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Como o fluorouracil inibe a síntese da pirimidina?


Eu estava lendo em meu livro de farmacologia sobre fluorouracil, e meu livro mencionou que fluorouracil é um antimetabólito cuja função é inibir a síntese de pirimidina. No entanto, eu estava curioso para saber exatamente como o fluorouracil faz isso. Esta droga está envolvida em um mecanismo específico que permite prevenir a síntese de pirimidina? Se sim, como?


Suas células produzem timidina convertendo a uridina por meio de uma enzima chamada timidilato sintase. O 5-fluorouracil inibe irreversivelmente esta enzima.

Aqui está a estrutura do 5-fluorouracil:

Aqui está o mecanismo que a enzima usa para fazer a timidina:

Parece que a enzima forma uma ligação com o anel de uridina por meio de um enxofre. O 5-fluorouracil provavelmente inibe a reação na próxima etapa porque o flúor é muito mais eletronegativo do que o próton que substituiu. Isso torna mais difícil para os elétrons da ligação dupla na etapa 2 atacarem o folato. Também pode inibir a etapa 3, porque o flúor não vai desistir de seus elétrons para reformar a ligação dupla. Como o 5-fluorouracil fica preso ao local ativo da enzima, a enzima não consegue cumprir sua função de converter a uridina em timidina. Como você não pode usar uridina em seu DNA, suas células não têm timidina suficiente para copiar o DNA e a replicação é retardada. Se os suprimentos de timidina forem baixos o suficiente, as células podem morrer.


Prevenção da inibição do crescimento causada por 5-fluorouracil em Sordaria fimicola

Crescimento (acúmulo de peso seco) de Sordaria fimicola em cultura líquida em repouso (vitaminas de sais de nitrato de sacarose) é inibida pela presença de 5 & # x003bcM 5-fluorouracil no meio. Esta inibição é completamente evitada por uracila, desoxiuridina e 5-bromouracila, parcialmente evitada (40 a 90% do crescimento observado sem 5-fluorouracila) por uridina, timidina e 5-bromodeoxiuridina, e ligeiramente evitada por trifluorotimina, citosina, citidina, desoxicitidina e 5-metilcitosina (todas de 0,5 a 1 mM). A timidina e o ribosídeo de timina não apresentaram nenhum efeito aparente. O crescimento também é inibido por 0,2 mM de 6-azauracil, e esta inibição foi completamente evitada por uracil e uridina, parcialmente evitada por desoxiuridina, 5-bromouracil, citidina e 5-metilcitosina, e ligeiramente evitada por timina, timidina, 5-bromodeoxiuridina, citosina e desoxicitidina. Os dados sugerem que a inibição observada do crescimento pelo 5-fluorouracil é devido à inibição da síntese do ácido ribonucléico e do ácido desoxirribonucléico. Os dados também permitem inferências sobre interconversões de pirimidina em S. fimicola isto é, a timina pode ser anabolizada em ácido timidílico sem primeiro ser desmetilada, embora a desmetilação também pareça ocorrer.


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Introdução

Os tumores ativam as vias biossintéticas da purina e da pirimidina para aumentar o suprimento de nucleotídeos para atender aos requisitos de células altamente proliferativas [1, 2]. Purinas, nucleotídeos com bases de adenina e guanina, e pirimidinas, com bases de uracila, citosina ou timina, são necessárias para a síntese de RNA, DNA, açúcares ativados por nucleotídeos e lipídeos [3]. Tanto as purinas quanto as pirimidinas podem ser sintetizadas por 2 vias alternativas: o de novo as vias que metabolizam a ribose e os aminoácidos em uma série de reações enzimáticas e as vias de salvamento que reciclam os nucleotídeos presentes nas células ou em seu ambiente por meio de reações de fosforilação / desfosforilação [3].

As 6 reações enzimáticas do de novo A via de biossíntese da pirimidina é realizada por 3 enzimas essenciais: 1-Carbamoil-Fosfato Sintetase 2, 2-Aspartato Transcarbamilase e 3-Diidroorotase (CAD) Diidroorotato desidrogenase (quinona) (DHODH) e 1-Orotato Fosforibosil Transferase e 2-Orotidina '-Decarboxilase / Uridina Monofosfato Sintetase (UMPS). O CAD realiza as 3 primeiras reações enzimáticas onde a glutamina e o bicarbonato são sequencialmente processados ​​em carbamoil-fosfato, carbonil-L-aspartato e di-hidroorotato [3]. DHODH, a única enzima nesta via que se localiza na membrana mitocondrial interna, medeia a oxidação do diidroorotato em orotato reduzindo a ubiquinona [4]. Na mitocôndria, o DHODH também interage com os complexos respiratórios II e III [5], portanto, a atividade do DHODH é necessária para a função da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial, além da produção de pirimidinas [3]. O UMPS realiza as 2 últimas etapas do de novo via biossintética da pirimidina pela produção de monofosfato de orotidina (OMP) a partir de orotato e a pentose fosfato fosforibosil pirofosfato (PRPP) por meio de sua atividade orotato fosforibosil transferase e monofosfato de uridina (UMP) por descarboxilação de OMP [3]. UMP, que é usado para sintetizar UDP, UTP, dTTP, CTP e dCTP, é o metabólito comum entre os de novo e a via de síntese da pirimidina de resgate. Na via de resgate, o UMP pode ser gerado pela conversão da uridina (já presente nas células ou captada do ambiente) em UMP pela atividade da uridina / citidina quinase 1/2 (UCK1 / 2) [6].

Os genes que codificam o de novo As enzimas da biossíntese de pirimidina são reguladas positivamente em células altamente proliferativas. O oncogene MYC regula positivamente a expressão de cafajeste e DHODH [7, 8]. Além disso, nosso laboratório descobriu recentemente que o fator de transcrição aril hidrocarboneto receptor (AHR), que é necessário para o crescimento do glioblastoma [9-11], medeia a expressão de DHODH e UMPS em células de glioblastoma e fibroblastos com superexpressão de MYC [12]. Outro mecanismo usado pelas células cancerosas para estimular o de novo A via de síntese da pirimidina é a ativação do CAD por fosforilação [13]. É importante ressaltar que diferentes tipos de câncer, como leucemia mieloide aguda e crônica (AML e CML) [14, 15], mieloma múltiplo [16], melanoma [17], câncer pancreático dirigido por K-Ras [18], mama com mutação PTEN câncer ou glioblastoma [19], e células de câncer de mama triplo-negativas resistentes à quimioterapia [13], foram consideradas vulneráveis ​​à inibição de DHODH.

As células cancerosas aumentam a produção de ribossomos para garantir a síntese contínua de proteínas para um crescimento celular eficiente. Os rRNAs, que constituem cerca de 80% do RNA celular total [20], são componentes essenciais dos ribossomos e, portanto, necessários para a síntese de proteínas. Existem 4 rRNAs maduros, 18S, 5.8S e 28S, que são derivados do precursor 47S pré-rRNAs transcritos de loci de rDNA pela RNA polimerase I e o rRNA 5S, sintetizado pela RNA polimerase III [21]. Existem cerca de 400 loci de rDNA por genoma diplóide em células humanas e cerca de 20–50% deles são transcricionalmente ativos [22], garantindo a produção de rRNA suficiente para a biogênese do ribossomo [21]. As diferentes etapas da produção do ribossomo (transcrição do rDNA, processamento do pré-rRNA e montagem das subunidades do ribossomo) ocorrem no nucléolo [23]. Devido ao seu envolvimento na biogênese dos ribossomos, a morfologia, o tamanho e / ou o número de nucléolos variam de acordo com seu estado funcional. Na verdade, o tamanho do nucléolo se correlaciona positivamente com a síntese de rRNA, crescimento celular e malignidade de tumores [24].

Os glioblastomas são gliomas de grau IV e os tumores malignos do cérebro mais frequentes. De acordo com o Central Brain Tumor Registry dos Estados Unidos, com base em dados coletados de 2001 a 2015, os glioblastomas foram diagnosticados principalmente em pacientes com idade média de 65 anos [25]. No entanto, crianças e adultos jovens também podem desenvolver tumores de glioblastoma. A taxa de sobrevivência para pacientes com diagnóstico de glioblastoma varia com a idade, com uma taxa de sobrevivência global de 5 anos em torno de 6,8% [25]. Apesar desta baixa taxa de sobrevivência, a terapia para glioblastoma não melhorou significativamente desde 2005, quando o agente de metilação do DNA temozolomida foi incorporado ao regime de terapia padrão de ressecção cirúrgica seguida de radioterapia [26, 27]. Os glioblastomas crescem muito rapidamente e frequentemente desenvolvem resistência ao tratamento, aumentando a expressão de enzimas de reparo de DNA, como O-6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT), explicando assim em parte o prognóstico muito ruim [28-30]. A falta de opções terapêuticas para o tratamento de pacientes com glioblastoma criou um interesse na identificação das dependências metabólicas das células de glioblastoma que podem ser especificamente manipuladas [31–33].

Alterações que ativam o de novo as vias de biossíntese de nucleotídeos estão emergindo como características-chave dos glioblastomas [34-37] e demonstraram ser essenciais para manter a haste das células iniciadoras de glioblastoma e o crescimento do tumor [34-36]. Recentemente, a inibição da biossíntese de monofosfato de guanosina purina mostrou diminuir a produção de rRNA e o crescimento das células de glioblastoma [36] e aumentar a sensibilidade à radioterapia [37]. Aqui, demonstramos que as células de glioblastoma dependem do de novo biossíntese de pirimidinas para suportar a transcrição de rDNA e, portanto, o crescimento celular. Inibição de DHODH, que é necessária para o de novo síntese de pirimidinas, não prejudica o crescimento celular ou a abundância de pirimidinas em células e tecidos normais, indicando que elas não dependem inteiramente do de novo via de síntese de pirimidina para a síntese de pirimidinas, produção de rRNA e proliferação. Assim, relatamos aqui que as células de glioblastoma, incluindo células resistentes a TMZ, são especificamente vulneráveis ​​à inibição farmacológica da enzima DHODH e que inibem de novo a biossíntese de pirimidina diminui efetivamente a produção de rRNA em células de glioblastoma.


Controle transcricional e pós-transcricional: regulação de RNA

Tradicionalmente, a pesquisa de expressão gênica tem se concentrado na regulação da transcrição por meio das interações de fatores de transcrição com sítios de ligação específicos, modificações de histonas dentro da cromatina e coordenação da dinâmica da cromatina associada a mudanças na transcrição gênica. A pesquisa de expressão gênica de hoje busca entender a dinâmica da regulação do RNA, com o objetivo final de preencher a lacuna entre o controle da transcrição e a expressão da proteína. As proteínas de ligação a RNA (RBPs) desempenham um papel fundamental na regulação pós-transcricional da expressão gênica.


Como o fluorouracil inibe a síntese da pirimidina? - Biologia

Os nucleotídeos de purina são degradados por uma via (Fig. 21-38) na qual o grupo fosfato é perdido pela ação da 5'-nucleotidase. O adenilato produz adenosina, que é então desaminada em inosina pela adenosina desaminase. A inosina é hidrolisada para produzir sua hipoxantina de base purina e D-ribose. A hipoxantina é oxidada sucessivamente em xantina e depois em ácido úrico pela xantina oxidase, uma flavoenzima que contém um átomo de molibdênio e quatro centros de ferro-enxofre (veja Fig. 18-5) em seu grupo protético. O oxigênio molecular é o aceptor de elétrons nessa reação complexa.

Figura 21-38 Catabolismo de nucleótidos de purina. Observe que, em primatas, muito mais nitrogênio é excretado como uréia por meio do ciclo da uréia (Capítulo 17) do que como ácido úrico pela degradação das purinas. Da mesma forma, em peixes, muito mais nitrogênio é excretado como NH4 + do que a ureia produzida pela via mostrada aqui.

O catabolismo do GMP também produz ácido úrico como produto final. O GMP é primeiro hidrolisado para produzir o nucleosídeo guanosina, que é então clivado em guanina livre. A guanina sofre remoção hidrolítica de seu grupo amino para produzir xantina, que é convertida em ácido úrico pela xantina oxidase (Fig. 21-38).

As vias de degradação das pirimidinas geralmente levam à uréia. A timina, por exemplo, é degradada em metilmalonil semialdeído (Fig. 21-39), que é um intermediário na via de degradação da valina. É posteriormente degradado em metilmalonil-CoA e depois em succinil-CoA (Fig. 17-30).

Foram encontradas aberrações genéticas no metabolismo das purinas humanas, algumas com consequências graves. Por exemplo, a deficiência de adenosina desaminase leva a doenças de imunodeficiência graves em humanos. Os linfócitos T e B essenciais para o sistema imunológico não se desenvolvem adequadamente. A falta de adenosina desaminase leva a um aumento de 100 vezes na concentração de dATP, um forte efetor negativo da ribonucleotídeo redutase (Fig. 21-35). O aumento do dATP leva à deficiência geral nos níveis de outros dNTPs que é observada nos linfócitos T. A base para a toxicidade dos linfócitos B é menos clara. Os pacientes com deficiências de adenosina desaminase carecem de um sistema imunológico eficaz e não sobrevivem a menos que sejam mantidos em um ambiente de "bolha" estéril.

Bases de purina e pirimidina são recicladas por vias de salvamento

Bases purinas e pirimidinas livres são formadas constantemente nas células durante a degradação metabólica dos nucleotídeos pelas vias descritas acima. No entanto, purinas livres formadas na degradação de nucleotídeos de purina são em grande parte recuperadas e usadas novamente para fazer nucleotídeos. Isso ocorre por uma via que é bastante diferente da biossíntese de novo de purinas descrita anteriormente, na qual o sistema de anel de purina é montado passo a passo em ribose-5-fosfato em uma longa série de reações. Os caminhos de resgate são muito mais simples. Uma das vias de resgate primárias consiste em uma única reação catalisada pela adenosina fosforibosiltransferase, na qual a adenina livre reage com o PRPP para produzir o nucleotídeo de adenina correspondente:

A guanina livre e a hipoxantina (o produto de desaminação da adenina, ver Fig. 21-38) são recuperadas da mesma maneira por uma enzima diferente, a hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase. Uma via de salvamento semelhante existe para bases de pirimidina em microrganismos, mas pirimidinas não são recuperadas em quantidades significativas em mamíferos.

A falta genética da atividade da hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase, observada quase exclusivamente em crianças do sexo masculino, resulta em um conjunto bizarro de sintomas, denominado síndrome de Lesch-Nyhan. Crianças com essa doença genética, que se manifesta por volta dos 2 anos de idade, são mentalmente retardadas e mal coordenadas. Além disso, eles são extremamente hostis e mostram tendências autodestrutivas compulsivas: eles se mutilam mordendo os dedos das mãos e dos pés e lábios.

A síndrome de Lesch-Nyhan ilustra a importância das vias de resgate. A hipoxantina e a guanina surgem continuamente como produtos da degradação dos ácidos nucléicos. A falta da enzima de resgate crucial hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase resulta em um aumento nos níveis de PRPP, o que leva a um aumento geral na síntese de novo de purina. A superprodução de purinas leva a altos níveis de produção de ácido úrico e ocorre dano ao tecido como a gota (veja abaixo). O cérebro é especialmente dependente das vias de resgate, e isso pode ser responsável pelo dano ao sistema nervoso central que ocorre em crianças com síndrome de LeschNyhan. Essa síndrome e a doença de imunodeficiência resultante da falta de adenosina desaminase estão entre os alvos dos primeiros testes em terapia genética humana (ver Quadro 28-2).

Superprodução de ácido úrico causa gota

A gota pode ser tratada com eficácia por uma combinação de terapias nutricionais e medicamentosas. Alimentos especialmente ricos em nucleotídeos e ácidos nucléicos, como fígado ou produtos glandulares, são excluídos da dieta. Além disso, uma grande melhora ocorre após o uso do medicamento alopurinol (Fig. 21-40), um inibidor da xantina oxidase, a enzima responsável pela conversão das purinas em ácido úrico. Quando a xantina oxidase é inibida, os produtos excretados do metabolismo das purinas são a xantina e a hipoxantina, que são mais solúveis em água do que o ácido úrico e menos propensos a formar depósitos cristalinos. O alopurinol foi desenvolvido por Gertrude Elion e George Hitchings, que também desenvolveram o aciclovir, usado no tratamento da AIDS, e outros análogos da purina usados ​​na quimioterapia do câncer.

Figura 21-40 Alopurinol, um inibidor da xantina oxidase. Apenas uma ligeira alteração (sombreado) na estrutura do substrato hipoxantina produz um inibidor de enzima medicamente eficaz. O alopurinol é um exemplo de droga útil que foi projetada para ser um inibidor competitivo.

Muitos agentes quimioterápicos têm como alvo as enzimas nas vias biossintéticas dos nucleotídeos

O primeiro conjunto de exemplos inclui compostos que inibem a glutamina amidotransferases. Lembre-se de que a glutamina atua como um doador de nitrogênio em pelo menos meia dúzia de reações separadas na biossíntese de nucleotídeos. Os locais de ligação da glutamina e o mecanismo pelo qual o NH4 é extraído são bastante semelhantes em muitas dessas enzimas. A maioria é fortemente inibida por análogos da glutamina, como azasserina e acivicina (Fig. 21-41). A azasserina, caracterizada por John Buchanan na década de 1950, foi um dos primeiros exemplos de um inativador enzimático baseado em mecanismo (inibidor de suicídio, ver pág. 222 e Quadro 21-1). A acivicina se mostra promissora como agente quimioterápico do câncer.

Outros alvos úteis para agentes farmacêuticos são as enzimas timidilato sintase e di-hidrofolato redutase (Fig. 21-42a). Essas enzimas fornecem a única via celular para a síntese de timina. Um inibidor que atua na timidilato sintase, o fluorouracil (Fig. 21-42b), é um importante agente quimioterápico. O fluorouracil em si não é o inibidor. Na célula, as vias de resgate convertem-no no desoxinucleosídeo monofosfato FdUMP, que então se liga e inativa a enzima. O mecanismo de ação do FdUMP (Fig. 21-43, p. 732) representa um exemplo clássico de inativação enzimática baseada no mecanismo. Outro agente quimioterápico proeminente, o metotrexato (Fig. 21-42b) é um inibidor da di-hidrofolato redutase. Metotrexato

é um análogo do folato e atua como um inibidor competitivo. A enzima se liga ao metotrexato cerca de 100 vezes melhor do que o diidrofolato. A aminopterina também inibe a diidrofolato redutase.

O potencial médico dos inibidores da biossíntese de nucleotídeos não se limita ao tratamento do câncer. Todas as células de crescimento rápido (incluindo bactérias e protistas) são alvos potenciais. Protistas parasitas, como os tripanossomos que causam a doença do sono africana (tripanossomíase africana) não possuem vias para a biossíntese de nucleotídeos de novo e são particularmente sensíveis a agentes que interferem na eliminação de nucleotídeos do ambiente circundante por meio de vias de resgate. O alopurinol (Fig. 21-40) e vários análogos de purina relacionados mostraram-se promissores para o tratamento da tripanossomíase africana e doenças relacionadas. (Consulte o Quadro 21-1 para outra abordagem para o tratamento da tripanossomíase africana que se tornou possível devido aos avanços em nossa compreensão do metabolismo e do mecanismo enzimático.)

Figura 21-41 Glutamina e dois análogos, azaserina e acivicina, que inibem a glutamina amidotransferases e, portanto, interferem em várias vias biossintéticas de aminoácidos e nucleotídeos.

Figura 21-42 Síntese de timidilato e metabolismo de folato como alvos da quimioterapia. (a) Durante a síntese de timidilato, N 5 -, N 10 -metilenotetra-hidrofolato é convertido em 7,8-di-hidrofolato. O N5, N1 <0044> metilenotetra-hidrofolato é regenerado em duas etapas. Os detalhes dessa reação são mostrados na Fig. 21-37. O ciclo do folato resultante é o principal alvo de vários agentes quimioterápicos. (b) Os importantes agentes quimioterápicos fluorouracil e metotrexato. O fluorouracil é convertido em FdLTMP pela célula e inibe a timidilato sintase. O metotrexato é um análogo estrutural do tetrahidrofolato que inibe a dihidrofolato redutase. Os grupos amino e metila sombreados no metotrexato substituem um oxigênio carbonílico e um próton, respectivamente, no hidrofolato (ver Fig. 21-37). Outro importante análogo do folato, a aminopterina, é idêntico ao metotrexato, exceto que não possui o grupo metil sombreado.

Figura 21-43 Mecanismo de conversão de dUMP em dTMP catalisado pela timidilato sintase e sua inibição por FdUMP. O grupo sulfidrila nucleofílico contribuído pela enzima e os átomos do anel de dUMP que participam da reação são mostrados em vermelho: B denota uma cadeia lateral de aminoácido que atua como uma base para abstrair um próton na última etapa. Os hidrogênios derivados do grupo metileno de N5, N1 <0044> metilenotetra-hidrofolato estão sombreados em cinza. Uma nova característica do mecanismo de reação da timidilato sintase (topo) é um deslocamento de 1,3-hidreto, que move um íon hidreto (sombreado em vermelho) do C-6 de H4 folato ao grupo metil da timidina. Esta é a terceira etapa da reação, conforme ilustrado aqui, e resulta na oxidação do tetra-hidrofolato a di-hidrofolato. É essa mudança de hidreto que aparentemente não ocorre quando o FdUMP análogo é o substrato (abaixo). As duas primeiras etapas da reação ocorrem normalmente, mas resultam em um complexo covalente estável, com FdUMP ligado covalentemente à enzima e ao tetrahidrofolato. A formação deste complexo inativa a enzima.


Significado e importância biológica da pirimidina no mundo microbiano

Os micróbios são criaturas únicas que se adaptam a vários estilos de vida e resistência do ambiente em condições extremas ou adversas. A arquitetura genética do micróbio pode ter uma assinatura significativa não apenas na posição das sequências, mas também no estilo de vida ao qual está adaptada. Torna-se um desafio para a sociedade encontrar novas entidades químicas que possam tratar infecções microbianas. A presente revisão visa enfocar a consideração de uma importante porção química, ou seja, a pirimidina e seus diversos derivados como agentes antimicrobianos. Nos estudos atuais, representamos mais de 200 pirimidinas como agentes antimicrobianos com diferentes classes mono-, di-, tri- e tetrassubstituídas junto com em vitro atividades antimicrobianas de derivados de pirimidinas que podem facilitar o desenvolvimento de agentes antimicrobianos mais potentes e eficazes.

1. Introdução

A resistência aos agentes antimicrobianos tornou-se um problema global cada vez mais importante e urgente. Dos 2 milhões de pessoas que adquirem infecção bacteriana em hospitais dos EUA a cada ano, 70% dos casos agora envolvem cepas que são resistentes a pelo menos um medicamento [1]. Em comunidades e hospitais em todo o mundo, o número de pacientes com infecções resistentes a antibióticos continua a aumentar [2]. Uma das principais causas de preocupação no Reino Unido é a resistência à meticilina Staphylococcus aureus (MRSA), que estava em níveis baixos há uma década, mas agora é responsável por ca. 50% de tudo S. aureus isolados [3]. Investimentos substanciais e pesquisas no campo de anti-infecciosos são agora desesperadamente necessários para que uma crise de saúde pública seja evitada. As causas da resistência antimicrobiana são multifatoriais. No caso de um antibiótico, está bem documentado que a resistência é causada principalmente pelo uso excessivo e imprudente desses agentes antibacterianos [4] e evidências crescentes estão sendo obtidas sugerindo que o mesmo pode ser verdadeiro para o surgimento de resistência a biocidas [ 5, 6]. De particular preocupação é a possível resistência cruzada de antibióticos e biocidas devido ao mecanismo de resistência comum [7, 8]. A resistência do metal está sendo observada como resultado de ambientes poluídos [9, 10]. A consequência da exposição contínua ao ambiente antibacteriano é um enriquecimento de bactérias intrinsecamente resistentes aos antimicrobianos ou que adquiriram mecanismo de resistência a essas substâncias [11, 12].

A modificação estrutural de medicamentos antimicrobianos aos quais se desenvolveu resistência provou ser um meio eficaz de estender a vida útil de agentes antifúngicos, como os azóis [13], agentes antivirais, como os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa [14] e vários agentes antibacterianos Incluindo β-lactamas e quinolonas [15]. Não é surpreendente, então, que, em resposta à resistência antimicrobiana, as principais empresas farmacêuticas tendem a concentrar seus esforços no aprimoramento dos agentes antimicrobianos em classes estabelecidas [16]. No entanto, com o portfólio de quimioterápicos disponíveis atualmente, foi reconhecido que os pesquisadores estão chegando perto do fim do jogo em termos de alterações na estrutura parental. Portanto, uma chamada foi feita para o desenvolvimento de novas classes de drogas que funcionam em locais-alvo diferentes daqueles em uso atual [17, 18].

Os compostos heterocíclicos são abundantes na natureza e são de grande importância para a vida porque suas subunidades estruturais existem em muitos produtos naturais, como vitaminas, hormônios e antibióticos [19, 20], portanto, eles têm atraído considerável atenção no projeto de moléculas biologicamente ativas [ 21, 22] e química orgânica avançada [23, 24]. Também na família dos compostos heterocíclicos, os heterociclos contendo nitrogênio são uma classe importante de compostos na química medicinal e também contribuem para a sociedade do ponto de vista biológico e industrial que auxilia na compreensão dos processos vitais [25]. Um anel de seis membros totalmente insaturado contendo nitrogênio é conhecido como azina [26] ou piridina (1) com dois átomos de nitrogênio é conhecido como diazina [27], e com um nitrogênio na posição 1,2, é conhecido como piridina (2), na posição 1,3 como pirimidina (3), e na posição 1,4 como pirazina (4) (Figura 1). No entanto, a presente revisão pretende enfocar a importância da classe de pirimidina dos agentes antimicrobianos, juntamente com a clínica e em vitro aplicações de derivados de pirimidina para facilitar o desenvolvimento de agentes antimicrobianos mais potentes e eficazes.


2. Pirimidina: Introdução Geral

Pirimidinas (5) são os compostos aromáticos heterocíclicos semelhantes ao benzeno e à piridina contendo dois átomos de nitrogênio nas posições 1 e 3 dos anéis de seis membros. Os heterociclos contendo a porção pirimidina são de grande interesse porque constituem uma importante classe de produtos naturais e não naturais, muitos dos quais exibem atividades biológicas úteis e aplicações clínicas [28, 29]. Purinas e pirimidinas substituídas ocorrem amplamente em organismos vivos e foram alguns dos primeiros compostos estudados pelos químicos orgânicos [30] (Figura 2 (a)).


(uma)
(b)
(uma)
(b)

As pirimidinas são heterociclos biologicamente muito importantes e representam de longe os membros mais onipresentes da família das diazinas com o uracil (6) e timina (7) sendo constituintes do ácido ribonucléico (RNA) e ácido desoxirribonucléico (DNA) e com citosina (8) ambos presentes na Figura 2 (b).

Além disso, o esqueleto das pirimidinas também está presente em muitos produtos naturais, como a vitamina B1 (tiamina) e muitos compostos sintéticos, como o ácido barbitúrico (9) e Veranal (10) que são usados ​​como hipnóticos [31] (Figura 2 (b)).

3. Propriedades Medicinais das Pirimidinas

A presença de base pirimidina na timina, citosina e uracila, que são os blocos de construção essenciais do DNA e RNA dos ácidos nucléicos, é uma possível razão para suas aplicações terapêuticas generalizadas. As pirimidinas representam uma das classes mais ativas de compostos possuindo amplo espectro de atividades biológicas como em vitro atividade contra DNA e RNA não relacionados, vírus incluindo vírus de polioherpes, diuréticos, antitumorais, anti-HIV e cardiovasculares [32]. O levantamento da literatura indicou que uma ampla gama de atividades farmacológicas é exibida pelos compostos que englobam o núcleo das pirimidinas. Além disso, vários análogos de pirimidinas foram encontrados para possuir antibacteriano [33-39], antifúngico [40-43], antileishmania [44], antiinflamatório [45, 46], analgésico [47], anti-hipertensivo [48 , 49], antipirético [50], antiviral [51-53], antidiabético [54], antialérgico [55], anticonvulsivante [56], antioxidante [57, 58], anti-histamínico [59], herbicida [60] e anticâncer atividades [61-64] e muitos dos derivados de pirimidinas são relatados como possuidores de propriedades depressoras do sistema nervoso central (SNC) [65, 66] e também agem como bloqueadores dos canais de cálcio [67].

4. Aplicações clínicas e farmacológicas da pirimidina no mundo microbiano: medicamentos comercializados

Durante as últimas duas décadas, vários derivados de pirimidina foram desenvolvidos, os quais têm amplas aplicações clínicas e farmacológicas [68].

4.1. Agentes Antibacterianos

Os fármacos incluídos nesta categoria são antifolatos que possuem atividade antagonista contra o ácido fólico e os fármacos sulfa que são fármacos derivados da pirimidina contendo enxofre.

4.1.1. Antifolatos

Descobriu-se que 2-amino-4-hidroxipirimidinas são antagonistas do ácido fólico [69], portanto, um grande número de 2,4-diaminopirimidinas foram sintetizados como antifolatos e eventualmente foi provado que essas pirimidinas são inibidores da diidrofolato redutase (DHFR) [ 70, 71]. Entre as drogas de 2,4-diaminopirimidina, destacam-se as seguintes.

Drogas contendo pirimidina trissubstituída. Brodiprim (11) é considerado um composto antibacteriano eficaz [72]. Iclaprim (12), que é um novo inibidor seletivo de diidrofolato, foi sintetizado com base no desenho racional de drogas e descobriu-se que essa droga é ativa contra cepas resistentes à meticilina, TMP e vancomicina [73, 74]. Trimetoprima (13) é um medicamento antibacteriano que inibe seletivamente o DHFR bacteriano [75] (Figura 3).


Droga Contendo Pirimidina Tetrassubstituída. Pirimetamina (14) é um inibidor seletivo do DHFR dos plasmódios da malária [75] (Figura 3).

4.1.2. Sulfa Drogas

Os medicamentos sulfa contendo pirimidina são classificados com base na substituição e a classificação com o respectivo exemplo de medicamento é a seguinte.

Sulfa drogas monossubstituídas e dissubstituídas incluem sulfadiazina (15), sulfamerazina (16), sulfadimidina (sulfametazina) (17), sulfameitoxidiazina (18), e metildiazina (19) (Figura 4). Sulfadiazina, sulfamerazina e sulfadimidina são superiores a outras sulfonamidas e são usadas em algumas infecções bacterianas agudas, meningite cerebroespinhal e pacientes alérgicos a penicilinas [68]. Sulfameythoxydiazine (18) possui uma boa meia-vida e metildiazina (19) possui uma meia-vida mais longa de cerca de 65 h [76].


Sulfa drogas tendo monossubstituído (15), dissubstituído (1619), e trissubstituído (2025) pirimidina.

Sulfa trissubstituídas incluem sulfadoxina (20), sulfisomidina (21), sulfadimetoxina (22), sulfametoxina (23), sulfametomidina (24), e sulfacitina (25) (Figura 4).

A sulfadoxina, que tem meia-vida de 7–9 dias, é usada para profilaxia da malária [77], enquanto a sulfisomidina com meia-vida de 7 horas é usada como uma terapia combinada de sulfa no sistema complemento hemolítico sérico humano [78]. A sulfadimetoxina foi introduzida em 1959 com meia-vida de aproximadamente 40 horas e as relacionadas 4-sulfamidopirimidina e sulfametoxina, tendo dois grupos metoxi nas posições 5 e 6, têm de longe a meia-vida mais longa de cerca de 65 horas. Além disso, uma nova sulfonamida de amplo espectro, a sulfametomidina, é relativamente não tóxica e os pacientes precisam de líquido extra para ingestão e a sulfacitina foi relatada como sendo 3 a 10 vezes mais potente do que o sulfaisoxazol e a sulfisomidina [76].

Sulfa drogas são conhecidas por possuir boa atividade antibacteriana em combinação com trimetoprim [2,4-diamino-5- (3,4,5-trimetoxibenzil pirimidina)], resultando em efeito sinérgico [79]. As combinações sulfonamida-trimetoprima são amplamente utilizadas para infecções oportunistas em pacientes com Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) [80].

4.2. Antibióticos

Os antibióticos contendo a porção pirimidinas são ainda classificados com base na substituição no anel.

Fármaco antibiótico contendo pirimidina dissubstituída. Amicetina (26) é um derivado de citosina que exibe atividade contra bactérias ácido resistentes e Gram-positivas, bem como alguns outros organismos [81] (Figura 5).


Antibióticos representando disubstituídos (26) fração pirimidina e trissubstituída (2729) porção pirimidina.

Fármaco antibiótico contendo pirimidina trissubstituída. Plicacetina (26) é outro derivado da citosina que exibe atividade contra bactérias [81]. O antibiótico pirimidina mais simples de todos é a bacimetrina (28) (5-hidroxi-2-metoxi-pirimidin-4-amina) que é ativo contra várias infecções estafilocócicas [81]. Gourgetin (29) é um derivado da citosina que é ativo contra micobactérias, bem como várias bactérias Gram-positivas e Gram-negativas (Figura 5). Antibióticos aminoglicosídeos fleomicina, bleomicina e famílias relacionadas são antibióticos de amplo espectro contendo o anel pirimidina do anel [82]. A bleomicina (ver Figura S1 em Material Suplementar disponível online em http://dx.doi.org/10.1155/2014/202784) já está em uso clínico contra certos tumores como linfoma de Hodgkin e câncer testicular disseminado [83].

4.3. Agentes antivirais e anti-HIV (AIDS)

Derivados de pirimidinas também possuem boas propriedades antivirais, por exemplo, 5-iododesoxiuridina (30) e IDU (5-iodo-2′-desoxiuridina) (31) têm sido amplamente utilizados para infecções virais. 5-trifluorometil-2′-desoxiuridina (32) foi considerado útil contra infecções resistentes à terapia com UDI [84]. 1- (3-Azido-2,3-didesoxipentofuranosil) -5-metil-2,4 (1H,3H) -pirimidinediona (33) é um potente inibidor do na Vivo replicação e efeitos citopáticos do HIV e foi aprovado para uso contra AIDS e Complexo Relacionado à AIDS grave (ARC) [85] (Figura 6).


Lamivudina (34) é um anti-AIDS eficaz quando usado em combinação com zidovudina cidofovir (35) é usado para o tratamento de citomegalovírus (CMV) [86]. Zidovudina (36), que é um análogo da timidina em que o grupo azido é substituído na posição 3 da porção didesoxirribose, é ativo contra vírus de tumor de RNA (retrovírus) que são os agentes causadores da AIDS e da leucemia de células T. Zalcitabina (37) é outro medicamento útil e é administrado em combinação com Zidovudina [87]. Estavudina (38), um nucleosídeo de pirimidina, mostrou apresentar atividade significativa contra o vírus HIV quando administrado em combinação com zidovudina [88].

4,4. Drogas Antifúngicas

As pirimidinas também exibem propriedades antifúngicas (ver Figura 7). Flucitosina (39) é uma pirimidina fluorada e é um agente antifúngico ativo por via oral que é usado para o tratamento de infecções sistêmicas graves causadas por cepas suscetíveis de Candida e Cryptococcus [89, 90] e hexetidina (40) é usado principalmente para o tratamento de ulceração aftosa [91]. Recentemente, voriconazol (41) é uma droga dissubstituída em fase ΙΙΙ ensaios clínicos comparativos para estabelecer seu pleno potencial como um agente antifúngico de amplo espectro [92, 93].


5. Em vitro Perfil de atividade antimicrobiana de pirimidinas: revisão de literatura

Nos últimos anos, grandes avanços foram feitos na síntese de novos derivados de pirimidinas com uma potente atividade antimicrobiana. A seguinte revisão examinará o em vitro atividade antimicrobiana de pirimidinas, uma classe de compostos heterocíclicos que possuem uma ampla gama de propriedades farmacológicas. o em vitro A atividade antimicrobiana é ainda dividida em atividades antibacteriana, antifúngica, antimicobacteriana, antituberculose, antileishmania, antiamoebiana, antiparasitária e antiviral com base em sua atividade contra os microrganismos específicos e essas atividades são brevemente discutidas por sua vez, com ênfase particular na porção pirimidina juntamente com seus estudos de SAR (relações de atividade de estrutura).

5.1. Atividade antibacteriana e atividade antifúngica

Esta é a primeira categoria a ser descrita aqui, que consiste em derivados de pirimidina que possuem atividade contra as várias cepas de bactérias e fungos. Estes vários derivados de pirimidina foram posteriormente divididos com base na substituição no anel de pirimidina e esta classificação é a seguinte.

5.1.1. Derivados de pirimidina monossubstituídos e dissubstituídos

Kolotova et al. derivados de 2-pirimidilamidas de ácido dicarboxílico sintetizados e avaliou em vitro atividade antibacteriana dos compostos sintetizados em relação às cepas padrão de E. coli e S. aureus. Os compostos (4245) exibiu um em vitro atividade antibacteriana contra todas as cepas testadas com valor MIC igual a 500-1000 µg / mL [94]. Descobriu-se que os derivados hidrazona da vanilina possuem potente atividade antibacteriana. Com base na maior bioatividade de hidrazonas, novos derivados de hidrazona (46) foram sintetizados a partir do éster metílico do ácido piperidina-4-carboxílico e verificados quanto às atividades antibacterianas pelo método de difusão em papel medindo a zona de inibição em milímetros contra Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus cepas bacterianas e comparados com os medicamentos padrão ciprofloxacina e cefaclor. A zona de inibição dos compostos testados mostra que os derivados de hidrazona acoplados à vanilina abrangem bioatividades potentes contra cepas bacterianas [95] (Figura 8).


Sal de pirimidina, como 4-metil-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -fenil amônio-2,5-dicloro-4-hidroxi-3,6-dioxo-ciclohexa-1,4 -dienolato (47) o ácido cloranílico foi sintetizado e rastreado para em vitro atividade antibacteriana.Os resultados revelaram que o composto acima exibiu boa atividade com a zona de inibição na faixa de 16 mm contra cepas de bactérias patogênicas e boa atividade antifúngica com a inibição de 56,4% contra F. oxysporum quando comparado com o medicamento padrão [96] (Figura 8).

Em busca de novos T. cruzi inibidor, Zanatta et al. em 2008 sintetizou uma série de romance 2- (NDerivados de ′-benzilidina-hidrazino) -4-trifluorometil pirimidinas e avaliou-os para inibir o crescimento de T. cruzi. O composto (48) foi considerado o composto mais ativo e foi capaz de produzir o efeito inibidor mais significativo (80%) e apresentou um IC50 valor de 85

M [97]. Balan et al. sintetizou alguns novos sais de diazínio com dihidroxiacetofenona e os rastreou quanto à sua atividade antibacteriana contra S. aureus, S. saprophyticus, Sarcina lutea, B. subtilis, B. cereus, E. coli, e P. aeruginosa e atividade antifúngica contra C. albicans e descobriu que o composto (49) mostrou excelente atividade antibacteriana e antifúngica que é muito mais do que a do cloranfenicol e quase semelhante à da nistatina [98] (Figura 8).

5.1.2. Derivados de pirimidina trissubstituídos

Uma nova série de derivados de mercaptopirimidina e aminopirimidina de indolina-2-ona foi sintetizada por Mondal et al. e selecionados para seus em vitro atividade antibacteriana contra bactérias Gram-positivas Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis e bactérias Gram-negativas Salmonella typhi, Shigella dysenteriae, Pseudomonas mirabilis, e Escherichia coli. Verificou-se que os compostos (50) e (51) com um metoxi (OCH3) substituição no anel fenil em pára posição e grupo hidroxila (-OH) na posição orto foram considerados potentes e a substituição (-Cl) mostrou uma zona de inibição muito boa na concentração de 100 g / mL contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, comparável à droga padrão Ampicilina [99]. Outros derivados de aminopirimidinas foram sintetizados por Solankee et al. e avaliados por seus em vitro atividade antibacteriana contra várias cepas bacterianas. Composto (50) foi encontrado para mostrar uma pequena quantidade de atividade contra S. aureus [100]. Sukhwal e Verma sintetizaram a nova série de pirimidinas substituídas com 2-piperidin-4,6-diaril realizando a reação entre o cloreto de S-benzilisotiourônio (SBT) com chalconas substituídas de várias maneiras e avaliaram os compostos sintetizados para seus em vitro atividade antibacteriana. Os resultados revelaram que os compostos (53) e (54) mostrou a atividade máxima a moderada contra Klebsiella pneumonia, Pseudomonas vulgaris, E. coli, e Pseudomonas aeruginosa [101]. Uma nova série de 2-amino-4- (4'-clorofenil) -6- (substituída) -pirimidinas foi sintetizada por Desai et al. e eles avaliaram os compostos para em vitro atividade antibacteriana. Os resultados revelaram que o composto (55) mostrou a maior atividade antibacteriana contra E. coli, Salmonella (Gram −ve) e Bacillus pumilus, micrococo (Gram + ve) [102] (Figura 9).


Wasfy e Aly relataram alguns novos derivados de acetatos de difenilisulfapirimidina sintetizados pela condensação de acetato de sulfaguanidina com chalconas contendo um grupo de retirada de elétrons. Os resultados revelaram que todos os compostos eram fracamente ou moderadamente ativos e o composto (56) tendo combinação de substituintes como Cl, OCH3, e não2 possuía atividade bastante marcada, enquanto o composto (56f) contendo grupo 2-nitro (grupo de retirada de elétrons) teve atividade comparável ao agente antibacteriano comercial sulfadiazina [103]. Tendo em vista a importância fisiológica e as propriedades farmacêuticas das 2-aminopirimidinas, Devi et al. sintetizou alguns derivados 2-amino-4- (2 ′, 4′-dicloro, 5 ′ fluro) -6-fenil pirimidina e avaliou-os para em vitro atividade antibacteriana. Os resultados mostraram que o composto (55) tendo o grupo cloro mostrou atividade moderada em todas as cepas de bactérias [104] (Figura 9).

Mais alguns derivados de pirimidinas com anel benzofuril foram relatados por Yadav et al. quem avaliou o em vitro atividade antimicrobiana dos compostos. Verificou-se que os compostos (5862) mostrou boa atividade contra B. subtilis, E. coli, A. niger, e C.albicans [105]. Kothari et al. sintetizou alguns novos derivados de 2- (1-piperidinil / 1-pirrolidinil) -4-fenil-6 (3 ′, 5′-dibromo-4′-hidroxifenil) -pirimidina e avaliou os compostos sintetizados contra organismos Gram-positivos Streptococcus viridians e S. aureus e organismos Gram-negativos E. coli e K. pneumonia. O composto (63) foi encontrado para exibir atividade moderada [106] (Figura 10).


Alguns derivados de pirimidinas substituídos contendo benzofurano foram sintetizados por Babu et al. e selecionados para o em vitro actividade antimicrobiana. Os resultados revelaram que os compostos (6466) se adequadamente substituídos foram encontrados para mostrar atividade antibacteriana e antifúngica, ou seja, contra P. aeruginosa, S. aureus, e C. albicans [107]. Pasha et al. preparou pirimidina-tionas 4,6-dissubstituídas e pirimidinas 2-amino-4,6-dissubstituídas por interação de várias chalconas e as avaliou para em vitro atividades antibacteriana e antitubercular e verificou-se que os compostos (67) e (68) mostrou atividade moderada contra B. subtilis, S. aureus, E. coli,e Pseudomonas aeruginosa [108] (Figura 10).

Chandrasekharan e Nagarajan sintetizaram algumas novas 2-amino-6-aril-4- (2-tienil) pirimidinas e avaliaram os compostos para em vitro atividade antibacteriana. Os resultados revelaram que o 4-fluoro substituído com halogênio, isto é, o composto (69), foi considerado mais ativo do que 4-cloro, 4-bromo e o resto de outros compostos [109]. Moléculas novas de pirimidinas quinolina foram sintetizadas por Patel e Mehta, que estudaram seus em vitro atividade antibacteriana de todos os compostos sintetizados contra o S. aureus, Streptococcus pyogenes, E. coli, e P. aeruginosa e atividade antifúngica contra C. albicans, A. niger. Os resultados mostraram que a presença de grupos metoxi e halogênio (Cl, Br e F) no anel fenil do composto (70) aumenta a atividade antimicrobiana [110]. Em 2006, Kumar et al. aminopirimidinas sintetizadas com anel benzofurano e as avaliou quanto a seus em vitro atividade antibacteriana contra P. aeruginosa e S. aureus e atividade antifúngica contra A. niger e Curvularia. Todos os compostos (71) mostraram atividades antimicrobianas comparáveis ​​com cloranfenicol e fluconazol, que foram usados ​​como padrões para comparação da atividade antimicrobiana e antifúngica, respectivamente [111]. Morfilino pirimidinas recentemente relatadas foram sintetizadas por Kanagarajan et al. sob irradiação de micro-ondas e selecionados para seus em vitro atividade antibacteriana contra B. subtilis, Bacillus cereus, Micrococcus luteus,e Salmonella typhi e atividade antifúngica contra A. niger, Candida 6, e Candida 51. Os resultados da relação estrutura atividade para os compostos sintetizados mostraram que o composto (72) que tem grupos funcionais cloro, flúor, bromo e nitro de remoção de elétrons no para / meta a posição dos anéis fenil ligados aos carbonos C-4 e C-6 da porção pirimidina entregou excelentes atividades antibacteriana e antifúngica [112] (Figura 11).


Em 2007, Naik e Chikhalia sintetizaram uma série de 2 - [<2- (Morfolino) -3-piridinil-5-tio> -2-oxoetil oxadiazolil] -amino-4- (2,4-dicloro-5-fluoro fenil ) -6- (aril) -pirimidinas e os rastreou quanto à sua atividade antibacteriana contra S. aureus, E. coli, S. typhi, e B. subtilis. Verificou-se que, em comparação com o composto de droga padrão (73) mostrou zona máxima de inibição contra E.coli, S. aureus, S. typhi, e B. subtilis [113]. Uma série de novas 2-amino-4- (1-naftil) -6-aril pirimidinas foi sintetizada por Ingarsal et al. e avaliado por em vitro atividades antibacterianas e antifúngicas contra bactérias representativas -S. aureus, E. coli, K. pneumonia, e P. aeruginosa e fungos—Trichophyton tonsurans e Microsporum gypseum. Verificou-se que o composto (74) com grupos 4-fluoro e 4-cloro tiveram as melhores atividades antibacterianas e antifúngicas gerais [114]. 4- (5-Bromo-1-benzofuran-2-il) -6- (fenil substituído) -pirimidina-2-ol (75) e 4- (5-bromo-1-benzofuran-2-il) -6- (fenil substituído) -pirimidina-2-tiol (76) foram sintetizados por Kumar et al. e submetido a em vitro atividade antibacteriana e antifúngica. O composto possuía atividade antibacteriana significativa contra B. subtilis, P. aeruginosa e antifúngico contra A. niger e C. albican [115]. Recentemente, Ramesh e Sumana sintetizaram novos derivados de pirimidinas combinando chalconas de 2-acetiltiofeno com cloridrato de guanidina na presença de álcool e submeteram os compostos sintetizados a em vitro atividade antibacteriana e antifúngica. Verificou-se que, entre os compostos sintetizados, o composto (77) mostrou atividade antibacteriana e antifúngica máxima em concentrações de 0,05 mL e 0,1 mL devido à presença de grupos cloro e nitro como farmacóforos [116]. Patil et al. relataram a síntese de alguns novos derivados de pirimidinas contendo paracetamol e porções imidazolila. Os compostos sintetizados (78) e (79) foram considerados ativos contra Espécies de Rhizobium, E. coli, Fusarium oxysporum, e Curvularia lunata [117] (Figura 11).

Mais recentemente, uma nova série de 4- [4- (2,4-dicloro-5-fluorofenil) -6- (4-metoxifenil) pirimidina-2-il] -1- (arilaminocarbnil / tiocarbonil) semicarbazidas (80) foram sintetizados por Patel et al. e avaliados por seus em vitro atividade antibacteriana contra bactérias Gram-positivas (S. aureus e B. subtilis) e bactérias Gram-negativas (E. coli e P. aeruginosa) Os resultados revelaram que todos os compostos sintetizados exibiram atividade excelente ou moderada, também a substituição do grupo retirador de elétrons no anel aromático sempre otimizou o composto de chumbo [118]. Dados de atividade antimicrobiana do composto (81) sintetizado por Forsch et al. revelou que o composto mostrou potente em vitro atividade antibacteriana em comparação com o trimetoprim e foi encontrado ser 12.000 vezes mais potente do que o trimetoprim e sua potência realmente excedeu a do trimetoprim por um fator de pelo menos 10 [119]. Um artigo subsequente verificou o em vitro atividade antibacteriana de 2-amino-6- (anilina) pirimidinas 4-substituídas e os rastreou como inibidores seletivos da DNA polimerase ΙΙΙ no S. aureus. O composto (82) foi considerado 5 vezes mais ativo do que o protótipo do composto 4-cloro tendo 97% de inibição porque a presença de pequenos substituintes hidrofóbicos nas posições 3 e 4 do grupo anilina combinados com substituintes fenoxi 4-halosubstituídos sempre foi encontrada para aumentar o anti-Pol ΙΙΙ atividades desses inibidores seletivos Gram-positivos [120]. N, N-Dimetil-4-fenil-5- [fenil (1H-1,2,4-triazol-1-il) metil] pirimidina-2-amina foi sintetizada por Menozzi et al. e rastreados para atividade antibacteriana. O composto (83) mostrou atividade contra S. aureus com valor de MIC 66 M e este foi o único composto que mostrou atividade antifúngica contra C. albicans e C. neoformans devido à presença de núcleo de pirimidina com dupla substituição aromática nas posições 2 e 4 [121]. Nassar sintetizou os derivados de oxo e tioxopirimidinas e os rastreou por seus em vitro atividade bactericida contra S. aureus, E. coli, e P. aeruginosa. O composto selecionado (84) mostrou atividade bactericida alta ou moderada em comparação com a da ciprofloxacina [122]. Novos derivados 4- [3- (2-amino-4- (4-clorofenil) pirimidina-6-il) -4-hidroxibenzil] -2- (amino-4- (4-metoxifenil) pirimidina-6-il) fenol foram relatados por Nagaraj e Reddy em 2008 e o composto (85) foi considerado altamente ativo contra bactérias patogênicas E. coli, S. aureus, e B. subtilis e fungos C. albicans devido à presença do grupo metoxi na posição 4 [123] (Figura 12).


Uma nova série de derivados de 2-tiouracil-5-sulfonamida foi sintetizada e investigada para em vitro atividades antibacteriana, antifúngica, antiviral e antitumoral. O estudo de Resultado do Relacionamento de Atividade de Estrutura (SAR) descreveu o núcleo de tiouracila como essencial para a atividade antimicrobiana e a substituição na posição 5 de 2-tiouracila deu compostos ativos como antibacteriano, antiviral e antineoplásico, portanto, o grupo de substituintes como a tioureia no composto (86), fração de piridina no composto (87), núcleo de benzeno com NO2 grupo no composto (88), e anel tiazol no composto (89) foram considerados potentes em vitro atividade antimicrobiana [124]. Chikhalia et al. em 2008 sintetizou algumas quinolinil chalconas recentemente substituídas contendo uma porção de pirimidinas e avaliou o em vitro atividade antibacteriana. O composto (90) e seus vários derivados com um grupo de remoção de elétrons no anel aromático como 4-cloro ou 2-metoxi e a presença de mais de um grupo de remoção de elétrons como 3,4,5-metoxi mostraram apresentar excelente atividade contra S. aureus e B. subtillis quando comparado com o tri-hidrato de Ampicilina padrão [125] (Figura 12).

Em outro estudo, novas 2,4-diaminopirimidinas contendo resíduos de aminometil N, N-dissubstituídos na posição 5 foram projetadas como inibidores da di-hidrofolato redutase (DHFR). Os resultados revelaram que uma série de compostos pertencentes principalmente ao bi- (91), tri- (92) e tetra- (93) séries de aminas cíclicas mostraram uma potente atividade inibitória principalmente contra DHFR sensível a TMP e resistente a TMP de S. pneumoniae [126]. Alguns novos derivados de antibióticos dipeptídicos naturais TAN 1057 A, B contendo anel heterocíclico e β-aminoácido como uma cadeia lateral foram sintetizados e selecionados para o em vitro atividade antimicrobiana por Brands et al. Os resultados revelaram que o derivado de amino piridil, isto é, o composto (94), e derivado de amino quinolil, isto é, (95), mostrou considerável atividade antiestreptocócica [127] (Figura 13).


Tendo em vista a atividade antibacteriana potente, uma nova série de 4- (1-naftil) -6-arilpirimidina-2- (1H)-uns, (96), foi sintetizado por Vijayaramalingam et al. e avaliado por em vitro atividade antibacteriana. Foi demonstrado a partir dos dados de em vitro atividade antibacteriana que ocorre um aumento no perfil de atividade quando grupos como cloro, nitro e flúor estão presentes no anel fenil [128]. Novas pirimidinas adamantiladas foram sintetizadas por Orzeszko et al. e composto (97) foi considerado como possuidor de significante em vitro atividades antibacteriana e antifúngica contra todas as cepas selecionadas [129] (Figura 13).

No ano de 2008, Moustafa et al. sintetizou alguns novos derivados de pirimidinas e membros selecionados dos compostos sintetizados foram selecionados para em vitro actividade antimicrobiana. O composto (98) mostrou maior atividade antibacteriana do que a droga padrão (penicilina), enquanto o composto (99) mostrou maior atividade contra C. albicans do que a droga padrão (Nistatina) [130]. Em outro artigo, Ramiz et al. relataram a síntese de 2, 6 derivados de pirimidina dissubstituídos e avaliaram seus em vitro atividade antibacteriana. Foi demonstrado a partir dos estudos SAR que o análogo oxo da pirimidina, isto é, o composto (100), mostrou menos atividade do que os derivados de tiopirimidina substituídos correspondentes, isto é, o composto (101) e derivado de 2-hidrazinil di-hidropirimidina (102) exibiu a maior atividade contra B. subtilis, P. aeruginosa, e Streptomyces espécies, com valores de MIC de 75 g / mL [131] (Figura 14).


Utilizando 2-etoximetileno-3-oxobutanonitrila Černuchová et al. sintetizou os derivados de pirimidinas. Todos os compostos sintetizados exibiram atividade biológica contra bactérias, fungos filamentosos e células tumorais HeLa e a mais ampla atividade antimicrobiana foi manifestada pelo composto (103) contendo subunidade biologicamente ativa: um grupo nitro na posição 3 no anel fenil contra B. subtilis, S. aureus, e A. niger [132]. Além disso, uma série de nucleosídeos de pirimidina carbocíclicos truncados foram sintetizados e avaliados para o em vitro atividade antibacteriana. O composto (104) (1′S, 2′R, 3′S) -1 - [(2 ′, 3′-dihidroxi) -4′-ciclopenten-1′-il] citosina foi considerada a mais ativa contra a bactéria selecionada cepas através da inibição da enzima S-adenosil-homocisteína (SAH) hidrolase [133]. Outro trabalho proeminente foi relatado por Micky et al. que sintetizou os derivados de 1-ariletileno benzofuranil cetona com a porção pirimidina e testou seus em vitro atividade antibacteriana. Os compostos (105) e (106) devido à presença da fração pirimidina-2-tiona mostraram uma atividade moderada contra duas cepas de bactérias B. cerens (Gram positivo) e E. coli (Gram negativo) pela técnica de difusão em ágar [134]. Patel e Gorgamwala relataram a síntese de 2- (pirazina-2-carboxamido) -4- (2–oderivados de -aminobenzeno sulfonamida-4,6 – dimeilpirimidina) -6-ariltiouredio) -s-triazina e os rastreados quanto a em vitro atividade antibacteriana contra S. aureus e E. coli. Entre os compostos derivados sintetizados (107) com a presença de anel fenil e –CH3 nas posições 3 e 4 no anel fenil, respectivamente, mostraram boa atividade e a presença de –OCH3 na posição 2 exibiu boa atividade enquanto sua presença na quarta posição e NÃO2 o grupo na segunda posição do anel fenil exibiu atividade leve a moderada [135] (Figura 14).

Para o tratamento de doenças microbianas de ocorrência comum, Rahman et al. sintetizou alguns novos derivados de 2-amino-4,6-diarilpirimidina (108) pela condensação de derivados de chalcona com cloridrato de guanidina e os rastreados quanto a atividade antimicrobiana in vitro contra Bacillus subtilis, Bacillus pumilus, Proteus vulgaris, e E.coli. Entre os derivados de pirimidina sintetizados, particularmente os derivados substituídos com halogênio mostraram mais atividade quando comparados com o fármaco padrão ciprofloxacina [136]. Posteriormente, Khanage et al. descreveu um método eficiente para a síntese 6- (aril substituído) -4- (3,5-difenil) -1H-1,2,4-triazol-1-il) -1,6-di-hidropirimidina-2-tiol (109) e rastreou os compostos sintetizados para seus em vitro atividade antimicrobiana pelo método de poço de ágar nas concentrações de 50 g / mL e 100 g / mL. SARs estudados exclusivamente revelaram que a presença de metoxi, cloro, nitro e substituição de hidroxila no anel fenil do núcleo da pirimidina produziu notável em vitro atividade antimicrobiana contra S. aureus, E. coli, C. albicans, e A. niger [137] (Figura 15).


Derivados de pirimidina com um lado pironil na posição 4 foram sintetizados usando aldeídos aromáticos de ácido desidroacético (DHA) comercialmente disponíveis e cloreto de S-benziltiourônio (SBT) e testados para em vitro actividade antimicrobiana. Entre os derivados sintetizados, o composto (110) mostrou atividade leve contra Gram + ve Bacillus subtilis bactérias e atividade menor contra Gram-ve P. aeruginosa [138]. Uma nova série de 2-mercaptopirimidinas (111) foram sintetizados pela combinação de (E) -tienil chalconas com tioureia em meio alcoólico e avaliados quanto aos seus em vitro atividades antibacteriana e antifúngica contra organismos Gram-positivos (E. faecalis e S. aureus), Organismos Gram-negativos (K. Pneumoniae e E. coli), e fungos (C. albicans e A. niger), também em comparação com os medicamentos padrão ciprofloxacina e fluconazol. A atividade antitubercular foi realizada usando o método Middle brook 7H9 Agar Blue Assay (MABA). Os resultados antibacterianos revelaram que os compostos mostraram atividade significativa contra organismos Gram-positivos e atividade moderada contra organismos Gram-negativos quando comparados com a droga padrão e mostraram atividade antitubercular significativa com MIC variando de 0,8 a 6,25 g [139] (Figura 15).

5.1.3. Derivados de pirimidina tetrassubstituída de atividades antibacterianas e antifúngicas

Uma variedade de derivados de pirimidinas foram sintetizados por Aly e Nassar utilizando N- (diciclometilazo) fenil] -2-sacarina-2-ilacetamida e avaliou os derivados para em vitro atividade antibacteriana e os resultados revelaram que os compostos (112117) mostrou atividade promissora contra bactérias [140]. Algumas novas séries de derivados de pirimidinas também foram relatadas por Waheed et al. e selecionados para seus em vitro atividade antibacteriana. Verificou-se que todos os compostos foram eficazes contra o teste Gram-negativo e o composto (118) tendo substituinte de bromo no meta posição das aminopirimidinas mostrou atividade apreciável contra E. coli [141]. Parmar e Parikh relataram a síntese de alguns novos derivados de pirimidinetionas e os produtos foram selecionados para seus em vitro atividades inibidoras de crescimento contra vários micróbios, como Bacillus megaterium, B. subtilis, E. coli, Pseudomonas Fluorescens, e Aspergillus awamori. Verificou-se que os compostos (119) e (120) exibiu a atividade significativa [142]. Khir Eldin et al. utilizou o 6-amino-2 tiouracil para a síntese de vários derivados heterocíclicos e examinou o em vitro atividade antibacteriana de alguns produtos. Verificou-se que o derivado contendo fósforo (121) mostrou a maior atividade e os compostos (122) e (123) mostrou a atividade moderada [143]. Purohi et al. relatou a síntese de 5- [5 ′ (mercapto)] - 1,3,4-oxadiazol-2′-il, 6-metil-4-aril-3,4-di-hidro pirimidina2 (1H) uns e 5- [5 ′ - (aril)] - 1,3,4-oxadiazol-2′-il, 6-metil-4-aril-3,4 di-hidro pirimidina 2 (1H) -ones e avaliou-os para o em vitro atividades antimicrobianas dos compostos. Verificou-se que, em comparação com o medicamento padrão, os compostos (124) e (125) exibiu a maior atividade contra S. aureus e E.coli e atividade moderada contra organismos fúngicos [144] (Figura 16).


Alguns novos derivados de S-

-D-glicosídeos 4-mercaptopirimidina foram sintetizados por Moustafa et al. e avaliado por em vitro actividade antimicrobiana. Os resultados revelaram que o composto (126) mostrou a maior atividade contra B. subtilis (Gram-positivo) e E. coli (Gram-negativo) enquanto o composto (127) mostrou boa atividade para fungos, enquanto o composto (128) mostrou atividade moderada [145] (Figura 16).

Upadhyay e Ram sintetizaram algumas pirimidinas e azolopirimidinas e avaliaram as propriedades biodinâmicas dos compostos sintetizados e descobriram que o composto (129) foi o mais potente entre todos e inibiu o em vitro crescimento dos micróbios até 88% [146]. Novos derivados contendo a porção 5-acetil-4 (3,4-dimetoxifenil) -6-metil 2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirimidina incorporada com diferentes heterociclos biologicamente ativos, como piridon, iminopiridinas, tiazolidinonas e chalconas e Derivados de 2-alcoxipiridinas foram sintetizados e selecionados para seus em vitro atividade antibacteriana e antifúngica por El-Fattah et al. O composto (130) em 100 g / mL deu a maior atividade antibacteriana contra todas as cepas testadas com uma zona média de inibição igual a 8,5 mm [147]. Moustafa et al. sintetizou e avaliou as 2-amino-5-ciano-6-hidroxi-4-fenil pirimidinas contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. O composto sintetizado (131) foi considerado seletivamente ativo contra Gram-positivos S. aureus também a substituição de bactérias nos aldeídos aromáticos reduz a atividade [148]. Tomašić et al. sintetizado 5- (3,4,5-trifluorobenzilideno) pirimidina-2,4,6 (1H, 3H, 5H) -trione e testei para em vitro atividade antibacteriana. O composto (132) teve uma grande influência na atividade antibacteriana, uma vez que o ácido 2,3,4-trifluorobenzilidenebarbitúrico possuía atividade contra S. aureus e resistente à meticilina S. aureus com valores de concentração inibitória mínima (MIC) de 32 g / mL e 128 g // mL, respectivamente [149]. A atividade antimicrobiana significativa foi encontrada em 4 - [(acetilfenil) amino] -6- (2-metoxifenil)] - 2-tioxo-1,2-dihidropirimidina-5-carbonitrila derivados quando testados para seus em vitro atividade antimicrobiana por Fathalla et al. Os resultados revelaram que o composto (133) possuía a maior atividade antibacteriana contra E. coli, Salmonella typhimurium, Listeria monoctyogenes, S. aureus, P. aeruginosus, e Bacillus cereus [150] (Figura 17).


A nova série de derivados de indol dihidropirimidina (134) foram sintetizados por Heda et al. e selecionados para seus em vitro atividade antibacteriana contra E. coli e P. aeruginosa e em vitro atividade antifúngica contra A. niger e Oxyporum fusiforme. Foi determinado o MIC que mostrou resultados promissores quando comparado com o medicamento padrão [151]. A nova série de 6-n-propil tiouracilos substituídos foi sintetizada por Prachayasittikul et al. e rastreado para em vitro atividades antibacterianas, antimaláricas e como agentes citotóxicos. Os resultados mostraram que os compostos (135) e (136) exibiu inibição de crescimento completa contra S. pyogenes, B. catarrhalis, e M. lutens com uma concentração inibitória mínima varia de 32–128 g / mL [152]. Akbari et al. sintetizou nova N- (4-clorofenil) -6-metil-4-aril-2-tioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-5-carboxamida (137) e avaliou seu em vitro atividades antibacterianas e antifúngicas contra S. aureus, S. epidermidis, E. coli, P. aeruginosa, e C. albicans, respectivamente. Todos os compostos sintetizados exibiram atividade moderada em comparação com o padrão [153]. Em outro trabalho, Moustafa et al. sintetizou alguns S- e N- -D-derivados de glicosídeos de pirimidina-4-tiol e avaliou o em vitro atividade antibacteriana. O composto (138) mostrou maior atividade contra B. subtilis como Gram + ve e E. coli como bactérias Gram −ve [154] (Figura 17).

Três novas séries de derivados de tetrazolo [1,5-a] quinolina contendo a porção pirimidina foram sintetizadas por Bekhit et al. e selecionados para seus em vitro atividade antibacteriana. A atividade dos compostos (139) foi 50% daquela da ampicilina contra E. coli e o composto (140) mostrou atividade contra S. aureus comparável ou metade do dobro da ampicilina [155]. Como resultado do trabalho pioneiro de Qin Yan, uma nova série de tiobarbitúricos de 5-benzilideno (141) derivados foram sintetizados e avaliados quanto à sua atividade antibacteriana. Estes compostos exibiram atividade antibacteriana seletivamente contra S. aureus com o valor MIC de 3,1 µg / m [156]. Uma nova classe de análogos de nucleosídeo de 1,3-tiazolidina pirimidina foi sintetizada e avaliada por Sriharsha et al. para o em vitro atividade antibacteriana. O composto (142) devido à presença de grupo NH livre na porção pirimidina junto com cloro ou bromo, a substituição sempre mostrou atividade aumentada e significativa quando comparada com bacitracina e ciprofloxacina [157]. Uma nova classe de derivados de tiopirimidina foi sintetizada por Padmaja et al. e avaliado por seu em vitro atividade antibacteriana contra bactérias Gram + ve e Gram -ve. Os compostos (143) e (144) exibiram atividade moderada a alta em relação a bactérias Gram + ve com uma zona inibitória de 17–22 mm e atividade moderada em relação a bactérias Gram + ve com uma zona inibitória de 18–25 mm [158]. Etil 2- (4- (dimetilamino) -4-metil-6-fenilpirimidina-5-carboxilato foi sintetizado regiosseletivamente e avaliado quanto ao seu em vitro atividade antibacteriana por Gholap et al. O composto (145) sem substituintes no anel fenil, mostrou atividades mais potentes tendo MIC 16 g / mL que é comparável ao da eritromicina padrão [159] (Figura 18).


Uma série de derivados de dihidropirimidinas (DHPM) foram sintetizados e selecionados para o em vitro atividade antibacteriana. Os compostos (146-147) foram encontrados para ter zona significativa de inibição contra E.coli, E. aerogenes, Bacillus spizizenii, P. aeruginosa, E. coli, e algumas outras cepas [160]. Uma nova série de 5- [2- (2-metilpropil-enil) -1H benzimidazolil-4,6-difenil-pirimidin-2- (5H) -tiona (148) derivados foram sintetizados e submetidos à avaliação de seus em vitro atividade antibacteriana contra B. subtilis, S. aureus, E. coli, e Pseudomonas diminuta por Sharma et al. Foi deduzido dos dados que os compostos contendo grupos de retirada de elétrons, isto é, nitro, cloro e substituição de metoxi, mostraram mostrar atividade antibacteriana notável e aumentada [161]. Septioǧlu et al. sintetizou alguns novos N, N-derivados de ésteres de ácido ditiocarbâmico dissubstituído de 2- (6-arilhexa-hidropirimidina-2,4-diona-3-il) etil e avaliou seus em vitro atividade antibacteriana contra S. aureus, E. faecalis, E.coli, e P. aeruginosa e atividade antifúngica contra C. albicans, Candida Krusei, e Candida parapsilosis e descobriu que o composto (149) com valor MIC de 16 g mostrou a atividade antibacteriana mais favorável [162]. Alguns anos depois, em 1997, Robson et al. sintetizou novos 2,4-diamino-5- (4′-benzilamino) e 2,4-diamino-5- [4′-N-metilbenzilamino) -3′-nitrofenil] -6-etilpirimidinas contendo 4-substituintes no benzilamino ou anel N-metil-benzilamino arila e avaliou-os quanto à sua atividade antibacteriana. O estudo da relação da atividade da estrutura a partir dos dados fornecidos revelou que o composto (150) com a introdução de pára substituinte como COOH, CONH2, CONHMe e SO2NH2 exibiu atividade inibitória potente contra Toxoplasma gondii em comparação com benzoprim ou metilbenzoprim [163] (Figura 18).

Embora as cloropirimidinas pareçam ter atividade antimicrobiana eficaz, Agrawal et al. sintetizou alguns novos derivados contendo substituintes aril, heteroaril e alquiltio na posição 6 e também substituintes alquiltio na posição 2 porque os dados de atividade da estrutura da cloropirimidina revelaram que a substituição nas posições 2 e 6 tem grande influência na atividade antitubercular, portanto, os derivados sintetizados foram selecionados para em vitro atividades antibacteriana, antitubercular e antifúngica. O composto (151) com seus vários derivados mostrou exibir boa atividade antibacteriana e antitubercular com valor de MIC 0,78 g / mL e composto (152) demonstrou uma boa atividade antifúngica quando comparada com o medicamento padrão clotrimoxazol [36] (Figura 19).


Na esperança de uma potente atividade antifúngica, alguns derivados de pirimidinona foram sintetizados e selecionados para em vitro atividade antifúngica e composto (153) demonstrou a atividade significativa contra Phytophthora infestans e Colletotrichum falcatum com a introdução do grupo cloro [164]. Uma nova série de derivados de 4 (4′-bromofenil) -6-aril-1-acetilpirimidina-2-tiol foram sintetizados e selecionados para o em vitro actividade antimicrobiana. Os resultados mostraram que todos os compostos sintetizados (154) mostraram atividade antimicrobiana significativa, boa a moderada, devido à presença do grupo tio, que aumentou as respectivas atividades com grupos substituintes variados, contra patógenos selecionados [165]. Trantolo et al. sintetizou uma série de 6-aminopirimidinas substituídas por N 6 e examinou os efeitos dos substituintes que governam a inibição da DNA polimerase ΙΙΙ a partir de B. subtilis. Os compostos (155) e (156) tendo substituintes bromo e iodo na posição 5 de 6- (benzilamino) uracilos e 6-p-toluidinouracilos eram equipotentes com o composto original [166]. No entanto, Shivkumar et al. também relataram alguns derivados de pirimidinona e avaliaram seus em vitro atividade antifúngica. Os resultados indicaram que o composto (157) mostrou atividade significativa contra C. albicans [167] (Figura 19).

Uma série de onze 5 - ((E) -3-fenilacriloil) pirimidina-2,4,6- (1H, 3H, 5H) -trionas (5-acetil pirimidina 2,4,6- (1H, 3H, 5H) chalconas à base de triona) foram sintetizados e selecionados para atividades antibacteriana e antifúngica por Dhorajiya et al. Os resultados revelaram que o composto (158) foi comparável ao medicamento padrão ciprofloxacina em caso de P. aeruginosa [168]. Para o desenvolvimento de alguns novos medicamentos antimicrobianos, Elumalai et al. no ano de 2013 desenvolveu alguns novos derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirimidina ciclocondensados ​​com isoniazida e os avaliou para em vitro atividades antimicrobiana e antimicobacteriana contra Bacillus subtilis, E. coli, Mycobacterium tuberculosis CIP, e H37Rv cepa. SARs estudados exclusivamente revelaram que 1,2,3,4-tetrahidropirimidinas contêm fenil substituído e anéis heteroaromáticos responsáveis ​​pelas atividades antimicrobiana e antimicobacteriana. O átomo substituído ou grupo de átomos deve ser de forte natureza de retirada de elétrons para atividade potente porque diminui a densidade do elétron no anel devido ao efeito indutivo. A substituição de flúor e a substituição de cloreto na quarta e terceira posições do anel fenil mostraram atividade potente e também a introdução do anel heterocíclico na quarta posição mostrou atividade moderada. Portanto, concluiu-se que o composto (159) foi indiscutivelmente o mais potente quando comparado com os agentes terapêuticos atuais norfloxacina e rifampicina porque o anel fenil substituído por flúor e cloreto está presente na 4ª posição de 1,2,3,4-tetrahidropirimidinas, aumentando as atividades antimicrobiana e antimicobacteriana [169]. No recente 2013, uma série de derivados de 1,3,4-oxadiazol contendo pirimidina foram sintetizados e avaliados quanto à atividade antifúngica contra Candida albicans, Penicillium spp., e Aspergillus niger. Verificou-se que o composto (160) mostrou atividade antifúngica promissora na concentração de 10 g / mL quando comparada com o medicamento padrão anfotericina B [170] (Figura 19).

5,2 Atividade antimicobacteriana de pirimidinas

A partir do estudo de vasta literatura, verificou-se que os derivados de pirimidina possuindo atividade antimicobacteriana consistem apenas em derivados de pirimidinas trissubstituídas e tetrassubstituídas.

5.2.1. Derivados de pirimidina trissubstituídos com atividade antimicobacteriana

Sohn et al. relataram um artigo em que cerca de 100 anólogos de sulfonilureias foram selecionados para atividade antimicobacteriana contra M. tuberculosis. O composto (161) foi encontrado para mostrar atividade antimicobacteriana comparável com a do sulfometuron metil inibidor da acetohidroxiácido sintase (AHAS) e depois de demonstrar as informações de SAR, concluiu-se que tanto 2-alquilcarbonil quanto 2-hidroxialquil com substituintes 6-etitio na estrutura aromática podem ser um bom andaime nas sulfonilureias possuindo atividade potente [171]. 2,4-Diamino-5- [2-metoxi-5- (

Os derivados de -carboxialcoxi) benzil] pirimidinas foram sintetizados por Rosowsky et al. e testado quanto à sua capacidade de inibir a espuma parcialmente purificada P. carinii, T. gondii, e M. avium. 5′-O-Os análogos (-carboxialquil) foram considerados os mais potentes e o composto (162) foi considerado 245 vezes mais potente do que trimetoprima contra Pc e 33 vezes maior do que trimetoprima contra Mycobacterium avium [172]. Além disso, 2,4-diamino-6-metilpirimidina contendo substituintes 5- (7,8-nido-dicarbaundecarboran-7-il) metil ou 5- (1,2-closo-dicabadodecarboran-1-il) metil foram sintetizados e selecionados por sua atividade contra P. carnii, T. gondii, M. avium, M. tuberculosis, e Lactobacillus casei. O composto (163) mostrou uma atividade 10 vezes maior [173]. Trivedi et al. realizaram a síntese de alguns novos derivados de pirimidinas por meio de uma nova série de chalconas e as avaliou quanto às suas atividades antimicobacterianas contra M. tuberculosis H37Rv. O composto (164) produziu a maior eficácia e exibiu & gt90% de inibição a 6,25 g / mL devido à presença de substituição de 2-nitro, 3-nitro e 4-metoxi no anel fenil adicionado melhorias notáveis ​​na atividade anti-tubercular [174] (Figura 20 )


Análogos de pirimidina de 6-aril-9-benzilpurinas antimicobacterianas foram sintetizados por Read et al. e selecionados para seus em vitro atividade antibacteriana contra M. tuberculosis H37Rv. Entre as furilpirimidinas selecionadas, os compostos com o grupo N-metilbenzilamino mostraram melhores atividades e os compostos (165-166) foram identificados como os compostos mais ativos com concentração inibitória mínima de 3,0 g / mL [175]. Em outro trabalho, novamente algumas pirimidinas substituídas foram sintetizadas a partir de chalconas por Umaa et al. e avaliados quanto ao seu potencial antitubercular e descobrimos que três compostos (167169) exibiu atividade significativa sendo equipotente com o medicamento padrão [176]. Uma variedade de novas 4- (fenil 4-substituído) -6- (4-nitrofenil) -2-imino substituído) pirimidinas foram relatadas por Siddiqui et al. e investigamos suas atividades antivirais, antituberculares e antibacterianas. Os resultados indicaram que as pirimidinas com cloro e p-metoxifenil (170), trimetoxi (171) mostrou atividade mais potente do que o medicamento de referência e pirimidinas com cloro e clorofenil (172) e pAs substituições de -N-dimetilaminofenil mostraram atividade equipotente em comparação com a dos medicamentos de referência [177] (Figura 20).

5.2.2. Derivados de pirimidina tetrassubstituída com atividade antimicobacteriana

Derivados de N-fenil-6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2,3,4-tetra-hidropirimidinas-5-carboxamidas foram sintetizados por Virsodia et al. e avaliados por sua atividade antitubercular contra Mycobacterium tuberculosis e descobrimos que os compostos (173) e (174) com cadeias laterais de 2,3-dimetilfenil e 3,4-dimetil carbomil, respectivamente, mostraram 65% e 63% de inibição, portanto, a presença de grupos metil no anel fenil da cadeia lateral C5 com metaVerificou-se que o 4-fenil substituído apresenta boa atividade [178]. Srivastav et al. avaliaram as atividades antimicobacterianas de análogos 1- (2-hidroxietoxi) metil-5- (1-azido-2-haloetil ou 1-azidovinil) e 1 - [(2-hidroxi-1- (hidroximetil) etoxi) metil-5- deciniluracil e 1 - [(2-hidroxi-1- (hidroximetil) etoxi) metil] -5-dodecinluracil contra M. tuberculosis, Mycobacterium bovis, e Mycobacterium avium. Verificou-se que os compostos de pirimidina acíclica substituída em 5, isto é, (175177), foram encontrados para exibir em vitro atividade antimicobacteriana [179] (Figura 21).


Srivastav et al. investigou o em vitro atividades antimicobacterianas de derivados de 5-alquil, 5-alquinil, furanopirimidinas e 2'-desoxinucleosídeos. Verificou-se que os compostos com substituintes 5-arilalquinil, ou seja, (178180), exibido potente em vitro atividade antitubercular contra M. bovis e M. tuberculosis [180]. Johar et al. sintetizou uma série de 1- -Nucleosídeos D-2′-arabinofuranosil e 1- (2′-dedoxi-2′-fluoro- -D-ribofuransoil) pirimidina possuindo diversos conjuntos de substituintes alquenil, alquil e halo na posição C-5 do uracil e investigados seu efeito na atividade contra M. tuberculosis, M. bovis, e M. avium. A partir de uma visão geral abrangente e estudo aprofundado de SAR, sugere-se que os compostos da série 5-alquinil, ou seja, (181183), mostrou a maior potência antimicobacteriana que era semelhante ou próxima à da rifampicina [181] (Figura 21).

5.3. Atividade antimalárica de pirimidinas

Os derivados de pirimidina que eram conhecidos por terem atividade antimalárica consistem principalmente em derivados trissubstituídos.

5.3.1. Derivados de pirimidina trissubstituída de atividade antimalárica

Uma série de 2,4,6 pirimidinas trissubstituídas (184) foram sintetizados e avaliados por seus em vitro atividade antimalárica. Do total de compostos selecionados, 14 compostos mostraram em vitro atividade antimalárica contra Plasmodium falciparum com MIC na faixa de 0,25-2 g / mL e o estudo SAR revelou que a substituição no anel fenil mostra um aumento da atividade como substituição do grupo metil no pára posição do composto representa um aumento notável na atividade [182]. Os novos análogos de pirimetamina e trimetoprima foram desenvolvidos e testados para o em vitro atividades antimaláricas de compostos sintetizados contra P. falciparum. Análogos da pirimetamina (185) consequência m-Cl e grupo 5-fenil não substituído juntamente com substituintes 6-alquil longos e análogos de trimetoprima (186) foram 10-25 vezes mais eficazes do que seus compostos originais [183] ​​(Figura 22).


Recentemente, os estudos de otimização da série de carbonitrila 2-pirimidina como chumbo foram realizados por Coterón et al. que estudou os diferentes derivados de heteroarilnitrila como potenciais inibidores da falcipaina e, portanto, potenciais compostos antiparasitários de chumbo, com a classe química 5-substituída-2-cianopirimidina emergindo como a série de chumbo mais potente e promissora. Os resultados revelaram que a introdução de uma amina protonável na estrutura do composto melhorou significativamente a atividade antiparasitária. Os compostos (187190) e derivados de (191) apresentou excelente em vitro atividade enzimática e atividade antiparasitária contra P. falciparum [184] (Figura 22).

5,4 Atividade antileishmania das pirimidinas
5.4.1. Derivados de pirimidina monossubstituídos de atividade antileishmania

Uma série de compostos contendo as frações nitrobenzeno e sulfonamido derivados monossubstituídos de pirimidina foram sintetizados e seu efeito leishmanicida foi avaliado em vitro contra L. infantum promastigotas. Dentre os compostos avaliados, o p-nitrobenzenossulfonamidas (192) mostrou atividade significativa devido à presença do grupo nitro de retirada de elétrons [185] (Figura 23).


Monossubstituído (192) e trissubstituído (193197) derivados de pirimidina com atividade antileishmania.
5.4.2. Derivados de pirimidina trissubstituídos que possuem atividade antileishmania

Alguns novos derivados de pirimidinas trissubstituídas com terpenil N- e O-substituídos foram desenvolvidos e selecionados para seus em vitro Perfil de atividade antileishmania em modelo de promastigota por Chandra et al. O composto (193) com pA substituição de -anisidino mostrou 98,8% de inibição a uma concentração de 1 g / mL, enquanto com a substituição de OEt e OBu o mesmo composto mostrou 99% de inibição a uma concentração de 5 g / mL [186]. Uma série de

derivados de triazino [5,6-b] indol-3-iltio-1,3,5-triazinas e pirimidinas foram sintetizados e selecionados para seus em vitro atividade antileishmania contra Leishmania donovani. Os derivados de pirimidina (194) tendo piperidina na posição 2 foram encontrados para mostrar atividade comparável contra leishmaniose com um IC50 de 4,01 e MIC de 20,54 M e serem os compostos menos tóxicos que os tornam 20 e 10 vezes mais seletivos do que os medicamentos padrão pentamidina e estibogluconato [187]. Alguns anos depois, em 1999, Chawdhury et al. sintetizou compostos à base de 5-benzil-2,4-diaminopirimidinas e avaliou os compostos como inibidores da diidrofolato redutase leishmania e tripanossomal. Os resultados revelaram que os compostos (195197) foram encontrados para mostrar uma boa atividade contra Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi e atividade marginal contra Leishmania infantum [188] (Figura 23).

5.5. Em vitro Atividade antiamoebiana e atividade antiparsítica da pirimidina

Praveen et al. sintetizou uma nova série de pirimidinas 6-ferrocenil aril 2-substituídas e as avaliou por seus em vitro atividade antiamoebiana contra HMI: cepa 1MSS de Entamoeba histolytica. Dos 16 compostos, 10 compostos têm substituição metoxi, o grupo tio e o grupo cloro exibiram maior atividade antiamoebiana do que o medicamento de referência metronidazol, e o composto (198) foi considerado o mais ativo e o menos tóxico [189] (Figura 24).


Derivados de pirimidina trissubstituídos com antiamoebic (198) e atividade antiparasitária (199).

Alguns novos derivados de pirimidina tetrassubstituída foram desenvolvidos como uma nova classe de agentes antifilariais como uma série de 2-sulfonil-6metil-1,4-dihidropirimidinas foram sintetizadas por Singh et al. e avaliados quanto à sua atividade antifilarial contra parasitas adultos de parasitas filariais linfáticos humanos Brugia malayi in vitro em várias concentrações. O composto (199) mostrou atividade antifilarial promissora [190] (Figura 24).

5.6. Em vitro Atividade antiviral de pirimidinas

Estudar em vitro atividade antiviral de vários derivados de pirimidina, classificamos os derivados contendo pirimidina com base na substituição e esta substituição é a seguinte.

5.6.1. Derivados de pirimidina trissubstituídos

Tendo em vista a potência das sulfonamidas Selvam et al. sintetizou o 4 - [(1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ilideno) amino] -N- (4,6-dimetil-2-pirimidinil) -benzeno sulfonamida derivados e realizado ensaio anti-HIV neles e constatado que o composto (200) foi mais ativo contra a replicação de HIV-1 e HIV-2 na membrana tipo 4 [MT-4] [191]. A descoberta em 2002 por Holý et al. mostraram a atividade antiviral de derivados de 6- [2- (Fosfonometoxi) alcoxi] pirimidinas. Vários análogos entre os derivados de 6- [2- (fosfonometoxi) etoxi] (PMEO] pirimidinas mostraram atividade antiviral pronunciada em cultura de células e os derivados que carregam um grupo amino em C-2 do anel de pirimidina, isto é, (201) e (202), emergiram como os compostos mais potentes [192] (Figura 25).


5.6.2. Derivados de pirimidinas tetrassubstituídas

Sriram et al. projetou os derivados aminopirimidinimino istain como um novo inibidor da transcriptase reversa não nucleosidase com propriedades quimioterápicas de amplo espectro para o tratamento eficaz da AIDS (Figura S2). Os compostos (203) e (204) com seus diferentes derivados como a porção ciprofloxacina e a porção lomefloxacina na posição N-1 emergiram como o agente quimioterápico de amplo espectro mais potente ativo contra HIV, HCV, M. tuberculosise várias bactérias patogênicas [193]. No início de 1999, os novos derivados dihidro-alcoxi-benzil-oxipirimidina potentes e seletivos, a saber, 5-alquil-2- (tio) -2,6 - (- difenilmetil) -3,4-dihidropirimidina-4 (3H) -ones derivados, foram sintetizados e testados como agente anti-HIV em ensaios baseados em células e baseados em enzimas. O resultado revelou que os compostos com 6- (2,6-difluorofenilmetil) substituintes (205) foram considerados mais potentes significativamente maiores do que nevirapina com CE50Variando entre 40 e 90 M [194]. Derivados de 2,4-diamino-5-ciano-6- <[(diisopropoxifosforil) metoxi] etoxi> pirimidinas (206) foram sintetizados por Hocková et al. e avaliados por seus em vitro atividade antiviral e eles descobriram que os derivados 5-ciano e 5-formil mostraram atividade notável contra o vírus herpes simplex tipo 1 ou tipo 2, citomegalovíruse vírus vaccinia com concentração inibitória de 0,0027-0,011 mol / mL [195] (Figura 26).


Um artigo subsequente foi revisado sobre a atividade antiviral em que Mohamed et al. preparou o 2- (2,4-dioxopentan-3-iltio) -1,6-di-hidro-4- (1,2,34-tetra-hidronaftalen-6-il) -6- (3,4-dimetoxifenil) pirimidin-5 (4H) -um derivados e os rastreou para seus em vitro atividade antiviral e composto (207) demonstrou ter boa atividade antiviral com 90% de inibição, portanto, foi considerado um composto altamente promissor ao confirmar e comparar sua atividade com a atividade antiviral do aciclovir [196]. Uma série de di-hidro-alquiltio-benzil-oxopirimidinas foi sintetizada por Nawrozkij et al. que avaliou os compostos para seus em vitro atividade antiviral. O composto (208) com substituição de 2,6-dicloro-, 2-cloro-6-fluoro- e 2,6-difluoro-benzil em C-6 e etil, iso-propil em C-5 foi encontrado para ser o derivados mais potentes devido à sua capacidade de inibir a cepa do HIV-1 em 50% [197]. Uma nova e nova classe de derivados do ácido dihidroxipirimidinocarboxílico e a N-metilpirimidinona correspondente foram preparadas por Summa et al. e testado no ensaio de replicão de HCV. O composto (209) tendo a função fenólica desejada no meta posição foi considerada a mais ativa com IC50 de 5,8 M [198]. Outro artigo relatou os derivados de 2- (2-tienil) -5,6-di-hidroxi-4-carboxipirimidinas que foram rastreados como inibidores do vírus da hepatite C NS5B e do composto (210) mostrou a melhor atividade baseada em células, que foi 60 vezes muito melhor do que o ensaio baseado em enzimas e não mostrou citotoxicidade até 100 M [199]. Manetti et al. realizaram a fase de solução paralela e síntese assistida por microondas de dihidroxi-alcoxi-benzil-oxipirimidinas (DABOs) e os rastrearam quanto à sua atividade antiviral em relação à transcriptase reversa (RT) do vírus da imunodeficiência humana recombinante altamente purificado tipo 1 (HIV-1) enzima (tipo selvagem e mutantes) e tipo selvagem (wt) e cepas mutantes de HIV-1. Os resultados do ensaio de transcriptase reversa anti-HIV e a atividade anti-HIV em células linfóides revelaram que o composto (211) tinha um perfil anti-HIV comparável ao da nevirapina e do efavirenz [200]. Novos derivados de pirimidina de cadeia lateral acíclica fluorada C-6 foram sintetizados por Prekupec et al. e avaliados por seus em vitro atividade antiviral contra citomegalovírus (

AD-169 e cepa Davis) em células de pulmão embrionário humano (HEL) Vírus varicela-zoster, vírus parainfluenza-3, retrovírus-1, Sindbis e vírus Punta Toro em células vero. Os derivados de 5-bromopirimidina (212) e (213) mostrou a maior atividade [201] (Figura 26).

6. Conclusão

Como resultado de pesquisas vigorosas e vasto levantamento da literatura, o dogma estabelecido pela química das pirimidinas gerou um interesse considerável, o que as faz ocupar um lugar muito distinto e único em nossas vidas. A partir da revisão acima, concluiu-se que as pirimidinas trissubstituídas e tetrassubstituídas contendo grupo de retirada de elétrons, como nitro no anel fenil, mostraram-se mais potentes em vitro atividade antimicrobiana em comparação com o grupo cloro ou metoxi. Isso oferece ao químico medicinal interesse contínuo na molécula da pirimidina no desenvolvimento de drogas contra micróbios. Também irá garantir o desenvolvimento de métodos confiáveis ​​para a construção de importante área de pesquisa em química heterocíclica.

Abreviações

MRSA:Resistente à meticilina Staphylococcus aureus
DHFR:Diidrofolato redutase
AUXILIA:Síndrome da Imuno-deficiência Adquirida
IDU:5-Iodo-2′-desoxiuridina
CMV:Citomegalovírus
SBT:Cloreto de S-benzil isotiourônio
MICROFONE:Concentração inibitória mínima
DABOs:Dihidroxialcoxibenziloxipirimidinas
HIV-1:Vírus da deficiência humana tipo 1
HEL:Células pulmonares embrionárias humanas
RT:Transcriptase reversa.

Conflito de interesses

Os autores não têm afiliações relevantes ou envolvimento financeiro com qualquer organização ou entidade com interesse financeiro ou conflito financeiro com o assunto ou materiais discutidos no artigo. Isso inclui empregos, consultorias, honorários, propriedade de ações ou opções, depoimentos de especialistas, concessões ou patentes recebidas ou pendentes, ou royalties. Nenhuma ajuda de redação foi utilizada para escrever este artigo.

Agradecimentos

Os autores agradecem ao Departamento de Ciências Farmacêuticas da Universidade Kurukshetra, Haryana, Índia, e ao Centro de Bioinformática, Biotech Park, Lucknow, Uttar Pradesh, Índia, por fornecerem a ajuda necessária para concluir o artigo.

Materiais Suplementares

Bleomicina um antibiótico glicopeptídeo produzido pela bactéria Streptomyces verticillus. É usado como antineoplásico e inibe o metabolismo do DNA dos tumores sólidos.

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Direito autoral

Copyright & # xA9 2014 Vinita Sharma et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob a Licença de Atribuição Creative Commons, que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.


Esta é uma das vias de síntese de ácido nucléico. Nas pirimidinas, existem três moléculas de Nucleotídeo: UTP, CTP e TTP. A via de síntese de pirimidina de novo pode ser explicada pelas seguintes etapas.

  1. Síntese de Fosfato de Carbamoil
  2. Síntese de carbamoil aspartato
  3. Fechamento do anel para formar diidroorotato
  4. Oxidação de Diidro Orotato
  5. Adição de porção de fosfato de ribose
  6. Descarboxilação para formar UMP

Etapa 1: Síntese de Fosfato de Carbamoil

  • A primeira reação de síntese de pirimidina é a síntese de fosfato de carbamoil utilizando a forma amida de glutamina (glutamato) e HCO3 & # 8211 (ácido carbônico).
  • Esta reação é catalisada pela carbamoil fosfato sintetase-II, a enzima é uma enzima citosólica é uma enzima citosólica.
  • Nesta reação, 2 moléculas de ATP são consumidas.

HCO3 & # 8211 (ácido carbônico) + Glutamina (Gln) → Fosfato de carbamoil + 2 AMP

Etapa 2: Síntese de Carbamoil Aspartato

  • O fosfato de carbamoil está se condensando com o ácido aspártico e forma o aspartato de carbamoil é catalisado por Aspartato Transcarbamoilase (ATCase).

Fosfato de Carbamoil + Aspartato → Aspartato de Carbamoil + H3PO4

Etapa 3: Fechamento do anel para formar diidroorotato:

  • O Carbamoil Aspartato é convertido em Diidro Orotato pelo mecanismo de fechamento do anel.
  • Esta reação é catalisada por Diidro Orotase.

Carbamoil Aspartato → Diidro Orotato + H20

Etapa 4: Oxidação de diidroorotato

  • O hidro Orotato oxidou irreversivelmente em Orotato a enzima Diidro Orotato Desidrogenase.
  • A enzima eucariótica, que contém FMN e ferro não heme, está localizada na superfície externa da membrana mitocondrial interna, onde as quininas fornecem seu poder oxidante.

Diidro Orotato + Quinona → Orotate + Quinone Reduzido

Etapa 5: Adição da porção de ribose-fosfato

  • Orotate reage com PRPP para produzir Orotidine-5-MonoPhosphate (OMP).
  • Esta reação é catalisada por Orotate Phosphoribosyltransferase.
  • Nessa reação, um pirofosfato é liberado das moléculas de PRPP.

Orotate + PRPP → OMP + PPi

Etapa 6: descarboxilação para formar UMP

  • A reação final da via é a descarboxilação de OMP pela OMP descarboxilase para formar UMP - uma reação incomum, pois não requer cofatores.

OMP → UMP + CO2

Síntese de UTP e CTP

  • A síntese de UTP forma UMP feita por mecanismo de troca de fosfato.
  • Esta reação é catalisada pela nucleosídeo monofosfato quinase e Nucleosídeo difosfato quinase.

UMP + ATP ↔ UDP + ADP

UDP + ATP ↔ UTP + ADP

O CTP é formado pela aminação do UTP pela CTP sintetase. Em animais, o grupo amino é doado pela glutamina, enquanto nas bactérias é fornecido diretamente pela amônia.


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