Em formação

7.14: Introdução às conexões com outras vias metabólicas - Biologia


O que você aprenderá a fazer: discutir as conexões entre as vias metabólicas

Você aprendeu sobre o catabolismo da glicose, que fornece energia às células vivas. Muitos dos produtos em uma determinada via são reagentes em outras vias.


Para que seu corpo se desenvolva adequadamente e permaneça saudável, muitas coisas devem funcionar juntas em muitos níveis diferentes - de órgãos a células e genes.

Tanto de dentro quanto de fora do corpo, as células estão constantemente recebendo sinais químicos provocados por fatores como lesões, infecções, estresse ou até mesmo a presença ou falta de alimentos. Para reagir e se ajustar a esses sinais, as células enviam e recebem sinais por meio de vias biológicas. As moléculas que compõem as vias biológicas interagem com os sinais, bem como entre si, para realizar suas tarefas designadas.

As vias biológicas podem atuar em distâncias curtas ou longas. Por exemplo, algumas células enviam sinais para células próximas para reparar danos localizados, como um arranhão no joelho. Outras células produzem substâncias, como hormônios, que viajam pelo sangue até células-alvo distantes.

Essas vias biológicas controlam a resposta de uma pessoa ao mundo. Por exemplo, algumas vias afetam sutilmente como o corpo processa drogas, enquanto outras desempenham um papel importante na forma como um óvulo fertilizado se transforma em um bebê. Outras vias mantêm o equilíbrio enquanto a pessoa está caminhando, controlam como e quando a pupila do olho abre ou fecha em resposta à luz e afetam a reação da pele à mudança de temperatura.

As vias biológicas nem sempre funcionam corretamente. Quando algo dá errado em um caminho, o resultado pode ser uma doença como câncer ou diabetes.

Para que seu corpo se desenvolva adequadamente e permaneça saudável, muitas coisas devem funcionar juntas em muitos níveis diferentes - de órgãos a células e genes.

Tanto de dentro quanto de fora do corpo, as células estão constantemente recebendo sinais químicos provocados por fatores como lesões, infecções, estresse ou até mesmo a presença ou falta de alimentos. Para reagir e se ajustar a esses sinais, as células enviam e recebem sinais por meio de vias biológicas. As moléculas que compõem as vias biológicas interagem com os sinais, bem como entre si, para realizar suas tarefas designadas.

As vias biológicas podem atuar em distâncias curtas ou longas. Por exemplo, algumas células enviam sinais para células próximas para reparar danos localizados, como um arranhão no joelho. Outras células produzem substâncias, como hormônios, que viajam pelo sangue até células-alvo distantes.

Essas vias biológicas controlam a resposta de uma pessoa ao mundo. Por exemplo, algumas vias afetam sutilmente como o corpo processa drogas, enquanto outras desempenham um papel importante na forma como um óvulo fertilizado se transforma em um bebê. Outras vias mantêm o equilíbrio enquanto a pessoa está caminhando, controlam como e quando a pupila do olho abre ou fecha em resposta à luz e afetam a reação da pele à mudança de temperatura.

As vias biológicas nem sempre funcionam corretamente. Quando algo dá errado em um caminho, o resultado pode ser uma doença como câncer ou diabetes.


Introdução

As equações gerais do ciclo da ureia e do ciclo do ácido cítrico

(1) (2)

Os alunos são encaminhados às Tabelas 1 e 2 para obter uma visão mais aprofundada deste tópico.

1) mit + mit + 2ATP −4

→ carbamoil + 2ADP −3 + Peu -2 + 2H +

2) + carbamoil

4) Citrulinacyt + ATP −4 +

+ AMP −2 + + 2 H +

Equação geral: + + 3ATP −4 + + H2O

→ ureiacyt + 2ADP −3 + AMP −2 + + 2 + + 5H +

  • Observação. A síntese da ureia é o resultado da conversa cruzada entre as mitocôndrias e o compartimento citosólico: duas reações mitocondriais [reações 1) e 2)], três reações citosólicas [reações 4), 5) e 6), e o transporte de duas intermediários da mitocôndria ao citosol e vice-versa (etapas 3) e 7)].

4) α-Cetoglutarato 2– + HS-CoA + NAD 1+

5) Succinil-CoA 1– + PIB 3– + Peu 2–

→ succinato 2– + GTP 4– + HS-CoA

Equação geral: acetil-S-CoAmit + FADmit + 3 + + Peu 2– mit + 4H2O → 2CO2 + FADH2mit + 6NADHmit + + 2H 1+ 2HS-CoAmit.

Há muito se sabe que o ciclo da ureia e o ciclo do ácido cítrico estão inextricavelmente entrelaçados. No entanto, os alunos devem estar cientes de que duas reações ou duas equações globais podem ser resumidas apenas se pelo menos um dos produtos de uma delas se tornar o substrato da outra. Este não é o caso das Eqs. 1) e 2. Eles mostram que não há produto de reação no lado direito da Eq. 1 que está presente no lado esquerdo da Eq. 2). Portanto, os alunos se deparam com o problema intrigante "como o ciclo da ureia e o ciclo do ácido cítrico podem interagir metabolicamente, se não há produto de reação no lado direito da equação geral do ciclo da ureia que está presente também no lado esquerdo da equação geral do ciclo do ácido cítrico?

Inter-relação metabólica entre a síntese de ureia e a derivação do ciclo do ácido cítrico

(3) (4)

(5) (6)

À primeira vista, essa equação pode parecer muito complicada para ser discutida. No entanto, levando em conta as fórmulas familiares de ureia, Glu e de OAA, pode ser lido da seguinte forma: durante a interação da ureagênese e o shunt do ciclo do ácido cítrico, um dos dois átomos de nitrogênio da ureia deriva , o outro do citosólico (5C) Glu que gera um (4C) OAA e um CO2. Os três ATPs são hidrolisados, como na ureagênese, para dar dois ADP, um AMP, um PPeu e dois Peu. O GTP é sintetizado pela succinil-CoA sintetase. Finalmente, em condições aeróbicas, os três NADH e o FADH2 irá gerar um total de 9 ATP por meio da fosforilação oxidativa.


Destaques

- Resumimos o progresso da pesquisa dos mecanismos epigenéticos no metabolismo ósseo e na osteoporose.

- Resumimos o papel da metilação do DNA na diferenciação osteogênica e na osteoporose.

- Resumimos o papel da modificação das histonas na diferenciação osteogênica e na osteoporose, incluindo metilação e acetilação das histonas.

- Resumimos o papel do RNA não codificante na diferenciação osteogênica e osteoporose, incluindo lncRNAs, miRNAs e circRNAs.


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DISCUSSÃO

Esses estudos identificam PBRM1 como o primeiro leitor de metila para a marca α-TubK40me3 nos microtúbulos. O reconhecimento da marca SETD2 α-TubK40me3 e o recrutamento de componentes PBAF para microtúbulos por PBRM1 revelam uma relação funcional coordenada entre um escritor epigenético e um leitor epigenético atuando no citoesqueleto. Embora PBRM1 tenha ambos os domínios BD de ligação a acetil e BAH de ligação a metil, e os microtúbulos possam ser acetilados ou metilados na lisina-40, nossos dados mostram que os domínios BAH PBRM1 reconhecem especificamente a marca de metil α-TubK40me3 SETD2. Assim, as funções da cromatina e do citoesqueleto de PBRM1 usam domínios proteicos distintos, permitindo integração e coordenação, ao invés de competição, para essas atividades na célula (Fig. 7).

Um aspecto intrigante da biologia dos microtúbulos é o posicionamento luminal de K40, alvo para a marca α-TubK40me3 metil feita por SETD2 e a marca α-TubK40ac acetil feita por α-tubulina acetiltransferase (ATAT-1). O posicionamento luminal das marcas de acetila e metila levanta a questão de como escritores, como ATAT-1 e SETD2, acessam esses resíduos para modificar a α-tubulina, e como as marcas de acetila e metila luminais dirigem a função dos microtúbulos. Se SETD2 metilates α-tubulina antes ou depois da montagem de dímeros de α- / β-tubulina em microtúbulos é desconhecido. No entanto, ATAT-1 acetila α-tubulina após a montagem em microtúbulos e é pensado para acessar K40 luminal para acetilar este resíduo através de poros na haste do microtúbulo (33, 34) Esses e outros estudos levaram à crescente apreciação de que a dinâmica da rede de microtúbulos estáveis ​​pode fornecer acesso aos resíduos luminais ao longo da haste dos polímeros de microtúbulos (3537) Recentemente, foi proposto um mecanismo de respiração passiva para microtúbulos em que dímeros de α- / β-tubulina podem ser perdidos e substituídos da haste do microtúbulo (37), que se acredita ser facilitado pela separação das enzimas catanina e espastina (38) Como os complexos SWI / SNF são conhecidos por expulsar histonas e outras proteínas dos nucleossomos durante a remodelação da cromatina (39), nosso estudo atual sugere a hipótese intrigante de que PBAF poderia estar desempenhando um papel semelhante no despejo de tubulina e / ou outras proteínas associadas a microtúbulos durante a remodelação de microtúbulos.

A estrutura de cristal do domínio BAH foi definida para PBRM1 de frango e humano (40), mas a função deste domínio não foi claramente definida. Nossos dados agora confirmam um papel para os domínios PBRM1 BAH no reconhecimento da marca α-TubK40me3. Além disso, embora a perda de PBRM1 seja conhecida por causar instabilidade genômica (30, 32), identificamos um papel funcional anteriormente desconhecido para PBRM1 na manutenção da estabilidade genômica por meio da ligação a microtúbulos fusiformes e recrutamento de um complexo PBAF competente para ATPase para o fuso mitótico. Esta atividade requer o (s) domínio (s) BAH, pois as mutações do domínio BAH que inibem a ligação à α-tubulina metilada falham em resgatar a instabilidade genômica observada com a perda de PBRM1, apesar de sua capacidade de formar complexos de PBAF transcricionalmente competentes. Recentemente, o domínio BAH do complexo de reconhecimento de origem (Orc1) em leveduras também mostrou ser importante na manutenção da estabilidade genômica, uma atividade distinta de sua função no silenciamento transcricional (41) Este domínio BAH fornece uma interface entre Orc1 e o nucleossomo, e as mutações no domínio BAH que interrompem essa interação aumentam a frequência de quebras de fita dupla. Ambos os domínios BAH1 e BAH2 de PBRM1 parecem ser necessários para a manutenção da estabilidade genômica, pois mutações em BAH1 ou BAH2 diminuíram a localização do fuso e causaram instabilidade genômica. Isso sugere que pode haver cooperatividade entre esses domínios para ligação de microtúbulos, talvez devido à ligação sequencial dos dois domínios para reconhecer microtúbulos e recrutar PBAF, que contém duas moléculas de PBRM1 para cada subunidade de ATPase de BRG1 (3).

Por causa de sua co-localização no cromossomo 3p, um alelo de cada PBRM1 e SETD2 são co-excluídos como um evento inicial no desenvolvimento do ccRCC (42), com "segundos acertos" nessas proteínas epigenéticas, o segundo e o terceiro eventos oncogênicos mais comuns neste câncer. Embora as mutações PBRM1 ocorram em mais de 30% do ccRCC, este está longe de ser o único tipo de tumor afetado pela mutação PBRM1. O colangiocarcinoma, por exemplo, tem mais de 20% de taxa de mutação para esse gene. Outros tipos de tumor com taxa de mutação superior a 5% incluem câncer de útero, estômago, melanoma, mesotelioma e bexiga (43, 44) A prevalência geral de PBRM1 é de 4,9% (2% como perda de função) entre os 11 tipos de tumor mais frequentes em TCGA (45) Essas mutações são distribuídas pelo gene, incluindo mutações nos domínios BAH (46) Além da co-ocorrência com perda de VHL, observada no ccRCC (25), nenhuma outra mutação co-ocorrente conhecida foi descoberta até o momento. Notavelmente, a exclusividade mutacional é observada com outras mutações do complexo PBAF comuns no câncer (ARID2, BRD7) (45) Em um modelo evolucionário recente de ccRCC desenvolvido pelo estudo TRACERx (47, 48), os segundos acertos que resultam na perda do leitor PBRM1 precedem a perda do gravador SETD2, mas em nenhum caso a perda de SETD2 (e sua marca de metil) precedeu a perda de PBRM1. Embora a razão para esta sequência tenha permanecido obscura, nossos resultados sugerem que as células cancerosas com segundos sucessos que SETD2 inativo não terão a marca de metil do citoesqueleto lida por PBRM1, anulando assim a função do citoesqueleto de PBRM1, e podem não ganhar mais vantagem (citoesquelética) pela perda de PBRM1. Por outro lado, embora a perda precoce de PBRM1 possa contribuir para a progressão do tumor eliminando um leitor α-TubK40me3, a perda posterior de SETD2 resultará na perda das marcas α-TubK40me3 do citoesqueleto e da cromatina H3K36me3. Notavelmente, na configuração de perda de PBRM1, ocorre seleção subclonal repetida para mutações SETD2 (48), sugerindo que a perda completa das marcas de metila do citoesqueleto e da cromatina pode ser um gargalo evolutivo na progressão do câncer. Assim, nosso estudo identifica a desregulação da metilação dos microtúbulos como um novo nexo de convergência ao explicar como as mutações em um escritor epigenético (SETD2) e em um leitor (PBRM1) podem conduzir a instabilidade genômica e a progressão do câncer por meio de defeitos do citoesqueleto. Isso abre novas janelas para a compreensão de como defeitos em componentes da máquina epigenética com atividades cromatocitoesqueléticas podem levar ao desenvolvimento de câncer, e talvez de outras doenças, por meio da ruptura do citoesqueleto, potencialmente mesmo independentemente da ruptura do epigenoma.

Por último, embora a herança epigenética esteja bem estabelecida, menos se sabe sobre como a seleção natural agindo sobre os fenótipos induzidos pelo ambiente poderia conduzir a epimutações e a evolução do próprio epigenoma (49, 50) A este respeito, o conceito de uma máquina epigenética que coordena os componentes hereditários do epigenoma com a função do citoesqueleto tem implicações interessantes para a biologia evolutiva (51) Leitores, escritores e apagadores epigenéticos são sensíveis ao ambiente. Os exemplos incluem o impacto da dieta no metabolismo de 1 carbono e disponibilidade de doadores de metila, regulação da atividade das desmetilases pelos níveis de oxigênio e quinases que respondem a estímulos ambientais, que, quando ativados, podem fosforilar e modular a atividade dos remodeladores da cromatina (52) Nossos dados sugerem que mudanças no ambiente podem produzir mudanças coordenadas na metilação tanto no epigenoma quanto no citoesqueleto, com consequências funcionais. A teoria da evolução indica que os fenótipos induzidos pelo ambiente podem complementar a adaptação, permitindo que uma população sobreviva em um ambiente novo ou em mudança até que mudanças genéticas potencialmente adaptativas se fixem na população. No caso da evolução do epigenoma, um ambiente em mudança pode causar mudanças coordenadas do citoesqueleto (produzindo fenótipos sobre os quais a seleção natural poderia agir) e mudanças no epigenoma (que poderiam ser herdadas de geração) (51) Isso preveria que, ao longo do tempo evolutivo, as marcas epigenéticas na cromatina e no citoesqueleto poderiam adquirir funções coordenadas. Este é claramente o caso das marcas de metila feitas por SETD2, que funcionam na cromatina e no citoesqueleto para manter a estabilidade genômica [o presente relatório e (14, 15, 32)]. Embora ainda bastante especulativa, à medida que a cromatina dupla e a atividade do citoesqueleto de leitores, escritores e apagadores epigenéticos emergem mais completamente, esta hipótese pode fornecer maneiras úteis de explorar a evolução do epigenoma e fornecer insights sobre como a variação epigenética e a variação fenotípica, o verdadeiro alvo de seleção, podem ser vinculados.


5. Metabolismo lipídico

O metabolismo lipídico aberrante é uma das alterações metabólicas mais pronunciadas no câncer e contribui muito para o crescimento das células cancerígenas e para a tumorigênese [68]. Os lipídios, incluindo esteróis, mono / di / triglicerídeos, fosfolipídios e glicolipídios, são indispensáveis ​​para as células. Eles servem como fontes de energia, como componentes de membranas biológicas e como moléculas de sinalização [69]. As muitas funções dos lipídios são uma prova da importância dos processos que regulam seus níveis no câncer. Vários aspectos do metabolismo lipídico são reprogramados no câncer, incluindo a biossíntese e oxidação de ácidos graxos (FAs), a captação de FAs do ambiente e a modificação de FAs e liberação de outras moléculas (Figura 6) [68], das quais o mecanismos serão discutidos.

Lipid Metabolic Reprogramming in Cancer. Uma visão geral das vias metabólicas dos lipídios e como elas são modificadas no câncer. (uma) As células tumorais absorvem ácidos graxos (FAs) usando vários transportadores, incluindo CD36, proteínas de ligação a FA 1-6 (FABP1-6) e receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR) para lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Esses FAs livres tornam-se então uma parte do pool de FA celulares, onde podem entrar no ciclo do ácido cítrico (TCA) e contribuir para a formação de lipídios. A regulação positiva da captação de FA no câncer ocorre por meio da superexpressão de FABP1-6 induzida por fator indutível por hipóxia (HIF-1). (b) A regulação positiva da lipogênese e da biossíntese do colesterol é obtida por meio da ativação da proteína de ligação do elemento regulador de esterol (SREBP). A ativação de SREBP1 induz a expressão de genes de lipogênese, enquanto a ativação de SREBP2 induz a expressão de genes de biossíntese de colesterol. (c) A oxidação de ácidos graxos (FAO) pode ser regulada positivamente por cMyc, dependendo do tipo de câncer como forma de neutralizar o estresse oxidativo.ACC1 / 2 acetil-CoA carboxilase 1/2, ACLY ATP citrato liase, ACS acil-CoA sintetase, & # x003b1-KG alfa-cetoglutarato, CoA coenzima A, CPT1 carnitina palmitoiltransferase 1, FADS FA desaturases, FASN ácido graxo sintase, FPP farnesil-pirofosfato, GLUT1 transportador de glicose 1, HMG-CoA hidroxi-metilglutaril-CoA, HMGCS hidroxi-metilglutaril-CoA sintase, HMGCR hidroxi-metilglutaril-CoA redutase, gotículas de lipídios LD, ácidos graxos monoinsaturados MUFA poliinsaturados CD1, ácidos graxos poliinsaturados MUFA poliinsaturados -CoA desaturase 1, SOAT esterol O-aciltransferase. Figura criada com BioRender.com (acessada em 26 de março de 2021).

5.1. Aquisição de lipídios: De Novo Lipogênese e captação de lipídios

As células podem adquirir lipídios de duas maneiras, síntese de novo ou absorção [70]. A maioria dos lipídios é derivada de FAs, que são moléculas contendo longas cadeias de hidrocarbonetos. As células adultas normalmente obtêm AGs de fontes externas, como a dieta ou de lipídios sintetizados pelo fígado [68]. As células cancerosas, entretanto, reativam a lipogênese de novo, o que remove sua dependência de lipídios derivados externamente e permite que eles proliferem em uma taxa mais rápida [69]. A síntese de FA ocorre usando acetil-CoA citoplasmática que é gerada a partir de acetato, glicose ou glutamina. Este acetil-CoA é convertido em malonil-CoA e, em seguida, em palmitato de FA saturado com 16 carbonos usando as enzimas acetil-CoA carboxilases (ACC1 / 2) e ácido graxo sintase (FASN), respectivamente (Figura 6a). O palmitato pode então ser alongado para outros FAs ou dessaturado usando FA elongases e FA dessaturases para formar o pool celular de FAs não essenciais que são posteriormente convertidos para formar outros lipídeos importantes, como colesterol, eicosanóides e prostaglandinas [71]. O aumento da síntese de AF de novo no câncer tem sido amplamente observado e esse aumento é essencial para o crescimento das células cancerosas [70,72,73,74,75,76].

As células cancerosas ativam a lipogênese de novo pela regulação positiva de várias enzimas envolvidas na via, especificamente acetil-CoA carboxilase (ACC), ácido graxo sintase (FASN) e estearoil-CoA dessaturase 1 (SCD1) [70]. Essas enzimas são reguladas positivamente por meio da ativação de proteínas de ligação a elementos reguladores de esterol (SREBPs), que são os principais fatores de transcrição envolvidos no metabolismo lipídico. SREBPs são inicialmente traduzidos como precursores inativos no retículo endoplasmático e associados com a proteína ativadora de clivagem SREBP chaperona (SCAP) [71]. A captação de glicose e a baixa concentração de esterol facilitam a N-glicosilação de SCAP mediada por glicose, o que permite o transporte de SREBPs para o Golgi, onde podem se tornar proteoliticamente ativados e se ligar aos promotores de genes efetores no núcleo (Figura 7) [77]. Isoforma SREBP SREBP-1 liga-se preferencialmente a genes envolvidos na síntese de FA para promover sua expressão. A ativação de SREBP também é regulada pelas vias de sinalização oncogênica upstream, mais predominantemente pelo eixo de sinalização PI3K / Akt / mTORC1. Este eixo aumenta a expressão de enzimas necessárias para a síntese de FA e ativa ATP-citrato liase (ACLY), que catalisa a produção de acetil-CoA a partir do citrato, que pode entrar na lipogênese de novo. Também aumenta a produção de NADPH por meio da ativação de NRF2, que é usado como cofator nas reações de síntese de FA [68,69].

Ativação de proteínas de ligação do elemento regulador de esterol (SREBPs) no câncer. Os SREBPs são os principais fatores de transcrição que regulam a expressão de genes envolvidos na lipogênese que são traduzidos como precursores inativos no retículo endoplasmático associado à proteína ativadora da clivagem de SREBP (SCAP) e à proteína do gene induzida por insulina (INSIG). PI3K / AKT e captação de glicose resultam na N-glicosilação de SREBPs, que separa o complexo de INSIG e permite que ele se transloque para o Golgi e se torne proteoliticamente ativado. SREBPs maduros ligam-se a genes no núcleo para induzir sua transcrição. O SREBP1 maduro se liga preferencialmente aos genes envolvidos na síntese de ácidos graxos (FA), enquanto o SREBP2 maduro se liga preferencialmente aos genes envolvidos na biossíntese do colesterol. A regulação positiva desses genes resulta no crescimento do tumor. Altas concentrações de esteróis inibem a ativação de SREBP. Receptor do fator de crescimento epidérmico EGFR, o TCA dá um ciclo do ciclo do ácido cítrico. Figura criada com BioRender.com (acessada em 26 de março de 2021).

Independentemente das moléculas de sinalização envolvidas, aumentou de novo a lipogênese fornece às células cancerosas a capacidade de se desviar para diferentes vias biossintéticas para criar lipídios com uma ampla variedade de funções que lhes permitem se adaptar e responder ao ambiente e garantir a proliferação contínua. Especificamente, o aumento da síntese de FA reduz o número de FAs poliinsaturados (PUFAs) e aumenta o número de FAs monoinsaturados (MUFAs). Isso ajuda a fornecer proteção contra a peroxidação lipídica, pois os PUFAs estão sujeitos à peroxidação na presença de ROS. O aumento da síntese de FA em células cancerosas também confere proteção contra ROS, contribui para a sinalização pró-angiogênica e fornece um escape da vigilância imunológica [78].

Além da lipogênese de novo, as células cancerosas também adquirem um pool diversificado de lipídios, aumentando a captação de lipídios [69]. A captação de lipídios pode ocorrer por várias vias, incluindo o uso de transportadores especializados, como a translocase de ácido graxo CD36 ou as proteínas de transporte de ácido graxo (FATPs da família SLC27 de transportadores de soluto) ou endocitose mediada por receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL) partículas através do receptor de LDL (LDLR), todos altamente expressos em vários tipos de câncer (Figura 6a) [68]. A captação de FAs exógenos também promove migração e metástase. Através da remodelação da composição de AG celular, as células cancerosas podem facilitar as mudanças na fluidez da membrana que promovem a migração celular e a progressão do câncer [78,79]. Além disso, a captação de lipídios do ambiente permite que os tumores mantenham seu pool lipídico, mesmo em momentos de estresse. Por exemplo, em condições de hipóxia, a conversão de FAs saturados em FAs monoinsaturados é impedida, pois a enzima que catalisa a reação, estearoil-CoA dessaturase-1 (SCD-1), requer oxigênio. As células hipóxicas podem compensar absorvendo lisofosfolipídeos exógenos para sobreviver. A captação exógena de FA é mediada pelo regulador mestre, HIF-1 & # x003b1, e seu controle da superexpressão de proteínas de ligação a lipídeos, como a proteína 4 de ligação a FA (FABP4) [69].

5,2 Armazenamento e exportação de lipídios

Uma consequência do aumento da síntese e absorção de lipídios de novo é que, com um excesso de lipídios, as células cancerosas devem armazená-los. O excesso de lipídios é armazenado como gotículas de lipídios, que são produzidas por meio da conversão de lipídios celulares em triglicerídeos e ésteres de colesteril no retículo endoplasmático pelo esterol O-aciltransferase 1 (SOAT1), também conhecido como acil-CoA aciltransferase 1 (ACAT1) [70]. As células cancerosas apresentam um maior número de gotículas lipídicas em comparação com as células normais. Essas gotículas lipídicas ajudam a manter a homeostase lipídica, previnem a lipotoxicidade, regulam a autofagia, mantêm o ER e a homeostase da membrana e também fornecem uma fonte de ATP e NADPH por meio de sua quebra por lipofagia seguida por & # x003b2-oxidação em tempos de estresse metabólico [69]. Um acúmulo de gotículas de lipídios é encontrado em vários tipos de câncer, incluindo mama, cérebro, fígado, cervical, próstata, cólon, pele, ducto biliar, carcinoma renal de células claras, câncer de ovário e pancreático [80].

5.3. Lipólise

As células tumorais também adquirem FAs através da quebra de gotículas de lipídios por meio de um processo chamado lipólise. A lipólise refere-se à quebra de gotículas de lipídios pela lipoproteína lipase (LPL) para liberar FAs livres [81]. Esses AFs livres podem então ser absorvidos pelo CD36 e usados ​​para apoiar o aumento do crescimento. A expressão aumentada de LPL ocorre no câncer de mama [82], câncer de pulmão de células não pequenas [83] e leucemia linfocítica crônica [84], com o câncer de mama também exibindo expressão aumentada de CD36. O aumento da lipólise está associado à caquexia, uma manifestação clínica do câncer conhecida como & # x0201cdesperdício de gordura & # x0201d. A caquexia é a perda de peso devido à depleção do músculo e do tecido adiposo (TA), que é encontrada em vários tipos de câncer e está associada a um pior prognóstico. Embora os esforços no passado tenham se concentrado principalmente na perda muscular, estudos recentes enfocam o papel da lipólise neste processo, uma vez que a perda de TA é principalmente devido ao aumento da indução da lipólise [85]. Citocinas, como TNF - & # x003b1 e IL-6, e fator de mobilização de lipídios, zinco - & # x003b12-glicoproteína (ZAG), desempenham um papel importante na regulação positiva da lipólise no câncer, embora pesquisas adicionais sejam necessárias para compreender o mecanismo subjacente a esta mudança [85].

5,4 Oxidação de ácidos graxos

O processo de lipólise decompõe as gotículas de lipídios em FAs livres e esses FAs livres podem ser posteriormente decompostos por oxidação de ácidos graxos (FAO), conhecida como & # x003b2-oxidação. Embora o papel da síntese de AF no câncer tenha sido amplamente estabelecido, o papel da oxidação & # x003b2 não foi tão bem definido e é uma área mais recente de estudo do metabolismo do câncer. Como fonte de ATP e NADPH, & # x003b2-oxidação fornece a energia e o poder redutor para a biossíntese e um meio de neutralizar o estresse oxidativo. A maioria das pesquisas, no entanto, se concentrou na geração de ATP por meio do Efeito Warburg. O NADPH pode ser produzido por outras vias metabólicas, como o PPP, sugerindo que a FAO não desempenha um papel importante na paisagem oncogênica. Além disso, a malonil-CoA, um intermediário da lipogênese, coordena a atividade da lipogênese e da FAO. Malonil CoA atua como um inibidor da enzima limitadora da taxa de FAO carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT1), apoiando a ideia de que a síntese de FA e FAO não podem ocorrer ao mesmo tempo. No entanto, novas evidências sugerem que a FAO pode desempenhar um papel maior no crescimento e metástase do câncer do que se pensava anteriormente [86].

Estudos recentes demonstraram que há expressão aumentada de várias enzimas FAO no câncer, incluindo CD-36, isoformas A, B e C de CPT1, transportador de carnitina CT2 [42] e cadeia longa de sintetase de Acil-CoA 3 [82,86] . Consistente com esta observação, vários tipos de câncer exibem FAO aumentada, como câncer de mama triplo negativo (TNBC) [87], câncer gástrico [88], glioma [89] e câncer de próstata [90]. Esses tipos de câncer dependem da FAO como a principal fonte de ATP para crescimento rápido e até preferem metastatizar para tecidos ricos em adipócitos [86]. Os tumores não glicolíticos, como os do câncer de próstata, utilizam a FAO como sua principal via bioenergética [90]. O aumento da expressão das enzimas FAO e da regulação positiva é alcançado pela superexpressão de c-Myc oncogênico (Figura 6 c) [86]. Como um gerador de NADPH, a FAO também ajuda as células cancerosas a responder ao estresse oxidativo e evitar a morte celular [91]. Além disso, a FAO tem sido implicada na metástase por meio de seu papel potencial na reprogramação de células-tronco cancerosas [92]. Tomados em conjunto, os dados sugerem que a FAO desempenha um papel importante no metabolismo do câncer.

5.5. Caminho do mevalonato

A geração de lipídios importantes, como colesterol, vitamina D e lipoproteínas, por meio da reprogramação da via do mevalonato (MVA) no câncer tem sido amplamente estudada, com foco na biossíntese do colesterol. O MVA usa acetil-CoA derivado da glicólise para gerar seus produtos, com a produção de mevalonato catalisada pela 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (scdCR) sendo a etapa limitante da taxa de toda a via. O mevalonato é então convertido em isopentenil pirofosfato (IPP) e, posteriormente, farnesil pirofosfato (FPP). FPP é fundamental para a produção de esqualeno, o precursor do colesterol. O próprio colesterol é um componente importante das membranas celulares e é o precursor de hormônios, ácidos biliares e jangadas lipídicas [93].

Muitas enzimas do MVA são frequentemente superexpressas no câncer, incluindo HMGCR, farnesil difosfato sintase (FDPS), geranilgeranil pirofosfato sintase (GGPPS), esqualeno sintase e esqualeno epoxidase [93]. A transcrição dessas enzimas é controlada por SREBPs, de maneira semelhante à lipogênese de novo, com a isoforma SREBP2 apresentando preferência pelos promotores de MVA e genes de biossíntese de colesterol (Figura 6b) [68]. Novamente, como a lipogênese de novo, SREBP2 é mediado pelo eixo de sinalização PI3K / Akt / mTORC1. Isso resulta em aumento da expressão de HMGCR e, portanto, aumento do fluxo através do MVA. SREBP2 também pode interagir com p53 mutante para conduzir a modificação pós-tradução de oncogenes, como a farnesilação de Ras, e regula mediadores de alterações epigenéticas, como histona desacetilases (HDACs) e DNA metiltransferases (DNMTs) [69,94]. O aumento da expressão de HMGCR no câncer leva ao aumento da produção de colesterol, que fornece um recurso contínuo para a síntese de membrana em células em divisão e de estrogênio e andrógenos para apoiar a tumorigênese [93]. Como resultado, a inibição da biossíntese do colesterol com estatinas prejudica muito o crescimento do câncer [95,96].

Além do colesterol, outros produtos da via do MVA desempenham papéis no crescimento das células cancerosas. Um desses produtos é a ubiquinona, uma molécula chave de transferência de elétrons na respiração. A fosforilação oxidativa é uma via metabólica ativa em muitos tumores e, portanto, a ubiquinona é um produto importante do MVA para a proliferação celular contínua. Ubiquinona também é um regulador de ROS e, mais recentemente, foi relatado que a ubiquinona suporta a biossíntese de pirimidina no câncer colorretal e pancreático [69]. Assim, a via do MVA contribui com uma série de moléculas necessárias para a sobrevivência das células cancerígenas.


Perspectivas, fronteiras e aplicações

Para onde vamos daqui? Armado com uma visão mais ampla da influência do metabolismo & # x02019s, deve se tornar cada vez mais viável para reverter estados de doença causados ​​por disfunção metabólica geneticamente determinada. Uma área que deve se beneficiar com essas novas informações é o tratamento de crianças com IEMs. Embora as modificações dietéticas e outros avanços tenham reduzido muito a morbidade e a mortalidade em algumas dessas doenças, os tratamentos costumam ser invasivos e não protegem totalmente os pacientes de estados ocasionais de descompensação metabólica grave, que podem resultar em incapacidade permanente. É possível que os agentes desenvolvidos para manipular o metabolismo no câncer encontrem aplicações em outras doenças que compartilham algumas das mesmas características metabólicas, como produção desregulada de ácido lático ou função alterada do ciclo do TCA. Por exemplo, um trabalho recente demonstra que as células tumorais com mutações no ciclo do TCA ou ETC (Mullen et al., 2011), ou com supressão induzida por hipóxia do metabolismo oxidativo (Metallo et al., 2011 Scott et al., 2011 Wise et al., 2011) usam carboxilação redutiva de & # x003b1-KG para produzir citrato e outros precursores durante o crescimento. Nesta reação, as isoformas de IDH dependentes de NADPH agem de forma reversa em relação ao seu papel convencional como descarboxilases oxidativas (Fig. 3B). É possível que uma via semelhante contribua para a doença em pacientes com defeitos fixos no metabolismo mitocondrial ou com asfixia perinatal, acidente vascular cerebral, isquemia cardíaca e outras condições envolvendo hipóxia patológica.

Além disso, nossa compreensão da fisiopatologia dos IEMs ainda se baseia fortemente na visão tradicional do metabolismo intermediário que se concentra principalmente no catabolismo. A regulação metabólica da síntese macromolecular, dinâmica da cromatina e renovação celular está apenas começando a ser considerada, e a interação entre o acúmulo de metabólitos, a sinalização celular e outros processos altamente relevantes para essas doenças devem ser investigados mais detalhadamente. Por exemplo, a biologia de tumores mutantes IDH1 / 2 pode fornecer informações sobre os efeitos do acúmulo global de 2-HG em pacientes com (eu)- ou (D) -2-acidúria hidroxiglutárica. Este ponto foi enfatizado pela observação recente de que até metade dos pacientes com (D) -2-acidúria hidroxiglutárica contém mutações heterozigotas no sítio ativo em IDH2 (Kranendijk et al., 2010). Não se sabe se esses pacientes ou pacientes com outras formas genéticas de acidúria 2-HG têm algum dos efeitos epigenéticos observados em IDH1 / 2-tumores mutantes.

Por outro lado, deve ser possível trazer quase 100 anos de experiência clínica com IEMs para lidar com o câncer e outras doenças. Há um interesse significativo no desenvolvimento de agentes para inibir o efeito Warburg em tumores, mas como a glicólise é quase onipresente entre os tecidos humanos, há preocupação com a toxicidade de tais agentes. O número extremamente grande de IEMs bem caracterizados em quase todas as vias metabólicas conhecidas pode fornecer um guia sobre quais tipos de toxicidade antecipar para alguns desses alvos. SLC2A1 é um alvo de transcrição HIF-1 e codifica o transportador de glicose predominante nas células cancerosas, GLUT1. O GLUT1 também é o principal transportador na barreira hematoencefálica e é responsável pelo fornecimento de glicose ao cérebro. A deficiência de GLUT1 tem um amplo espectro fenotípico, mas sua forma mais comum envolve manifestações graves do sistema nervoso central, incluindo convulsões, retardo mental e baixo crescimento do cérebro pós-natal. Os níveis de glicose no líquido cefalorraquidiano podem ser menos da metade do normal. Não se sabe se o aumento da dependência de glicose dos tumores em relação ao tecido diferenciado apoiará uma janela terapêutica aceitável no tratamento do câncer, mas claramente extremo cuidado seria indicado nas tentativas de inibir o GLUT1. Outros IEMs glicolíticos têm manifestações menos graves. LDHA é um alvo transcricional de HIF-1 e c-Myc. Ele codifica a isoforma da lactato desidrogenase observada na maioria dos tumores e é responsável pela síntese robusta de lactato em linhagens de células cancerígenas. A deficiência severa de LDHA também é uma doença humana bem caracterizada, Doença de Armazenamento de Glicogênio Tipo XI. Este distúrbio causa intolerância ao exercício, cãibras e mioglobinúria ocasional em adolescentes e adultos, mas não está associado a disfunções graves dos principais órgãos homeostáticos. Talvez a inibição de LDHA seja tolerada durante a terapia intermitente do câncer. Estudos em andamento de base populacional em metabolômica e genômica devem revelar toda a amplitude da diversidade metabólica em humanos saudáveis, e essas informações podem ajudar a prever como direcionar as vias metabólicas com segurança no câncer.

Os estados metabólicos alterados na doença também apresentam uma grande oportunidade para desenvolver novos métodos de diagnóstico por imagem. Diversas plataformas para imagens metabólicas já estão em prática clínica, principalmente FDG-PET. Mas, com um conhecimento cada vez maior da interação entre o metabolismo e a doença, será mais viável expandir o repertório de técnicas não invasivas para detectar tecido doente e monitorar sua resposta à terapia. Vários esforços nesse sentido já estão em andamento e há uma boa chance de tradução para pacientes humanos em um futuro próximo. A importância de nutrientes adicionais além da glicose para o metabolismo do tumor levou ao desenvolvimento de vários novos agentes PET para câncer, incluindo glutamato e glutamina (Koglin et al., 2011 Qu et al., 2011). Esses agentes adicionariam outro nível de detalhe molecular para ajudar a avaliar tumores individuais e podem melhorar a detecção de tumores invisíveis no FDG-PET. A espectroscopia de ressonância magnética (MRS) a 1,5-Tesla tem sido usada há décadas para produzir medições semiquantitativas e não invasivas de pools de metabólitos abundantes no câncer (Glunde e Bhujwalla, 2011). Recentemente, os sistemas de ressonância magnética humana de campo superior melhoraram drasticamente a resolução dos espectros de 1 H e tornaram possível detectar muitos metabólitos adicionais em tumores humanos.A quantificação bem-sucedida de metabólitos significativos como glicina e 2-HG já foi relatada para gliomas humanos (Choi, 2011a Choi et al., 2011b), e metabólitos adicionais serão adicionados à lista por sua relevância no câncer, IEMs ou outras doenças está mais firmemente estabelecido. Agora também é possível obter imagens de metabólitos marcados com 13 C e monitorar atividades enzimáticas específicas na Vivo rastreando a transferência do rótulo do substrato para o produto. Este método requer que a polarização do estado de spin nuclear do 13 C seja aumentada transferindo para ele a alta polarização do spin de um elétron desemparelhado de um radical livre, um processo conhecido como hiperpolarização do núcleo do 13 C. Isso produz um ganho transitório na sensibilidade de detecção de 13 C em 10.000 vezes ou mais. A hiperpolarização tem sido usada com sucesso para quantificar atividades metabólicas dirigidas por oncogene em tumores experimentais (Hu et al., 2011). Embora ainda seja um método investigacional, a imagem metabólica usando hiperpolarização de 13 C e outros isótopos estáveis ​​tem considerável potencial de translação em doenças humanas devido à sua alta sensibilidade, integração com ressonância magnética, falta de necessidade de traçadores radioativos e, em particular, sua capacidade de sondar o fluxo de reações enzimáticas específicas na Vivo (Kurhanewicz et al., 2011).

Na verdade, um dos principais desafios agora na pesquisa do metabolismo humano & # x02013 e uma das próximas fronteiras na biologia de sistemas & # x02013 é analisar o impacto da doença no fluxo metabólico na Vivo isto é, usar métodos sensíveis e eficientes para medir a transferência de carbono, nitrogênio, etc. ao longo das vias metabólicas em sujeitos vivos, com e sem doença. Embora os métodos para catalogar e quantificar pequenas moléculas em fluidos biológicos (metabolômica) sejam altamente informativos, eles não apresentam uma visão completa do metabolismo e, em alguns casos, podem produzir resultados enganosos. Os programas de triagem neonatal fornecem um exemplo valioso desse problema. Um nível elevado de um metabólito nesses testes de triagem quase sempre reflete a diminuição ao invés do aumento do fluxo da via, semelhante ao efeito de um semáforo no acúmulo de automóveis (Figura 4A). Além disso, como o metabolismo envolve tantas vias de interseção, pode ser impossível inferir quais vias são afetadas quando são observados níveis anormais de um metabólito. Por exemplo, não se sabe quais nutrientes extracelulares são metabolizados em 2-HG em IDH1 / 2- tumores mutantes na Vivo. Uma maneira de abordar essas questões é combinar a análise da via metabólica com estudos metabolômicos. Esses estudos envolveriam a introdução de nutrientes marcados isotopicamente em um modelo animal ou paciente humano e, em seguida, a coleta de metabólitos de interesse de amostras de sangue, urina, respiração ou tecido (Figura 4B). A abundância total desses metabólitos seria medida usando uma plataforma metabolômica, então um subconjunto dos metabólitos mais informativos seria estudado ainda por espectrometria de massa e / ou espectroscopia de NMR para determinar a abundância e a posição do marcador isotópico dentro de cada molécula. Abordagens semelhantes com foco em um punhado de metabólitos já foram usadas com sucesso em humanos para medir a gliconeogênese e o ciclo da ureia na Vivoe para comparar o metabolismo entre os tumores pulmonares e o tecido circundante (Fan et al., 2009 Landau et al., 1996 Yudkoff et al., 2010). Os estudos de fluxo metabólico-metabólico combinados, apesar de seus desafios técnicos, têm um valor tremendo porque podem produzir uma leitura quantitativa e abrangente da variação na atividade da via metabólica, levando a uma compreensão mais profunda da individualidade metabólica e da base biológica da doença em humanos.

(A) A análise do metabolismo é semelhante em princípio à análise dos padrões de tráfego, com muitas das mesmas incertezas. O alto & # x0201cflux & # x0201d em uma rodovia de quatro pistas leva a uma baixa densidade de carros, todos viajando desimpedidos para o sul. Ao sair da rodovia, os motoristas experimentam fluxo reduzido por causa do semáforo, semelhante a uma mutação ou subexpressão de uma enzima metabólica. Isso causa um aumento na densidade de carros ao norte do semáforo. O fluxo a jusante do bloco é desimpedido. Observe que os carros vermelhos na estrada de duas pistas também se fundem com os carros pretos, levando a uma fração reduzida de carros vermelhos a jusante do cruzamento. O efeito da soma desses fatores no fluxo geral é demonstrado pela contagem dos carros que passam nas bandeiras quadriculadas. Na rodovia, 1000 carros, todos vermelhos, passam em uma hora. Na estrada de duas pistas, apenas 200 carros passam e apenas metade são vermelhos.

(B) Esquema simples de análise de fluxo metabólico. A glicose marcada com 13 C nas posições 1 e 6 (asteriscos vermelhos) é dada por injeção ou administração oral a um sujeito, que a metaboliza. Após um período de tempo, os tecidos ou fluidos corporais são amostrados para determinar a abundância de vários metabólitos, a fração do metabólito que contém 13 C e a (s) posição (ões) de 13 C na molécula. Os dados são adquiridos usando espectrometria de massa ou espectroscopia de NMR. Modelos matemáticos são então aplicados para traduzir os dados em fluxo metabólico. Neste exemplo, a marcação de lactato e acetil-CoA são examinadas. As vias de produção desses dois metabólitos divergem no piruvato. A LDH, uma enzima altamente ativa, converte rapidamente o piruvato em lactato, resultando em um enriquecimento muito alto no pool de lactato em um curto período de tempo. Enquanto isso, dois fatores conspiram para reduzir o enriquecimento em acetil-CoA. Primeiro, essa via envolve PDH, uma enzima altamente regulada e menos ativa. Em segundo lugar, a entrada de carbono de nutrientes não marcados contribui para o pool de acetil-CoA, reduzindo a fração de moléculas de acetil-CoA contendo 13 C da glicose.


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Palavras-chave: EMT, câncer, reprogramação, metabolismo energético, glicólise, OXPHOS

Citação: Lai X, Li Q, Wu F, Lin J, Chen J, Zheng H e Guo L (2020) Transição epitelial-mesenquimal e mudança metabólica no câncer: lições da reprogramação de células somáticas. Frente. Cell Dev. Biol. 8: 760. doi: 10.3389 / fcell.2020.00760

Recebido: 27 de maio de 2020 Aceito: 20 de julho de 2020
Publicado: 06 de agosto de 2020.

Marco Fiorillo, University of Salford, Reino Unido

Anup Kumar Singh, Instituto de Pesquisa Beckman, City of Hope, Estados Unidos
Monica Montopoli, Universidade de Pádua, Itália

Copyright & # x00A9 2020 Lai, Li, Wu, Lin, Chen, Zheng e Guo. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution License (CC BY). É permitida a utilização, distribuição ou reprodução em outros fóruns, desde que o (s) autor (es) original (is) e o (s) titular (es) dos direitos autorais sejam creditados e que a publicação original nesta revista seja citada, de acordo com a prática acadêmica aceita. Não é permitida a utilização, distribuição ou reprodução em desacordo com estes termos.


Campbell Biology / Lisa A. Urry, Mills College, Oakland, Califórnia, Michael L. Cain, Bowdoin College, Brunswick, Maine, Steven A. Wasserman, Universidade da Califórnia, San Diego, Peter V. Minorsky, Mercy College, Dobbs Ferry, Nova York, Jane B. Reece, Berkeley, Califórnia.

Esta edição foi publicada em 2017 pela Pearson Education, Inc. em Nova York, NY.

Descrição da edição

1 volume (várias paginações): ilustrações (principalmente coloridas), mapas coloridos 29 cm


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