Em formação

A medula espinhal tem receptores de dor?


Eu entendo que o próprio cérebro não tem receptores de dor, então quando o cérebro é danificado ou cortado, não há experiência de dor. Por exemplo, os cirurgiões podem operar o cérebro enquanto o paciente está acordado, sem causar dor.

E a medula espinhal? Existem receptores de dor na medula espinhal? Danificar o próprio cordão causará uma sensação de dor?


Tl; dr

Como o cérebro, os receptores comumente chamados de receptores de 'dor' não estão na medula espinhal, mas estão presentes nas meninges ao redor da medula, e os danos à medula podem ser percebidos como dor em particular porque pode aumentar a atividade em os caminhos que transportam informações de 'dor' para o cérebro.

Detalhes

Os nociceptores, frequentemente chamados de receptores de dor, são estruturas periféricas que sentem e transmitem estímulos nocivos ao sistema nervoso central. Os corpos celulares dos aferentes desses receptores são encontrados na raiz dorsal ou gânglio trigêmeo. As próprias estruturas receptoras (o terminal aferente desses neurônios) não são encontradas no parênquima de nenhuma estrutura central, embora inervem as meninges do cérebro e da medula espinhal. Apesar da falta de receptores periféricos de nocicepção, o dano à medula espinhal está frequentemente associado ao aumento da atividade nos tratos que carregam a informação nociceptiva.

Isso pode estar além da pergunta que você está fazendo, mas eu observaria que a IASP define dor como:

uma experiência sensorial e emocional associada a dano real ou potencial ao tecido ou descrita em termos de tal dano.

Provavelmente, a dor é melhor entendida menos como um sentido que mapeia bem o ambiente externo para uma representação consciente desse ambiente, e mais como um estado de necessidade emocional, como a fome. Muitas estruturas receptoras e nervos diferentes podem transmitir um sinal que pode eventualmente ser interpretado como dor e, de fato, a dor pode ser sentida sem nenhuma entrada física periférica (como atesta a definição da IASP). Esta é uma das razões pelas quais os nociceptores normalmente não são chamados de receptores da dor por pessoas que tratam ou estudam a dor.


Nas últimas três décadas, a pesquisa sobre GABAB A biologia do receptor e a farmacologia no processamento da dor têm sido uma experiência fascinante. Norman Bowery & # x27s descoberta fundamental da existência do GABAB receptor abriu caminho para a definição de GABAB mecanismos moleculares padrões de expressão do receptor no sistema nervoso periférico e central GABAB funções modulatórias nas vias da dor. Estamos agora aproveitando esse conhecimento adquirido para desenvolver abordagens inovadoras para o manejo terapêutico da dor crônica por meio da modulação alostérica do GABAB. O legado de Norman & # x27s seria, em última análise, cumprido com o desenvolvimento de novos analgésicos que ativam o GABAB receptor.

Este artigo faz parte da “Edição especial dedicada a Norman G. Bowery”.


Características da Dor

Hiperalgesia e Analgesia

Observe que, como os nociceptores químicos e silenciosos são ativados após o início da lesão no tecido, nossas sensações de dor podem mudar com o tempo. Um corte inicial ativará os mecano-nociceptores, enviando os sinais rápidos de dor ao longo das fibras A-delta para o cérebro. Após o início da inflamação na área, os nociceptores químicos e / ou silenciosos podem enviar informações ao longo das fibras C, produzindo uma sensação de dor diferente. Se esses nociceptores silenciosos ficarem sensibilizados pelos mediadores inflamatórios, poderemos experimentar hiperalgesia, em que o tecido esticado até uma área lesada pode ser percebido como uma dor mais intensa.

Nossa capacidade de fornecer analgesia (reduzir ou bloquear a dor) é geralmente direcionada a inibir a formação local dos mediadores que ativam os nociceptores químicos (é assim que a aspirina e o ibuprofeno funcionam), bloqueando a transmissão de sinais ao longo das fibras periféricas da dor (anestésicos locais), ou interromper a transmissão de sinais de dor no SNC (opioides endógenos ou exógenos, bem como anestesia geral). Você pode ter tido experiência com um anestésico local durante o trabalho odontológico ou quando os pontos foram colocados. Eles agem bloqueando a capacidade das fibras nervosas de conduzir potenciais de ação. Os anestésicos locais bloqueiam as fibras C com mais facilidade, mas com o tempo as fibras A-delta também são bloqueadas. É por isso que o dentista espera um pouco depois de aplicar o anestésico local antes de iniciar o trabalho que, de outra forma, causaria dor - você também deve ter certeza de que suas fibras A-delta estão totalmente bloqueadas!

Papel do CNS na dor

Embora o foco desta seção tenha sido a sensação periférica e a transmissão dos potenciais de ação resultantes, tenha em mente que o processamento da dor, como a sensação da dor, a localização e as respostas físicas e emocionais à dor, são funções do SNC.

Campo Receptivo

Embora os receptores dos sentidos somestésicos estejam amplamente distribuídos por todo o corpo, a densidade dos receptores varia de um lugar para outro. Isso geralmente leva a mudanças correspondentes nos tamanhos do campo receptivo para qualquer modalidade. O campo receptivo é a área a partir da qual um receptor sensorial e seu neurônio correspondente podem detectar um estímulo.

O tamanho de um campo receptivo pode variar de alguns milímetros quadrados a dezenas de milímetros quadrados, dependendo do tipo e localização do receptor. Com campos receptivos maiores, o SNC tem menos capacidade de localizar estímulos ou de diferenciar entre múltiplos estímulos. Isso pode ser demonstrado por um teste de discriminação de dois pontos, onde dois objetos finos (como pontas de caneta) são tocados na pele de uma pessoa próximos um do outro. Se isso for feito na parte superior das costas, mesmo os objetos separados por um centímetro podem ser interpretados pelo indivíduo como um único objeto. A mesma distância entre objetos nos lábios ou na ponta dos dedos é facilmente interpretada pelo SNC como objetos separados. As densidades de receptores e o tamanho correspondente dos campos receptores são representados no SNC como o homúnculo sensorial com o córtex somatossensorial primário.


Como a dor funciona

Os sinais de sua mão cortada viajam para a medula espinhal através das raízes dorsais. Lá, eles fazem sinapses em neurônios dentro do corno dorsal (a metade superior da massa cinzenta em forma de borboleta). Eles fazem sinapses nos neurônios dentro do segmento da medula espinhal em que entraram e também nos neurônios um a dois segmentos acima e abaixo de seu segmento de entrada. Essas conexões múltiplas estão relacionadas a uma ampla área do corpo - isso explica por que às vezes é difícil determinar a localização exata da dor, especialmente a dor interna.

Os neurônios secundários enviam seus sinais para cima através de uma área da substância branca da medula espinhal chamada de trato espinotalâmico. Essa área é como uma superestrada onde o tráfego de todos os segmentos inferiores sobe pela medula espinhal. Os sinais do trato espinotalâmico viajam pela medula espinhal através da medula (tronco cerebral) e fazem sinapses nos neurônios do tálamo, o centro de retransmissão do cérebro. Alguns neurônios também fazem sinapses na formação reticular da medula, que controla os comportamentos físicos.

Os nervos do tálamo então transmitem o sinal para várias áreas do córtex somatossensorial do cérebro - não existe um único centro de dor no cérebro.

Os sinais de dor viajam ao longo dos caminhos do corpo. Na próxima página, aprenderemos sobre eles.

Seu rosto tem seu próprio minissistema de medula espinhal, chamado de nervo trigêmeo. Neurônios somatossensoriais (e receptores de dor em todo o rosto e cabeça) viajam para o sistema nervoso central através do nervo trigêmeo. Eles fazem sinapses no núcleo trigeminal (grupo de neurônios) na medula medular e também em neurônios na medula inferior. Então, esses neurônios enviam sinais através do trato tregeminal-talâmico dentro do mesencéfalo para o tálamo. Os neurônios do tálamo transmitem sinais ao córtex somatossensorial e ao sistema límbico.


Afiliações

Centro de Medicina Translacional da Dor, Departamento de Anestesiologia, Duke University Medical Center, Durham, NC, EUA

Ru-Rong Ji e Christopher R. Donnelly

Departamento de Neurobiologia e Departamento de Biologia Celular, Duke University Medical Center, Durham, NC, EUA

Centro de Neuromedicina Translacional, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY, EUA

Centro de Neuromedicina Translacional, Universidade de Copenhague, Copenhague, Dinamarca

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Contribuições

Os autores contribuíram igualmente em todos os aspectos do artigo.

Autores correspondentes


Os pesquisadores identificam neurônios porteiros que controlam a dor e coceira

Diagrama de uma seção transversal da medula espinhal, mostrando neurônios sensoriais primários entrando no corno dorsal (parte superior) e neurônios motores saindo do corno ventral (parte inferior). Wilhelm von Waldeyer-Hartz, 1891. Ilustração: Wellcome Images.

Diagrama de uma seção transversal da medula espinhal, mostrando neurônios sensoriais primários entrando no corno dorsal (parte superior) e neurônios motores saindo do corno ventral (parte inferior). Wilhelm von Waldeyer-Hartz, 1891. Ilustração: Wellcome Images.

Uma nova pesquisa fornece evidências diretas para um modelo influente de dor proposto pela primeira vez em 1965.

Última modificação em terça, 9 de maio de 2017, 18.35 BST

Durante a década de 1960, os neurocientistas Ronald Melzack e Patrick Wall propuseram uma nova teoria influente da dor. Na época, os pesquisadores lutavam para explicar o fenômeno. Alguns acreditavam que fibras nervosas específicas transportam sinais de dor para o cérebro, enquanto outros argumentavam que os sinais de dor são transmitidos por disparo intenso de fibras não específicas.

Nenhuma das idéias era inteiramente satisfatória, porque eles não conseguiam explicar por que a cirurgia da coluna frequentemente falha em abolir a dor, por que o toque suave e outros estímulos inócuos às vezes podem causar dor excruciante ou por que estímulos intensamente dolorosos nem sempre são experimentados como tais.

A Teoria do Controle de Portas de Melzack e Wall afirmou que os neurônios inibitórios na medula espinhal controlam a transmissão dos sinais de dor para o cérebro. Apesar de ter alguns furos, a teoria forneceu uma nova estrutura revolucionária para a compreensão da base neural da dor e inaugurou a era moderna da pesquisa sobre a dor. Agora, quase exatamente 50 anos após a publicação da teoria de Melzack e Wall, pesquisadores europeus fornecem evidências diretas de células guardiãs que controlam o fluxo de sinais de dor e coceira da medula espinhal para o cérebro.

A experiência que chamamos de “dor” é extremamente complexa e muitas vezes envolve aspectos emocionais. Os pesquisadores, portanto, o distinguem de nocicepção, o processo pelo qual o sistema nervoso detecta estímulos nocivos. A nocicepção é mediada por neurônios sensoriais primários, cujos corpos celulares estão agrupados nos gânglios da raiz dorsal que correm ao longo da medula espinhal. Cada um tem uma única fibra que se divide em duas não muito longe do corpo celular, enviando um ramo para a superfície da pele e o outro para a medula espinhal.

Os neurônios nociceptivos têm receptores especializados que são sensíveis a temperaturas quentes ou frias, estímulos mecânicos dolorosos, substâncias químicas que são liberadas de células danificadas ou alguma combinação destes. Estímulos nocivos como esses acionam os nociceptores para disparar impulsos na medula espinhal. As fibras do nociceptor entram no corno dorsal da medula espinhal, onde formam conexões sinápticas com neurônios sensoriais de segunda ordem que retransmitem os sinais para os centros de dor do cérebro e com interneurônios inibitórios, que formam circuitos localizados que regulam o fluxo dos sinais.

Esses interneurônios constituem cerca de um terço de todas as células do corno dorsal e sintetizam os neurotransmissores inibidores ácido gama-aminobutírico (GABA), glicina ou ambos. Trabalhos anteriores mostraram que o bloqueio da atividade dessas células causa respostas exageradas à dor em camundongos, tornando-os bons candidatos como guardiões da dor. No entanto, os circuitos que eles formam na medula espinhal são complexos e mal compreendidos e, até recentemente, não havia ferramentas adequadas para examiná-los em detalhes.

Edmund Foster, da Universidade de Zurique, e seus colegas exploraram os avanços recentes da biologia molecular para criar uma linhagem de camundongos que carregam construções genéticas especialmente projetadas em seus neurônios do corno dorsal que expressam glicina. Quando transportados para as células por vírus modificados, essas construções permitiram aos pesquisadores rastrear as conexões das células, ligá-las ou desligá-las, monitorar sua atividade ou eliminá-las completamente.

Os experimentos de rastreamento mostraram que as células estão localizadas principalmente nas camadas mais profundas do corno dorsal e que recebem a maioria de suas entradas de neurônios sensoriais primários que têm um baixo limiar de estimulação - isto é, de células que carregam sinais relacionados a não estímulos de toque doloroso.

Foster e seus colegas, então, mataram as células produtoras de glicina para ver que efeito isso teria no comportamento dos animais. Uma das construções que eles criaram continha um fragmento da toxina da difteria, então, quando alguns dos animais foram injetados com um vírus que carregava o resto da toxina, as células sintetizam a proteína completa da difteria, que é letal para elas.

Experimentos em fatias de tecido da medula espinhal desses animais revelaram que matar as células reduziu significativamente a sinalização inibitória no corno dorsal. Como resultado, os ratos tornaram-se hipersensíveis a estímulos mecânicos, quentes e frios e à coceira induzida pela injeção de histamina ou cloroquina, medida pela quantidade de tempo que passaram lambendo e mordendo a área afetada da pele.

Outro conjunto de experimentos confirmou essas descobertas. O silenciamento temporário das mesmas células em outro grupo de camundongos produziu os mesmos comportamentos associados à dor e à coceira, mas sua reativação uma semana depois aliviou sua hipersensibilidade.

Isso sugere fortemente que os interneurônios produtores de glicina são um componente-chave de uma porta espinhal que controla a transmissão dos sinais de dor e coceira. A história é provavelmente mais complicada, no entanto. Essas células provavelmente estão envolvidas em outras funções, como o controle da marcha e da postura, e um estudo publicado em 2013 mostrou que os interneurônios espinhais excitatórios também contribuem para o controle da dor e coceira. As novas ferramentas genéticas desenvolvidas por Foster e seus colegas devem ajudar os pesquisadores a compreender melhor como os diferentes tipos de interneurônios espinhais cooperam para controlar a dor e a coceira, e a aprender mais sobre as outras funções dessas células.

Referências: Melzack, P. & amp Wall, P. D. (1965). Mecanismos de dor: uma nova teoria. Ciência, 150: 971-979 [PDF].

Foster, E., et al. (2015). Ablação, silenciamento e ativação direcionados Estabelecem os neurônios glicinérgicos do chifre dorsal como componentes-chave de uma porta espinhal para dor e coceira. Neurônio, 85: 1289-1304 [PDF].


Compreendendo a dor neuropática

A dor é geralmente a consequência natural da lesão do tecido, resultando em aproximadamente quarenta milhões de consultas médicas por ano. Em geral, à medida que o processo de cicatrização começa, a dor e a sensibilidade associadas à lesão desaparecem. Infelizmente, alguns indivíduos sentem dor sem uma lesão óbvia ou sofrem uma dor prolongada que persiste por meses ou anos após o insulto inicial. Essa condição de dor geralmente é de natureza neuropática e é responsável por um grande número de pacientes que se apresentam a clínicas de dor com dor crônica não maligna. Em vez de o sistema nervoso funcionar adequadamente para soar um alarme sobre lesão de tecido, na dor neuropática os sistemas nervosos periférico ou central estão funcionando mal e se tornam a causa da dor.

A dor aguda e a dor crônica diferem em sua etiologia, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento. A dor aguda é autolimitadora e tem uma função biológica protetora, agindo como um aviso de dano tecidual contínuo. É um sintoma de um processo de doença experimentado em ou ao redor do tecido ferido ou doente. Os sintomas psicológicos associados são mínimos e geralmente se limitam a ansiedade leve. A dor aguda é de natureza nociceptiva e ocorre secundária à estimulação química, mecânica e térmica dos receptores polimodais de dor A & ndashdelta e C & ndashdash.

A dor crônica, por outro lado, não tem nenhuma função biológica protetora. Em vez de ser o sintoma de um processo de doença, a dor crônica em si é um processo de doença. A dor crônica é implacável e não autolimitadora e, como afirmado anteriormente, pode persistir por anos e até décadas após a lesão inicial. A dor crônica pode ser refratária a múltiplas modalidades de tratamento. Se a dor crônica for tratada de maneira inadequada, os sintomas associados podem incluir ansiedade crônica, medo, depressão, insônia e comprometimento da interação social. A dor crônica não maligna é predominantemente de natureza neuropática e envolve danos ao sistema nervoso periférico ou central.

As dores nociceptivas e neuropáticas são causadas por diferentes processos neuro & ndashfisiológicos e, portanto, tendem a responder a diferentes modalidades de tratamento. A dor nociceptiva é mediada por receptores nas fibras A & ndashdelta e C & ndashdash, que estão localizados na pele, osso, tecido conjuntivo, músculo e vísceras. Esses receptores desempenham um papel biologicamente útil na localização de estímulos químicos, térmicos e mecânicos nocivos. A dor nociceptiva pode ser somática ou visceral por natureza. A dor somática tende a ser bem localizada e constante, descrita como aguda, dolorida, latejante ou corrosiva. A dor visceral, por outro lado, tende a ter uma distribuição vaga, de natureza paroxística e geralmente é descrita como profunda, dolorida, opressora e cólica. Exemplos de dor nociceptiva incluem: dor pós-operatória, dor associada a trauma e a dor crônica de artrite. A dor nociceptiva geralmente responde a opioides e antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs).

A dor neuropática, em contraste com a dor nociceptiva, é descrita como de natureza "que queima", "quotelétrica", "cita" e "cita". A apresentação pode ser contínua ou paroxística. Considerando que a dor nociceptiva é causada pela estimulação dos receptores de dor polimodais periféricos de A & ndashdelta e C & ndashdashdashdash, por substâncias algogênicas (por exemplo, bradicinina histamina, substância P, etc.), a dor neuropática é produzida por danos ou alterações patológicas nos sistemas nervosos periférico ou central .

Exemplos de alterações patológicas incluem sensibilização neuronal periférica ou central prolongada, sensibilização central relacionada com danos às funções inibidoras do sistema nervoso e interações anormais entre os sistemas nervoso somático e simpático. As marcas da dor neuropática são alodinia e hiperalgesia crônicas. Alodinia é definida como dor resultante de um estímulo que normalmente não provoca uma resposta dolorosa (por exemplo, toque leve). A hiperalgesia é definida como um aumento da sensibilidade a estímulos normalmente dolorosos. A hiperalgesia primária, causada pela sensibilização das fibras C & ndash, ocorre imediatamente na área da lesão. A hiperalgesia secundária, causada pela sensibilização dos neurônios do corno dorsal, ocorre na área não danificada ao redor da lesão.

Exemplos de dor neuropática incluem: monorradiculopatias, neuralgia do trigêmeo, neuralgia pós-herpética, dor fantasma em membros, síndromes dolorosas regionais complexas e as várias neuropatias periféricas. A dor neuropática tende a responder apenas parcialmente à terapia com opioides.

Os mecanismos envolvidos na dor neuropática são complexos e envolvem fenômenos fisiopatológicos periféricos e centrais. A disfunção subjacente pode envolver desaferentação no sistema nervoso periférico (por exemplo, neuropatia), desaferentação no sistema nervoso central (por exemplo, acidente vascular cerebral pós & ndashtalâmico) ou um desequilíbrio entre os dois (por exemplo, dor em membro fantasma).

Mecanismos periféricos:

Após uma lesão de nervo periférico (por exemplo, esmagamento, estiramento ou axotomia), ocorre a sensibilização, que é caracterizada pela atividade espontânea do neurônio, um limiar diminuído para ativação e uma resposta aumentada a um determinado estímulo. Se o nervo lesado for um nociceptor, o aumento da descarga nervosa equivalerá ao aumento da dor. Após a lesão do nervo, os nociceptores de fibra de cisne podem desenvolver novos receptores adrenérgicos e sensibilidade, o que pode ajudar a explicar o mecanismo da dor mantida simpaticamente.

Além da sensibilização após nervos periféricos danificados, a formação de marcapassos neuronais ectópicos pode ocorrer em vários locais ao longo do nervo. Acredita-se que o aumento da densidade de canais de sódio anormais ou disfuncionais seja a causa dessa atividade ectópica. 1,2,3 Os canais de sódio em nervos lesados ​​diferem farmacologicamente e demonstram diferentes características de despolarização. 4 Isso pode explicar a lógica do tratamento com lidocaína, mexiletina, fenitoína, carbamazepina e antidepressivos tricíclicos, cada um dos quais bloqueia os canais de sódio. Esses marca-passos ectópicos podem ocorrer no coto proximal (por exemplo, neuroma), nos corpos celulares do gânglio da raiz dorsal e em áreas focais de desmilenação ao longo do axônio. Os neuromas são compostos de axônios em crescimento anormal e têm um grau significativo de inervação simpática. 5 Foi relatado que os neuromas acumulam canais de sódio em suas extremidades distais, o que pode modular sua sensibilidade. Eles podem adquirir sensibilidade adrenérgica, conforme indicado pelo aumento da dor após a injeção de norepinefrina no neuroma. Os neuromas também podem adquirir sensibilidade às catecolaminas, prostanóides e citocinas. 6 Novos canais ou receptores iônicos, não encontrados nos nervos normais, parecem ser expressos no terminal / axônio em regeneração. 4

Outras investigações em animais sugerem que conexões elétricas anormais podem ocorrer entre axônios desmielinizados adjacentes. Essas são chamadas de epapses. A "conversa cruzada efáptica" pode resultar na transferência de impulsos nervosos de um axônio para outro. A linha cruzada entre as fibras A e C se desenvolve no gânglio da raiz dorsal. 7 Fatores tróficos de crescimento nervoso podem ser importantes na elaboração dessas alterações. 4 Um evento semelhante referido como "pós-descarga cruzada" também foi descrito, pelo qual "brotos de aferentes primários com axônios danificados podem ser descarregados em altas frequências pela descarga de outros aferentes." 8 Também é teorizado que os nervos lesados ​​podem conter epapses entre fibras sensoriais e simpáticas e tais conexões cruzadas podem desempenhar um papel na patogênese da dor mediada simpaticamente.

A inflamação neurogênica é um modelo útil para a compreensão da dor e da hiperalgesia. 9 A inflamação neurogênica e a cascata de eventos após a lesão neural foram descritas. 10 Neuropeptídeos inflamatórios (substância P) e prostaglandinas (PGE2) podem ser liberados de nociceptores aferentes primários e neurônios pós-ganglionares simpáticos, respectivamente, 9,11 ativando receptores próximos e desencadeando um processo de ativação disseminada. Esses mecanismos podem explicar a resposta clínica de alguns pacientes com dor neuropática a medicamentos antiinflamatórios não esteroidais tópicos, lidocaína e capsaicina. 9

A bainha de tecido conjuntivo ao redor dos nervos periféricos é inervada pelo nervi nervorum. Lesão, compressão e inflamação da bainha podem causar dor. 12 Em pacientes com câncer, a dor associada à compressão tumoral das estruturas neurais é clinicamente indistinguível da dor neuropática não maligna. 9 Esta dor relacionada aos nervi nervorum pode remitir após a ressecção do tumor ou tratamento da inflamação induzida pelo tumor. 9 Os medicamentos antiinflamatórios (AINEs e corticosteroides) têm se mostrado eficazes em certas condições de dor neuropática. O mecanismo de alívio da dor pode ser a diminuição do edema no tumor ou no local da lesão. 9 No entanto, esses medicamentos também têm efeitos estabilizadores de membranas e efeitos analgésicos centrais. Portanto, é extremamente difícil distinguir tumor primário e inflamação associada e envolvimento dos nervi nervorum de outros mecanismos de dor neuropática. 9

Após uma lesão de nervo periférico, podem ocorrer alterações anatômicas e neuroquímicas no sistema nervoso central (SNC), que podem persistir por muito tempo após a cicatrização da lesão. 13 Essa "plasticidade do SNC" pode desempenhar um papel importante na evolução da dor neuropática crônica. Como é o caso na periferia, a sensibilização dos neurônios pode ocorrer dentro do corno dorsal após dano ao tecido periférico e isso é caracterizado por um aumento da atividade espontânea dos neurônios do corno dorsal, um limiar diminuído e um aumento da responsividade à entrada aferente e morte celular no corno dorsal espinhal. 14,15,16,17 No estado não lesado, as fibras A beta (grandes aferentes mielinizados) penetram no corno dorsal, viajam ventralmente e terminam na lâmina III e mais profundamente. As fibras C (pequenos aferentes não mielinizados) penetram diretamente e geralmente terminam não mais profundamente do que a lâmina II. No entanto, após a lesão do nervo periférico, há um surgimento proeminente de grandes aferentes dorsalmente da lâmina III para as lâminas I e II. 20 Após a lesão do nervo periférico, esses grandes aferentes ganham acesso às regiões da coluna vertebral envolvidas na transmissão de sinais nocivos de alta intensidade, em vez de apenas codificar informações de baixo limiar. 18

Alterações significativas foram evidenciadas no corno dorsal ipsilateral à lesão. Os mecanismos provavelmente estão relacionados à barreira de impulsos aferentes ou aos fatores transportados do local da lesão. 4,9,21 Estudos revelaram que a lesão do nervo periférico pode levar ao aumento do mRNA para neurotransmissores específicos (por exemplo, substância P), expressão temporal diferencial de mRNA e receptores, 22 níveis diminuídos de locais de ligação de opióides, 23,24,25 aparecimento de imediato produtos gênicos precoces (por exemplo, c & ndashfos), 26,27 dos quais o significado é que a lesão do nervo periférico está causando mudanças na síntese de produtos da célula e alterações nos níveis relativos de neuropeptídeos / neuromoduladores (por exemplo, aumento de galanina e VIP e reduções no sP e CGRP). 4

Várias formas de hiperalgesia térmica ou tátil podem envolver os mensageiros intercelulares e intracelulares óxido nítrico e ácido araquidônico e metabólitos. 28,29,30 A inibição da ciclooxigenase parece suprimir a alodinia tátil. 4 O bloqueio da ativação da proteína quinase C demonstrou prevenir as manifestações neuropáticas comportamentais. 31,32 A proteína quinase C remove o gating de voltagem do receptor NMDA, permitindo a ativação do receptor pelo glutamato. 4 A proteína quinase C também pode modular os canais de sódio. 33

O axônio lesado pode liberar fatores que podem ser transportados de forma retrógrada ou ortógrada para iniciar mudanças importantes para o desenvolvimento de um estado de dor. 4,34 A hiperalgesia térmica foi evitada no modelo de Bennett de lesão nervosa pelo bloqueio do transporte axonal bidirecional com colchicina. 2,35 Foi demonstrado também que a colchicina bloqueia o transporte ortógrado de taquicininas, o que pode explicar sua capacidade de induzir reduções prolongadas no extravasamento neurogênico ciático em concentrações que poupam a função do nociceptor da fibra C & ndash. 34

A estimulação nociva repetitiva de fibras C & ndashelinadas amielínicas pode resultar em descarga prolongada de células do corno dorsal. Este fenômeno, que é denominado "vento & ndashup", é um aumento progressivo no número de potenciais de ação eliciados por estímulo que ocorre nos neurônios do corno dorsal. 36 Episódios repetitivos de “vento” podem precipitar a potenciação de longo prazo (LTP), que envolve um aumento de longa duração na eficácia da transmissão sináptica. Onde o & quotwind & ndashup & quot é pensado para durar apenas minutos, LTP por definição, dura pelo menos uma hora e talvez até meses. Acredita-se que tanto & quotwind & ndashup & quot quanto LTP fazem parte do processo de sensibilização envolvido em muitos estados de dor crônica.

Estudos em animais sugerem que a expansão dos campos receptivos também pode ocorrer após lesão do tecido. Portanto, qualquer estimulação periférica ativaria um número maior de células do corno dorsal devido a uma maior sobreposição de seus campos receptores.

As evidências sugerem que a entrada nociceptiva excessiva no corno dorsal pode ter consequências excitotóxicas, resultando na morte de interneurônios inibitórios. Essa inibição pode contribuir para a hiper & ndashexcitabilidade espinhal.

A alodinia e a hiperalgesia associadas à dor neuropática podem ser melhor explicadas por: 1) o desenvolvimento da atividade espontânea da entrada aferente 2) o surgimento de grandes eferentes primários (por exemplo, fibras A & ndashbeta da lâmina 3 para as lâminas 1 e 2), 3) germinação de eferentes simpáticos em neuromas e células ganglionares e da raiz dorsal, 4) eliminação de sistemas modulatórios intrínsecos e 5) regulação positiva de receptores no corno dorsal que medeiam os processos excitatórios.

Estudos recentes em animais mostraram que a hiperalgesia dinâmica e estática são provavelmente mediadas por diferentes mecanismos, 37 a alodinia tátil e a hiperalgesia são provavelmente mediadas por diferentes mecanismos 38,39 e os estímulos térmicos e mecânicos repetitivos provavelmente são processados ​​de maneiras diferentes. 40,41

Em um nível celular, as alterações plásticas do sistema nervoso central parecem estar associadas a uma maior neurotransmissão por meio do receptor NMDA. Sob as condições apropriadas, a estimulação adequada da fibra de Câncer pode ativar os inter-neurônios do corno dorsal, fazendo com que eles liberem aminoácidos excitatórios (por exemplo, aspartato e glutamato), que excitarão os neurônios de ampla faixa dinâmica (WDR) por meio do receptor NMDA. Hanai descobriu que a resposta da fibra C à estimulação do nervo fibular superficial consistia em três componentes: inicial, intermediária e tardia. 42 A separação em três componentes foi causada por voleios assíncronos em três classes diferentes de fibras C no nervo fibular superficial. 42 Observou-se que o fenômeno de wind up ocorre sempre no componente tardio, freqüentemente no componente intermediário e em muito menor grau no componente inicial. 42 O antagonista NMDA, MK801, suprimiu significativamente os componentes intermediários e tardios da resposta da fibra C, embora o efeito no componente inicial tenha sido insignificante. 42 A ativação do receptor NMDA desencadeia uma cascata de eventos que levam à sensibilização dos neurônios de ampla faixa dinâmica do corno dorsal. Há um aumento significativo no cálcio intracelular e ativação de proteínas quinases e enzimas fosforilantes. A estimulação do receptor NMDA também aumenta a produção de fosfolipase espinhal e induz a produção de óxido nítrico sintetase. As prostaglandinas e o óxido nítrico que são subsequentemente produzidos e liberados no meio extracelular podem facilitar a liberação adicional de aminoácidos excitatórios e neuropeptídeos das fibras aferentes primárias da dor. Os antagonistas do receptor NMDA, cetamina e dextrometorfano, podem bloquear esta cascata de eventos que contribuem para a sensibilização.

Tratamento da dor neuropática

O reconhecimento precoce e o manejo agressivo da dor neuropática são essenciais para um resultado bem-sucedido. Muitas vezes, várias modalidades de tratamento são fornecidas por uma equipe de gerenciamento interdisciplinar. Numerous treatment modalities are available and include systemic medication, physical modalities (eg. physical rehabilitation), psychological modalities (eg. behavior modification, relaxation training), invasive procedures (eg. trigger&ndashpoint injections, epidural steroids, sympathetic blocks), spinal cord stimulators, intrathecal morphine pump systems and various surgical techniques (eg. dorsal root entry zone lesions, cordotomy and sympathectomy). It should be noted that caution is warranted regarding the use of neuroablative techniques. Such approaches may produce deaffrentation and exacerbate the underlying neuropathic mechanisms. The focus of this review will be on pharmacological interventions.

As previously mentioned, most neuropathic pain responds poorly to NSAIDS and opioid analgesics. The mainstay of treatment are predominantly the tricyclic antidepressants (TCA's), the anticonvulsants and the systemic local anesthetics. Other pharmacological agents that have proven efficacious include the corticosteroids, topical therapy with substance P depletors, autonomic drugs and NMDA receptor antagonists.

The TCA's have been successfully used for the treatment of neuropathic pain for some 25 years. The mechanism of action for the alleviation of neuropathic pain is thought to be due to the inhibition of re&ndashuptake of serotonin and norepinephrine within the dorsal horn, 49 however, other possible mechanisms of action include alpha&ndashadrenergic blockade, sodium channel effects and NMDA receptor antagonism.

Amitriptyline is the prototypical tertiary amine. Other tertiary amines include imipramine, doxepine, clomipramine and trimipramine. Unlike the dosing regimen utilized for the treatment of depression doses of TCA's for treatment of neuropathic pain are considerably less. The typical dosing schedule for amitriptyline may be simply 10 mg orally at bedtime with a gradual escalation every three days, in 10 mg increments, to a maximum to 30 to 50 mg orally at bedtime. Furthermore, the onset analgesia usually occurs over several days versus the two weeks that are required for the onset of the antidepressant effects of the drugs.

The side effect profile of the TCA's include sedation and anticholinergic effects. Since these side effects are more prominent with the tertiary amines prudence would dictate the use of a secondary amine such as nortriptyline or desipramine, particularly in the elderly population who are more sensitive to the side effects.

The recently introduced selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI's) have not proven to be as effective against neuropathic pain as anticipated. Fluoxetine (Prozac) only appears to relieve pain in patients with co&ndashmorbid depression. Paroxetine (Paxil) has found some utility in the treatment of chronic, daily headaches. In general, the SSRI's are partially effective in the treatment of diabetic neuropathy, but not to the extent of the TCA's. Venlafaxine (Effexor) may have some analgesic effects since, like the TCA's, it inhibits the reuptake of both serotonin and norepinephrine. Its side effect profile is similar to the other SSRI's and can include agitation, insomnia, or somnolence, gastrointestinal distress and inhibition of sexual functioning. Anticholinergic side effects are less bothersome than with the TCA's.

The anti&ndashconvulsant medications can be particularly effective treatment for neuropathic pain that is described as burning and lancinating in nature. Commonly used medications in this category include phenytoin, carbamazepine, valproic acid, clonazepam, and gabapentin.

Carbamazepine has proven to be particularly effective against glossopharyngeal neuralgia, post herpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, and diabetic neuropathies. Should carbamazepine prove ineffective, it can be replaced with phenytoin. Unlike the other anticonvulsants, valproic acid has found some success in treating migraine headaches. The combination of an anticonvulsant with a TCA can be synergistic.

The mechanism of action of the anticonvulsant medications is thought to involve membrane stabilization. Evidence also suggests that some of the agents, such as carbamazepine and phenytoin can depress both segmental and descending excitatory pathways in the CNS and at the same time facilitate inhibitory mechanisms. For example, carbamazepine has been shown to inhibit the electrical C and A fiber evoked neuronal responses of spinal nerve ligated rats. 50 Valproic acid, on the other hand, has been reported to increase gamma&ndashamino butyric acid (GABA) levels in the substantia nigra and corpus striatum. Gabapentin, which we will be discussing subsequently, reportedly increases extracellular GABA levels throughout the brain, including the thalamus and causes the release of GABA from glial cells. However it is unlikely that Gabapentin increases GABAergic tone because neither GABAa nor GABAb antagonists reverse the analgesic effects of Gabapentin. 48

Because of the significant risks of the blood dyscrasias and liver dysfunction, baseline and periodic monitoring of blood chemistries and liver function tests are highly recommended when prescribing phenytoin, carbamazepine, or valproic acid.

Although clonazepam, a benzodiazepine, is usually used for the treatment of petite mal and myoclonic seizures, it has been successfully utilized to treat the lancinating and pain associated with phantom limb pain. 51 Its mechanism of action may be associated with its reputed ability to enhance the inhibitory action of GABA within the CNS, and also possibly secondary to increased serotonin levels.

Gabapentin (Neurontin), 1&ndash(aminomethyl) cyclohexane&ndashacetic acid, is an anti&ndashepileptic drug which was introduced in 1993 and was originally approved for the treatment of partial seizures with or without secondary generalization. Recently, however, reports have documented its efficacy in the treatment of various neuropathic pain states such as complex regional pain syndrome, deafferentation neuropathy of the face, postherpetic neuralgia, sciatic type pain, and HIV&ndashrelated neuropathy. 52 The effective dose range is 30&ndash300 mg/kg (systemic) and >37.5 mg/kg (IT). 48 Gabapentin is reportedly completely ineffective in altering threshold responses to acute nociceptive stimuli at doses up to 300 mg/kg. 53&ndash56 Presently the mechanism of action as either an anticonvulsant or an analgesic is unknown. The antinociceptive effects are likely to be due to actions within the spinal cord, because 1000 times the IT dose is required to produce equianalgesic effects when given intraperitoneally. 53,57 Gabapentin binds to the alpha 2 delta calcium channel subunit. 48 However, the relationship between binding at this site and the analgesic properties of gabapentin have not been determined. The NMDA receptor complex may be a potential spinal locus for neuropathic pain relief , but it has not been conclusively found that this is the major site of action. 48 Gabapentin has a relatively benign side effect profile and is well tolerated if dosing proceeds in a gradually escalating manner. It has few if any drug interactions and is primarily renally excreted. Although expensive, it does not require the routine monitoring of blood chemistries and liver functions tests like carbamazepine and phenytoin. To date, little evidence suggests the efficacy of felbamate or lamotrogine in the treatment of neuropathic pain. Further investigation is necessary.

The systemic local anesthetics which are commercially available include lidocaine, tocainide, and mexiletine. The assumed mechanism of action to effect analgesia is the acute blocking of sodium channels. Phenytoin, carbamazepine and tricyclic antidepressants also act as sodium channel blockers. Following the use of the TCA's and anticonvulsants, local anesthetics tend to be third line drugs. Lidocaine has proven effective for noncancer patients 58 but not for those with cancer. 59 In cancer patients tumor involvement of nervi nervorum with "nociceptive neuropathic pain" (as discussed earlier) may represent a different mechanism with variable response to therapy. 9 The predictive value of lidocaine in determining the expected benefits of drugs such as mexilitene remains important in allowing us to move more efficiently through therapeutic trials. 9 Recent studies have suggested that the duration and pattern of spontaneous discharge is dependent on the level and kinetics of Na+ slow channel inactivation. 60 Slow inactivation of voltage&ndashgated ion channels could be major factors in the induction and treatment of neuropathic pain. 60 QX&ndash314, a positively charged lidocaine derivative which is frequently assumed to be membrane impermeant, has recently been shown to acutely block Na+ channels at nerve injury sites in rats. 61 We avoid the use of tocainide because of unacceptable side effects which include blood dyscrasis and pulmonary fibrosis. Dosing of mexiletine is begun at 150 mg po qd and is slowly escalated by 150 mg q 72 hours to a maximum of 10 mg/kg/day as tolerated. 62 The only absolute contraindication to the use of mexiletine is pre&ndashexisting second or third degree AV block or known allergy to the medication.

Autonomic drugs which are proven beneficial in the treatment of neuropathic pain include the alpha&ndash2 agonists (eg. Clonidine) and alpha&ndash1 antagonists (eg. prazosin, terazosin). The role of the 2 adrenergic system in neuropathic pain has been studied using various pharmacologic interventions and animal models. 63 In animal studies, alpha 2 adrenergic agonists produce analgesia by actions in the periphery, supraspinal CNS, and in the spinal cord. 64 Spaulding et al studies in mice suggested a primary spinal site of action. 65 Clonidine is believed to produce analgesia at the spinal level in part through stimulation of cholinergic interneurons in the spinal cord. This cholinergic mediation of analgesia, as reflected by CSF acetylcholine concentration is activated by intrathecal, but not IV, injection of clonidine. 66 However, clonidine has been shown to produce analgesia to experimental pain stumuli after systemic 67 and epidural 68 injection. Yet, clinical studies of systemic clonidine for analgesia have yielded conflicting results. 64 Alpha 2 adrenergic agonists produce sedation and reduced blood pressure in addition to analgesia small doses (ie 50 mg) clonidine may reduce blood pressure more after an intrathecal than IV injection. 64 Clonidine has also been shown to potentiate the neuropathic pain relieving action of NMDA antagonist MK&ndash801 while preventing its neurotoxic and hyperactivity side effects. 69 Clonidine is available in several different dosage forms and can be administered orally, transdermally 70 or spinally. Conversely, systemic Dexmedetomidine, another alpha 2 adrenergic agonist, has been shown neither to prevent nor attenuate neuropathic pain behavior in rats. 63 Dexmedetomidine has affinity to all three alpha 2&ndash adrenergic subtypes. 71 The role of the different subtypes of alpha 2 adrenoreceptors is unclear. Subtype&ndashselective alpha 2&ndashadrenergic agonists are needed for further studies.

Several other pharmacological treatments which have proven beneficial in the treatment of neuropathic pain include the corticosteroids, and capsaicin cream. Corticosteroids are believed to provide long&ndashterm pain relief because of their ability to inhibit the production of phospholipase&ndashA&ndash2 and through membrane stabilizing effects, hence their utility for epidural steroid injections.1 Topical capsaicin cream (Zostrix, 0.025% and 0.075%) is a substance P depletor, and has on occasion provided relief for both acute herpetic neuralgia (shingles) and post&ndashherpetic neuralgia. Capsaicin is known for its selectivity for and effect on C&ndashfiber nociceptors and heat receptors. 72 Studies have shown its ability to trigger membrane depolarization and to open non selective cation channels, 73 which may be either reversible or lytic. Capsaicin is theorized to cause a neurotoxic cellular degeneration of primary afferent nociceptors. 74 Basically, exposure to capsaicin results in activation, desensitization, and under certain conditions, the destruction of lightly myelinated or unmyelinated primary afferent fibers. 75 A recent preliminary study proposes a clinical role for topical capsaicin at doses of 5%&ndash10% in patients with intractable pain. 72 A recent animal study suggests that an orally bioavailable capsaicin analogue, civamide (cis&ndash8&ndashmethyl&ndashN&ndashvanillyl&ndash6&ndashnonenamide) possessed analgesic activity with respect to several noxious stimuli, including nerve injury&ndashinduced tactile allodynia. 39 Compliance may be a problem with this medication, since it needs to be applied 4&ndash5 times a day for several weeks before any significant benefit is appreciated and it has intense initial burning effects. 76 A recent study demonstrated that if famciclovior (Famvir) is administered within 72 hours of the onset of the vesicles of shingles then damage to peripheral nerves can be minimized and therefore, the subsequent pain of post&ndashherpetic neuralgia attenuated. 77 The dose of famciclovior is 500 mg orally, three times a day for seven days. 77

If a chronic neuropathic pain condition is already well established, treatment is more difficult. Sensitization (eg. "wind&ndashup") is presumed to have already occurred, so the ideal medication would include an NMDA receptor antagonist. Two agents are currently available. Ketamine is an injectable anesthetic that non&ndashcompetitively antagonizes NMDA receptors. 78 Although it has proven beneficial in the treatment of neuropathic pain, side effects tend to be unacceptable. 79 NMDA receptor antagonists are known to induce psychomimetic reactions in adult humans and induce behavioral disturbances such as learning and memory impairments, sensorimotor disturbances, stereotypical behavior and hyperactivity and pathomorphological changes in neurons of the posterior cingulate/retrosplenial (PC/RS) cortex of the adult rat. 69 Recent animal studies have reported that preemptive intrathecal ketamine delayed mechanical hyperalgesia but did not prevent it. 41 Also, a case report suggests that epidural administration of a "very low dose" of Ketamine is sufficient to block activated NMDA receptors and is an effective choice for the management of neuropathic pain without undesirable side effects. 80 We occasionally will prescribe dextromethorphan, a readily available over&ndashthe&ndashcounter antitussive, to supplement the medication regimen of some of our patients with neuropathic pain. Like Ketamine, it is a non&ndashcompetitive antagonist at the NMDA receptor. However in humans, doses may be so high that unacceptable side effects occur. MK801, an antagonist for the N&ndashmethyl&ndashD&ndashaspartate receptor for glutamate, has been shown to reverse mechanical hyperalgesia in streptozotocin/diabetic rats 81 and conversely to have no effect on tactile allodynia in nerve&ndashinjured rats. 82 Amantadine, an antiviral and anti Parkinsonian agent, was shown to act as a non&ndashcompetitive NMDA antagonist. 83 Unlike other NMDA antagonists amantadine is clinically available for chronic use in humans and its level of toxicity is low. Case reports 84 and a preliminary double blind, controlled trial 85 show that acute administration of amantadine significantly reduces surgical neuropathic pain in cancer patients. Investigational NMDA receptor antagonists are currently undergoing clinical trials.

Activation of NMDA receptors leads to calcium entry into the cell and initiates a series of central sensitization. This sensitization may be blocked not only with NMDA receptor antagonists, but also with calcium channel blockers that prevent Ca2+ entry into cells. A double blind study revealed that epidural verapamil and bupivacaine reduced the amount of self administered post op analgesic versus epidural bupivacaine alone. The authors suggest that epidural verapamil may prevent central sensitization by surgical trauma. 86

Clinical experience with the use of opioids for chronic non&ndashmalignant pain which is neuropathic in character suggests that there may be a sub&ndashpopulation of chronic pain patients who may clearly benefit from maintenance with opioid analgesics. 87 Many studies have shown that neuropathic pain is only slightly responsive or not responsive at all to opioid treatments. 88 Yet others have shown that neuropathic pain responds to high doses of opioids. 89&ndash91 Portenoy has stated that opioid responsiveness is partly a matter of dosage and that satisfactory outcomes can be obtained following dose escalation to an endpoint determined by either adequate analgesia or intolerable side effects. Benedetti et al suggest that postop neuropathic pair responds to opioid, opioid responsiveness of neuropathic pain is partly a matter of dosage and higher doses of opioids that are necessary to relieve neuropathic pain may be not a characteristic of neuropathic pain per se but a general feature related to the individual. 88 A randomized double&ndashblind active&ndashplacebo&ndashcontrolled crossover trial suggested that fentanyl may relieve non&ndashcancer neurapathic pain by its intrinsic analgesic effect. 92 The indiscriminate prescribing of chronic opioids, seductive hypnotics and muscle relaxants, however, is without justification, especially if patients are not experiencing decreased pain and increased function.

Agents that may soon be available for the treatment of neuropathic pain include: 1) butyl&ndashpara&ndashaminobensoate (Butamben®), an ester local anesthetic, 2) bupivacaine microspheres,and 3) SNX&ndashIII, a selective calcium channel blocker. Nicotinic acetylcholine receptor agonists such as ABT&ndash594, which may also prove efficacious, are in preliminary research stages. Animal studies have revealed the following as potential therapies in neuropathic pain 1) electroconvulsive treatment 93 2) intrathecal injection of chromaffin cells 94&ndash96 3) inrathecal injection of Nitric oxide synthase inhibitor L&ndashN&ndash&ndashG&ndashnitro arginine methyl ester (L&ndashNAME) 97 4) intrathecal neostigmine. 98 A clinically available agent which is currently being investigated for the treatment of neuropathic pain is levodopa. 99

Clearly, numerous pharmacological agents are available for the treatment of neuropathic pain. The definitive drug therapy has however remained elusive. Oftentimes triple drug therapy with tricyclic antidepressants, anti&ndashconvulsants and a systemic local anesthetic is necessary. Occasionally, there is the patient who requires chronic opioid therapy in conjunction with the above medications. When patients fail systemic treatments implantable systems, such as a spinal cord stimulator, or intrathecal morphine pumps are available. Recently, the spinal cord stimulator has been shown to attenuate the augmented dorsal horn release of excitatory amino acids via a GABAergic mechanism in rats. 100 Rarely, surgical intervention is required.


Does spinal cord have pain receptors? - Biologia

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Introdução

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a hormone secreted from L cells of the small intestine in response to food ingestion. GLP-1 facilitates glucose-dependent insulin secretion, inhibits glucagon secretion, gastric emptying, and food intake, and promotes pancreatic β-cell proliferation via activation of the GLP-1 receptor (GLP-1R) (Baggio and Drucker, 2007). GLP-1Rs belong to the Family B of G-protein-coupled receptors, and their major signal transduction is through calcium and cyclic adenosine monophosphate (cAMP)/protein kinase A signaling pathways (Holst, 2007 Ramos et al., 2008 Roger et al., 2011). GLP-1 is easily degraded by dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) present in plasma and other bodily fluids, such as CSF, resulting in its extremely short duration (Baggio and Drucker, 2007 Davis et al., 2010). There are two forms of GLP-1. GLP-1(7–36)-amide is the major biologically active form of GLP-1. GLP-1(7–37) is less biologically active but still detectable. Exenatide is an amidated version of exendin-4 originally identified from Gila monster saliva (Eng et al., 1992). It selectively activates GLP-1Rs and exhibits the same biological actions as GLP-1 but has a much longer duration because it is not degraded by DPP-4 (Perry et al., 2003). GLP-1 that is engineered with prolonged duration (Baggio and Drucker, 2007), exenatide (Göke et al., 1993), and the DPP-4 inhibitors (e.g., sitagliptin) (Davis et al., 2010) are currently marked for the treatment of Type 2 diabetes mellitus. These drugs represent one of the up and coming strategies for the treatment of Type 2 diabetes because of their lower hypoglycemic effect and reduced cardiovascular risk.

In a study to investigate glucoregulatory effects of exendins (Gong et al., 2011a), we serendipitously discovered that GLP-1(7–36) produced potent antinociception in the formalin test. This study aims to systemically explore the inhibitory role of the spinal GLP-1R signaling pathway in pain hypersensitivity states and its mechanism of action. The study protocols included the following: (1) identification of specific expression of GLP-1Rs on spinal dorsal horn microglia (2) determination of the efficacy, potency, and site of exenatide and GLP-1(7–36) antinociception in a variety of animal models of pain hypersensitivity vs acute nociceptive responses (3) clarification of the role of spinal GLP-1Rs in exenatide antinociception and (4) demonstration of β-endorphin release from spinal microglia as a mechanism for GLP-1R agonism antinociception. Our results identify, for the first time, a novel spinal dorsal horn microglial GLP-1R/β-endorphin pathway that specifically inhibits pain hypersensitivity states.


Study Shows Brain Mechanisms Have Potential to Block Pain and Relieve Anxiety

Millions of people around the world are affected by pain, a multidimensional experience characterized by interactions between our emotional, cognitive, sensory and motor functions. Because pain is a complex condition, treating it efficiently continues to pose challenges for physicians.

Past pain research typically has focused upon the spinal cord or the peripheral areas of the nervous system located outside the spinal cord and brain. However, a research team headed by Volker E. Neugebauer, M.D., Ph.D., at the Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) School of Medicine recently investigated how some mechanisms in the brain contribute to pain. His study, “Amygdala group II mGluRs Mediate the Inhibitory Effects of Systemic Group II mGluR Activation on Behavior and Spinal Neurons in a Rat Model of Arthritis Pain,” was published recently by the journal Neurofarmacologia. Mariacristina Mazzitelli, a TTUHSC research assistant and Ph.D. candidate, is the study’s lead author.

This is Mariacristina Mazzitelli, Ph.D. candidate at Texas Tech University Health Sciences Center. Credit: TTUHSC

“Our group has been interested in understanding pain mechanisms, and our unique area of expertise is really understanding that changes in the brain contribute to the persistence, intensity and other side effects of pain,” Neugebauer said. “It is not just a sensation that lets you know where it hurts and how intense the pain feels. It also causes anxiety, impairs quality of life and causes depression. We’re studying the brain because all of those things reside there.”

To better understand what pain-related changes may occur in the brain, and how to normalize those changes, Neugebauer’s study applied an arthritis pain model and focused on the amygdala, which are almond-shaped clusters located deep inside each of the brain’s temporal lobes. The amygdala is part of what is known as the limbic brain, a complex arrangement of nerve cells and networks that control basic survival functions, motivations and emotions like fear and play a central role in disorders like anxiety, addiction and pain.

The study specifically looked at activating what are known as group II metabotropic glutamate receptors, or II mGluRs, within the amygdala. There are three groups of mGluRs that serve opposing functions, and activating these receptors can trigger an excitatory response between cells, which increases pain-related activity, or they can trigger an inhibitory response between cells that decreases pain-related activity.

“The idea is that if we can activate the inhibitory receptor, we could decrease brain activity, which also would decrease pain,” Neugebauer said.

To attempt the activation of an inhibitory response, Neugebauer used a previously developed compound called LY379268. Though not commercially available, LY379268 has been explored by industry and demonstrates the ability to decrease anxiety while producing very few relatively minor side effects.

“We wanted to see if the compound had pain-relieving effects and determine the site of action,” Neugebauer said. “In pain research, the spinal cord has traditionally been the target for interventions because it’s more easily accessible for drug applications than the brain and it’s the first line of processing information from the body before it gets to the brain.”

This is Texas Tech University Health Sciences Center’s Volker Neugebauer, M.D., Ph.D. Credit: TTUHSC

In the past, Neugebauer said LY379268 and other similar compounds have been thought of as acting in the spinal cord, though the evidence is not completely clear and remains somewhat controversial. For this study, the Neugebauer team injected the drug systemically so it could circulate and act anywhere in the body or nervous system and then observed what, if any effects it produced. Then they blocked the II mGluR receptors in the amygdala to see if that would eliminate any analgesic, or pain-relieving effects.

“And it did actually,” Neugebauer said. “So, imagine you inject this drug systemically, you block the receptors only in the amygdala, and the analgesic, or pain-relieving effect of the drug is gone. That means the effect of the compound has not really been through an action in the spinal cord, but through an action in the area of interest in the brain, which is the amygdala. I think that’s really a fascinating key, and it was surprising that basically the entire pain-relieving effect of the drug can be explained by an action in the brain, not in the spinal cord. This compound does have effects on the spinal cord, but not through an action in the spinal cord. That means this brain area somehow communicates with the spinal cord and regulates spinal cord activity. Our team showed this by measuring the activity of nerve cells in the spinal cord that were inhibited by LY379268, whether it was administered systemically or injected directly into the amygdala.”

Though he and his team did not develop the LY379268 compound, Neugebauer said their study has provided rationale for exploring it further, which Mazzitelli will do as part of her dissertation.

“When it’s given systemically it works, and now we know it works in the brain,” he said. “It produces pain-relieving effects and also relieves anxiety, so it could prove to be a very good pain medication.”

Neugebauer, also director of TTUHSC’s Garrison Institute on Aging, said because current mechanistic pain research typically studies young rather than older adult animals, his team wants to investigate whether or not managing pain for conditions like arthritis is age-dependent. Some compounds like LY379268 may or may not work in the older population, but that can’t be known until basic research is conducted on those subjects.

“Changes can happen quickly in the nervous system, maybe even in hours, so when we look at years and decades, there could be a lot of significant changes,” he said. “Maybe some targets get lost because that part of the nervous system is just not involved anymore. It’s fascinating, but it’s also amazing how little we know about normal aging disorders like pain and arthritis. In the context of aging, there is really a big knowledge gap, so that’s a direction I think we’re going to go.”