Em formação

14.2.4: Linfócitos B e Anticorpos - Biologia


objetivos de aprendizado

  • Descreva a produção e maturação de células B
  • Compare a estrutura dos receptores de células B e receptores de células T
  • Compare a ativação dependente de T e independente de T de células B
  • Compare as respostas de anticorpos primários e secundários

A imunidade humoral refere-se aos mecanismos das defesas imunes adaptativas que são mediados por anticorpos secretados por linfócitos B, ou células B. Esta seção se concentrará nas células B e discutirá sua produção e maturação, receptores e mecanismos de ativação.

Produção e maturação de células B

Como as células T, as células B são formadas a partir de células-tronco hematopoéticas multipotentes (HSCs) na medula óssea e seguem um caminho através das células-tronco linfoides e linfoblasto (ver [link]). Ao contrário das células T, no entanto, os linfoblastos destinados a se tornarem células B não deixam a medula óssea e viajam para o timo para maturação. Em vez disso, as células B eventualmente continuam a amadurecer na medula óssea.

A primeira etapa da maturação das células B é uma avaliação da funcionalidade de seus receptores de ligação ao antígeno. Isso ocorre por meio da seleção positiva de células B com receptores funcionais normais. Um mecanismo de seleção negativa é então usado para eliminar células B autorreativas e minimizar o risco de autoimunidade. A seleção negativa de células B autorreativas pode envolver eliminação por apoptose, edição ou modificação dos receptores para que não sejam mais autorreativos ou indução de anergia na célula B. Células B imaturas que passam pela seleção na medula óssea, em seguida, viajam para o baço para seus estágios finais de maturação. Lá, eles se tornam células B maduras ingênuas, isto é, células B maduras que ainda não foram ativadas.

Exercício ( PageIndex {1} )

Compare a maturação das células B com a maturação das células T.

Receptores de células B

Assim como as células T, as células B possuem receptores específicos para antígenos com diversas especificidades. Embora dependam das células T para um funcionamento ideal, as células B podem ser ativadas sem a ajuda das células T. Os receptores de células B (BCRs) para células B maduras virgens são formas monoméricas ligadas à membrana de IgD e IgM. Eles têm duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas conectadas por ligações dissulfeto em uma forma básica de "Y" (Figura ( PageIndex {1} )). O tronco da molécula em forma de Y, a região constante das duas cadeias pesadas, abrange a membrana da célula B. Os dois locais de ligação ao antígeno expostos ao exterior da célula B estão envolvidos na ligação de epítopos de patógenos específicos para iniciar o processo de ativação. Estima-se que cada célula B madura naïve tenha mais de 100.000 BCRs em sua membrana, e cada um desses BCRs tem uma especificidade de ligação ao epítopo idêntica.

A fim de serem preparadas para reagir a uma ampla gama de epítopos microbianos, as células B, como as células T, usam o rearranjo genético de centenas de segmentos gênicos para fornecer a diversidade necessária de especificidades do receptor. A região variável da cadeia pesada de BCR é composta por segmentos V, D e J, semelhantes à cadeia β do TCR. A região variável da cadeia leve do BCR é composta por segmentos V e J, semelhantes à cadeia α do TCR. O rearranjo genético de todas as combinações possíveis de V-J-D (cadeia pesada) e V-J (cadeia leve) fornece milhões de locais de ligação ao antígeno exclusivos para o BCR e para os anticorpos secretados após a ativação.

Uma diferença importante entre BCRs e TCRs é a maneira como eles podem interagir com epítopos antigênicos. Enquanto os TCRs só podem interagir com epítopos antigênicos que são apresentados na fenda de ligação ao antígeno de MHC I ou MHC II, os BCRs não requerem apresentação de antígenos com MHC; eles podem interagir com epítopos em antígenos livres ou com epítopos exibidos na superfície de patógenos intactos. Outra diferença importante é que os TCRs reconhecem apenas epítopos de proteínas, enquanto os BCRs podem reconhecer epítopos associados a diferentes classes moleculares (por exemplo, proteínas, polissacarídeos, lipopolissacarídeos).

A ativação das células B ocorre por meio de diferentes mecanismos, dependendo da classe molecular do antígeno. A ativação de uma célula B por um antígeno de proteína requer que a célula B funcione como um APC, apresentando os epítopos de proteína com MHC II para células T auxiliares. Devido à sua dependência de células T para ativação de células B, os antígenos proteicos são classificados como antígenos T-dependentes. Em contraste, polissacarídeos, lipopolissacarídeos e outros antígenos não proteicos são considerados antígenos independentes de T porque podem ativar células B sem processamento de antígeno e apresentação às células T.

Exercício ( PageIndex {2} )

  1. Que tipos de moléculas funcionam como BCR?
  2. Quais são as diferenças entre TCRs e BCRs no que diz respeito ao reconhecimento de antígenos?
  3. Quais classes de moléculas são antígenos dependentes de T e quais são antígenos independentes de T?

Ativação independente de células T de células B

A ativação de células B sem a cooperação de células T auxiliares é referida como ativação independente de células T e ocorre quando os BCRs interagem com antígenos T independentes. Antígenos independentes de T (por exemplo, cápsulas de polissacarídeo, lipopolissacarídeo) têm unidades de epítopo repetitivas em sua estrutura, e essa repetição permite a ligação cruzada de vários BCRs, fornecendo o primeiro sinal para ativação (Figura ( PageIndex {2} )) . Como as células T não estão envolvidas, o segundo sinal deve vir de outras fontes, como interações de receptores toll-like com PAMPs ou interações com fatores do sistema complemento.

Uma vez que uma célula B é ativada, ela sofre proliferação clonal e as células-filhas se diferenciam em células plasmáticas. As células plasmáticas são fábricas de anticorpos que secretam grandes quantidades de anticorpos. Após a diferenciação, os BCRs de superfície desaparecem e a célula plasmática secreta moléculas IgM pentaméricas que têm a mesma especificidade de antígeno que os BCRs (Figura ( PageIndex {2} )).

A resposta independente de células T é de curta duração e não resulta na produção de células B de memória. Assim, não resultará em uma resposta secundária a exposições subsequentes a antígenos T independentes.

Exercício ( PageIndex {3} )

  1. Quais são os dois sinais necessários para a ativação independente de células T das células B?
  2. Qual é a função de uma célula plasmática?

Ativação dependente de células T de células B

A ativação de células B dependente de células T é mais complexa do que a ativação independente de células T, mas a resposta imune resultante é mais forte e desenvolve a memória. A ativação dependente de células T pode ocorrer em resposta a antígenos de proteínas livres ou a antígenos de proteínas associados a um patógeno intacto. A interação entre os BCRs em uma célula B madura naïve e um antígeno de proteína livre estimula a internalização do antígeno, enquanto a interação com antígenos associados a um patógeno intacto inicia a extração do antígeno do patógeno antes da internalização. Uma vez internalizado na célula B, o antígeno proteico é processado e apresentado com MHC II. O antígeno apresentado é então reconhecido por células T auxiliares específicas para o mesmo antígeno. O TCR da célula T auxiliar reconhece o antígeno estranho e a molécula CD4 da célula T interage com o MHC II na célula B. A coordenação entre as células B e as células T auxiliares que são específicas para o mesmo antígeno é chamada de reconhecimento vinculado.

Uma vez ativado por reconhecimento vinculado, TH2 células produzem e secretam citocinas que ativam a célula B e causam proliferação em células-filhas clonais. Após várias rodadas de proliferação, citocinas adicionais fornecidas pelo THAs células 2 estimulam a diferenciação de clones de células B ativadas em células B de memória, que responderão rapidamente a exposições subsequentes ao mesmo epítopo de proteína, e células plasmáticas que perdem seus BCRs de membrana e secretam inicialmente IgM pentamérica (Figura ( PageIndex {3} )).

Após a secreção inicial de IgM, as citocinas secretadas por TH2 células estimulam as células plasmáticas a mudar da produção de IgM para a produção de IgG, IgA ou IgE. Esse processo, chamado de troca de classe ou troca de isotipo, permite que as células plasmáticas clonadas da mesma célula B ativada produzam uma variedade de classes de anticorpos com a mesma especificidade de epítopo. A troca de classe é realizada por rearranjo genético de segmentos gênicos que codificam a região constante, que determina a classe de um anticorpo. A região variável não é alterada, de modo que a nova classe de anticorpo retém a especificidade do epítopo original.

Exercício ( PageIndex {4} )

  1. Quais etapas são necessárias para a ativação de células B dependente de células T?
  2. O que é a troca de classe de anticorpos e por que isso é importante?

Respostas primárias e secundárias

A ativação de células B dependente de células T desempenha um papel importante nas respostas primárias e secundárias associadas à imunidade adaptativa. Com a primeira exposição a um antígeno de proteína, ocorre uma resposta de anticorpo primário dependente de células T. O estágio inicial da resposta primária é um período de latência, ou período latente, de aproximadamente 10 dias, durante o qual nenhum anticorpo pode ser detectado no soro. Este período de latência é o tempo necessário para todas as etapas da resposta primária, incluindo ligação de células B maduras ingênuas de antígenos com BCRs, processamento e apresentação de antígenos, ativação de células T auxiliares, ativação de células B e proliferação clonal. O final do período de latência é caracterizado por um aumento nos níveis de IgM no soro, como TH2 células estimulam a diferenciação de células B em células plasmáticas. Os níveis de IgM atingem seu pico em torno de 14 dias após a exposição ao antígeno primário; mais ou menos nessa mesma época, TH2 estimula a troca de classe de anticorpos e os níveis de IgM no soro começam a diminuir. Enquanto isso, os níveis de IgG aumentam até atingirem um pico cerca de três semanas após a resposta primária (Figura ( PageIndex {4} )).

Durante a resposta primária, algumas das células B clonadas são diferenciadas em células B de memória programadas para responder a exposições subsequentes. Essa resposta secundária ocorre com mais rapidez e força do que a resposta primária. O período de latência é reduzido para apenas alguns dias e a produção de IgG é significativamente maior do que a observada para a resposta primária (Figura ( PageIndex {4} )). Além disso, os anticorpos produzidos durante a resposta secundária são mais eficazes e se ligam com maior afinidade aos epítopos direcionados. As células plasmáticas produzidas durante as respostas secundárias vivem mais do que as produzidas durante a resposta primária, de modo que os níveis de anticorpos específicos permanecem elevados por um período mais longo.

Exercício ( PageIndex {5} )

  1. Que eventos ocorrem durante o período de latência da resposta do anticorpo primário?
  2. Por que os níveis de anticorpos permanecem elevados por mais tempo durante a resposta secundária de anticorpos?

Conceitos-chave e resumo

  • Linfócitos B ou Células B produzem anticorpos envolvidos na imunidade humoral. As células B são produzidas na medula óssea, onde ocorrem os estágios iniciais de maturação, e viajam para o baço para as etapas finais de maturação em células B maduras virgens.
  • Receptores de células B (BCRs) são formas monoméricas ligadas à membrana de IgD e IgM que se ligam a epítopos de antígenos específicos com suas regiões de ligação ao antígeno Fab. A diversidade da especificidade de ligação ao antígeno é criada pelo rearranjo genético dos segmentos V, D e J semelhante ao mecanismo usado para a diversidade de TCR.
  • Antígenos de proteína são chamados Antígenos T-dependentes porque eles só podem ativar células B com a cooperação de células T auxiliares. Outras classes de moléculas não requerem cooperação de células T e são chamadas Antígenos independentes de T.
  • Ativação independente de células T de células B envolve a ligação cruzada de BCRs por epítopos de antígenos não proteicos repetitivos. É caracterizada pela produção de IgM por células plasmáticas e não produz células B de memória.
  • Ativação dependente de células T de células B envolve o processamento e a apresentação de antígenos proteicos para células T auxiliares, ativação das células B por citocinas secretadas de células T ativadasH2 células e células plasmáticas que produzem diferentes classes de anticorpos como resultado de mudança de classe. Células B de memória também são produzidos.
  • As exposições secundárias a antígenos dependentes de T resultam em uma resposta secundária de anticorpos iniciada por células B de memória. A resposta secundária se desenvolve mais rapidamente e produz níveis mais altos e mais sustentados de anticorpos com maior afinidade para o antígeno específico.

Múltipla escolha

Qual dos seguintes seria um antígeno T-dependente?

A. lipopolissacarídeo
B. glicolipídeo
Proteína C.
D. carboidrato

C

Qual das opções a seguir seria um BCR?

A. CD4
B. MHC II
C. MHC I
D. IgD

D

Qual das alternativas a seguir não ocorre durante o período de latência da resposta do anticorpo primário?

A. ativação de células T auxiliares
B. mudança de classe para IgG
C. apresentação do antígeno com MHC II
D. ligação de antígeno a BCRs

B

Preencher a lacuna

Os antígenos ________ podem estimular as células B a se tornarem ativadas, mas requerem a assistência de citocinas fornecida por células T auxiliares.

Dependente de T

Os antígenos independentes de T podem estimular as células B a se tornarem ativadas e secretar anticorpos sem a ajuda das células T auxiliares. Esses antígenos possuem ________ epítopos antigênicos que reticulam BCRs.

repetitivo

Pensamento crítico

Um paciente não tem a capacidade de produzir células T funcionais devido a um distúrbio genético. As células B deste paciente seriam capazes de produzir anticorpos em resposta a uma infecção? Explique sua resposta.


The Imune System & mdashthe Body & rsquos Defense Against Infection

Para entender como as vacinas COVID-19 funcionam, é útil primeiro observar como nosso corpo luta contra as doenças. Quando germes, como o vírus que causa COVID-19, invadem nosso corpo, eles atacam e se multiplicam. Essa invasão, chamada de infecção, é o que causa a doença. Nosso sistema imunológico usa várias ferramentas para combater infecções. O sangue contém glóbulos vermelhos, que transportam oxigênio para os tecidos e órgãos, e células brancas ou imunológicas, que combatem as infecções. Diferentes tipos de glóbulos brancos lutam contra infecções de maneiras diferentes:

  • Macrófagos são glóbulos brancos que engolem e digerem germes e células mortas ou moribundas. Os macrófagos deixam para trás partes dos germes invasores, chamados de & ldquoantigens & rdquo. O corpo identifica os antígenos como perigosos e estimula os anticorpos a atacá-los.
  • Linfócitos B são glóbulos brancos defensivos. Eles produzem anticorpos que atacam os pedaços do vírus deixados pelos macrófagos.
  • Linfócitos T são outro tipo de glóbulo branco defensivo. Eles atacam células do corpo que já foram infectadas.

Na primeira vez que uma pessoa é infectada com o vírus que causa o COVID-19, pode levar vários dias ou semanas para que seu corpo produza e use todas as ferramentas de combate a germes necessárias para superar a infecção. Após a infecção, o sistema imunológico da pessoa se lembra do que aprendeu sobre como proteger o corpo contra essa doença.

O corpo mantém alguns linfócitos T, chamados de "células de memória", que entram em ação rapidamente se o corpo encontrar o mesmo vírus novamente. Quando os antígenos familiares são detectados, os linfócitos B produzem anticorpos para atacá-los. Os especialistas ainda estão aprendendo por quanto tempo essas células de memória protegem uma pessoa contra o vírus que causa o COVID-19.


O que acontece após a vacinação?

Depois de ter sido vacinado, algumas das células que são responsáveis ​​por protegê-lo contra doenças - seus linfócitos B - detectam os antígenos na vacina. Os linfócitos B vão reagir como se o verdadeiro organismo infeccioso estivesse invadindo seu corpo. Eles se multiplicam para formar um exército de células idênticas que são capazes de responder aos antígenos da vacina. As células clonadas, então, evoluem para um dos 2 tipos de células:

Os plasmócitos produzem anticorpos (moléculas em forma de Y ou T), que são treinados especificamente para se ligar e inativar o organismo contra o qual você está sendo vacinado.

Essa resposta do sistema imunológico, gerada pelos linfócitos B, é conhecida como resposta primária. Leva vários dias para atingir a intensidade máxima e a concentração de anticorpos no sangue atinge o pico em cerca de 14 dias.

Seu corpo continua produzindo anticorpos e células B de memória por algumas semanas após a vacinação. Com o tempo, os anticorpos desaparecerão gradualmente, mas as células B de memória permanecerão latentes em seu corpo por muitos anos.


Linfócitos B e a resposta imunológica (com diagrama)

Leia este artigo para saber mais sobre os linfócitos B e a resposta imunológica!

Para entender como os linfócitos B secretam anticorpos durante uma resposta imune, vamos considerar um caso em que uma pessoa adquire uma infecção bacteriana ou viral.

Geralmente, dois eventos devem ocorrer para que os linfócitos B sejam ativados (Fig. 25-12).

Em primeiro lugar, os antígenos presentes na superfície do (ou liberados pelo) patógeno ligam-se aos anticorpos nas membranas plasmáticas de um ou mais dos milhões de clones de linfócitos B. A ligação do antígeno à superfície dos linfócitos B não causa, por si só, a ativação do clone. Em vez disso, os antígenos também devem ser absorvidos durante a fagocitose inespecífica de partículas portadoras de antígenos por macrófagos (isto é, células fagocíticas que atuam como necrófagas no corpo & # 8217s tecidos). Os antígenos captados pelos macrófagos são degradados ou & # 8220 processados ​​& # 8221 e fragmentos contendo determinantes antigênicos são então exibidos na superfície da célula.

Os macrófagos que realizam esse processo são chamados de células apresentadoras de antígenos. O determinante antigênico é então reconhecido por um ou mais clones de células T que possuem receptores de células T para o antígeno. As células T que reconhecem e são ativadas por células apresentadoras de antígenos são chamadas de células T auxiliares.

As células T auxiliares ativadas, então, interagem com os linfócitos B aos quais o antígeno já havia sido ligado. A interação entre as células T auxiliares e os linfócitos B serve para ativar os linfócitos B, causando a rápida proliferação do clone, produzindo células plasmáticas e células de memória (Fig. 25-12). Apenas as células plasmáticas produzem e secretam anticorpos. As células de memória são mantidas em reserva e serão chamadas a responder durante uma segunda (ou subsequente) infecção pelo mesmo patógeno portador de antígeno.

Os anticorpos secretados pelas células plasmáticas podem ter vários efeitos diferentes:

(1) Eles podem interagir com antígenos livres (ou seja, solúveis) causando precipitação

(2) Eles podem interagir com antígenos de superfície do patógeno (isto é, antígenos particulados) causando aglutinação ou

(3) Eles podem promover a fixação do complemento.

Precipitação de Antígenos Solúveis:

Os antígenos podem ter um ou mais determinantes antigênicos (Fig. 25-13). Se um determinante antigênico estiver presente, o antígeno será monodeterminante se dois estiverem presentes, o antígeno será bi-determinante e assim por diante. A maioria dos anticorpos é bivalente, o que significa que eles podem se combinar simultaneamente com até dois determinantes antigênicos.

Como a Figura 25-13 ilustra, os produtos formados pela interação de imunoglobulina e antígeno dependem do número de determinantes antigênicos que estão presentes. Dois antígenos monodeterminantes podem ser reticulados por um único anticorpo (Fig. 25-13a), mas o produto geralmente não é insolúvel, a menos que o próprio antígeno seja muito grande. No entanto, se dois determinantes antigênicos estiverem presentes, a reticulação pelo anticorpo pode produzir cadeias de antígenos que são insolúveis e formam precipitados (Fig. 25-13b). Os antígenos multideterminantes reagem com o anticorpo para produzir redes reticuladas ou reticulados que são insolúveis (Fig. 25-13c).

As interações entre anticorpos e antígenos livres podem ser consideravelmente mais complexas do que aquelas ilustradas na Figura 25-13. Por exemplo, alguns anticorpos podem existir como dímeros (por exemplo, IgA) ou pentâmeros (por exemplo, IgM) (ver Fig. 25-3), esses anticorpos podem ligar simultaneamente quatro ou mais determinantes antigênicos. Além disso, os antígenos podem possuir mais de um tipo de determinante antigênico, cada determinante capaz de reagir com um anticorpo diferente.

Finalmente, a forma predominante de interação que ocorre entre anticorpos e antígenos é influenciada pelas respectivas concentrações das espécies em interação. Pequenos complexos solúveis são favorecidos quando há um excesso de cadeias de anticorpos de antígenos reticulados são favorecidos quando há um excesso de antígenos e redes reticuladas são favorecidas por quantidades quase iguais de anticorpos e antígenos. Independentemente da natureza dos produtos formados, os complexos antígeno-anticorpo são eventualmente eliminados pela ação fagocítica dos macrófagos.

Anticorpos que interagem com antígenos presentes nas superfícies de microorganismos invasores ou outras partículas estranhas causam aglutinação (Fig. 25-14). Durante a aglutinação, as partículas se reticulam para formar pequenas massas, e as massas são eliminadas pela ação fagocítica dos macrófagos.

Conforme ilustrado na Figura 25-14, as membranas plasmáticas dos macrófagos possuem receptores que reconhecem e se ligam ao terminal C ou Fc regiões de cadeias pesadas de imunoglobulina (ver Fig. 4-35). Consequentemente, os receptores de macrófagos são chamados de Fc receptores. Porque o Fc regiões da imunoglobulina & # 8217s incluem domínios constantes, macrófago Fc receptores podem se ligar a uma variedade de anticorpos diferentes. A interação entre um macrófago e uma massa de células aglutinadas é seguida por fagocitose.

Embora o mecanismo não seja totalmente compreendido, as células estranhas que possuem anticorpos anexados também podem ser destruídas por células K (ou killer). As células assassinas se ligam à massa aglutinada interagindo com o Fc regiões de anticorpos, mas não os internalizam. Em vez disso, acredita-se que haja transferência de substâncias tóxicas da célula K para o patógeno.

Fixação de Complemento:

O sistema complemento é parte de outro mecanismo pelo qual os anticorpos defendem o corpo contra a invasão de patógenos. O complemento consiste em mais de uma dúzia de proteínas que circulam no sangue. A ligação de anticorpos a um grupo de determinantes antigênicos nas superfícies das bactérias desencadeia uma cascata de reações nas quais as proteínas do complemento (muitas das quais são pró-enzimas) são ativadas sequencialmente.

A cascata é iniciada pela ligação de um pequeno complexo das proteínas do complemento às regiões constantes dos anticorpos que estão ligados aos antígenos bacterianos. Nas reações que se seguem, proteínas adicionais do complemento são ligadas e ativadas, eventualmente formando um complexo lítico que cria um canal aberto através da superfície bacteriana.

Ao desorganizar a membrana plasmática da bactéria e permitir que a água entre na célula por osmose, a bactéria é morta. A fixação do complemento por bactérias revestidas de anticorpos e a lise das células invasoras que se seguem é o mecanismo de defesa mais comum atribuível aos anticorpos secretados por células B.

Memória Imunológica:

A Figura 25-15 mostra a relação entre o tempo e o aparecimento de anticorpos em resposta a uma primeira exposição a um determinado antígeno. Após um curto período de atraso, os anticorpos começam a aparecer no sangue, subindo e mantendo um nível de platô por algum tempo antes de cair novamente. Essa curva de resposta característica é chamada de resposta imune primária.

Enquanto o conteúdo de anticorpos no sangue permanecer em seu nível de platô, existe uma condição de imunidade ativa. A resposta a uma segunda exposição ao mesmo antígeno - a resposta imunológica secundária - é muito mais dramática.

O período de latência é mais curto, a resposta é mais intensa (ou seja, maiores quantidades de anticorpo são produzidas) e o nível elevado de anticorpo é mantido por um período de tempo mais longo. A diferença entre as duas respostas indica que o corpo & # 8220 se lembrou & # 8221 de sua exposição anterior ao antígeno.

A memória imunológica pode ser explicada da seguinte maneira. A exposição inicial ao antígeno causa a diferenciação dos linfócitos B em células de memória e também em células plasmáticas. Enquanto as células plasmáticas têm uma vida útil relativamente curta, na qual estão ativamente envolvidas na secreção de anticorpos, as células de memória não secretam anticorpos e continuam a circular no sangue e na linfa por meses ou anos. Essas células de memória são capazes de responder mais rapidamente ao reaparecimento do mesmo antígeno do que os linfócitos B indiferenciados. As células de memória também são produzidas pela multiplicação e diferenciação de linfócitos T.

Doenças autoimunes:

O sistema imunológico normalmente produz anticorpos contra proteínas estranhas, mas não contra as proteínas nativas do corpo, ou seja, o sistema imunológico pode distinguir entre & # 8220 self & # 8221 e & # 8220 non-self. & # 8221 No entanto, as próprias proteínas do próprio & # 8217s farão facilmente considerados como antígenos pelo sistema imunológico de outro organismo. Assim, cada tecido individual possui uma miríade de proteínas (e outras substâncias químicas) que são antígenos em potencial.

A capacidade de distinguir o eu do não-eu se desenvolve muito cedo na vida. Na década de 1950, P. B. Medawar realizou uma série de experimentos elegantes que se relacionam com esse conceito. Camundongos adultos de uma cepa rejeitam enxertos de pele de outra cepa, ou seja, o sistema imunológico do receptor produz anticorpos contra antígenos no tecido do doador e isso leva à destruição das células do doador.

No entanto, quando células vivas do baço (que carregam os mesmos antígenos das células da pele) de uma cepa de camundongos foram injetadas em camundongos recém-nascidos de uma cepa diferente e os experimentos de enxerto de pele repetidos quando os camundongos recém-nascidos atingiram a idade adulta, os resultados foram totalmente diferentes.

Camundongos recém-nascidos que foram expostos às células do baço de outra cepa aceitaram enxertos de pele dessa cepa mais tarde na vida. Isso é interpretado como significando que as células do baço foram transferidas para os camundongos recém-nascidos enquanto os camundongos estavam em um estágio inicial de desenvolvimento o suficiente para aceitar as células do baço como "próprias" pelo sistema imunológico dos camundongos em maturação.

Em casos raros, os indivíduos começam a produzir anticorpos contra seus próprios antígenos. Esses anticorpos são chamados de autoanticorpos e as doenças decorrentes de sua presença são as doenças autoimunes. Entre essas doenças estão a hemoglobinúria paroxística fria (anticorpos contra os próprios eritrócitos), miastenia gravis (anticorpos contra os próprios receptores de acetilcolina das células musculares) e lúpus eritematoso sistêmico (anticorpos contra o próprio DNA nuclear do próprio & # 8217s).

As causas das doenças autoimunes não são totalmente claras e vários mecanismos diferentes parecem estar envolvidos. Clones de linfócitos preparados para responder a um antígeno não próprio (isto é, estranho) que é estruturalmente semelhante ao próprio podem sofrer mutação durante a expansão clonal, produzindo assim células que agora respondem a si mesmo.

Recentemente, tornou-se claro que as células T e B reativas aos antígenos próprios estão presentes mesmo em indivíduos normais. No entanto, em indivíduos normais, as células T supressoras servem para suprimir a atividade dessas células e, assim, prevenir doenças autoimunes.


Conteúdo

As células B se desenvolvem a partir de células-tronco hematopoéticas (HSCs) que se originam da medula óssea. [5] [6] HSCs primeiro se diferenciam em células progenitoras multipotentes (MPP) e, em seguida, em células progenitoras linfoides comuns (CLP). [6] A partir daqui, seu desenvolvimento em células B ocorre em vários estágios (mostrado na imagem à direita), cada um marcado por vários padrões de expressão gênica e arranjos de loci gênico de cadeia H e cadeia L de imunoglobulina, este último devido às células B submetidas a V (D) recombinação de J à medida que se desenvolvem. [7]

As células B passam por dois tipos de seleção durante o desenvolvimento na medula óssea para garantir o desenvolvimento adequado, ambos envolvendo receptores de células B (BCR) na superfície da célula. A seleção positiva ocorre por meio de sinalização independente do antígeno envolvendo o pré-BCR e o BCR. [8] [9] Se esses receptores não se ligam ao seu ligante, as células B não recebem os sinais adequados e param de se desenvolver. [8] [9] A seleção negativa ocorre por meio da ligação do autoantígeno com o BCR. Se o BCR pode se ligar fortemente ao autoantígeno, a célula B sofre um dos quatro destinos: deleção clonal, edição do receptor, anergia ou ignorância (A célula B ignora o sinal e continua o desenvolvimento). [9] Esse processo de seleção negativa leva a um estado de tolerância central, no qual as células B maduras não se ligam a antígenos próprios presentes na medula óssea. [7]

Para completar o desenvolvimento, as células B imaturas migram da medula óssea para o baço como células B de transição, passando por dois estágios de transição: T1 e T2. [10] Durante sua migração para o baço e após sua entrada, são consideradas células B T1. [11] Dentro do baço, as células T1 B fazem a transição para as células T2 B. [11] As células T2 B se diferenciam em células B foliculares (FO) ou células B da zona marginal (MZ), dependendo dos sinais recebidos pelo BCR e outros receptores. [12] Uma vez diferenciadas, elas agora são consideradas células B maduras ou células B ingênuas. [11]

A ativação das células B ocorre nos órgãos linfóides secundários (SLOs), como o baço e os gânglios linfáticos. [1] Depois que as células B amadurecem na medula óssea, elas migram através do sangue para os SLOs, que recebem um suprimento constante de antígeno por meio da linfa circulante. [13] No SLO, a ativação da célula B começa quando a célula B se liga a um antígeno por meio de seu BCR. [14] Embora os eventos que ocorrem imediatamente após a ativação ainda não tenham sido completamente determinados, acredita-se que as células B são ativadas de acordo com o modelo de segregação cinética [ citação necessária ], inicialmente determinado em linfócitos T. Este modelo denota que antes da estimulação do antígeno, os receptores se difundem através da membrana entrando em contato com Lck e CD45 em igual frequência, resultando em um equilíbrio líquido de fosforilação e não fosforilação. É apenas quando a célula entra em contato com uma célula apresentadora de antígeno que o CD45 maior é deslocado devido à estreita distância entre as duas membranas. Isso permite a fosforilação líquida do BCR e o início da via de transdução de sinal [ citação necessária ] Dos três subconjuntos de células B, as células FO B preferencialmente sofrem ativação dependente de células T, enquanto as células B MZ e B1 B preferencialmente sofrem ativação independente de células T. [15]

A ativação das células B é aumentada por meio da atividade de CD21, um receptor de superfície em complexo com as proteínas de superfície CD19 e CD81 (todos os três são conhecidos coletivamente como o complexo co-receptor de células B). [16] Quando um BCR se liga a um antígeno marcado com um fragmento da proteína do complemento C3, o CD21 se liga ao fragmento C3, co-liga com o BCR ligado e os sinais são transduzidos através de CD19 e CD81 para diminuir o limiar de ativação da célula. [17]

Edição de ativação dependente de células T

Os antígenos que ativam as células B com a ajuda das células T são conhecidos como antígenos dependentes de células T (TD) e incluem proteínas estranhas. [1] Eles são nomeados assim porque são incapazes de induzir uma resposta humoral em organismos que não possuem células T. [1] As respostas das células B a esses antígenos levam vários dias, embora os anticorpos gerados tenham uma afinidade mais alta e sejam mais versáteis funcionalmente do que aqueles gerados a partir da ativação independente das células T. [1]

Uma vez que um BCR se liga a um antígeno TD, o antígeno é absorvido pela célula B por meio de endocitose mediada por receptor, degradado e apresentado às células T como pedaços de peptídeo em complexo com moléculas de MHC-II na membrana celular. [18] T helper (TH) células, normalmente T auxiliares foliculares (TFH) as células reconhecem e se ligam a esses complexos MHC-II-peptídeo por meio de seu receptor de células T (TCR). [19] Após a ligação do peptídeo TCR-MHC-II, as células T expressam a proteína de superfície CD40L, bem como citocinas, como IL-4 e IL-21. [19] CD40L serves as a necessary co-stimulatory factor for B cell activation by binding the B cell surface receptor CD40, which promotes B cell proliferation, immunoglobulin class switching, and somatic hypermutation as well as sustains T cell growth and differentiation. [1] T cell-derived cytokines bound by B cell cytokine receptors also promote B cell proliferation, immunoglobulin class switching, and somatic hypermutation as well as guide differentiation. [19] After B cells receive these signals, they are considered activated. [19]

Once activated, B cells participate in a two-step differentiation process that yields both short-lived plasmablasts for immediate protection and long-lived plasma cells and memory B cells for persistent protection. [15] The first step, known as the extrafollicular response, occurs outside lymphoid follicles but still in the SLO. [15] During this step activated B cells proliferate, may undergo immunoglobulin class switching, and differentiate into plasmablasts that produce early, weak antibodies mostly of class IgM. [20] The second step consists of activated B cells entering a lymphoid follicle and forming a germinal center (GC), which is a specialized microenvironment where B cells undergo extensive proliferation, immunoglobulin class switching, and affinity maturation directed by somatic hypermutation. [21] These processes are facilitated by TFH cells within the GC and generate both high-affinity memory B cells and long-lived plasma cells. [15] Resultant plasma cells secrete large amounts of antibody and either stay within the SLO or, more preferentially, migrate to bone marrow. [21]

T cell-independent activation Edit

Antigens that activate B cells without T cell help are known as T cell-independent (TI) antigens [1] and include foreign polysaccharides and unmethylated CpG DNA. [15] They are named as such because they are able to induce a humoral response in organisms that lack T cells. [1] B cell response to these antigens is rapid, though antibodies generated tend to have lower affinity and are less functionally versatile than those generated from T cell-dependent activation. [1]

As with TD antigens, B cells activated by TI antigens need additional signals to complete activation, but instead of receiving them from T cells, they are provided either by recognition and binding of a common microbial constituent to toll-like receptors (TLRs) or by extensive crosslinking of BCRs to repeated epitopes on a bacterial cell. [1] B cells activated by TI antigens go on to proliferate outside lymphoid follicles but still in SLOs (GCs do not form), possibly undergo immunoglobulin class switching, and differentiate into short-lived plasmablasts that produce early, weak antibodies mostly of class IgM, but also some populations of long-lived plasma cells. [22]

Memory B cell activation Edit

Memory B cell activation begins with the detection and binding of their target antigen, which is shared by their parent B cell. [23] Some memory B cells can be activated without T cell help, such as certain virus-specific memory B cells, but others need T cell help. [24] Upon antigen binding, the memory B cell takes up the antigen through receptor-mediated endocytosis, degrades it, and presents it to T cells as peptide pieces in complex with MHC-II molecules on the cell membrane. [23] Memory T helper (TH) cells, typically memory follicular T helper (TFH) cells, that were derived from T cells activated with the same antigen recognize and bind these MHC-II-peptide complexes through their TCR. [23] Following TCR-MHC-II-peptide binding and the relay of other signals from the memory TFH cell, the memory B cell is activated and differentiates either into plasmablasts and plasma cells via an extrafollicular response or enter a germinal center reaction where they generate plasma cells and more memory B cells. [23] [24] It is unclear whether the memory B cells undergo further affinity maturation within these secondary GCs. [23]

  • Plasmablast – A short-lived, proliferating antibody-secreting cell arising from B cell differentiation. [1] Plasmablasts are generated early in an infection and their antibodies tend to have a weaker affinity towards their target antigen compared to plasma cell. [15] Plasmablasts can result from T cell-independent activation of B cells or the extrafollicular response from T cell-dependent activation of B cells. [1] – A long-lived, non-proliferating antibody-secreting cell arising from B cell differentiation. [1] There is evidence that B cells first differentiate into a plasmablast-like cell, then differentiate into a plasma cell. [15] Plasma cells are generated later in an infection and, compared to plasmablasts, have antibodies with a higher affinity towards their target antigen due to affinity maturation in the germinal center (GC) and produce more antibodies. [15] Plasma cells typically result from the germinal center reaction from T cell-dependent activation of B cells, however they can also result from T cell-independent activation of B cells. [22]
  • Lymphoplasmacytoid cell – A cell with a mixture of B lymphocyte and plasma cell morphological features that is thought to be closely related to or a subtype of plasma cells. This cell type is found in pre-malignant and malignant plasma cell dyscrasias that are associated with the secretion of IgM monoclonal proteins these dyscrasias include IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance and Waldenström's macroglobulinemia. [25] – Dormant B cell arising from B cell differentiation. [1] Their function is to circulate through the body and initiate a stronger, more rapid antibody response (known as the anamnestic secondary antibody response) if they detect the antigen that had activated their parent B cell (memory B cells and their parent B cells share the same BCR, thus they detect the same antigen). [24] Memory B cells can be generated from T cell-dependent activation through both the extrafollicular response and the germinal center reaction as well as from T cell-independent activation of B1 cells. [24]
  • B-2 cell – FO B cells and MZ B cells. [26]
      (also known as a B-2 cell) – Most common type of B cell and, when not circulating through the blood, is found mainly in the lymphoid follicles of secondary lymphoid organs (SLOs). [15] They are responsible for generating the majority of high-affinity antibodies during an infection. [1] – Found mainly in the marginal zone of the spleen and serves as a first line of defense against blood-borne pathogens, as the marginal zone receives large amounts of blood from the general circulation. [27] They can undergo both T cell-independent and T cell-dependent activation, but preferentially undergo T cell-independent activation. [15]
  • Autoimmune disease can result from abnormal B cell recognition of self-antigens followed by the production of autoantibodies. [29] Autoimmune diseases where disease activity is correlated with B cell activity include scleroderma, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, type 1 diabetes, post-infectious IBS, and rheumatoid arthritis. [29]

    A study that investigated the methylome of B cells along their differentiation cycle, using whole-genome bisulfite sequencing (WGBS), showed that there is a hypomethylation from the earliest stages to the most differentiated stages. The largest methylation difference is between the stages of germinal center B cells and memory B cells. Furthermore, this study showed that there is a similarity between B cell tumors and long-lived B cells in their DNA methylation signatures. [32]


    Helper T Lymphocytes

    The TH lymphocytes function indirectly to identify potential pathogens for other cells of the immune system. These cells are important for extracellular infections, such as those caused by certain bacteria, helminths, and protozoa. TH lymphocytes recognize specific antigens displayed in the MHC II complexes of APCs. There are two major populations of TH cells: TH1 and TH2. TH1 cells secrete cytokines to enhance the activities of macrophages and other T cells. TH1 cells activate the action of cyotoxic T cells, as well as macrophages. TH2 cells stimulate naïve B cells to destroy foreign invaders via antibody secretion. Whether a TH1 or a TH2 immune response develops depends on the specific types of cytokines secreted by cells of the innate immune system, which in turn depends on the nature of the invading pathogen.

    The TH1-mediated response involves macrophages and is associated with inflammation. Recall the frontline defenses of macrophages involved in the innate immune response. Some intracellular bacteria, such as Mycobacterium tuberculosis, have evolved to multiply in macrophages after they have been engulfed. These pathogens evade attempts by macrophages to destroy and digest the pathogen. Quando M. tuberculosis infection occurs, macrophages can stimulate naïve T cells to become TH1 cells. These stimulated T cells secrete specific cytokines that send feedback to the macrophage to stimulate its digestive capabilities and allow it to destroy the colonizing M. tuberculosis. In the same manner, TH1-activated macrophages also become better suited to ingest and kill tumor cells. In summary TH1 responses are directed toward intracellular invaders while TH2 responses are aimed at those that are extracellular.


    14.2.4: B Lymphocytes and Antibodies - Biology

    What is the immune system?

    The immune system helps to protect us against diseases caused by tiny invaders (called pathogens) such as viruses, bacteria, and parasites. The immune system is made up of specialized organs, cells, and tissues that all work together to destroy these invaders. Some of the main organs involved in the immune system include the spleen, lymph nodes, thymus, and bone marrow.

    The immune system develops all kinds of cells that help to destroy disease causing microbes. Some of these cells are specifically designed for a certain kind of disease. All throughout the body, disease fighting cells are stored in the immune system waiting for the signal to go to battle.

    The immune system is able to communicate throughout the entire body. When pathogens are detected, messages are sent out, warning that the body is being attacked. The immune system then directs the correct attacking cells to the problem area to destroy the invaders.

    Antigens and Antibodies

    Scientists call the invaders that can cause disease antigens. Antigens trigger an immune response in the body. One of the main immune responses is the production of proteins that help to fight off the antigens. These proteins are called antibodies.

    How do the antibodies know which cells to attack?

    In order to work properly, the immune system must know which cells are good cells and which are bad. Antibodies are designed with specific binding sites that only bind with certain antigens. They ignore "good" cells and only attack the bad ones.

    You can see from the picture below that the antibodies each have a specially designed binding site. They will only bind with the antigen that has a "marker" that matches up perfectly.

    Types of Immunity Cells

    • B cells - B cells are also called B lymphocytes. These cells produce antibodies that bind to antigens and neutralize them. Each B cell makes one specific type of antibody. For example, there is a specific B cell that helps to fight off the flu.
    • T cells - T cells are also called T lymphocytes. These cells help to get rid of good cells that have already been infected.
    • Helper T cells - Helper T cells tell B cells to start making antibodies or instruct killer T cells to attack.
    • Killer T cells - Killer T cells destroy cells that have been infected by the invader.
    • Memory cells - Memory cells remember antigens that have already attacked the body. They help the body to fight off any new attacks by a specific antigen.
    • Active immunity - When our bodies develop immunities over time through the immune system this is called active immunity. Whenever we are exposed to a disease (and sometimes get sick), the immune system learns how to fight off the disease. The next time that disease invades, our body is ready for it and can quickly produce antibodies to prevent infection. We can also gain active immunity from vaccines.
    • Passive immunity - When we are born, our bodies may already have some immunity. Babies get antibodies from their mother as they are growing in the womb. They may also gain some antibodies from their mother's milk. It is also possible to get antibodies from an animal or another person through immunoglobulin treatments. These are all passive immunities because they weren't developed by our body's own immune system.

    Vaccines introduce microbes that are already killed or modified so we don't get sick. However, the immune system doesn't know this. It builds up defenses and antibodies against the disease. When the real disease tries to attack, our body is ready and can quickly neutralize the antigens.


    Conclusões

    Studies in mouse models of pre-malignancy suggest that B-cell-mediated inflammation may be important in promoting the progression to invasive malignancy. Given the huge promise of reversing the pre-malignant phenotype to reduce the cancer burden, there is an urgent need to understand the role of B cells in human metaplasia, dysplasia and in situ cancer and how they mediate progression through these stages to decide whether B-cell-directed strategies may be of value in reducing the progression of pre-malignancy.

    Studies examining B cells with a regulatory phenotype (Bregs) consistently suggest that Breg infiltration may enhance tumour progression. The factors that induce Bregs in human malignancy need to be defined. Specifically are there particular microbes, TLR ligands or cancer cell produced cytokines in the TME that polarise B cells to a Breg phenotype [14, 102]. Currently used B-cell depleting antibodies cannot distinguish between effector and regulatory B-cell subsets therefore, meticulous phenotypic characterisation and study of this subset in the TME [14, 102] is required to identify Breg specific targets that can be exploited to selectively deplete Breg populations but more fundamentally to fully understand the role of Bregs in human cancer. There are some current potential anti-Breg strategies. In vivo murine studies have displayed selective Breg depletion using LXA4 without affecting conventional B-cell proliferation, differentiation and germinal centre formation thus promoting anti-tumour responses [87]. An alternate to Breg depletion would be repolarisation of this subpopulation into B effector cells, as has been shown with TLR9 ligands in vitro [22, 23]. Adoptive transfer of CpG-pulsed B cells with effector phenotypes into patients with established cancer could be employed to shift the balance in favour of an anti-tumour B-cell response within the TME.

    More work is needed to understand the anti-tumour impact of antibodies against tumour associate antigens, particularly CTags which appear to be strong immunogens, and to identify new humoural immunity targets. The disappointing results of the MAGRIT trial vaccinating NSCLC patients in the adjuvant setting [103] should not be taken as suggesting that harnessing the anti-tumour antibody response should be deprioritised: mono-epitopic vaccination as cancer therapy has a long history of failure. Multi-valent vaccines, preferably against personalised B-cell antigens, are one option. Building on the model of the chimaeric antigen receptor T cells (CART), highly specific B-cell receptors to critical tumour antigens could be cloned into autologous B cells and transferred into patients with resultant high specificity and high affinity anti-tumour Ig production. Alternatively, antibodies could be produced ex vivo and adoptively transferred. Given the role of B-cell PD-1 expression in mediating B-cell hypo-responsiveness, the role of PD-1 blockade in augmenting these strategies should be explored, as a research priority. Understanding B-cell biology will help to refine the understanding behind the effects of checkpoint blockade on the immune milieu. Toxicity from these therapies is the Achilles heel of this treatment strategy. As was alluded to earlier, work in mice and humans has demonstrated that PD-L1 hi Bregs play a role in the suppression of humoral immunity through Tfh cell regulation moreover, these cells are resistant to classical anti-CD20 therapy [93]. Firmly understanding the ontogeny of these B cells and their relationship to other B-cell subsets, including other Breg phenotypes is of paramount importance if we hope to be able to refine therapeutic strategies so as to augment anti-tumour protective immunity and dampen down autoimmune and hence toxic responses.

    Finally, large scale prospective and careful B-cell sub-type specific and microenvironment segment specific analyses are required in lung cancer and in other cancers to clarify the role of B cells in modulating the responsiveness to checkpoint blockade and in mediating the toxicity to these therapies. These studies will define the role of B-cell-targeted strategies in augmenting the activity of, reducing resistance to and the ameliorating toxicity of this crucial class of anti-cancer agents.


    Assista o vídeo: Limfocyty B (Dezembro 2021).