Em formação

Cartilhas sobre distonia


Onde posso obter uma boa visão geral bioquímica da distonia? Estarei trabalhando em um laboratório de pesquisa que se concentra na distonia e gostaria de não ser ignorante.


Um bom artigo sobre fisiopatologia é,

A base fisiopatológica das distonias, Nature Reviews Neuroscience 9, 222-234 (março de 2008)

Para uma revisão do tratamento,

Treatment of dystonia, lancet neurology, Volume 5, Issue 10, October 2006, Pages 864-872.

Um livro abrangente sobre distúrbios do movimento em geral é o livro oxford de distúrbios do movimento


Resumo

A distonia é caracterizada por contrações musculares involuntárias. Suas muitas formas são geneticamente, fenotipicamente e etiologicamente diversas e não se sabe se sua patogênese converge para vias compartilhadas. Mutações em THAP1 [THAP (proteína associada a Thanatos) contendo domínio, proteína associada à apoptose 1], um fator de transcrição expresso de forma ubíqua com ligação de DNA e domínios de interação de proteína, causa distonia, DYT6. Existe uma única espécie neuronal imunorreativa semelhante a Thap1 de 50 kDa, e os níveis de Thap1 são auto-regulados no nível de mRNA. Contudo, THAP1 os alvos a jusante nos neurônios e o mecanismo pelo qual causa distonia são amplamente desconhecidos. Usamos RNA-Seq para testar o na Vivo efeito de um heterozigoto Thap1 Alelo C54Y ou ΔExon2 nas assinaturas de transcrição gênica no estriado e cerebelo de camundongo neonatal. Vias enriquecidas e termos de ontologia de gene incluem Sinalização eIF2α, Disfunção Mitocondrial, Desenvolvimento de Projeção Neurônica, Sinalização de Orientação Axonal e Depressão Sináptica de Longo Prazo, que são desregulados em um genótipo e maneira dependente do tecido. Os ensaios eletrofisiológicos e de crescimento de neurita foram consistentes com esses enriquecimentos, e os defeitos de plasticidade foram parcialmente corrigidos por salubrinal. Notavelmente, várias dessas vias foram recentemente implicadas em outras formas de distonia hereditária, incluindo DYT1. Concluímos que a disfunção dessas vias pode representar um ponto de convergência na fisiopatologia de várias formas de distonia hereditária.


Base biológica

• Acredita-se que a distonia seja causada por desregulação da dopamina, perda de inibição, neuroplasticidade anormal e processamento sensorial anormal.

• Classicamente considerada um distúrbio dos gânglios da base, a distonia agora é considerada uma disfunção de uma rede maior, incluindo os gânglios da base, o tálamo, o tronco cerebral, o cerebelo e o córtex.

• Há uma lista cada vez maior de causas genéticas de distonia; muitas causas genéticas apresentam outros distúrbios do movimento coexistentes em seu fenótipo.

Etiologia e patogênese

A distonia isolada é mais comumente causada por uma mutação do gene autossômico dominante (11). Com o desenvolvimento de novas tecnologias de sequenciamento, há aceleração na descoberta de genes que contribuem para distonia isolada (23 80 10 11). A patogênese subjacente da distonia foi proposta para incluir perda de inibição, interrupção do processamento sensorial e neuroplasticidade anormal. Classicamente associada à disfunção dos gânglios da base, o acúmulo de evidências sugere uma rede complexa que inclui o cerebelo, o tronco cerebral, os gânglios da base, o tálamo e os córtices sensório-motores.

Genética. O primeiro gene identificado para distonia isolada foi DYT1 associada a distonia isolada de início precoce em famílias judias Ashkenazi e em 1 grande família não judia. Este gene foi mapeado para o cromossomo 9q32-34 (107). O gene é herdado de forma autossômica dominante, com penetrância de 30% a 40%. O intervalo estimado de prevalência da variante patogênica mais comum que causa DYT1 é de aproximadamente 17,6 a 26,1 portadores por 100.000 indivíduos (110).

Há heterogeneidade genética, mas a análise de ligação indicou a existência de um locus para distonia de torção idiopática em 9q34 em famílias judias e não judias (150). Em pacientes sem histórico familiar de distonia, a frequência de detecção de um DYT1 a mutação do gene é inferior a 5% (17) e 6% (85), respectivamente. DYT1 A distonia é a causa mais comum de distonia isolada de início precoce e é mais comum na população judaica Ashkenazi devido a uma mutação fundadora (122). Assuntos com o DYT1 mutação genética tipicamente se apresenta com distonia de início na infância que começa em um membro e se generaliza, mas a expressão fenotípica pode variar de distonia assintomática a focal, segmentar, multifocal e generalizada com início na infância ou início tardio na idade adulta (102).

DYT1 mutações foram observadas em vários grupos étnicos. Uma revisão da literatura publicada dos estudos clínicos de DYT1 a distonia descreveu o fenótipo em 3 grupos: judeu Ashkenazi, ocidental não judeu e asiático (Lee at al 2012). Os pacientes asiáticos foram diferenciados dos pacientes ocidentais pelo início axial mais frequente, distonia segmentar mais comum e nenhum envolvimento craniano no início. Pacientes não judeus ocidentais tiveram envolvimento mais frequente nas pernas no início, em comparação com outros grupos étnicos.

o DYT1 gene codifica uma proteína de 332 aminoácidos chamada torsinA (105 44). Há uma deleção de glicosaminoglicano na posição 946, que codifica o ácido glutâmico (69), e a deleção de um resíduo de glutamato dessa proteína é considerada responsável por essa forma de distonia (06). A TorsinA é amplamente expressa no sistema nervoso central humano (70) e está intimamente relacionada à família de proteínas de choque térmico (106). As torsinas pertencem à superfamília AAA + das adenosina trifosfatases. A torsina A é encontrada no retículo endoplasmático e envelope nuclear e está relacionada ao tráfego de membrana, metabolismo lipídico e controle de qualidade e dobramento de proteínas (43). Além disso, a torsinA interage com o complexo SNARE e interfere com o encaixe e a fusão da vesícula (22).

O segundo gene identificado na distonia isolada, DYT6, foi mapeado para o cromossomo 8p21-q22 em Amish-Menonitas com início focal nos músculos cranianos, cervicais ou dos membros superiores (126). DYT6 envolve mutações em THAP1, que codifica para uma proteína nuclear pró-apoptótica, que também está envolvida na regulação da transcrição (39). Pacientes com essa mutação apresentam predominantemente distonia craniocervical e laríngea e podem ter distonia generalizada (47). Em uma revisão de 130 pacientes com THAP1 mutações, o início da distonia tendia a ser entre os 20 e 30 anos, afetando braço e pescoço (74). A progressão para distonia generalizada ocorreu em 43,1% dos pacientes.

A ligação combinada e o sequenciamento do exoma total de uma grande linhagem caucasiana dos Estados Unidos com distonia cervical primária de início na idade adulta identificou uma mutação potenciadora de splicing exônica no exon 7 de CIZ1 no cromossomo 9q34.11 (153). CIZ1 codifica a proteína 1 de dedo de zinco que interage com Cip1, um fator de replicação de DNA. CIZ1 foi identificado como DYT23. No entanto, estudos subsequentes não identificaram mutação causal adicional (81).

Mutações no gene ANO3 foram identificados em uma família de tamanho moderado no Reino Unido com distonia craniocervical autossômica dominante (24). Outro estudo com 10 pacientes de 3 famílias demonstrou uma idade variável no início, desde a infância até os quarenta anos (134). O local de início mais comum foi a distonia craniana, seguida por disfonia espasmódica. Todos os portadores tiveram tremor nos braços e 2 pacientes tiveram mioclonia. Uma família de origem flamenga tinha blefaroespasmo, distonia cervical e tremor compatível com tremor essencial (91). ANO3 codifica um canal de cloreto dependente de Ca2 + localizado no estriado. Mutações em ANO3 foram designados como os DYT24 locus.

O sequenciamento do exoma em 2 famílias com distonia isolada identificou um gene causador, GNAL, localizado no cromossomo 18p (40). Uma triagem adicional em 39 famílias identificou 6 mutações adicionais em GNAL. Todos os portadores eram caucasianos de ascendência européia mista. A idade média de início foi de 31,1 anos, com 82% dos casos apresentando início cervical e a maioria progredindo para outros locais, principalmente envolvimento cranial e de fala. O envolvimento do braço foi visto apenas em 32% dos casos, distinguindo este fenótipo daquele de THAP1. GNAL mutações foram identificadas em outras populações, incluindo uma linhagem afro-americana (144) e uma mutação patogênica em um paciente japonês (72). GNAL codifica a subunidade alfa da proteína de ligação ao nucleotídeo guanina [Ga (olf)], que é expressa no estriado e nas células de Purkinje do cerebelo e está envolvida no funcionamento do receptor D1. Mutações em GNAL foram designados como os DYT25 locus.

Mutações em TUBB4 (tubulina beta-4) foram associados à disfonia espasmódica autossômica dominante familiar, a chamada "disfonia do sussurro", designada como DYT4 (52 83). O fenótipo é caracterizado por disfonia espasmódica, atrofia facial inferior, hábito corporal delgado e marcha distônica de “cavalinho de pau”. Distonia isolada de membro pode ser a apresentação inicial da doença relacionada a Parkin (31). Na análise retrospectiva de uma coorte com 44 pacientes com mutação de Parkin, 8 pacientes apresentaram inicialmente distonia na extremidade inferior, que precedeu o início do parkinsonismo em 5,0 ± 6,4 anos (variação de 1-16).

Mutações em COL6A3 (colágeno tipo VI, cadeia alfa-3), já conhecido por causar miopatia congênita Ulrich e miopatia Bethlem, também foram descritos como causadores de distonia isolada de início jovem em um padrão autossômico recessivo agora designado DYT27 (67). Há muito conhecido por ter um papel na matriz extracelular que é amplamente expresso por todo o corpo, os papéis moleculares dos colágenos no SNC não se limitam às atividades de adesão estrutural, mas compreendem uma ampla gama de processos celulares, incluindo a formação e manutenção do circuito neural (55 ) Foi originalmente descrito em 5 casos de 3 famílias alemãs como distonia isolada que começaria na infância ou no início da idade adulta, inicialmente envolvia o pescoço ou a mão como cãibra do escritor e progredia lentamente para distonia segmentar ou generalizada com função dos membros inferiores relativamente preservada (67 ) Todos os 5 casos na coorte original foram encontrados para ter mutações perto da cauda C-terminal, particularmente no exon 41, enquanto as mutações que levam a miopatias foram agrupadas nos segmentos N-terminal e triplo-helicoidal (156). Um caso de distonia associada a COL6A3 descreveram mutações nos exões 10 e 11 (108). Esta é uma causa rara de distonia isolada, com apenas 7 casos publicados em 2020 (82 108).

Haploinsuficiência de KMT2B (lisina metiltransferase 2B) foi descrita como uma causa comum de distonia de início jovem e agora é designada como DYT28 (155). O fenótipo clínico é semelhante a TOR1A O início da distonia (DYT1) ocorre normalmente na primeira década de vida e os sintomas começam nos membros inferiores e depois se generalizam. Além disso, cerca de metade de KMT2B os pacientes têm deficiência intelectual e muitas vezes expressam características faciais anormais, como rosto alongado e nariz bulboso (157). A metiltransferase 2B específica da lisina desempenha um papel na regulação epigenética e é altamente expressa em áreas do cérebro responsáveis ​​pelo movimento, como o cerebelo (90). Redução da dosagem de KMT2B em neurônios de camundongo, leva à transcrição prejudicada de genes conhecidos por estarem implicados na distonia (68). A maioria das mutações em KMT2B são de novo, apenas 3 casos de transição autossômica dominante clara foram descritos em 2019 (157). A prevalência de KMT2B A distonia é estimada entre 10% a 20% dos casos de distonia de início jovem. Teste genético para KMT2B é recomendado se o teste inicial para TOR1A é negativo (157).

A distonia responsiva à dopa é uma das síndromes distonia-plus, caracterizada por distonia e parkinsonismo (130). Essa condição é caracterizada pelo início na primeira década de vida, afetando inicialmente as pernas, causando dificuldade de locomoção. Os sintomas têm flutuação diurna com melhora acentuada com levodopa. A causa mais comum de distonia responsiva à dopa é uma mutação hereditária autossômica dominante da guanosina trifosfato ciclo-hidrolase 1 (57). Este distúrbio é discutido em mais detalhes separadamente (ver distonia responsiva à Dopa).

Parkinsonismo de distonia ligada ao X, também conhecido como DYT3 ou “Lubag” é um transtorno progressivo de início na idade adulta caracterizado por distonia e parkinsonismo que foi descrito pela primeira vez em 1975 em homens filipinos das ilhas Panay (75). Esse distúrbio se apresenta classicamente por volta dos 40 anos com distonia focal, mais comumente nas pernas ou na região oromandibular, e subsequentemente se generaliza. O parkinsonismo tipicamente se apresenta mais tarde com tremor de repouso, bradicinesia e marcha arrastada e é o sintoma predominante após 10 anos de doença (76). Parkinsonismo de distonia ligada ao X foi associado a 2 genes, o DYT3 gene e TAF1 (TATA binding protein-associated factor-1) (123). Não há transmissão de homem para homem, e as mulheres são principalmente portadoras, embora algumas mulheres afetadas tenham sido descritas (76).

A mioclonia-distonia é caracterizada por espasmos mioclônicos e distonia e pode ser herdada de forma autossômica dominante. O transtorno se manifesta na infância, com início mais precoce em meninas do que em meninos. Classicamente, a fenomenologia predominante é a mioclonia do tronco e dos braços responsiva ao álcool. A distonia é relativamente leve e pode se manifestar como distonia cervical ou cãibra de escritor. Transtornos psiquiátricos foram descritos, incluindo depressão, ansiedade e transtorno obsessivo-compulsivo. Um relatório de pacientes com mioclonia-distonia geneticamente confirmada encontrou 3 padrões de sintomas motores mioclonia e distonia da parte superior do corpo com início na infância, distonia dos membros inferiores com início na infância progredindo para mioclonia mais pronunciada e envolvimento dos membros superiores, e início da infância posterior com a parte superior do corpo mioclonia e distonia com envolvimento cervical (112). Mutações no gene para épsilon-sarcoglicano foram associadas à distonia de mioclonia (158) e foram designadas como DYT11.

A distonia pode estar associada ao parkinsonismo na síndrome de "distonia-parkinsonismo de início rápido", designada como DYT12 (16). Este distúrbio autossômico dominante é caracterizado pelo rápido desenvolvimento de distonia focal, segmentar ou unilateral, frequentemente por um período de horas ou dias, envolvendo principalmente as estruturas cranianas e membros superiores em uma progressão rostrocaudal. É frequentemente associada a sintomas bulbar (particularmente disartria e disfagia), bradicinesia, instabilidade postural, outras características parkinsonianas, depressão, fobias sociais e convulsões. A progressão é relativamente lenta e alguns pacientes se estabilizam ao longo de meses ou anos e podem ter um “segundo início” com piora abrupta. Descobriu-se que distonia-parkinsonismo de início rápido é causado por mutações no gene Na + / K + -ATPase alfa3 ATP1A3 em 19q13 (16) e foi designado como DYT12. Outro gene, PRKRA, chamado DYT16, foi identificado em uma família com padrão autossômico de distonia com parkinsonismo (117). O fenótipo incluiu distonia generalizada de início precoce com distonia laríngea, distonia oromandibular, disfagia e retrocolis. O parkinsonismo não melhora com a levodopa.

Em 2020, uma análise de todos os genes monogênicos conhecidos que causam distonia idiopática e todas as mutações conhecidas identificadas como variantes de risco para sintomas neuropsiquiátricos, como ansiedade, depressão, transtorno obsessivo-compulsivo e esquizofrenia, sugeriu que esses 2 processos compartilham disfunção subjacente na e pode ser o motivo pelo qual os sintomas neuropsiquiátricos são vistos com tanta frequência em pacientes com distonia (89).

A identificação de genes é crucial para futuras terapias direcionadas. No entanto, dada a variabilidade nos fenótipos, pode ser um desafio testar gene por gene. O sequenciamento completo do exoma parece ser uma ferramenta promissora a ser usada. Em um estudo com 16 famílias com pacientes com distonia generalizada de início precoce, o sequenciamento completo do exoma identificou genes patogênicos conhecidos em 37,5% das famílias (154).

Anatomia funcional dos gânglios da base. Embora a distonia possa surgir de muitas áreas do cérebro, anormalidades nos gânglios da base foram identificadas na maioria dos casos (Feiwall et al 1999 114). Os gânglios da base incluem estriado (caudato, putâmen, nucleus accumbens e tubérculo olfatório), globo pálido (interna, externa e pálido ventral), núcleo subtalâmico e substância negra (substantia nigra pars compacta e pars reticulate). A maior parte da entrada para os gânglios da base é recebida pelo estriado do córtex, enquanto o GPi e o SNpr são os principais núcleos de saída dos gânglios da base. A saída é inibitória para o tálamo. O tálamo então se projeta no córtex de maneira excitatória. Há uma organização topográfica nos gânglios da base, o que significa que partes do GPi, por exemplo, afetam músculos específicos, como um homúnculo.

Os gânglios basais têm sido tradicionalmente considerados como tendo um direto (córtex - & gt striatum - & gt GPi / SNr - & gt tálamo), indireto (córtex - & gt striatum - & gt GPe - & gt GPi / SNr - & gt tálamo e também córtex - & gt striatum - & gt GPe - & gt STN - & gt GPi / SNr - & gt tálamo) e vias hiperdirecionadas (córtex - & gt STN - & gt GPi / SNr - & gt tálamo).

Substantia nigra pars compacta desempenha um papel modulador no circuito dos gânglios basais, fornecendo influências da dopamina no corpo estriado. Existem receptores semelhantes a D1 e D2. Os receptores do tipo D1 facilitam a saída do estriado para GPi / SNpr (a via direta), enquanto os receptores do tipo D2 inibem a saída do estriado para o GPe (a via indireta).

A interação funcional entre as vias dos gânglios da base pode ser estudada considerando os seguintes pontos (92).

1. Há uma saída de gânglios basais tonicamente ativa que é inibidora para o tálamo e, em seguida, para os geradores de padrão motor. Isso funciona como um freio de estacionamento em um carro parado.

2. A via hiperdireta recebe informações principalmente do lobo frontal, enquanto a via direta recebe informações de amplas áreas do córtex.

3. A via hiperdireta tem ação mais rápida, enquanto a via direta é mais lenta.

4. A via hiperdireta é divergente, enquanto a via direta é convergente. A divergência da via hiperdireta significa que a saída do núcleo subtalâmico se espalha para as áreas de GPi / SNr que influenciam quase todo o corpo. Por outro lado, a saída do estriado para o GPi / STN é mais focada e, portanto, convergente.

5. A via hiperdireta é mais fraca, enquanto a via direta é mais forte.

Assumindo esses pontos, pode-se imaginar como um movimento é iniciado pelo córtex ao ativar (grupos de) músculos selecionados, bem como como os gânglios da base limitam sua propagação aos músculos indesejados.

Quando o córtex deseja iniciar um movimento, o lobo frontal, por meio da via hiperdireta rápida, primeiro fornece uma excitação generalizada do GPi / SNpr, que inibe o tálamo / córtex e, portanto, fornece uma inibição generalizada. Pouco tempo depois, a via direta (que é mais lenta, mas mais convergente e mais poderosa do que a via hiperdireta) fornece inibição para uma área focada de GPi / SNpr, que então libera seu efeito inibitório sobre o tálamo (como liberar os freios) e facilita o movimento . A via indireta, que é mais lenta, fornece uma inibição mais ampla e uma maior concentração do movimento.


Primers on Dystonia - Biology

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Uma nova mutação em SLC39A14 causando hipermanganesemia associada a distonia de início infantil

Mohammed Faruq, Genômica e Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genômica e Biologia Integrativa, Mall Road, New Delhi, 110007 Índia.

Departamento de Pediatria, Maulana Azad Medical College, Nova Delhi, Índia

Genômica e Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genômica e Biologia Integrativa, Nova Delhi, Índia

Genômica e Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genômica e Biologia Integrativa, Nova Delhi, Índia

Genômica e Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genômica e Biologia Integrativa, Nova Delhi, Índia

Genômica e Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genômica e Biologia Integrativa, Nova Delhi, Índia

Centro de Desenvolvimento Infantil, Departamento de Pediatria Maulana Azad Medical College, Nova Delhi, Índia

Genômica e Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genômica e Biologia Integrativa, Nova Delhi, Índia

Departamento de Radiodiagnóstico, Maulana Azad Medical College, Nova Delhi, Índia

Genômica e Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genômica e Biologia Integrativa, Nova Delhi, Índia

Mohammed Faruq, Genômica e Medicina Molecular, CSIR-Instituto de Genômica e Biologia Integrativa, Mall Road, New Delhi, 110007 Índia.

Resumo

Fundo

Mutações em SLC39A14 causar um distúrbio recessivo do metabolismo do manganês (Mn) que se manifesta como neurodegeneração progressiva de início na infância caracterizada por parkinsonismo e distonia.

Métodos

O presente estudo investigou geneticamente um caso de hipermanganesemia. Descrevemos uma família em que uma criança afetada com história de neurodegeneração progressiva apresentou sintomas de distonia com níveis aumentados de Mn no sangue e intensidades de sinal alteradas no globo pálido e no núcleo dentado. O sequenciamento completo do exoma foi conduzido para investigar geneticamente a patologia na criança, o que nos permitiu identificar uma nova mutação causal homozigótica em SLC39A14.

Resultados

Modelagem Insilico da nova mutação causal homozigótica em SLC39A14 previu que era deletério, afetando a ligação do Mn e o transporte do metal pela instabilidade transmembrana da estrutura da proteína. As características clínicas de outras mutações relatadas em SLC39A14 também foram revisados ​​e o espectro clínico em nosso caso está de acordo com as anormalidades neurológicas descritas.

Conclusões

Concluímos que a mutação identificada em SLC39A14 em nosso caso, é uma nova variação ligada a distúrbios recessivos de hipermaganesemia e distonia.


Discussão

Demonstramos que camundongos BTBR exibiram comportamentos semelhantes à distonia de início da infância severa, com prejuízos significativos na coordenação motora e aprendizagem motora, que também foram observados em pacientes com TEA. Essas disfunções motoras estavam altamente relacionadas ao desenvolvimento anormal do cerebelo. O surgimento de comportamento semelhante à distonia em camundongos BTBR coincidiu com uma proliferação crescente de GCPs, que deu origem ao aumento do EGL no cerebelo e à foliação aumentada. Além disso, neurônios de Purkinje em camundongos BTBR foram encontrados para ter hipotrofia somática, com aumento da formação da coluna dendrítica, mas maturação da coluna suprimida. TRPC foi sugerido como sendo responsável pelo neurodesenvolvimento prejudicado e disfunção motora adicional. Nossas observações demonstraram que a neurogênese cerebelar perturbada ocorreu durante as comorbidades de TEA e distúrbios do movimento, e deve-se prestar atenção ao papel fundamental desempenhado por TRPC família de proteínas para estudos adicionais e futuras abordagens de terapia.

A disfunção motora representa um conjunto heterogêneo de sintomas não diagnósticos em TEA. Neste estudo, identificamos comportamentos semelhantes à distonia, como hiperflexão, aperto e torção, desencadeando por suspensão da cauda em camundongos BTBR. O aperto anormal dos membros posteriores ou torção em ratos BTBR também causou um defeito pendurado em uma grade de arame. Além disso, as habilidades motoras finas prejudicadas em pacientes com TEA estão altamente relacionadas com a sintomatologia social (LeBarton e Iverson, 2013). De acordo com essas descobertas, relatamos aqui que os camundongos BTBR exibiram déficits de padrão de caminhada habilidosos usando o teste de escada horizontal com espaçamento regular e irregular. A tarefa do rotarod é freqüentemente considerada como um teste de coordenação cerebelar e habilidade motora. Os ratos WT mostraram melhor desempenho na tarefa do rotarod durante o teste de aprendizagem consecutiva, enquanto os ratos BTBR exibiram uma aprendizagem mais lenta, o que pode ser devido à desatenção.

Estudos pós-morte e de imagem funcional identificaram amplamente o cerebelo como uma das regiões cerebrais mais importantes associadas a déficits motores em pacientes com TEA (Wang et al., 2014 Hampson e Blatt, 2015). O início dos déficits motores em camundongos BTBR coincidiu com o período crítico do desenvolvimento cerebelar, sugerindo anormalidades no cerebelo como substrato neural de deficiências motoras. Haijie Yang relatou um aumento na foliação cerebelar e um maior volume cerebral bruto de camundongos BTBR (Yang et al., 2015). De acordo com este achado, descobrimos que o tamanho do cerebelo aumentado e a área de IGL eram óbvios em comparação com os camundongos WT, com foliação microscópica aprimorada. O fenótipo foi significativo, pois aquela folia no cerebelo serve como uma ampla plataforma para organizar os circuitos cerebelares e ser crítica em tarefas sensório-motoras (Sudarov e Joyner, 2007). Welker o sugeriu como a unidade fundamental de integração sensório-motora (Welker, 1990), e a foliação perturbada estava envolvida em defeitos de coordenação motora (Le Roy-Duflos, 2001 Chen et al., 2005). O acúmulo interno de GCPs proliferados é uma força motriz fundamental na foliação cerebelar, e o modelo de camundongo existente de foliação perturbada demonstrou uma proliferação aberrante de GCPs (Corrales et al., 2006 Wefers et al., 2017). O presente estudo detectou aumento da proliferação de GCP e expansão de IGL no cerebelo de camundongos BTBR. Migração radial prejudicada também foi observada em roedores com foliação aumentada (Hosaka et al., 2012 Ryan et al., 2017), e um aumento dramático na foliação foi creditado com um período prolongado de migração de GCPs na cerebela humana (Sillitoe e Joyner, 2007). No entanto, a migração guiada por Bergmann glia não foi alterada em camundongos BTBR desde os primeiros dias pós-natal até a idade adulta. Assim, os lóbulos extras de cerebela em camundongos BTBR provavelmente surgiram de GCPs superproduzidos.

Outros relatórios sugerem que os PCs também participam da foliação cerebelar (Altman, 1997, Sudarov e Joyner, 2007). Os PCs ancoram o contorno do córtex por meio de projeções axonais ao WM subjacente em posições que definem a base das fissuras. Cerebella de camundongos BTBR exibiram neurônios de Purkinje hipotróficos em um período inicial de desenvolvimento. O desenvolvimento anormal de células granulares pode, em última análise, regular o crescimento de PCs (Salinas et al., 1994 Shimada et al., 1998 Sadakata et al., 2004), e inferimos que a padronização interrompida de células de Purkinje pode ser secundária a GC anormal desenvolvimento. Não podemos ignorar o fato de que os PCs são os únicos neurônios eferentes no cerebelo que se conectam ao cérebro externo e participam de atividades neurais mais complicadas. O desenvolvimento anormal do PC determinou a disfunção da cerebela. Fibras paralelas estendidas por neurônios granulares no EGL viajaram para cima e se esticaram para ambos os lados, sendo paralelas à superfície pial no ML para conectar o dendrito de Purkinje. Considerando os neurônios granulares que se multiplicam e os PCs diminuídos invariáveis, a entrada superabundante de informações em um PC individual era previsível. Além disso, a estrutura sináptica identificada por espinhos dendríticos em neurônios de Purkinje foi significativamente afetada porque muito mais espinhos existiam em uma proporção maturada inferior. Provavelmente as sinapses foram produzidas em excesso, mas a maturação foi suprimida. Espinhas imaturas comumente auxiliam no início do contato sináptico (Dunaevsky et al., 1999), e espinhas maduras contendo uma abundância de receptores de neurotransmissores são verdadeiramente para apoiar a atividade sináptica (Matsuzaki et al., 2001 Nimchinsky et al., 2002). A formação e maturação anormais da coluna afetaria o circuito neural e perturbaria a função alomérica do cérebro. Além disso, o aumento do sinal aferente para PCs iria inevitavelmente quebrar o equilíbrio fisiológico na transdução, o que indica o papel crítico desempenhado pela transferência de informação perturbada na disfunção cerebelar.

TRPC é um canal catiônico não seletivo que modula predominantemente a via de entrada de Ca 2+ e a liberação de Ca 2+ intracelular (Dietrich e Gudermann, 2007). TRPC3, 4 e 6 pertencer ao TRPC família de proteínas são particularmente expressas no cerebelo durante as primeiras 6 semanas após o nascimento, no período crítico de neurogênese do cerebelo, para regular o desenvolvimento cerebelar (Huang et al., 2007).TRPC3 expressão reflete o desenvolvimento das células de Purkinje e TRPC4 a expressão é restrita aos neurônios granulares e seu precursor. TRPC6 desempenha um papel essencial na transição de fase G2 / M (Shi et al., 2009) e na inibição ou ativação de TRPC6 expression suppresses or accelerates cell growth (Cai et al., 2009 Shi et al., 2009), respectively. Moreover, TRPC6 participates in the development of dendritic spines and regulates the formation of excitatory synapses in the hippocampus (Zhou et al., 2008), and inhibition of TRPC6 reduces dendritic arborization and spine density (Tai et al., 2008). The results of RNA-seq analysis indicated that TRPC family might be an important regulator involved in the abnormality of cerebellar development of BTBR mice. Moreover, other studies suggest the relationship between TRPC and ASD. Wei Li found that TRPC signaling was impaired in hippocampal neurons of Mecp2 mutant mice, another ASD mouse model, which led to activity-dependent BDNF release disturbances that further accounted for sensory and motor abnormalities (Li et al., 2012). Later, Griesi-Oliveira K demonstrated a reduction or haploinsufficiency of the TRPC6 gene in ASD individuals, which led to impaired neuronal development, morphology, and function (Griesi-Oliveira et al., 2015). These findings imply TRPC genes could be novel predisposing genes for ASD to elucidate the underlying pathophysiology mechanism.


Future developments

High-throughput sequencing, with its rapidly decreasing costs and increasing applications, is replacing many other research technologies. For example, gene expression studies are slowly moving from expression array technologies to RNA sequencing for the higher resolution, lower biases and ability to discover novel transcripts and mutations. With the availability of deeply sequenced RNA-seq data sets and high-resolution variation information, it has been possible to delineate allele-specific binding of transcription factors and allele-specific binding based on the maternal- versus paternal-derived alleles ( Rozowsky et al, 2011 ). As more personal genomes become available, the functional elements can be mapped specifically to the individual's own genetic information. Cytogenetics is being replaced by paired-end sequencing to identify genomic rearrangements and copy number variants at a much higher resolution and throughput.

Nonetheless, significant challenges remain with NGS. These include data processing and storage. In 5 years’ time, we are likely to have sequenced more than a million human genomes. Where and how these data will be stored will be a big problem. Another significant challenge is genome interpretation. This includes not only the analysis of genomes for functional elements but the understanding of the significance of variants in individual genomes on human phenotypes and disease. All these add to the still-impractical costs of vast sequencing applications in the clinic. Although sequencing costs have dipped tremendously in recent years, further decrease in costs have to occur before more ambitious applications, such as whole-genome sequencing and longitudinal monitoring, can have a chance in the clinic.

Cost–benefit analyses of sequencing applications in the clinic have to be conducted before actual medical application. Comparison with currently available techniques needs to be done, and a decision made to whether such screens should be made routine or only under exceptional cases. The benefits of sequencing applications in the medical clinic definitely look promising, but much remains to be done in ironing out minute details to make it practical and applicable.

With many people's genomes sequenced, security also becomes an important factor. How will these information be stored, and who will have access to them? Will the individuals know every detail of their genome, or only those pertinent to disease diagnosis or treatment? How can we prevent the possible emergence of ‘genetic discrimination’? Ethical issues will definitely emerge with the commonalization of personal genomes, and these issues need to be resolved before we arrive there.

Our current knowledge and understanding of the human genome still lies largely in the coding regions of the genome. SNPs and SVs that are discovered in non-coding regions are generally dismissed as ‘less important’ and ‘not causal’. Although this approach allows us to prioritize and focus resources on the more probable damaging mutations, the effects of non-coding regions in regulation and human disease are becoming more evident. Based on the wealth of non-genic functional regulatory regions obtained from the ENCODE project, RegulomeDB has been developed as a resource for integrating and cross-validating polymorphisms to the regulatory regions ( Boyle et al, 2012 ). Disease-associated SNPs obtained from GWAS studies might point to gene deserts, but could essentially lie in regulatory sites of downstream genes. Often, the SNP that is in linkage disequilibrium with the reported SNP might be more informative ( Boyle et al, 2012 ). It is necessary, in the future, to develop ways to map sequencing data onto currently difficult-to-map regions, such as highly repetitive and low-expressed regions. Sequencing technology is rapidly improving, but the analytical capabilities to understand everything that is being generated by the sequencers is lagging far behind. We need to advance the computational technologies as we progress towards the systemic use of high-throughput sequencing in research and medicine.


Botulinum Toxin for Treatment of Dystonia, Sialorrhea (Drooling), and Tremor in Parkinson’s

Introdução: I have a new friend with Parkinson’s. He has always been very active and genuinely enjoys playing golf. However, he has a hard time controlling dystonia, which has hindered much of his daily exercise. This got me thinking, and it leads me to the topic of this blog post. The goal is to describe how botulinum toxin works, allowing someone with Parkinson’s and bothersome dystonia some regular relief. Botulinum toxin is also used to treat excessive drooling (sialorrhea) and even the Parkinson’s tremor in some clinical studies.

“If you want to live a happy life, tie it to a goal, not to people or objects.” Albert Einstein

A Primer on Botulinum Toxin: Botulinum toxin, abbreviated as BTX or BoNT, is derived from the anaerobic bacteria, Clostridium botulinum. Anaerobic? This refers to an organism that is capable of living and existing in the absence of free oxygen. Humans are aerobic organisms we definitely need oxygen to survive. There are seven neurotoxins from BTX, designated A, B, C (C1, C2), D, E, F, and G. The most widely used BTX is Botox® (OnabotulinumtoxinA).The BTX substance is a protease, a protein that cleaves or chews-up other proteins. BTX is a two-chain (heavy and light) zinc-containing metalloprotease. The heavy chain gives the cholinergic specificity (help direct binding to presynaptic receptors), the light chain has the proteolytic activity.

BTX mode of action is binding presynaptically to high-affinity sites on nerve terminals, which ultimately stops the release of acetylcholine, causing paralysis of the neuromuscular effect. The mechanism that has been worked out for BTX is as follows: (i) the light chain BTX recognizes and cleaves SNARE proteins (SNAP-25, Syntaxin, Synaptobevin), (ii) typically, these SNARE proteins form a complex with neurotransmitters and are contained in vesicles, (iii) cleaved SNARE proteins do not complex with acetylcholine (iv) the fusion of membranes does not occur (v) acetylcholine is not released into the muscle cell thus, paralyzing the cell. (vi) Over time, the neuromuscular junction regenerates as the activity (life-time) of BTX diminishes. The drawing below explains the process of how BTX works.

“Success is not the key to happiness. Happiness is the key to success. If you love what you are doing, you will be successful.” Albert Schweitzer

Therapeutic Uses and Cosmetic Purposes for BTX:Keeping in mind that BTX is one of the most poisonous biological substances known, it has found wide use in both the medical world and in the setting of cosmetic treatment. By blocking the release of acetylcholine in the neuromuscular junction, BTX causes temporary paralysis of the muscle. Depending on where the BTX has been injected, this temporary paralysis can last 3-6 months. BTX injection has been used for treating several medical conditions, including: strabismus (abnormal alignment of the eyes such as someone with squinting eyes), focal dystonias (involuntary spasms in small muscles in the body), hemifacial spasm [frequent involuntary contractions (spasms) of the muscles on one side (Hemi-) of the face (facial)], migraine headaches, hypersalivation, and hyperhidrosis (abnormally excessive sweating). This is but a brief list of some of the various conditions treated with BTX. In the world of cosmetics, BTX has found a lot of use in reducing facial wrinkles, lines, and creases.

The FDA in the USA has approved the following BTX products and for the following uses (derived and compiled from “Manufacture of Commercial Botulinum Neurotoxins for Human Treatment” by E.A. Johnson and neuromuscular-blockers-botulinum-toxins from Medscape):
OnabotulinumtoxinA (Botox®, Botox Cosmetic®),
Botox® – Cervical dystonia, severe primary axillary hyperhidrosis, strabismus, blepharospasm, neurogenic detrusor overactivity, chronic migraine, upper limb spasticity
Botox Cosmetic® – Moderate to severe glabellar lines, moderate to severe lateral canthal lines, known as crow’s feet
AbobotulinumtoxinA (Dysport®) – Upper and lower limb spasticity, cervical dystonia, and moderate-to-severe glabellar lines in adults it is also indicated for lower limb spasticity in children aged 2 years or older
IncobotulinumtoxinA (Xeomin®) – Upper limb spasticity, cervical dystonia, blepharospasm, moderate to severe glabellar lines, chronic sialorrhea
-PrabotulinumtoxinA (Jeuveau®) – Moderate-to-severe glabellar lines
-RimabotulinumtoxinB (Myobloc®) – Cervical dystonia

Given at the end of the post are some references/literature for anyone interested in the original study/review.

“The happiness of your life depends upon the quality of your thoughts.” Marcus Aurelius

BTX for Treating Dystonia in Parkinson’s:Dystonia is an abnormal muscle tone that leads to muscular spasm and abnormal posture. Dystonia usually occurs due to either neurological disease or a side effect of drug therapy. Carbidopa/Levodopa treatment can have a variable response to dystonia, improving it, or making it worse in some people-with-Parkinson’s (PwP).

Dystonia on its own is a movement disorder, and it occupies the number three slot in terms of the number of cases of movement disorders. Dystonia is a frequent component of Parkinson’s. It is estimated that between 50-60% of PwP have some first-hand experience with dystonia.

BTX has been shown in several clinical studies to improve painful foot dystonia. Typically, BTX was injected into two muscles based on the resulting shape of the toes/foot. However, other studies were met with less success. One can imagine this variable-type of response is due to the location of the affected muscle(s) in hand or foot and the precise anatomic location chosen for injection of the BTX into the muscle. The figure below highlights some of the aspects of dystonia in Parkinson’s and many possible muscles available for injecting and directing the BTX to remove the affected muscle’s pain and frustration.

“The most important thing is to enjoy your life – to be happy – it’s all that matters.” Audrey Hepburn

BTX for Treating Sialorrhea (Drooling) in Parkinson’s: Drooling or excess saliva is commonly found in Parkinson’s. It is thought that the PwP with sialorrhea does not have increased production of saliva, but it is due to a dysfunction of salivary function or clearance (e.g., one does not swallow enough to clear out the saliva). Reducing the amount of saliva produced by temporarily halting its release from the salivary gland by BTX treatment could provide relief from the ‘burden’ of getting rid of excess. Drooling in Parkinson’s is quite common, occurring >70% in PwP.

There have been several clinical trials done with BTX to control drooling in PwP, and they have all met with some success (when compared to controls). Evidently, most studies have focused on the parotid gland to target neuromuscular junctions with BTX to temporarily paralyze these muscles to reduce the overall burden for saliva. Given below in the figure are examples of anatomic components in the mouth that are likely targets for BTX treatment to control sialorrhea in Parkinson’s.

“Happiness is not a goal it is a by-product.” Eleanor Roosevelt

BTX for Treating Tremor in Parkinson’s: The Parkinson’s tremor is one of the disorder’s “Cardinal features”, but not everyone has this tremor. The Parkinson’s tremor in some PwP can be well-controlled with Carbidopa/Levodopa, but it does not work nearly as well in others. Thus, it’s more of a nuisance for most people, but with time people will explore deep brain stimulation surgery, for example, the potential use of BTX.

There have been many different clinical trials using BTX to safely treat the hand tremor in Parkinson’s. Typically, based on the numbers of patients, this is merged with others with essential tremor. In one of the earlier studies from 1991, using 51 patients, injecting BTX into the forearm extensor and flexor muscles. The study showed some improvement in the tremor group compared to controls. The only negative result noted was occasional focal muscle weakness.

In a different clinical study to evaluate BTX and Parkinson’s tremor, the BTX injection was guided using electromyographic (EMG) technology to optimize the toxin’s effect on muscle. In trying to summarize the results published, it would appear that BTX in tremor is much more complicated to achieving success due to a large number of muscle injection sites that are typically required. By contrast, the fewer muscles involved in dystonia have shown that BTX has been much more successful. Shown below are the numerous muscles in the forearm and hand, which suggest that achieving success with BTX to manage tremor can be a difficult process.

“The secret of happiness is not in doing what one likes, but in liking what one does.” James M. Barrie

BTX and Treating Parkinson’s:In this blog post, I have tried to summarize the use of BTX in treating various symptoms of Parkinson’s. During my education, it became apparent that BTX may have some real application in certain parts of Parkinson’s, but not all aspects of this disorder. Remembering that I am a scientist, not a clinician, and I’m not recommending anyone try any of these techniques clinically without first consulting your neurologist and your family. However, these are interesting scientific observations. BTX is found wide application in medicine, attending many different sorts of problems in patients, met with much success. I have only mentioned a few of the applications of BTX and Parkinson’s, primarily because the process is precisely the same using small amounts of BTX are injected into neuromuscular junctions. Cited below are 12 different journal articles some are review articles. Some are primary clinical trial studies and will give you much more depth and detail into the use of BTX in Parkinson’s.

“Be so happy that when others look at you, they become happy too.” Harbhajan Singh Yogi

References for Botulinum Toxin and Parkinson’s disease:

  1. Mills, R., Bahroo, L. and Pagan, F., 2015. An update on the use of botulinum toxin therapy in Parkinson’s disease. Current neurology and neuroscience reports, 15(1), p.511.
  2. Dogu, O., Apaydin, D., Sevim, S., Talas, D.U. and Aral, M., 2004. Ultrasound-guided versus ‘blind’intraparotid injections of botulinum toxin-A for the treatment of sialorrhoea in patients with Parkinson’s disease. Clinical neurology and neurosurgery, 106(2), pp.93-96.
  3. Sheffield, J.K. and Jankovic, J., 2007. Botulinum toxin in the treatment of tremors, dystonias, sialorrhea and other symptoms associated with Parkinson’s disease. Expert Review of Neurotherapeutics, 7(6), pp.637-647.
  4. Ruiz-Roca, J.A., Pons-Fuster, E. and Lopez-Jornet, P., 2019. Effectiveness of the botulinum toxin for treating sialorrhea in patients with Parkinson’s disease: a systematic review. Journal of Clinical Medicine, 8(3), p.317.
  5. Cardoso, F., 2018. Botulinum toxin in parkinsonism: The when, how, and which for botulinum toxin injections. Toxicon, 147, pp.107-110
  6. Pacchetti, C., Albani, G., Martignoni, E., Godi, L., Alfonsi, E. and Nappi, G., 1995. “Off” painful dystonia in Parkinson’s disease treated with botulinum toxin. Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society, 10(3), pp.333-336.
  7. Jankovic, J., 2009. Disease-oriented approach to botulinum toxin use. Toxicon, 54(5), pp.614-623.
  8. Shetty, A.S., Bhatia, K.P. and Lang, A.E., 2019. Dystonia and Parkinson’s disease: What is the relationship?. Neurobiology of disease, 132Niemann, N. and Jankovic, J., 2018. Botulinum toxin for the treatment of hand tremor. Toxins, 10(7), p.299.
  9. Gupta, A.D. and Visvanathan, R., 2016. Botulinum toxin for foot dystonia in patients with Parkinson’s disease having deep brain stimulation: a case series and a pilot study. Journal of Rehabilitation Medicine, 48(6), pp.559-563.
  10. Samotus, O., Lee, J. and Jog, M., 2020. Standardized algorithm for muscle selection anddosing of botulinum toxin for Parkinson tremor using kinematic analysis. Therapeutic advances in neurological disorders, 13, p.1756286420954083.
  11. Wree, A., Hawlitschka, A., Holzmann, C., Witt, M., Kurth, J., Lindner, T., Mann, T. and Antipova, V., 2020. Interlinking potential therapy with botulinum neurotoxin-A and Parkinson’s disease. No Diagnosis and Management in Parkinson’s Disease (pp. 665-681). Academic Press.
  12. Lagalla, G., Millevolte, M., Capecci, M., Provinciali, L. and Ceravolo, M.G., 2006. Botulinum toxin type A for drooling in Parkinson’s disease: a double‐blind, randomized, placebo‐controlled study. Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society, 21(5), pp.704-707.

“Learn to enjoy every minute of your life. Be happy now. Don’t wait for something outside of yourself to make you happy in the future. Think how really precious is the time you have to spend, whether it’s at work or with your family. Every minute should be enjoyed and savored.” Earl Nightingale


DISCUSSION

This sporadic case, with SCA 3 gene mutation, presented with the combined syndrome of painful, disabling foot dystonia, peripheral neuropathy, and minimal cerebellar dysfunction. Interestingly, there was a dramatic improvement of the dystonia with levodopa treatment in the absence of florid symptoms or signs of parkinsonian phenotype. To the best of our knowledge, a meaningful response of dystonia in SCA 3 to levodopa has not previously been reported. In a family of African origin presenting with a parkinsonian phenotype of SCA 3, one of the subjects, a 51 year old woman (No 3018), was noted to have left foot dystonia, especially in the morning. 3 However, her response to levodopa treatment was not known. In a Ghanaian patient with Machado-Joseph disease, the manifestation of dopamine agonist responsive parkinsonian phenotype was associated with levodopa induced motor fluctuation (in the form of freezing and wearing off phenomenon), while dystonia was not the predominant feature. 4 Severe generalised dystonia was the presenting feature in a German patient reported by Munchau et al. 1 Like the case reported here, he was heterozygous for SCA 3 gene mutation, but showed only a mild improvement of his dystonia after starting levodopa. The response lasted for two weeks only, unlike the significant benefit seen for two years in our patient. In a study by Jardim and colleagues, dystonia in SCA 3 was correlated with a higher mean CAG repeat length, varying from 69 to 85. 9 Shinotoh et al observed dysfunction of the nigrostriatal dopaminergic system in a patient with Machado-Joseph disease with moderate dystonia, using 6 fluoro-L-dopa positron emission tomography. 10

Learning points

SCA 3 is characterised by wide range of clinical manifestations, including four subphenotypes.

SCA 3 can present as levodopa responsive dystonia phenotype.

Awareness of the atypical presentations of SCA3 has diagnostic and therapeutic relevance.

There are a few clinical syndromes characterised by dystonia that are responsive to levodopa (box 1).

Box 1: Syndromes characterised by levodopa responsive dystonia

Autosomal dominant: guanosine triphosphate cyclohydrolase 1 deficiency.

Autosomal recessive: tyrosine hydroxylase deficiency.

Familial Parkinson’s disease:

Advanced idiopathic Parkinson’s disease:

Spinocerebellar ataxia type 3:

The onset of dystonia in the fourth decade, the absence of diurnal fluctuation and sleep benefit distinguish the present case from dopa responsive dystonia. In some patients “off” dystonia is actually the presenting sign of Parkinson’s disease, with foot posturing on awakening being the most common symptom. 11 This dystonia can create significant distress for patients and respond to dopaminergic agents. The dystonia in our patient, though lacking the parkinsonian phenotype, mimicked the features encountered in “off” dystonia of advanced Parkinson’s disease. Before the availability of genetic tests for autosomal dominant cerebellar ataxia, the phenotypic classification required the presence of ataxia as an initial or predominant clinical feature. However recent reports indicate the occurrence of movement disorders as the predominant or presenting feature, overshadowing ataxia in SCA 3 (table 1). In such a scenario, ordering the appropriate genetic test remains a diagnostic challenge. When encountered in standard neurological practice, these patients would receive a diagnosis of Parkinson’s disease, multisystem atrophy, and primary dystonia respectively. Awareness of these atypical clinical presentations and observation of intrafamilial phenotypic variability among members of the same family may help diagnose the appropriate genetic disorder. This also has significant relevance during genetic counselling.

Extrapyramidal presentation of SCA 3

In the light of SCA 3/Machado-Joseph disease presenting as levodopa responsive parkinsonian and dystonic phenotypes (as evident in our case), a therapeutic trial of levodopa may be considered for dystonia (even in the absence of parkinsonian feature), at least in the initial stage of the disease. In the near future, further genetic and functional neuroimaging studies may throw more light on the diverse clinical manifestations of this degenerative disorder and provide the scientific basis for anticipating levodopa responsiveness of the extrapyramidal features.


Assista o vídeo: DistoniaJairo Manjarrez.mpg (Janeiro 2022).