Em formação

A adenosina pode ser eliminada?


Tenho pensado nessa questão há algum tempo, desde que li a seguinte: O que causa o acúmulo de adenosina no cérebro quando acordado?

Sabemos que algumas coisas bloqueiam os receptores de adenosina: cafeína e lúpulo. Se você está sobrecarregado de adenosina e ainda é cedo, o café (ou outras fontes de cafeína) fazem você se sentir alerta, enganando seu cérebro, bloqueando os receptores de adenosina. A desvantagem duvidosa é que, quando ele finalmente para de bloquear os receptores, você tem uma carga muito maior de adenosina. O que pode não ser uma desvantagem se isso significar que você adormece mais fácil e profundamente.

Mas que tal apenas limpar a adenosina?


Para fazer isso, você precisa encontrar um composto que faça todas as seguintes opções:

  1. Cruza a barreira hematoencefálica. Muitos produtos farmacêuticos não são capazes de fazer isso.

  2. Vincula-se fortemente ou tem algum efeito metabólico na adenosina. O produto resultante também deve cruzar a barreira hematoencefálica e ser excretado.

  3. Não se ligam ou reagem com outras moléculas semelhantes à adenosina e causam efeitos colaterais.

  4. Não causa algum tipo de resposta imunológica - junto com o problema da barreira hematoencefálica, isso exclui qualquer tipo de proteína e realmente limita a especificidade potencial para os itens (2) e (3): simplesmente não há muita química fora da bioquímica, isso é específico.

  5. Não causa efeitos sistêmicos via depleção da adenosina e produtos da adenosina. Existem vários problemas causados ​​por uma falha da enzima que metaboliza a adenosina, mas parece que a maioria dos sintomas primários se deve a um acúmulo de adenosina em vez de uma ausência de inosina, então não tenho certeza de quão problemático isso seria .

E provavelmente várias outras questões que ainda não pensei. A questão é que a adenosina é uma molécula biológica útil, não apenas lixo do qual se livrar, e desenvolver algo para "limpar" apenas um composto específico é realmente muito complicado. Se a principal preocupação for a sonolência causada pelo acúmulo de adenosina, a cafeína está amplamente disponível e é relativamente segura em comparação com alguma nova maneira de realmente eliminar a adenosina.

Na verdade, não consigo pensar em muitos produtos farmacêuticos que funcionem realmente "limpando" alguma coisa, mas sinta-se à vontade para deixar sugestões nos comentários. Os agentes quelantes vêm à mente, mas eles são usados ​​apenas em algumas circunstâncias muito específicas.


Como @Bryan Krause apontou antes de mim, a menos que você possa regular a sinalização da adenosina de forma seletiva, qualquer manipulação provavelmente causará efeitos colaterais importantes.

Se o seu objetivo é regular a sinalização da adenosina de uma forma mais específica do que a cafeína, uma maneira poderia ser manipular seletivamente os receptores de adenosina de vias específicas. Essa abordagem foi adotada por Blundon et al. (2017) que usou um composto que é capaz de cruzar a barreira hematoencefálica (FR194921) para afetar seletivamente a plasticidade do mapa cortical. Acontece que este composto visa seletivamente as projeções tálamo-corticais, então pode ser uma estratégia promissora. Mas mesmo com essa abordagem seletiva, os efeitos colaterais não podem ser excluídos.


Divulgação completa: Contribuí com um artigo de amostra para esse estudo (Kehayas e Holtmaat 2017).

Referências
- Blundon, J. A., Roy, N. C., Teubner, B. J. W., Yu, J., Eom, T.-Y., Sample, K. J.,… Zakharenko, S. S. (2017). Restaurando a plasticidade do córtex auditivo em camundongos adultos, restringindo a sinalização da adenosina talâmica. Ciência, 356(6345), 1352-1356. https://doi.org/10.1126/science.aaf4612
- Feldman, D. E., & Brecht, M. (2005). Mapear a plasticidade no córtex somatossensorial. Ciência, 310(5749), 810-815. https://doi.org/10.1126/science.1115807
- Kehayas, V., & Holtmaat, A. (2017). Plasticidade cerebral rejuvenescedora. Ciência, 356(6345), 1335-1336. https://doi.org/10.1126/science.aan8374


Adenosina e Sono

Sanja Jelic, MD, é certificada em medicina do sono, medicina intensiva, doença pulmonar e medicina interna.

A adenosina é uma substância química importante conhecida como nucleosídeo que existe naturalmente em todas as células do corpo. É usado para transferir energia dentro das células formando moléculas como trifosfato de adenosina (ATP) e difosfato de adenosina (ADP), e também é um dos mensageiros químicos, ou neurotransmissores, dentro do cérebro. Além de várias outras funções, descobriu-se que a adenosina é um analgésico natural eficaz, dilata os vasos sanguíneos e ajuda a regular o ritmo cardíaco.


Causa Causa

A maioria dos estados dos Estados Unidos faz a triagem de recém-nascidos para deficiência imunológica combinada grave (SCID). [2] [4] Uma causa comum de SCID é a deficiência de adenosina desaminase (deficiência de ADA). Se o resultado da triagem de um recém-nascido for anormal para SCID, exames de sangue adicionais são necessários para confirmar o diagnóstico de deficiência de ADA (e outras causas menos comuns para SCID). Esses exames de sangue incluem testes de níveis de imunoglobulinas e leucócitos (leucócitos), incluindo células T, células B e células natural killer. [2] [4] Imunoglobulinas e leucócitos são partes importantes do sistema imunológico do corpo. Teste genético para identificar mutações no ADA gene pode ser usado para confirmar o diagnóstico. [2]

Em crianças e adultos com a forma leve de deficiência de ADA, o diagnóstico é feito com base nos sintomas que incluem infecções incomuns frequentes, leucócitos baixos no sangue, amígdalas ou nódulos linfáticos ausentes e níveis baixos da enzima adenosina desaminase. Teste genético para mutações no ADA gene pode confirmar o diagnóstico da forma leve de deficiência de ADA. [2] [4]

Recursos de teste

  • O Genetic Testing Registry (GTR) fornece informações sobre os testes genéticos para essa condição. O público-alvo do GTR são os profissionais de saúde e pesquisadores. Pacientes e consumidores com perguntas específicas sobre um teste genético devem entrar em contato com um provedor de cuidados de saúde ou um profissional de genética.

Triagem Neonatal

  • Um folheto ACTion (ACT) está disponível para essa condição que descreve as ações de curto prazo que um profissional de saúde deve seguir quando um bebê apresenta um resultado positivo na triagem neonatal. As folhas do ACT foram desenvolvidas por especialistas em colaboração com o American College of Medical Genetics.
  • O Baby's First Test é o centro de educação em triagem neonatal para famílias e profissionais de saúde. Este site fornece informações e recursos sobre triagem em nível local, estadual e nacional e serve como Câmara de compensação para informações sobre triagem neonatal.
  • O Relatório Nacional de Status de Triagem Neonatal (NNSGRC) dos EUA fornece informações e recursos na área de triagem neonatal e genética para beneficiar profissionais de saúde, a comunidade de saúde pública, consumidores e funcionários do governo.
  • O Guia de Codificação e Terminologia para Triagem Neonatal contém informações sobre os códigos padrão usados ​​para testes de triagem neonatal. O uso desses padrões ajuda a comparar os dados de diferentes laboratórios. Este recurso foi criado pela National Library of Medicine.

Introdução

Aproximadamente, 100.000 células sofrem apoptose a cada segundo em nossos corpos e são engolfadas por macrófagos e células dendríticas imaturas (Fuchs e Steller, 2011). A eliminação ineficiente de células apoptóticas causa doença autoimune do tipo lúpus eritematoso sistêmico (LES) em humanos e camundongos (Botto et al., 1998 Hanayama et al., 2004 Munoz et al., 2010). As células apoptóticas expõem caracteristicamente o (s) sinal (is) de "coma-me" a macrófagos (Nagata et al., 2010 Ravichandran, 2011), e um dos principais sinais de "coma-me" é a fosfatidilserina (PtdSer). PtdSer é um fosfolipídeo que se localiza no folheto interno das membranas plasmáticas em células saudáveis, no entanto, quando as células sofrem apoptose, ele é exposto na superfície celular externa de uma forma dependente da caspase (Fadok et al., 2001 Leventis e Grinstein, 2010 Suzuki et al., 2013). Os macrófagos expressam proteínas de membrana que funcionam como receptores para PtdSer (por exemplo, Tim-4, stabllin 2 e BAI1) ou opsoninas que se ligam a PtdSer (por exemplo, MFG-E8, Protein S e Gas6) (Nagata et al., 2010) . Mascarar o PtdSer nas células apoptóticas evita seu engolfamento por macrófagos, apoiando a ideia de que o PtdSer é um importante sinal de "coma-me".

As células apoptóticas também produzem sinais de "encontre-me" para atrair macrófagos (Ravichandran, 2011). Lisofosfatidilcolina (LPC) (Lauber et al., 2003), ATP / UTP (Elliott et al., 2009), fractalcina (Truman et al., 2008) e esfingosina-1-fosfato (S1P) (Gude et al., 2008) são liberados de células apoptóticas de uma forma dependente da caspase. Os macrófagos expressam receptores específicos para esses sinais (P2Y2 para ATP e UTP, CX3CR1 para fractalcina e S1PR1 para S1P), que podem mediar a migração para as células que estão morrendo (Ravichandran, 2011). Acredita-se que os sinais de "encontre-me" primem os macrófagos para o engolfamento, por exemplo, aumentando a expressão de MFG-E8 (Miksa et al., 2007). Por outro lado, LPC, ATP / UTP e S1P são conhecidos por causar inflamação (Trautmann, 2009 Maceyka et al., 2012 Meyer zu Heringdorf e Jakobs, 2007), o que pode contradizer a natureza antiinflamatória do processo apoptótico. Além disso, vários grupos mostraram que as células apoptóticas produzem moléculas estimuladoras do crescimento, como Wnt3 ou prostaglandina E2 (Chera et al., 2009 Huang et al., 2011 Mollereau et al., 2013), o que também é contra a natureza silenciosa do processo. Assim, não está claro como o caráter antiinflamatório da apoptose é mantido durante o processo.

Neste estudo, descobrimos que fatores solúveis derivados das células apoptóticas ativaram macrófagos para expressar genes de resposta precoce imediata, incluindo genes antiinflamatórios, como Receptor nuclear 4A (Nr4a) e Trombospondina (Thbs)1. Usando Thbs1 Como marcador da expressão gênica, a molécula responsável pela expressão gênica foi identificada como AMP. A superexpressão de Pannexin 1 em células apoptóticas acelerou o acúmulo de AMP no sobrenadante de cultura de células apoptóticas, enquanto uma forma resistente à caspase de Pannexin 1 inibiu o acúmulo de AMP. Um inibidor da ecto-5′-nucleotidase bloqueou a ativação induzida por AMP do Thbs1 gene em macrófagos, enquanto macrófagos do receptor de adenosina A2a (Adora2a) - os camundongos deficientes não responderam ao AMP. Estes resultados indicaram que o AMP de células apoptóticas foi convertido em adenosina por uma ecto-5'-nucleotidase em macrófagos, e que a adenosina ativou um conjunto de genes em macrófagos por meio do receptor de adenosina A2a. Camundongos deficientes em Adora2a ou Panx1 exibiu peritonite prolongada após injeção intraperitoneal de zimosan, sugerindo que o AMP liberado de células peritoneais apoptóticas exerceu um efeito antiinflamatório ao ativar o receptor de adenosina A2a.


5 & ​​# x02019 & # x02013Nucleotidases

NT5C1, que tem sido estudado principalmente no músculo esquelético, e NT5C2, que é expresso de forma ubíqua, são os principais NT5Cs citosólicos que atuam nos nucleotídeos intracelulares (Camici et al., 2020). Entre os nucleotídeos de purina, AMP, com um KM na faixa milimolar (Hunsucker et al., 2001 Tkacz-Stachowska et al., 2005) é o substrato preferido para NT5C1, enquanto IMP e GMP são melhores substratos para NT5C2 (KM na faixa micromolar) (Tozzi et al., 2013 Pesi et al., 2021), mas esta enzima catalisa também a hidrólise da ligação fosfoéster do AMP (com um KM na faixa milimolar) (Tozzi et al., 2013). As concentrações intracelulares de IMP, GMP e também AMP dependem da taxa dos ciclos de AMP-IMP-GMP (Figura 2) que, por sua vez, depende da atividade de NT5C2 (Barsotti et al., 2003). Na verdade, com carga de alta energia, excesso de IMP, sintetizado por de novo ou vias de salvamento, é convertido em inosina e, portanto, direcionado para vias catabólicas, enquanto em baixa carga de energia IMP e AMP se acumulam (Pesi et al., 1994 Allegrini et al., 2004 Wallden e Nordlund, 2011 Camici et al., 2018a). NT5C1 foi associado a algumas doenças autoimunes (Rietveld et al., 2018), enquanto uma associação foi relatada entre a expressão de NT5C2 e transtornos psiquiátricos e psicomotores, incluindo esquizofrenia (Cross-Disorder Group do Psychiatric Genomics Consortium, 2013 Duarte et al., 2016 Duarte et al., 2019) e paraplegias espásticas hereditárias (HSP) (Garcia-Gil et al., 2018 Camici et al., 2020). Nos estágios iniciais da DA, a atividade do NT5C é reduzida nas membranas e no citosol em regiões corticais distintas, como o córtex frontal, e apenas em estágios avançados do citosol no córtex temporal (Alonso-Andres et al., 2018). Recentemente, a diminuição da atividade de NT5C2 também foi encontrada no 8, propenso a camundongos com aceleração de senescência, um modelo de DA (Sanchez-Melgar et al., 2020).

As HSPs compreendem um grupo de doenças neurodegenerativas geneticamente heterogêneas que apresentam espasticidade progressiva nos membros inferiores (Blackstone, 2018). Além disso, foram relatadas anormalidades cutâneas, epilepsia, deficiência intelectual, surdez, atrofia óptica, neuropatia periférica e ataxia em associação com herança autossômica recessiva. Várias mutações associadas com NT5C2 em HSP tipo 45 foram descritas (Novarino et al., 2014 Darvish et al., 2017 Elsaid et al., 2017 Straussberg et al., 2017 Naseer et al., 2020). Uma mutação de splice associada a uma redução substancial no nível de NT5C2 foi encontrada em duas crianças com espasticidade precoce severa, comprometimento cognitivo leve e corpo caloso disgênico e fino (Elsaid et al., 2017), enquanto corpo caloso com substância branca normal foi encontrado em seu irmão heterozigoto aparentemente normal. Portanto, a alteração homozigótica em NT5C2 parece ser necessária para produzir defeitos de desenvolvimento da substância branca central (Elsaid et al., 2017). Uma deleção homozigótica de 1954 pb no NT5C2 locus envolvendo todo o exon codificador 11 foi identificado em dois irmãos com HSP e deficiência intelectual (Darvish et al., 2017). A microcefalia foi encontrada em dois casos descritos por Novarino et al. (2014) e Naseer et al. (2020). Os mecanismos subjacentes às manifestações clínicas das mutações NT5C2 são desconhecidos, mas foi relatado que a expressão de NT5C2 é maior durante o desenvolvimento fetal e que, dentro do cérebro adulto, NT5C2 é enriquecido em neurônios em comparação com as células gliais (Duarte et al., 2019). Os mesmos autores demonstraram que NT5C2 o knockdown em células-tronco neurais humanas aumentou a expressão e a fosforilação da subunidade & # x003b1 & # x02212 de AMPK (Duarte et al., 2019). Além disso, estudos em Drosophila melanogaster mostraram aquele knockdown do NT5C2 homólogo em neurônios está associado com deficiência de escalada, sugerindo um papel para NT5C2 na motilidade (Duarte et al., 2019). Além disso, demonstramos que transitória NT5C2 o silenciamento em uma linha celular de astrocitoma (ADF) causou apoptose, enquanto um silenciamento constitutivo aumentou o metabolismo oxidativo e diminuiu a proliferação celular (Careddu et al., 2008 Pesi et al., 2018). Seria valioso obter informações sobre os níveis de expressão e atividade de NT5C2 e a concentração de AMP e ATP em pacientes com HSP, uma vez que alterações em sua proporção afetam a atividade de AMPK, e uma ativação contínua desta enzima pode resultar em funcionamento e desenvolvimento anormais do sistema nervoso (Pesi et al., 2000 Garcia-Gil et al., 2003 Williams et al., 2011 Domise et al., 2019) (ver seção AMPK).

Em humanos, a família de NT5C2 é codificada por cinco genes (NT5C2, NT5DC1-4) A presença de um domínio de nucleotidase em NT5DC1-4, permite a hipótese de que esses genes codificam para proteínas com atividade 5 & # x02019-nucleotidase, mas a atividade enzimática não foi medida diretamente. Singgih et al. (2021) relataram recentemente a expressão de ortólogos da família NT5C2 no cérebro de Drosophila melanogaster e que o knockdown neuronal de dois deles resultou em aprendizagem de habituação prejudicada. NT5DC2 também foi associado com capacidade cognitiva, transtorno bipolar e esquizofrenia (Watanabe et al., 2019), enquanto o nível de expressão de Nt5dc3, foi positivamente correlacionado com o desempenho de aprendizagem reversa em camundongos (Laughlin et al., 2011).


Resultados

Depuração de adenosina espontânea e transitória

A adenosina é liberada espontaneamente sem estimulação e é eliminada em cerca de 3 segundos em ratos anestesiados (Nguyen et al. 2014). A Figura 1A mostra um gráfico de concentração versus tempo de um exemplo de adenosina liberada espontaneamente. A adenosina é liberada e eliminada no espaço extracelular em 4,0 segundos. A área sombreada em cinza entre as linhas verticais pontilhadas indica quando a concentração de adenosina é 10% maior do que a linha de base e mostra como a duração do pico foi calculada in vivo. Uma taxa de decaimento exponencial foi ajustada do ápice até quando o sinal decaiu para 90% da amplitude do pico e é marcado com uma linha vermelha. A taxa de decaimento, k (sec −1), foi calculado com um único decaimento exponencial. Um CV característico de adenosina transitória é mostrado na Figura 1B. O eletrodo de trabalho é varrido de -0,40 a 1,45 V e de volta a 400 V / seg. A corrente resultante versus o potencial aplicado é um CV. A adenosina é oxidada a 1,4 V (oxidação primária) e o produto da oxidação sofre uma oxidação secundária a 1,0 V. O CV verifica se a adenosina foi detectada.

Estabilidade da liberação transitória de adenosina

Primeiro, examinamos a liberação espontânea e transitória de adenosina ao longo de um período de 5 horas para determinar a estabilidade ao longo do tempo. As durações medidas foram colocadas em caixas de 1 h. A duração da liberação espontânea de adenosina aumenta significativamente ao longo do tempo (n = 4, ANOVA unilateral, P & lt 0,0001) no entanto, as primeiras 3 h não são significativamente diferentes umas das outras (n = 4, teste de Bonferroni, P & gt 0,05, Fig. 1C). Da mesma forma, as concentrações de eventos transitórios de adenosina foram agrupados em incrementos de 1 hora (Fig. 1D) e houve uma mudança significativa ao longo do período de 5 horas (n = 4, ANOVA unilateral, P = 0,0279) no entanto, não houve diferença significativa entre quaisquer períodos de horas individuais (n = 4, teste de Bonferroni, P & gt 0,05). Uma possível explicação para o aumento na duração após 3 h é a incrustação da superfície do eletrodo por lipídios e proteínas no eletrodo (Park et al. 2005 Chandra et al. 2014).A incrustação pode restringir a difusão de e para a superfície do eletrodo, causando um aumento aparente na duração da liberação espontânea de adenosina. Portanto, para experimentos de drogas, analisamos os dados da segunda hora (pré-droga) e da terceira hora (primeira hora após a droga) como a duração e a taxa de decaimento (n = 4, desemparelhado t-teste, P = 0,8781) foram constantes para este período de tempo.

Inibindo ENTs

NBTI, um inibidor específico de ENT1, foi administrado por via intraperitoneal (1 mg / kg). O NBTI atravessa a barreira hematoencefálica (Anderson et al. 1996) e nesta dose, o NBTI aumentou a concentração de adenosina (Salcedo et al. 1997). Na Figura 2A, os gráficos de concentração versus tempo antes (superior) e após (inferior) a administração de NBTI demonstram o aumento na duração. Os CVs são característicos da adenosina e verificam que a adenosina foi detectada antes e depois da droga (Fig. 2B). A Figura 2C mostra a duração da adenosina transitória significativamente aumentada após NBTI de 3,5 ± 0,1 a 3,8 ± 0,1 seg (n = 8 animais, desemparelhados t-teste, P = 0,0327). O NBTI diminuiu significativamente o valor de decaimento exponencial para depuração (Fig. 2D) de 0,51 ± 0,01 para 0,43 ± 0,02 seg −1 (n = 8 animais, desemparelhados t-teste, P = 0,0024). Para se certificar de que a dose não era muito baixa, uma dose aumentada de NBTI (i.p. 40 mg / kg) foi administrada e a duração aumentou de 4,1 ± 0,2 para 4,6 ± 0,2 segundos (n = 3 animais, desemparelhados t-teste, P = 0,0386, Fig. S1A). O aumento da dose de NBTI também diminuiu significativamente o valor de decaimento exponencial de 0,37 ± 0,04 para 0,26 ± 0,03 s -1 (n = 3 animais, desemparelhados t-teste, P = 0,0319, Fig. S1B). O aumento na duração e a diminuição no declínio exponencial foram semelhantes para as duas doses de NBTI. O aumento da duração da adenosina no espaço extracelular demonstra que a liberação espontânea é eliminada por ENT1.

A fim de caracterizar ainda mais os efeitos do NBTI na liberação espontânea e transitória de adenosina, os tempos e as concentrações entre os eventos foram examinados. Os tempos entre eventos, ou seja, o tempo entre os transientes consecutivos, foram colocados em caixas de 30 segundos. A distribuição de frequência foi examinada para pré-droga (linha preta) e NBTI (linha azul) (Fig. 2E). A distribuição subjacente da frequência de liberação transitória de adenosina não mudou após NBTI (n = 8 animais, teste KS, P = 0,2882). A concentração de cada transiente não mudou significativamente de 0,12 ± 0,01 para 0,11 ± 0,01 µmol / L (Fig. 2F, n = 8 animais, desemparelhados t-teste, P = 0,3585). Os resultados demonstram que a adenosina espontânea não é liberada por meio de transporte equilibrado, uma vez que a frequência e a concentração de adenosina não diminuíram após a inibição de ENT1.

O dipiridamol inibe ENT1 e ENT2, embora tenha uma afinidade maior para ENT1 (Ward et al. 2000). A 10 mg / kg i.p., o dipiridamol diminuiu os comportamentos agressivos em camundongos, aumentando os níveis de adenosina (Ushijima et al. 1984). O dipiridamol (10 mg / kg, i.p.) não aumentou a duração da adenosina transitória no espaço extracelular como mostrado nos traços de concentração versus tempo (Fig. 3A). Os CVs de adenosina permanecem inalterados na presença de dipiridamol, com o pico secundário na varredura anódica em 1,0 V e o pico primário na varredura catódica em 1,40 V (Fig. 3B). O dipiridamol não alterou significativamente a duração de 3,2 ± 0,1 pré-droga para 3,2 ± 0,1 seg (Fig. 3C, n = 6 animais, não pareados t-teste, P = 0,6921). No entanto, a taxa de decaimento exponencial para depuração diminuiu significativamente de 0,39 ± 0,02 para 0,31 ± 0,02 seg −1 (Fig. 3D, n = 6 animais, não pareados t-teste, P = 0.0141).

A inibição não seletiva de ENT1 e ENT2 com dipiridamol não afetou a magnitude ou a frequência da liberação espontânea de adenosina. A distribuição de tempo entre eventos não mudou significativamente (Fig. 3E, n = 6 animais, teste KS, P = 0,3141). A concentração de adenosina transitória após a inibição de ENT1 / 2 permaneceu inalterada de 0,12 ± 0,01 a 0,13 ± 0,02 µmol / L (Fig. 3F, n = 6 animais, não pareados t-teste, P = 0,4893). Os resultados mostram que a adenosina transitória espontânea não é afetada pela inibição de ENT1 / 2 com dipiridamol.

Inibindo o metabolismo

Existem duas enzimas primárias que removem a adenosina do espaço extracelular: adenosina quinase e adenosina desaminase. ABT-702 inibe a adenosina quinase e aumenta as concentrações extracelulares de adenosina (Kowaluk et al. 2000) e a uma dose de 5 mg / kg i.p. aumento da liberação de adenosina estimulada (Cechova e Venton 2008). A Figura 4A mostra os traços de concentração versus tempo de liberação espontânea de adenosina antes e depois da inibição da adenosina quinase com o ajuste exponencial da porção de decaimento em vermelho. Os CVs de adenosina pré e pós-ABT-702 não mudam (Fig. 4B). A inibição da adenosina quinase com ABT-702 (5 mg / kg, i.p.) aumentou significativamente a duração da liberação espontânea de adenosina de 2,9 ± 0,1 para 3,3 ± 0,1 seg (Fig. 4C, n = 5 animais, não pareados t-teste, P = 0,0155). A taxa de decaimento diminuiu significativamente de 0,42 ± 0,03 para 0,31 ± 0,02 s −1 (Fig. 4D, n = 5 animais, não pareados t-teste, P = 0.0127).

Após a administração de ABT-702, a distribuição do tempo entre eventos é significativamente diferente (Fig. 4E, n = 5 animais, teste KS, P = 0,0414) com diminuição da frequência. A concentração de transientes espontâneos aumentou significativamente de 0,14 ± 0,01 para 0,20 ± 0,03 µmol / L (Fig. 4F, n = 5 animais, não pareados t-teste, P = 0,0483). Os resultados estão de acordo com estudos anteriores que demonstraram que a inibição da adenosina quinase aumentou a liberação de adenosina estimulada (Cechova e Venton 2008).

A adenosina desaminase, uma enzima que metaboliza a adenosina em inosina, foi inibida com EHNA. O EHNA aumentou os níveis de adenosina e diminuiu os níveis de inosina durante a isquemia cerebral a 10 mg / kg i.p. in vivo (Kobayashi et al. 1998). Os gráficos de concentração versus tempo (Fig. 5A) e CVs (Fig. 5B) mostram o efeito da inibição da adenosina desaminase. Após EHNA (10 mg / kg, i.p.), a duração dos transientes espontâneos aumentou significativamente de 3,5 ± 0,1 para 3,9 ± 0,1 s (Fig. 5C, n = 6 animais, não pareados t-teste, P = 0,0049). Na Figura 5D, a taxa de decaimento exponencial de depuração diminuiu significativamente de 0,60 ± 0,02 para 0,44 ± 0,02 s -1 (n = 6 animais, não pareados t-teste, P & lt 0,0001).

A Figura 5E mostra a distribuição de frequência de tempos de intervalo para pré-droga (linha preta) e pós-EHNA (linha vermelha). As distribuições subjacentes do tempo entre os eventos transitórios não são significativamente diferentes (n = 6 animais, teste KS, P = 0,8506). A concentração diminuiu significativamente de 0,18 ± 0,01 para 0,15 ± 0,01 µmol / L (Fig. 5F, n = 6 animais, não pareados t-teste, P = 0,0404). A concentração diminuiu após a inibição da adenosina desaminase, mostrando o efeito oposto da inibição da adenosina quinase.

Inibição de ENTs e metabolismo

Adenosina quinase, adenosina desaminase e ENT1 foram inibidos com uma mistura de ABT-702 (5 mg / kg), EHNA (10 mg / kg) e NBTI (1 mg / kg) para testar os efeitos do bloqueio do principal mecanismos de depuração de adenosina simultaneamente. O coquetel aumentou significativamente a duração da adenosina espontânea de 4,3 ± 0,1 para 5,0 ± 0,1 segundos (Fig. 6A, n = 5 animais, não pareados t-teste, P & lt 0,0001). Na Figura 6B, a taxa de decaimento após o coquetel diminuiu significativamente de 0,23 ± 0,02 para 0,16 ± 0,02 s -1 (n = 5 animais, não pareados t-teste, P = 0.0315).

A inibição combinada de adenosina quinase, adenosina desaminase e ENT1 não alterou significativamente a distribuição intermediária subjacente de adenosina liberada espontaneamente (n = 5 animais, teste KS, P = 0,3485, Fig. 6C). Da mesma forma, a concentração de liberação transitória de adenosina não mudou significativamente de 0,16 ± 0,01 para 0,18 ± 0,02 µmol / L (Fig. 6D, n = 5 animais, não pareados t-teste, P = 0.1951).

Adenosina aplicada exogenamente

Um gráfico de velocidade versus concentração (Fig. 7B) foi ajustado com uma regressão não linear seguindo a cinética da enzima Michaelis-Menten. O gráfico teve uma taxa de eliminação máxima, Vmax, de 1,4 ± 0,1 µmol / L / seg que inclui todas as formas de depuração de adenosina, incluindo absorção e metabolismo.

Liberação do transportador de adenosina

A adenosina foi ejetada por pressão antes e depois que as fatias do cérebro foram banhadas em NBTI (10 µmol / L) para bloquear ENT1 (Fig. 8A). Às 10 µmol / L, NBTI inibe transportadores de adenosina em fatias de cérebro (Bailey et al. 2004). Os resultados mostram que ENT1 é parcialmente responsável pela depuração da adenosina aplicada exogenamente. A taxa de decaimento exponencial após NBTI diminuiu significativamente de 0,23 ± 0,01 para 0,16 ± 0,02 seg −1 (n = 4, emparelhado t-teste, P = 0,0002). A taxa reduzida de depuração mostra que os transportadores de nucleosídeos de bloqueio diminuíram a capacidade de remover a adenosina do espaço extracelular.

ENT1 e 2 também foram inibidos com dipiridamol (10 µmol / L) (Fig. 8B). O dipiridamol reduziu os potenciais pós-sinápticos excitatórios em fatias do cérebro em uma concentração semelhante (Narimatsu e Aoki 2000). A taxa de depuração da adenosina evocada por pressão não mudou significativamente de 0,51 ± 0,04 para 0,46 ± 0,07 seg −1 (n = 6, emparelhado t-teste, P = 0.5209).

Eliminação do metabolismo da adenosina

A depuração da adenosina transitória exógena em fatias do cérebro foi examinada após a inibição da adenosina quinase com ABT-702 (100 nmol / L) (Fig. 8C). A taxa de depuração da adenosina aplicada exogenamente diminuiu após a inibição com ABT-702 de 0,32 ± 0,02 para 0,23 ± 0,03 seg −1 (n = 5, emparelhado t-teste, P = 0,0053). Em seguida, examinamos o efeito da inibição da adenosina desaminase com EHNA (20 µmol / L) (Barankiewicz et al. 1997) sobre a depuração de adenosina (Fig. 8D). A taxa de decaimento diminuiu significativamente de 0,24 ± 0,02 para 0,18 ± 0,03 seg −1 (n = 4, emparelhado t-teste, P = 0,0036). Os resultados demonstram que a adenosina desaminase é responsável por limpar a adenosina do espaço extracelular em fatias e está de acordo com os resultados in vivo.


5. Receptores de adenosina no controle do sono

A adenosina demonstrou servir como fator de promoção do sono. Os níveis deste nucleosídeo no prosencéfalo basal aumentam durante a vigília prolongada e se resolvem durante o sono [119]. Além disso, os indivíduos que expressam um polimorfismo da adenosina desaminase, que aumenta a adenosina, apresentam um sono mais profundo e maior atividade de ondas lentas (SWA) [120]. A infusão de adenosina no prosencéfalo basal aumenta o sono em ratos [121] e gatos [122]. Da mesma forma, a inibição da captação intracelular de adenosina pela inibição de seu transportador equilibrado produz parâmetros eletrofisiológicos e comportamentais semelhantes aos produzidos pela privação de sono [123]. Diversas evidências apóiam o papel do A1AR (localizado no prosencéfalo basal) na mediação das ações de adenosina na promoção do sono. Por exemplo, a administração sistêmica ou cerebroventricular de A1Os agonistas de AR em ratos levaram a um aumento do drive de sono [124,125]. Administração de seletiva A1Antagonista AR ou A1Oligonucleotídeos antisense AR (para reduzir A1Expressão AR) aumento da vigília em ratos. Curiosamente, um aumento em A1A densidade de AR no prosencéfalo basal foi observada após a privação de sono, o que poderia contribuir para a recuperação do sono subsequente [124]. Acredita-se que a fonte dos níveis excessivos de adenosina durante a vigília derive dos astrócitos e seja liberada via solúvel N- receptor de proteína de fixação de fator sensível a etilmaleimida (SNARE) - gliotransmissão dependente [126]. Os camundongos que expressam uma proteína SNARE negativa dominante específica para astrócitos mostram SWA reduzido, em comparação com suas contrapartes do tipo selvagem [126]. Este déficit pode ser produzido em camundongos do tipo selvagem por infusão intracerebroventricular de ciclopentiltheofilina. Além disso, esses pesquisadores observaram que os camundongos que expressam a proteína SNARE negativa dominante tinham um nível mais baixo de déficit de memória induzido pela privação de sono em comparação com seus companheiros de ninhada do tipo selvagem. Isso sugere um papel da adenosina (produzida durante a privação de sono) na mediação dos déficits de memória [126].

Estudos recentes usando A1AR e A2ACamundongos AR KO, demonstram claramente um papel do A2AAR (não o A1AR) na mediação das ações de supressão do sono e de excitação da cafeína [127]. No entanto, esses investigadores mostraram que o A1AR no núcleo tuberomammilar medeia o sono de movimento não rápido dos olhos (não REM) ao inibir a liberação de histamina [128].

Desde o A1 e A2AOs ARs são induzidos por NF - & # x003baB em culturas de células [78,84], examinamos a expressão desses receptores no córtex e tecidos estriados de camundongos com uma deleção global na subunidade p50 de NF - & # x003baB. Como antecipado, esses camundongos mostraram expressão reduzida do A1AR em diferentes regiões do cérebro e elevações significativas em A2AAR no estriado, sugerindo que a ativação de NF - & # x003baB controla a expressão normal desses receptores. Também avaliamos os padrões de sono desses camundongos para determinar se a diminuição modesta de A1AR produziria quaisquer mudanças. Esses camundongos exibiram mais ondas lentas e sono REM em condições normais do que suas contrapartes do tipo selvagem (cepa B6129PF2 / J) [129]. Esta descoberta foi surpreendente, com base no suposto papel do A1AR na regulação do sono (veja acima) em ratos. Consequentemente, um nível inferior de A1A expressão de AR deve levar à redução da duração do sono. Os camundongos p50 KO também demonstram uma recuperação mais rápida aos padrões normais de sono após a privação de sono. Esses dados sugerem dissociação entre A1Expressão de AR e padrões normais de sono em camundongos e na mediação do impulso homeostático após a privação de sono.

Os camundongos p50 KO também mostraram expressão aumentada de A2AAR no estriado [89] e possivelmente em outras regiões do cérebro. O aumento da expressão estriatal de A2AAR nos camundongos KO pode ser responsável por sua maior capacidade de resposta à cafeína [89]. Desde o A2AAR tem sido implicado na mediação do aumento da propensão do sono à adenosina e ações de excitação da cafeína [127], é tentador especular que o aumento do A cortical2AAR poderia explicar os aumentos nas ondas lentas e no sono REM observados nos camundongos P50 KO, além de sua rápida recuperação após a privação de sono (ver Figura 1).

Modelo proposto de regulação do sono por receptores de adenosina em camundongos p50 KO. Esses ratos expressam níveis mais baixos de A1AR no córtex e estriado, mas maior expressão de A2AAR. Camundongos P50 KO também demonstram aumento do sono REM e SWA e aumento da taxa de recuperação do sono após a privação do sono. (?) indica a questão de quais receptores atribuir as diferenças no padrão de sono.


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Conteúdo

AMPK é um complexo proteico heterotrimérico formado pelas subunidades α, β e γ. Cada uma dessas três subunidades desempenha um papel específico na estabilidade e na atividade da AMPK. [4] [5] Especificamente, a subunidade γ inclui quatro domínios particulares da cistationina beta-sintase (CBS), dando ao AMPK sua capacidade de detectar com sensibilidade as mudanças na razão AMP: ATP. Os quatro domínios CBS criam dois locais de ligação para AMP comumente chamados de domínios Bateman. A ligação de um AMP a um domínio Bateman aumenta cooperativamente a afinidade de ligação do segundo AMP ao outro domínio Bateman. [6] [ falha na verificação ] Como o AMP se liga a ambos os domínios Bateman, a subunidade γ sofre uma mudança conformacional que expõe o domínio catalítico encontrado na subunidade α. É neste domínio catalítico que a AMPK se torna ativada quando a fosforilação ocorre na treonina-172 por uma AMPK quinase (AMPKK) a montante. [7] As subunidades α, β e γ também podem ser encontradas em diferentes isoformas: a subunidade γ pode existir como a isoforma γ1, γ2 ou γ3, a subunidade β pode existir como a isoforma β1 ou β2 e a subunidade α pode existem como a isoforma α1 ou α2. Embora as isoformas mais comuns expressas na maioria das células sejam as isoformas α1, β1 e γ1, foi demonstrado que as isoformas α2, β2, γ2 e γ3 também são expressas no músculo cardíaco e esquelético. [4] [8] [9]

Os seguintes genes humanos codificam subunidades AMPK:

A estrutura cristalina do domínio central regulatório AMPK de mamífero (terminal α C, terminal β C, γ) foi resolvida em complexo com AMP, [10] ADP [11] ou ATP. [12]

Devido à presença de isoformas de seus componentes, existem 12 versões de AMPK em mamíferos, cada uma das quais pode ter diferentes localizações em tecidos e diferentes funções em diferentes condições. [13] A AMPK é regulada alostericamente e por modificação pós-tradução, que funcionam juntas. [13]

Se o resíduo T172 da subunidade α de AMPK for fosforilado, a AMPK é ativada, o acesso a esse resíduo por fosfatases é bloqueado se AMP ou ADP pode bloquear o acesso para e ATP pode deslocar AMP e ADP. [13] Esse resíduo é fosforilado por pelo menos três quinases (fígado quinase B1 (LKB1), [14] que funciona em um complexo com STRAD e MO25, proteína quinase quinase dependente de cálcio / calmodulina quinase II- (CAMKK2) e TGFβ- quinase 1 ativada (TAK1)) e é desfosforilada por três fosfatases (proteína fosfatase 2A (PP2A), proteína fosfatase 2C (PP2C) e proteína fosfatase 1E dependente de Mg2 + - / Mn2 + (PPM1E)). [13]

A AMPK é regulada alostericamente principalmente pela ligação competitiva em sua subunidade gama entre ATP (que permite o acesso da fosfatase ao T172) e AMP ou ADP (cada um dos quais bloqueia o acesso às fosfatases). [1] Assim, parece que o AMPK é um sensor das relações AMP / ATP ou ADP / ATP e, portanto, do nível de energia da célula. [13] A regulação da AMPK por CaMKK2 requer uma interação direta dessas duas proteínas por meio de seus domínios quinase. A interação de CaMKK2 com AMPK envolve apenas as subunidades alfa e beta de AMPK (AMPK gama está ausente do complexo CaMKK2), tornando assim a regulação de AMPK neste contexto para alterações nos níveis de cálcio, mas não AMP ou ADP.

Existem outros mecanismos pelos quais a AMPK é inibida pela insulina, leptina e diacilglicerol por meio da indução de várias outras fosforilações. [13]

A AMPK pode ser inibida ou ativada por várias ubiquitinações específicas de tecido. [13]

Também é regulada por várias interações proteína-proteína e pode ser ativada ou inibida por fatores oxidativos. O papel da oxidação na regulação da AMPK era controverso desde 2016. [13]

Quando a AMPK fosforila a acetil-CoA carboxilase 1 (ACC1) ou a proteína de ligação ao elemento regulador de esterol 1c (SREBP1c), ela inibe a síntese de ácidos graxos, colesterol e triglicerídeos e ativa a absorção de ácidos graxos e β-oxidação. [13]

AMPK estimula a captação de glicose no músculo esquelético ao fosforilar a proteína ativadora de Rab-GTPase TBC1D1, que acaba induzindo a fusão das vesículas de GLUT1 com a membrana plasmática. [13] AMPK estimula a glicólise ativando a fosforilação de 6-fosfofruto-2-quinase / frutose-2,6-bifosfatase 2/3 e ativando a fosforilação de glicogênio fosforilase e inibe a síntese de glicogênio por meio da fosforilação inibitória da glicogênio sintase. [13] No fígado, a AMPK inibe a gliconeogênese ao inibir os fatores de transcrição, incluindo o fator nuclear 4 dos hepatócitos (HNF4) e o coativador 2 da transcrição regulado por CREB (CRTC2). [13]

AMPK inibe o processo de biossíntese de proteínas com uso intensivo de energia e também pode forçar uma mudança da tradução dependente de cap para a tradução independente de cap, que requer menos energia, por fosforilação de TSC2, RPTOR, fator de iniciação da transcrição 1A.66 e eEF2K. [13] Quando TSC2 é ativado, ele inibe mTORC1. Como resultado da inibição de mTORC1 pela AMPK, a síntese de proteínas é interrompida. A ativação da AMPK significa baixa energia dentro da célula, portanto, todas as vias de consumo de energia, como a síntese de proteínas, são inibidas e as vias que geram energia são ativadas para restaurar os níveis de energia apropriados na célula. [15]

AMPK ativa a autofagia, ativando direta e indiretamente ULK1. [13] A AMPK também parece estimular a biogênese mitocondrial ao regular PGC-1α que, por sua vez, promove a transcrição do gene na mitocôndria. [13] AMPK também ativa as defesas antioxidantes. [13]

Edição de exercício / treinamento

Muitas adaptações bioquímicas do músculo esquelético que ocorrem durante uma única sessão de exercício ou uma duração prolongada de treinamento, como aumento da biogênese e capacidade mitocondrial, [16] [17] aumento do glicogênio muscular, [18] e um aumento nas enzimas especializadas na captação de glicose em células como GLUT4 e hexoquinase II [19] [20], acredita-se que sejam mediados em parte pela AMPK quando ela é ativada. [21] [22] Além disso, descobertas recentes podem sugerir um papel direto da AMPK no aumento do suprimento de sangue para células musculares exercitadas / treinadas, estimulando e estabilizando a vasculogênese e a angiogênese. [23] Em conjunto, essas adaptações provavelmente acontecem como resultado de aumentos temporários e mantidos na atividade de AMPK causados ​​por aumentos na proporção AMP: ATP durante sessões únicas de exercício e treinamento de longo prazo.

Durante uma única sessão aguda de exercício, a AMPK permite que as células musculares em contração se adaptem aos desafios de energia, aumentando a expressão de hexoquinase II, [18] translocação de GLUT4 para a membrana plasmática, [24] [25] [26] [27] para captação de glicose e estimulando a glicólise. [28] Se as sessões de exercícios continuarem por meio de um regime de treinamento de longo prazo, a AMPK e outros sinais facilitarão as adaptações musculares em contração, acompanhando a atividade das células musculares a uma transição metabólica, resultando em uma abordagem de oxidação de ácidos graxos para a geração de ATP, em oposição a um glicolítico abordagem. A AMPK realiza essa transição para o modo oxidativo do metabolismo por meio da regulação positiva e ativação de enzimas oxidativas, como hexoquinase II, PPARalfa, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, citocromo C e TFAM. [21] [18] [20] [29] [30] [31] [32]

A atividade da AMPK aumenta com o exercício e o complexo LKB1 / MO25 / STRAD é considerado a principal AMPKK a montante da proteína quinase ativada por 5'-AMP que fosforila a subunidade α da AMPK em Thr-172. [7] [33] [34] [14] Esse fato é intrigante, considerando que, embora a abundância da proteína AMPK tenha mostrado aumentar no tecido esquelético com o treinamento de resistência, seu nível de atividade diminuiu com o treinamento de resistência em treinados e tecido não treinado. [35] [36] [37] [38] Atualmente, a atividade da AMPK imediatamente após uma sessão de exercício de 2 horas em um rato treinado em endurance não está clara. É possível que exista uma ligação direta entre a diminuição observada na atividade da AMPK no músculo esquelético treinado em endurance e a aparente diminuição na resposta da AMPK ao exercício com treinamento de endurance.

Controvérsia sobre o papel da AMPK na adaptação do treinamento de exercício

Embora a ativação do AMPKalpha2 tenha sido considerada importante para as adaptações mitocondriais ao treinamento físico, um estudo recente que investigou a resposta ao treinamento físico em camundongos knockout para AMPKa2 se opõe a essa ideia. [39] Seu estudo comparou a resposta ao treinamento de exercício de várias proteínas e enzimas em camundongos de tipo selvagem e AMPKalpha2 knockout. E mesmo que os camundongos knockout tivessem marcadores basais mais baixos de densidade mitocondrial (COX-1, CS e HAD), esses marcadores aumentaram de forma semelhante aos camundongos do tipo selvagem após o treinamento físico. Essas descobertas são corroboradas por outro estudo que também não mostra nenhuma diferença nas adaptações mitocondriais ao treinamento físico entre camundongos selvagens e nocautes. [40]

Vida máxima Editar

o C. elegans O homólogo da AMPK, aak-2, foi demonstrado por Michael Ristow e colegas como sendo necessário para a extensão da expectativa de vida em estados de restrição à glicose mediando um processo denominado mitormese. [41]

Metabolismo lipídico Editar

Um dos efeitos do exercício é um aumento no metabolismo dos ácidos graxos, que fornece mais energia para a célula. Uma das principais vias na regulação da oxidação de ácidos graxos da AMPK é a fosforilação e inativação da acetil-CoA carboxilase. [23] Acetil-CoA carboxilase (ACC) converte acetil-CoA em malonil-CoA, um inibidor da carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT-1). O CPT-1 transporta ácidos graxos para a mitocôndria para oxidação. A inativação do ACC, portanto, resulta no aumento do transporte de ácidos graxos e subsequente oxidação. Pensa-se também que a diminuição da malonil-CoA ocorre como resultado da malonil-CoA descarboxilase (MCD), que pode ser regulada pela AMPK. [16] O MCD é um antagonista de ACC, descarboxilando malonil-CoA em acetil-CoA, resultando em diminuição de malonil-CoA e aumento de CPT-1 e oxidação de ácidos graxos. A AMPK também desempenha um papel importante no metabolismo dos lipídios no fígado. Há muito se sabe que o ACC hepático é regulado no fígado por fosforilação. [17] A AMPK também fosforila e inativa a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (HMGCR), uma enzima chave na síntese do colesterol. [24] O HMGR converte 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, que é feito de acetil-CoA, em ácido mevalônico, que então desce várias etapas metabólicas para se tornar colesterol. AMPK, portanto, ajuda a regular a oxidação de ácidos graxos e a síntese de colesterol.

Transporte de glicose Editar

A insulina é um hormônio que ajuda a regular os níveis de glicose no corpo. Quando a glicose no sangue está alta, a insulina é liberada das Ilhotas de Langerhans. A insulina, entre outras coisas, irá facilitar a captação de glicose nas células por meio do aumento da expressão e translocação do transportador de glicose GLUT-4. [22] Sob condições de exercício, no entanto, os níveis de açúcar no sangue não são necessariamente altos e a insulina não é necessariamente ativada, embora os músculos ainda sejam capazes de produzir glicose. A AMPK parece ser parcialmente responsável por essa captação de glicose induzida pelo exercício. Goodyear et al. [19] observaram que com o exercício, a concentração de GLUT-4 aumentou na membrana plasmática, mas diminuiu nas membranas microssomais, sugerindo que o exercício facilita a translocação de GLUT-4 vesicular para a membrana plasmática. Enquanto o exercício agudo aumenta a translocação de GLUT-4, o treinamento de resistência aumentará a quantidade total de proteína GLUT-4 disponível. [20] Foi demonstrado que tanto a contração elétrica quanto o tratamento com ribonucleotídeo AICA (AICAR) aumentam a ativação da AMPK, a captação de glicose e a translocação de GLUT-4 no músculo do membro posterior de rato perfundido, ligando a captação de glicose induzida por exercício à AMPK. [42] [18] [29] As injeções crônicas de AICAR, simulando alguns dos efeitos do treinamento de resistência, também aumentam a quantidade total de proteína GLUT-4 na célula muscular. [30]

Duas proteínas são essenciais para a regulação da expressão de GLUT-4 em um nível transcricional - fator 2 de aumento de miócitos (MEF2) e fator de aumento de GLUT4 (GEF). As mutações nas regiões de ligação ao DNA para qualquer uma dessas proteínas resultam na ablação da expressão do transgene GLUT-4. [25] [26] Esses resultados levaram a um estudo em 2005 que mostrou que a AMPK fosforila diretamente o GEF, mas não parece ativar diretamente o MEF2. [27] O tratamento com AICAR demonstrou, no entanto, aumentar o transporte de ambas as proteínas para o núcleo, bem como aumentar a ligação de ambas à região do promotor GLUT-4. [27]

Há outra proteína envolvida no metabolismo de carboidratos que merece ser mencionada junto com o GLUT-4. A enzima hexoquinase fosforila um açúcar de seis carbonos, principalmente a glicose, que é a primeira etapa da glicólise. Quando a glicose é transportada para a célula, ela é fosforilada pela hexoquinase. Essa fosforilação impede que a glicose saia da célula e, ao alterar a estrutura da glicose por meio da fosforilação, diminui a concentração das moléculas de glicose, mantendo um gradiente para que mais glicose seja transportada para a célula. A transcrição da hexoquinase II é aumentada no músculo esquelético vermelho e branco após o tratamento com AICAR. [31] Com injeções crônicas de AICAR, o conteúdo de proteína total da hexoquinase II aumenta no músculo esquelético de rato. [43]

Mitocôndria Editar

Enzimas mitocondriais, como citocromo c, succinato desidrogenase, malato desidrogenase, α-cetoglutarato desidrogenase e citrato sintase, aumentam em expressão e atividade em resposta ao exercício. [37] A estimulação AICAR da AMPK aumenta o citocromo ce δ-aminolevulinato sintase (ALAS), uma enzima limitadora da taxa envolvida na produção de heme. A malato desidrogenase e a succinato desidrogenase também aumentam, assim como a atividade da citrato sintase, em ratos tratados com injeções de AICAR. [38] Por outro lado, em camundongos knockout para LKB1, há diminuições na atividade do citocromo ce citrato sintase, mesmo se os camundongos forem "treinados" por exercícios voluntários. [44]

A AMPK é necessária para o aumento da expressão do coativador gama-1α do receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma (PGC-1α) no músculo esquelético em resposta à depleção de creatina. [45] PGC-1α é um regulador transcricional para genes envolvidos na oxidação de ácidos graxos, gliconeogênese e é considerado o regulador mestre da biogênese mitocondrial. [46]

Para fazer isso, ele aumenta a atividade de fatores de transcrição como fator respiratório nuclear 1 (NRF-1), fator potenciador de miócitos 2 (MEF2), fator de célula hospedeira (HCF) e outros. [6] [28] Ele também tem um ciclo de feedback positivo, realçando sua própria expressão. [47] Tanto o MEF2 quanto o elemento de resposta do cAMP (CRE) são essenciais para a atividade do promotor PGC-1α induzida pela contração. [28] Camundongos knockout para LKB1 mostram uma diminuição em PGC-1α, bem como em proteínas mitocondriais. [44]

Hormônio tireoidiano Editar

A AMPK e o hormônio tireoidiano regulam alguns processos semelhantes. Conhecendo essas semelhanças, Winder e Hardie et al. desenvolveram um experimento para verificar se a AMPK era influenciada pelo hormônio tireoidiano. [48] ​​Eles descobriram que todas as subunidades da AMPK aumentaram no músculo esquelético, especialmente no sóleo e no quadríceps vermelho, com o tratamento com hormônio tireoidiano. Também houve aumento da fosfo-ACC, um marcador da atividade da AMPK.

Sistemas de detecção de glicose Editar

Foi relatado que a perda de AMPK altera a sensibilidade das células sensíveis à glicose, por meio de mecanismos mal definidos. A perda da subunidade AMPKα2 em células beta pancreáticas e neurônios hipotalâmicos diminui a sensibilidade dessas células a alterações na concentração de glicose extracelular. [49] [50] [51] [52] Além disso, a exposição de ratos a episódios recorrentes de hipoglicemia / glucopenia induzida por insulina reduz a ativação da AMPK no hipotálamo, ao mesmo tempo que suprime a resposta contra-regulatória à hipoglicemia. [53] [54] A ativação farmacológica de AMPK pela administração do medicamento ativador de AMPK, AICAR, diretamente no hipotálamo, pode aumentar a resposta contrarregulatória à hipoglicemia. [55]

Dano lisossomal, doenças inflamatórias e metformina. Editar

A AMPK é recrutada para os lisossomos e regulada nos lisossomos por meio de vários sistemas de significado clínico. Isso inclui o complexo AXIN - LKB1, que atua em resposta às limitações de glicose funcionando independentemente da detecção de AMP, que detecta baixa glicose como ausência de frutose-1,6-bifosfato por meio de um conjunto dinâmico de interações entre V-ATPase-aldolase lisossomalmente localizada em contato com o TRPV localizado do retículo endoplasmático. [56] Um segundo sistema de controle de AMPK [57] localizado em lisossomas depende do sistema Galectina-9-TAK1 e das respostas de ubiquitinação controladas por enzimas de desubiquitinação, como USP9X, levando à ativação de AMPK em resposta a danos lisossomais, [57] uma condição que pode ocorrer bioquimicamente, fisicamente por meio de agregados de proteína, como tau proteopática na doença de Alzheimer, [58] [59] sílica cristalina causando silicose, [59] cristais de colesterol causando inflamação via inflamassoma de NLRP3 e ruptura de lesões ateroscleróticas, [60] cristais de urato associados com gota ou durante invasão microbiana como Mycobacterium tuberculosis [59] [61] ou coronavírus causando SARS. [62] Ambos os sistemas lisossomais localizados acima que controlam a AMPK a ativam em resposta à metformina, [57] [63] um medicamento antidiabético amplamente prescrito.

Edição de supressão e promoção de tumor

Algumas evidências indicam que a AMPK pode ter um papel na supressão do tumor. Estudos descobriram que a AMPK pode exercer a maioria, ou mesmo todas, as propriedades supressoras de tumor da quinase B1 do fígado (LKB1). [14] Além disso, estudos em que o ativador AMPK metformina foi usado para tratar diabetes encontraram uma correlação com um risco reduzido de câncer, em comparação com outros medicamentos. Estudos de knockout e knockdown de genes com camundongos descobriram que ratos sem o gene para expressar AMPK tinham maiores riscos de desenvolver linfomas, embora como o gene foi nocauteado globalmente em vez de apenas nas células B, era impossível concluir que o nocaute de AMP tinha células autônomas efeitos nas células progenitoras tumorais. [64]

Em contraste, alguns estudos relacionaram a AMPK com um papel como promotor de tumor, protegendo as células cancerosas do estresse. Assim, uma vez que as células cancerosas se formaram em um organismo, a AMPK pode passar da proteção contra o câncer para a proteção do próprio câncer. Estudos descobriram que as células tumorais com nocaute da AMPK são mais suscetíveis à morte por inanição de glicose ou descolamento da matriz extracelular, o que pode indicar que a AMPK tem um papel na prevenção desses dois resultados. Não há evidência direta de que a inibição da AMPK seja um tratamento eficaz contra o câncer em humanos. [64]

Um papel aparentemente paradoxal da AMPK ocorre quando examinamos mais de perto a enzima sensora de energia em relação ao exercício e ao treinamento de longo prazo. Semelhante à escala de treinamento agudo de curto prazo, estudos de treinamento de endurance de longo prazo também revelam aumentos nas enzimas metabólicas oxidativas, GLUT-4, tamanho e quantidade mitocondrial e um aumento na dependência da oxidação de ácidos graxos. No entanto, Winder et al. relataram em 2002 que, apesar de observar essas adaptações bioquímicas oxidativas aumentadas ao treinamento de resistência de longo prazo (semelhantes aos mencionados acima), a resposta da AMPK (ativação da AMPK com o início do exercício) para sessões agudas de exercício diminuiu no quadríceps vermelho (RQ) com treinamento (3 - ver Fig.1). Por outro lado, o estudo não observou os mesmos resultados nos músculos quadríceps brancos (WQ) e sóleo (SOL) que eles observaram no RQ. Os ratos treinados usados ​​para esse estudo de resistência correram em esteiras 5 dias / semana em duas sessões de 1 hora, de manhã e à tarde. Os ratos também correram até 31m / min (nota 15%). Finalmente, após o treinamento, os ratos foram sacrificados em repouso ou após 10 min. de exercício.

Como a resposta da AMPK ao exercício diminui com o aumento da duração do treinamento, surgem muitas questões que desafiariam o papel da AMPK no que diz respeito às adaptações bioquímicas ao exercício e ao treinamento de resistência. Isso se deve em parte aos aumentos marcantes na biogênese mitocondrial, regulação positiva de GLUT-4, UCP-3, Hexokinase II junto com outras enzimas metabólicas e mitocondriais, apesar das diminuições na atividade de AMPK com o treinamento. Também surgem dúvidas porque as células do músculo esquelético que expressam essas diminuições na atividade da AMPK em resposta ao treinamento de resistência também parecem estar mantendo uma abordagem dependente da oxidação do metabolismo, que também se acredita ser regulada até certo ponto pela atividade da AMPK. [29] [30]

Se a resposta da AMPK ao exercício é responsável em parte pelas adaptações bioquímicas ao treinamento, como então essas adaptações ao treinamento podem ser mantidas se a resposta da AMPK ao exercício está sendo atenuada com o treinamento? É hipotetizado que esses papéis adaptativos ao treinamento são mantidos pela atividade da AMPK e que os aumentos na atividade da AMPK em resposta ao exercício no músculo esquelético treinado ainda não foram observados devido às adaptações bioquímicas que o próprio treinamento estimulou no tecido muscular para reduzir a necessidade metabólica de ativação de AMPK. Em outras palavras, devido a adaptações anteriores ao treinamento, a AMPK não será ativada e nenhuma adaptação adicional ocorrerá, até que os níveis de ATP intracelular sejam esgotados por um desafio de energia de intensidade ainda maior do que antes dessas adaptações anteriores.


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