensos a serem positivos para ARN de SARS-CoV-2 em amostras fecais [60].

Amostras de fezes de 874 pacientes em 34 estudos foram examinadas, dos quais 504 (57,67%) resultaram em RT-qPCR positivo para COVID-19, independentemente da gravidade da doença [9, 30, 55, 60-90]. Cinco estudos também incluíram esfregaços retais de 77 pacientes, dos quais 22 foram positivos (28,5%) [55, 72, 86, 91, 92]. As amostras de fezes permaneceram positivas após os esfregaços NP retornarem negativos em um intervalo de 1 a 47 dias, indicando uma eliminação viral mais longa e prolongada por essa via. Além disso, o vírus infeccioso pode ser isolado de amostras de fezes em pelo menos dois relatórios, indicando a possibilidade de transmissão feco-oral, mas nenhum relatório mostrou evidência direta dessa ocorrência [77, 79]. Na verdade, a estabilidade do SARS-CoV-2 foi testada nas fezes em vitro e mostrou-se estável e infeccioso por várias horas [93].

Amostras de saliva de 758 pacientes com COVID-19 confirmados em quatorze estudos produziram resultados de detecção de SARS-CoV-2 altamente positivos que estão frequentemente em concordância com esfregaços de NP correspondentes (657/758 pacientes, 86,7%) [89, 94-106], no entanto, em um conjunto limitado de casos (26 pacientes) amostras de saliva foram relatadas como positivas com um esfregaço de NP negativo [95, 98, 99, 106]. O SARS-CoV-2 pode ser detectado na saliva 10-37 dias após o início dos sintomas [97, 100, 102] e em dois entre três estudos mostrou produzir títulos de carga viral mais elevados do que os swabs NP [103, 104 , 107]. Além disso, as partículas virais de SARS-CoV-2 mostraram ser estáveis ​​na saliva artificial por até 90 minutos [108, 109], confirmando ainda mais esta como a principal via de eliminação viral.

A partir de estudos de imunofluorescência e scRNA-seq, tornou-se aparente que a expressão de ACE2 é alta em células epiteliais em todo o trato gastrointestinal, incluindo a mucosa oral da língua e enterócitos do íleo e cólon [110-113]. Conforme descrito acima, o SARS-CoV-2 já foi amplamente recuperado de amostras de saliva e esfregaços orais. No entanto, se isso resulta da replicação viral real na mucosa oral (língua) e / ou glândulas salivares ou é apenas um extravasamento da faringe ainda não está claro. No entanto, a aparente perda do paladar em certos pacientes com COVID-19 sugere adicionalmente que o SARS-CoV-2 se replica nas células que alinham a língua [114, 115]. Da mesma forma, há um número limitado de estudos realizados que realmente examinam a presença viral nos tecidos gastrointestinais. Um estudo de Lin et al. realizaram amostragem endoscópica em 6 pacientes, dos quais 2 pacientes graves testaram positivo para RNA viral medido por RT-qPCR do esôfago, estômago, duodeno e reto [9]. Apenas 1 em cada 4 casos não graves teve resultado positivo no duodeno. Xiao et al. confirmaram esses achados visualizando o capsídeo viral da SARS-CoV-2 via coloração intracelular de epitélios gástricos, duodenais e retais em tecidos GI [79]. Um estudo post-mortem de Bradley et al. visualizou partículas virais no lúmen do intestino grosso por meio de microscopia eletrônica e encontrou resultados de RT-qPCR positivos limítrofes de biópsias de tecido no intestino grosso (Ct valor entre 37–40), mas não no intestino delgado [19]. Finalmente, Lamers et al. demonstrou que enterócitos de ex vivo os organóides são infecciosos com SARS-CoV-2 e que o vírus pode se replicar, indicando que essas células são permissivas para infecção por SARS-CoV-2 [116].

No geral, esses achados indicam a ampla presença de RNA SARS-CoV-2 ou fragmentos virais no trato GI com preferência por saliva e fezes. Na verdade, o vírus vivo pode ser isolado das fezes, embora de um conjunto limitado de pacientes. Portanto, mais estudos são necessários para mapear a real presença viral, especialmente nos tecidos intestinais.

As características clínicas recorrentes de outros órgãos sólidos do trato digestivo (fígado, vesícula biliar, pâncreas) incluem principalmente lesão hepática com testes hepáticos anormais em 35-56% dos pacientes com COVID-19 para aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e bilirrubina que é provavelmente devido à cascata imune no corpo [117, 118]. Além disso, há um único relato de caso indicando um início raro de pancreatite induzida por SARS-CoV-2 em dois pacientes e um estudo de coorte que descreve lesão pancreática em 10% dos pacientes com COVID-19, indicada por amilase elevada (13/121 pacientes ) ou níveis de lipase (12/121 pacientes), dos quais três desenvolveram pancreatite. O número limitado de relatórios indica que a lesão pancreática costuma ser esquecida, portanto, há dados suficientes sobre a presença generalizada dessa doença [119, 120]. Até o momento, não há relatos sobre a possível presença de SARS-CoV-2 nesses órgãos, embora a expressão de ACE2 possa ser alta e seja encontrada em colangiócitos do fígado, células progenitoras do fígado TROP2 +, epitélio da vesícula biliar, glândulas exócrinas pancreáticas e ilhotas [49 , 121, 122]. Portanto, biópsias de tecido com coloração viral imuno-histoquímica ou RT-qPCR para RNA viral (ou seja, de estudos post-mortem) podem fornecer as informações necessárias, mas até agora faltam dados robustos para concluir que os órgãos sólidos do trato digestivo desempenham um papel importante na SARS Infecção -CoV-2.

Sistema urinário

A urinálise de rotina de pacientes com COVID-19 mostra anormalidades como proteinúria, hematúria e leucocitúria em até 75% dos casos [123, 124]. Além disso, até 27% dos pacientes com COVID-19 hospitalizados até mesmo desenvolvem insuficiência renal aguda, especialmente idosos com comorbidades como hipertensão e insuficiência cardíaca [10, 125]. A degeneração tubular, a necrose e, em menor extensão, a microangiopatia trombótica renal costumam ser responsáveis ​​pela insuficiência renal aguda. Essas observações indicam que o rim humano pode ser um alvo para SARS-CoV-2.De fato, RNA viral, proteínas e partículas foram encontrados no epitélio tubular renal, podócitos e, em menor extensão, no endotélio renal de pacientes com COVID-19 falecidos [19, 44, 125-127]. Este padrão é consistente com a distribuição de ACE2, uma vez que ACE2 é altamente expresso nas células do túbulo proximal [128–131]. Digno de nota, o SARS-CoV-2 também foi capaz de infectar organóides renais humanos em vitro [44]. Apesar dos relatos da presença de SARS-CoV-2 no rim, a eliminação viral na urina é bastante rara, pois o RNA viral só pode ser detectado em amostras de urina de 3–4% dos pacientes com COVID-19 [36, 39, 68, 72, 77, 87–89, 92, 132–134]. No entanto, um estudo foi capaz de isolar partículas de vírus infecciosas em amostras de urina positivas [135]. Além disso, a eliminação viral na urina pode continuar mesmo após a eliminação da eliminação respiratória, indicando que o trato urinário humano pode atuar como uma fonte de detecção de SARS-CoV-2 em longo prazo [68].

Sistema reprodutivo

Exceto por alguns relatos de dor testicular, problemas de fertilidade ou outros distúrbios relacionados ao trato genital devido a COVID-19 não foram descritos até o momento [136]. No entanto, proteínas SARS-CoV-2 foram encontradas dentro de células espermatogênicas, apoiando células de Sertoli e células de Leydig produtoras de testosterona de um paciente COVID-19 [20]. Esses testes positivos para vírus não mostraram quaisquer anormalidades histológicas adicionais. Em contraste, os testículos de outro paciente COVID-19 não mostraram qualquer presença de RNA SARS-CoV-2 [137]. Curiosamente, os espermatócitos, células de Sertoli e Leydig expressam um alto nível de ACE2, em comparação com outras células do corpo humano [138-140]. Em consonância com a detecção da proteína SARS-CoV-2 em testículos, um estudo detectou RNA SARS-CoV-2 em 6 de 38 amostras de sêmen de pacientes com COVID-19. Das amostras positivas, 4 foram coletadas na fase aguda da infecção, enquanto 2 foram obtidas de pacientes em recuperação [141]. Ainda assim, em quatro outros estudos, todas as secreções de sêmen e próstata de 47 e 23, respectivamente, os pacientes com COVID-19 tiveram resultados negativos para ARN da SARS-CoV-2 [136, 137, 142, 143]. A presença de SARS-CoV-2 no trato reprodutivo feminino não foi descrita até agora. Vários esfregaços vaginais de pacientes com COVID-19 também apresentaram resultados negativos para RNA viral [144]. Ao contrário das gônadas masculinas, os órgãos reprodutivos femininos não expressam ACE2 no nível de massa [25, 140]. Esses dados indicam que o trato genital masculino, ao invés do feminino, pode ser suscetível e permissivo à infecção por SARS-CoV-2. Ainda assim, mais estudos são necessários para confirmar essa suposição. Embora apenas um em cada cinco estudos tenha detectado RNA viral no sêmen, a possível transmissão sexual do SARS-CoV-2 e o papel do trato genital masculino na infecção pelo SARS-CoV-2 precisam de estudos mais aprofundados.

Em relação às mães SARS-CoV-2-positivas, apesar das anormalidades vasculares observadas em até 50% das placentas examinadas, não há evidências claras de transmissão vertical do vírus para bebês [145, 146]. Em linha com a ausência de vírus na placenta, líquido amniótico ou sangue do cordão, a placenta humana não expressa níveis elevados de ACE2 [147-151]. Em alguns casos, os neonatos ainda podem ser infectados pelo SARS-CoV-2 após o nascimento por transmissão horizontal [152-155]. Além das gotículas respiratórias, a amamentação tem sido sugerida como um mecanismo de transmissão da SARS-CoV-2, já que isso foi relatado para outros vírus de RNA, como o HIV. Os dados são limitados, mas o RNA viral foi identificado no leite materno de 5 das 42 mães que amamentam COVID-19 positivas até o momento [156–159]. Embora ainda anedótica, a evidência mais convincente para a possível ocorrência de SARS-CoV-2 no leite é fornecida por um estudo de amostras de leite de duas mães que amamentam SARS-CoV-2-positivas, demonstrando RNA de SARS-CoV-2 em amostras de leite de uma mãe por quatro dias consecutivos [157]. Ainda assim, era impossível recuperar o vírus infeccioso de amostras de leite com RNA positivo, sugerindo que o próprio leite materno provavelmente não passará SARS-CoV-2 para bebês [159]. No entanto, são necessárias mais evidências para concluir sobre o papel definitivo da amamentação na transmissão da SARS-CoV-2.

Sistema nervoso

A maioria dos pacientes com COVID-19 (até 78%) mostra sintomas neurológicos que variam de dor de cabeça, perda do olfato (anosmia) e paladar (ageusia), desequilíbrio, comprometimento da consciência, delírio e parestesia a paralisia de extremidades e convulsões [11, 114, 115, 160-163]. Os sintomas neurológicos graves podem ser atribuídos principalmente a anormalidades localizadas no cérebro (tronco) e na coluna, como edema, hemorragias e eventos trombóticos com ou sem acidente vascular cerebral, desmielinização e encefalomielite [163-166]. Isso fez com que muitos pesquisadores examinassem mais de perto o sistema nervoso de pacientes com COVID-19. Em casos de COVID-19 com sintomas neurológicos graves, o RNA viral foi identificado em 4 de 8 amostras de líquido cefalorraquidiano (LCR) [160, 161, 167-172]. Além disso, um estudo de autópsia encontrou traços de RNA viral via RT-qPCR no cérebro de 8 de 22 pacientes com COVID-19 falecidos [173]. No entanto, dois outros estudos não conseguiram identificar partículas de vírus ou RNA em autópsias cerebrais e análise de LCR de 12 e 10, respectivamente, pacientes com COVID-19 falecidos [19, 174]. Portanto, não está claro se as manifestações neurológicas graves são desencadeadas por danos diretos induzidos por vírus ou endoteliais e / ou distúrbios de citocinas induzidos por vírus. No entanto, ACE2 é expresso em tipos de células neuronais e não neuronais no sistema nervoso central humano, especialmente na medula espinhal, gânglio da raiz dorsal, substância negra do tronco cerebral, plexo coróide, hipotálamo, hipocampo, giro temporal médio e córtex cingulado posterior [ 175, 176]. Isso sugere a possibilidade de invasão do SARS-CoV-2 do sistema nervoso central. Em contraste com os sintomas neurológicos graves, ageusia e anosmia são freqüentemente desprovidos de quaisquer lesões óbvias [114, 115]. O dano viral direto aos receptores olfatórios e gustativos ou neurônios foi proposto como mecanismo de perda olfatória neurossensorial, mas a ausência ou presença de SARS-CoV-2 no interior de células epiteliais ou neuronais olfatórias não foi descrita até o momento. Isso provavelmente está relacionado a dificuldades técnicas durante a autópsia do paciente com COVID-19, como inacessibilidade do bulbo olfatório e do epitélio sem o uso de serras elétricas para cortar o crânio. Isso gera aerossóis potencialmente carregados de vírus, exigindo o uso de precauções adicionais, às vezes difíceis de tomar. Curiosamente, células não neuronais, em vez de células neuronais que residem no epitélio olfatório e no bulbo, expressam ACE2 e TMPRSS2 [175, 177-179]. Isso indica que a replicação do SARS-CoV-2 no epitélio olfatório pode induzir anosmia por meio da perturbação das células de suporte, em vez de infecção neuronal direta. Juntos, esses achados indicam que o SARS-CoV-2 é capaz de atingir o sistema nervoso.

Sistema sensorial: olho

Os sintomas oculares permanecem raros em pacientes com COVID-19, mas os sintomas relatados em pacientes hospitalizados incluem: olhos secos, visão turva, sensação de corpo estranho e conjuntivite com congestão conjuntival. No entanto, permanece um debate se isso é causado diretamente pelo vírus [180, 181]. Como o SARS-CoV foi prontamente detectável em lágrimas, Xia et al. investigou a presença viral de SARS-CoV-2 RNA em lacerações e esfregaços conjuntivais de 30 pacientes com COVID-19 que foram amostrados duas vezes longitudinalmente [182]. Apenas um paciente apresentou teste de PCR positivo em lágrimas e esfregaços da superfície ocular com início de conjuntivite e congestão conjuntival. No entanto, o vírus não pôde ser isolado ou cultivado em vitro. Isso também foi relatado por Xie et al., Kumar et al., Wu et al. E Zhou et al. que detectou o ARN da SARS-CoV-2 em esfregaços da superfície ocular ou secreções conjuntivais de 2/33, 1/45, 2/28 e 1/63 pacientes, respectivamente [183–186]. Um relato de caso realizou amostragem longitudinal em um único paciente e confirmou um sinal positivo de esfregaços conjuntivais até 17 dias após o início da doença [187]. Em contraste, Seah et al. e Xu et al. não conseguiu replicar esses achados e não detectou o SARS-CoV-2 em 64 amostras lacrimais de 34 pacientes [188] ou em esfregaços da superfície ocular de 22 pacientes [189]. Relatórios sobre a expressão de ACE2 encontram uma expressão limitada na retina e especificamente no epitélio retinal [180]. Além disso, ACE2 e TMPRSS2 são co-expressos em células epiteliais da córnea e conjuntival de acordo com scRNA-seq e análises imunohistoquímicas, identificando a superfície ocular como um potencial local de entrada viral [190, 191]. Portanto, a infecção pode ocorrer através de gotículas que entram no olho e viajam através do canal nasolacrimal para o trato respiratório.

No total, ao longo de oito estudos que examinaram a presença ocular de RNA SARS-CoV-2, 1/94 dos pacientes testou positivo para lacrimejamento ou amostras de secreção conjuntival e 8/222 esfregaços da superfície ocular. Esses números baixos podem ser influenciados pelo tempo de amostragem e pelo início da conjuntivite, mas mostram que os fluidos oculares podem conter fragmentos de RNA de SARS-CoV-2. No entanto, nenhum relatório afirma que o vírus SARS-CoV-2 pode ser isolado de fluidos oculares no momento.

Pele e tecido adiposo

A documentação e os papéis disponíveis relacionados ao SARS-CoV-2 em relação ao tecido adiposo e cutâneo são muito limitados. Cerca de 20% dos pacientes apresentam ou desenvolvem manifestações cutâneas no início ou durante o início da COVID-19, mas não relacionadas à gravidade da infecção. Esses pacientes apresentaram-se com eritema e um teste diagnóstico positivo para SARS-CoV-2 [192-194]. No entanto, nenhum teste no tecido da pele foi realizado até o momento e, portanto, não pode ser excluído como uma doença subjacente ou como uma manifestação da resposta imunológica. Notavelmente, o receptor ACE2 é expresso em biópsias de pele, e pacientes com erupção cutânea e lesões cutâneas têm expressão aumentada de TMPRSS2 (um co-receptor de SARS-CoV-2] [57]. Portanto, erupção cutânea também pode ser o sintoma de infecção levando a lesões, mas isso precisa ser confirmado e investigado. No tecido adiposo, até agora, nenhum vírus foi detectado. No entanto, o artigo de van der Poort et al. (2020) descobriu que os pacientes que têm um índice de massa corporal (IMC) aumentado também aumentaram os níveis de leptina no soro, que eles hipotetizam que poderiam estar correlacionados com a gravidade da infecção [195, 196]. Curiosamente, o aumento da expressão do receptor ACE2 no epitélio pulmonar está positivamente correlacionado com a obesidade, indicando que indivíduos obesos podem estar em níveis mais elevados risco de infecção por SARS-CoV-2 [195, 196]. Em conclusão, não há evidências robustas para demonstrar ou excluir que a pele e o tecido adiposo abrigam partículas virais de SARS-CoV-2.


ACE e ACE2: uma história de duas enzimas

O sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) cardíaco é uma cascata endócrina, que resulta na conversão do pró-hormônio angiotensina I (Ang I) inativo no hormônio peptídeo ativo Ang II, e também pode funcionar como autócrino / parácrino sistema para modular a função cardíaca e o crescimento. A renina, a enzima inicial desta cascata, cliva o terminal amino do pré-pró-hormônio angiotensinogênio, liberando assim o decapeptídeo pró-hormônio Ang I. A enzima de conversão da angiotensina (ACE) remove dois aminoácidos adicionais para produzir o hormônio octapeptídeo ativo Ang II. A Ang II, agindo por meio do receptor AT1, é um potente vasoconstritor e estimula o crescimento cardíaco. Esse crescimento cardíaco pode estar relacionado à hipertrofia miocitária e / ou proliferação de fibroblastos com alteração concomitante da matriz extracelular. A Ang II, por interação com os sistemas neuroadrenérgico e endotelina, pode causar aumento nos níveis locais de noradrenalina e endotelina, que por sua vez podem ter efeitos tróficos e tóxicos diretos no miócito cardíaco. Além disso, a Ang II estimula a secreção de aldosterona pelas glândulas adrenais, o que pode estimular ainda mais a remodelação cardíaca. Os eventos celulares desencadeados pelo aumento da formação de Ang II, embora inicialmente compensatórios, podem levar à eventual perda da função celular, contratilidade e viabilidade. Foi demonstrado que os inibidores da ECA melhoram a sobrevida e a função cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca esquerda.

Em resposta à ativação do SRAA, ocorre um aumento, ao nível da expressão gênica e proteica, de componentes que diminuem a concentração local de Ang II e geram compostos bioativos que neutralizam os efeitos mediados por Ang II. ACE2, o homólogo recentemente descrito de ACE, é uma enzima fundamental nesta resposta contra-reguladora. 1, 2

ACE2 contém um único domínio de ligação de zinco HEXXH que é homólogo a um dos locais ativos de ACE e tem 40% de identidade geral com ACE. No entanto, ACE2 não é inibido por captopril ou outros inibidores "clássicos" de ACE. Foi relatado pela primeira vez que ACE2 expressa de forma recombinante hidrolisou a ligação His – Leu em Ang I para liberar Ang- (1–9). Ang- (1–9) era um substrato para ACE, que o hidrolisou em Ang- (1–7). Digno de nota, ACE2 não hidrolisou Ang- (1–9) para formar Ang II. Subseqüentemente a essas caracterizações iniciais, foi descoberto que ACE2 tinha preferência de substrato para Ang II, que hidrolisou para Ang- (1–7) a uma taxa elevada. 3 De fato, ACE2 purificado de coração humano hidrolisou Ang II, mas não Ang I. 4 Assim, ACE2 deve funcionar para diminuir a concentração de Ang II onde está presente e ativo. A análise de Northern blot demonstrou que, em contraste com a expressão quase onipresente de ACE somática, a expressão do gene ACE2 foi localizada predominantemente no coração, rim e testículos. Estudos subsequentes usando PCR quantitativo mostraram que a expressão do gene ACE2 também ocorre no trato gastrointestinal e, em menor extensão, em outros órgãos. 5

A ACE2 pode ser importante como uma enzima contra-reguladora não apenas porque diminui as concentrações cardíacas locais de Ang II, mas também porque seu produto Ang- (1–7) medeia efeitos específicos por meio de seu receptor recentemente identificado, o produto oncogene mas (MAS). 6 Por meio desse receptor, a Ang- (1–7) pode estimular a óxido nítrico sintase (NOS) e neutralizar os efeitos da Ang II. Os efeitos da Ang- (1–7) também podem envolver interferência com o receptor de angiotensina tipo 2 (AT2R) e o receptor de bradicinina tipo dois (BK2R).

A importância da ACE2 na regulação da função cardíaca é destacada pelo fenótipo do camundongo knockout para ACE2, que apresentou dilatação ventricular esquerda e comprometimento da contratilidade. 7 No entanto, essa disfunção cardíaca ocorreu na ausência de hipertrofia ventricular ou da troca de isoforma de cadeia pesada de miosina tipicamente encontrada em outros modelos animais de insuficiência cardíaca, bem como na insuficiência cardíaca humana. O fenótipo foi resgatado por cruzamento com o camundongo knockout ACE. Este achado sugere que o aumento da Ang II cardíaca local foi a causa das anormalidades cardíacas no nocaute ACE2. No entanto, não está claro por que o modelo não mostrou nenhuma evidência de hipertrofia cardíaca. Uma possível explicação é que o ACE2 é crítico no desenvolvimento do leito capilar microvascular do coração em desenvolvimento. De fato, os genes induzidos por hipóxia foram altamente regulados nos corações de camundongos knockout para ACE2.

Burrell et al. 8 quantificam a expressão do gene ACE2 no modelo de infarto do miocárdio em ratos. Os autores encontraram um aumento acentuado na expressão do gene ACE2 na zona de fronteira / infarto, bem como no miocárdio viável no coração de rato pós-infarto do miocárdio. No entanto, a expressão de ACE2 no miocárdio viável aumentou mais tarde do que na zona de borda / infarto. Esses achados sugerem que a expressão do gene ACE2 pode ser ativada por dois processos distintos: (i) uma resposta inflamatória aguda ou de cicatrização de feridas focada na zona de fronteira / infarto e (ii) uma resposta relativamente crônica induzida por mecanismos como aumento do estresse na parede ou outros fatores associados à remodelação. Como esses processos levam a um aumento na expressão do gene ACE2 ainda precisa ser elucidado.

A descrição inicial de ACE2 sugeriu que ela era expressa apenas em células endoteliais no coração humano. 1 No entanto, no cenário de infarto do miocárdio, agora parece que a proteína ACE2 é encontrada em vários tipos de células, incluindo macrófagos, células musculares lisas e miócitos cardíacos, além de células endoteliais. 8 Além disso, Burrell et al. 8 identificaram a proteína ACE2 em miócitos cardíacos de corações humanos com falha. No entanto, não está claro se a proteína ACE2 é realmente produzida pela tradução do mRNA em miócitos cardíacos ou se é liberada de outros tipos de células e se difunde para os miócitos cardíacos. Nosso laboratório descobriu recentemente que a ACE2 interage com a integrina beta1D, uma isoforma de integrina específica do coração, um achado que levanta esse mecanismo de localização como uma possibilidade distinta. 4 Técnicas para classificar a expressão gênica específica do tipo de célula, como no local RT – PCR, ou microdissecção por captura a laser, será necessário para responder a esta pergunta.

Embora existam muitas peptidases que podem hidrolisar Ang II em Ang- (1–7), ACE2 parece ser a principal via para a formação de Ang- (1–7) a partir de Ang II no coração humano intacto. 9 Além disso, foi demonstrado que a expressão e a atividade do gene ACE2 são marcadamente aumentadas na insuficiência cardíaca humana. 10, 11

Se ACE é a pior das enzimas, ACE2 é a melhor das enzimas? A superexpressão cardíaca específica de ACE2 resultou em anormalidades na arquitetura e condução da conexina. 12 Deve-se ter cautela ao extrapolar os resultados desse modelo de superexpressão para o papel da ACE2 na insuficiência cardíaca de adultos. Tanto o modelo de superexpressão transgênica de ACE2 quanto o modelo de nocaute de ACE2 podem ter gerado um fenótipo cardíaco alterando etapas importantes nos efeitos da morfogênese cardíaca que não ocorreriam se a regulação de ACE2 fosse modificada somente após o nascimento. A ACE2 pode ter outras funções importantes além de sua atividade como angiotensinase. Uma forma truncada de ACE2, encontrada no rim, não tinha atividade angiotensinase, mas, no entanto, desempenhava um papel na organogênese renal. 13 Além disso, recentemente foi demonstrado que ACE2 é um "receptor" para o vírus SARS (o que não é bom). 14 É possível que a ACE2 possa exercer funções não angiotensinase por meio da ligação às integrinas. Mais pesquisas serão necessárias para entender a importância dessa interação.

Com base na caracterização inicial da ACE2, acreditava-se que a inibição da enzima poderia ser uma estratégia terapêutica para doenças cardiovasculares. No entanto, à medida que nosso conhecimento sobre essa enzima cresceu, parece que aumentar sua atividade e, portanto, a formação local de Ang- (1–7), pode realmente ser benéfico em certas circunstâncias. Burrell et al. 8 deram uma contribuição importante para a nossa compreensão da ECA2 e seu papel na resposta contra-regulatória ao infarto do miocárdio. Como esses autores observam, o próximo passo importante é desenvolver estratégias para modular a expressão e atividade de ACE2 em modelos animais adultos de insuficiência cardíaca.


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