Em formação

Como exatamente uma droga que afeta a esqualeno epoxidase pode afetar o ciclo de metilação, necessitando do uso de 5-MTHF?


Encontrei um relato de caso no qual os autores afirmam que a Terbinafina pode ter afetado o ciclo de metilação em um paciente, sendo necessária a prescrição de 5-metilfolato para corrigir o desequilíbrio. Tentei pesquisar no Google para encontrar alguma descrição que incluísse a interação da síntese do ergosterol e do ciclo de metilação, mas não encontrei nada.

Talvez eu não estivesse pesquisando as palavras certas.

Não consigo descobrir como exatamente podemos afetar o ciclo de metilação, afetando a esqualeno epoxidase (o alvo da terbinafina, a droga usada pelo paciente no relato de caso).

O artigo citado é intitulado Antifolatos e MTHFR (Trachtman e Pagano, 2015)


Preâmbulo

Tentei seguir a lógica da racionalização do caso clínico descrito no relato de Trachtman e Pagano, mas não consegui. Suspeito, pela qualidade de sua ilustração bioquímica (setas que levam dos compostos às enzimas e falam sobre o fim dos ciclos) que eles próprios não têm uma ideia clara. No entanto, depois de fazer a pesquisa bibliográfica, deixe-me expor a imagem como a vejo, na esperança de que isso possa permitir que outra pessoa veja uma conexão que eu possa ter perdido.

Antifúngicos inibem a via de biossíntese de erosterol em fungos

Como afirma o pôster, antifúngicos como terbinafina agem inibindo a síntese de ergosterol, que é um esteróide da membrana celular, exclusivo da levedura. De relevância para esta análise, há uma reação de metilação nesta via, que se encontra depois de o alvo da terbinafina, esqualeno epoxidase:

Etapa de metilação na síntese de ergosterol (de Uniprot)

A inibição da síntese de ergosterol pode afetar S-adenosil metionina em levedura

Os únicos experimentos que encontrei ligando a síntese de ergosterol com o ciclo de metilação na levedura não envolvem antifúngicos. Em vez disso, eles envolvem leveduras com mutações nos genes que codificam as enzimas da síntese de ergosterol. Em um estudo realizado por Shobayashi et al. (2006), mutantes do gene Erg6, que codifica a metiltransferase, resultaram no acúmulo de S-adenosil metioniona (SAM). Claramente, existem outras reações de metilação na célula que utilizam SAM, mas isso sugere que a via de síntese de ergosterol é tão ativa na levedura que sua interrupção afeta as concentrações de intermediários do ciclo de metilação.

Qual é a relevância disso para a metilação em humanos?

Embora a situação descrita acima confirme uma conexão entre o ciclo de metilação e os intermediários do ergosterol na levedura, como mencionado no relatório clínico original, é difícil ver como isso se relaciona com o metabolismo humano. Isso ocorre porque, embora a esqualeno epoxidase exista no homem, a via de síntese do ergosterol e a etapa de metilação catalisada pela metiltransferase (o produto do gene erg6) não existem. Em qualquer caso, a inibição de uma etapa de metilação resultaria em um aumento no SAM, enquanto o oposto parece ser o caso no paciente.

Observações finais

O relato clínico é de um paciente com uma mutação (MTHFR) no gene da metileno tetrahidrofolato redutase, o que reduziria sua capacidade de regenerar a metionina e S-adenosilmetionina necessária para a metilação. O L-metilfolato reduziu bastante seus sintomas. No entanto, este relatório é para um único paciente, enquanto “A mutação do gene conhecida como MTHFR afeta aproximadamente 45% da população dos Estados Unidos”. Se MTHFR fosse o único fator envolvido neste caso, seria de se esperar outras notificações de reação adversa à terbinafina. Na aparente ausência de tais relatórios, suspeita-se que, neste paciente, o efeito da terbinafina - seja ele qual for - envolve alguma outra interação metabólica ainda não descoberta.


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