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Por que a afinidade da hemoglobina aumenta pelo oxigênio no envenenamento por monóxido de carbono?


Estudei isso em quase todos os livros de fisiologia, mas simplesmente não consigo entender como o monóxido de carbono pode afetar a afinidade do oxigênio com a hemoglobina. Eu sei que há um deslocamento para a esquerda na curva de dissociação do oxigênio, mas por quê?


A afinidade por qualquer ligante a uma proteína é uma função do forma da proteína que fornece algum lugar para o ligante se ligar / interagir.

A hemoglobina normalmente existe na forma tetramérica: é uma coleção de 4 subunidades em que cada uma liga 1 molécula de oxigênio.

A forma da hemoglobina é afetada pelo CO2/ pH, que é importante por ter alta afinidade por oxigênio nos pulmões e menor afinidade por oxigênio em tecidos onde há muito CO2 é liberado (ou seja, onde há uma alta taxa de metabolismo).

A forma é tb afetado pela ligação do próprio oxigênio: a ligação do oxigênio a uma subunidade causa mudança conformacional nas outras subunidades do tetrâmero, aumentando sua afinidade pelo oxigênio. Isso é chamado de "vinculação cooperativa".

Então, como isso se relaciona com o CO? Bem, acontece que não só o CO se liga fortemente à hemoglobina no lugar onde o oxigênio normalmente se ligaria, ocupando espaço e reduzindo a capacidade de oxigênio, também aumenta fortemente a afinidade das outras subunidades pelo oxigênio. Aumenta a afinidade o suficiente para que mesmo em ambientes com baixo teor de oxigênio e alto CO2 No ambiente dos capilares, a carboxihemoglobina (hemoglobina ligada ao CO) continua a se agarrar ao invés de liberar oxigênio. Isso é representado por uma mudança na curva de dissociação para a esquerda: o oxigênio permanece limitado mesmo quando a concentração é baixa.

Isso significa que menos moléculas de CO são necessárias para causar déficits no transporte de oxigênio do que seria necessário se estivesse apenas ocupando espaço: uma molécula de CO ligada a um tetrâmero de hemoglobina impede efetivamente o transporte de até 4 moléculas de oxigênio.

Como uma advertência rápida, acredito que alguns dos aspectos biofísicos aqui ainda não são completamente compreendidos, então, por favor, considere esta resposta como uma aproximação e uma explicação dos achados experimentais com um nível de precisão suficiente para entender a fisiopatologia do envenenamento por CO. Mais profundidade é necessária para uma abordagem biofísica.


Roughton, F. J. W., & Darling, R. C. (1944). O efeito do monóxido de carbono na curva de dissociação da oxihemoglobina. American Journal of Physiology-Legacy Content, 141 (1), 17-31.

Eaton, W. A., Henry, E. R., Hofrichter, J., & Mozzarelli, A. (1999). A ligação cooperativa do oxigênio pela hemoglobina é realmente entendida ?. Nature Structural & Molecular Biology, 6 (4), 351.


Não é verdade. O monóxido de carbono tem um superior afinidade com a hemoglobina (como em, liga-se melhor à proteína), é por isso que impede que o oxigênio se ligue à hemoglobina.


Por que a afinidade da hemoglobina aumenta pelo oxigênio no envenenamento por monóxido de carbono? - Biologia

Boa pergunta. Deixe-me explicar um pouco sobre o sangue primeiro. Seus glóbulos vermelhos (rbc's) são basicamente pequenos sacos de uma substância chamada hemoglobina. Na verdade, as rbc's são as únicas células em seu corpo sem núcleos, elas as perdem quando amadurecem, de modo que mais hemoglobina pode ser armazenada na célula. As moléculas de hemoglobina são pequenos transportadores de oxigênio. Cada molécula possui quatro "assentos" que podem ser preenchidos com oxigênio. Eles podem captar oxigênio nos pulmões e distribuí-lo por todo o corpo. Cada célula precisa de um suprimento de oxigênio.

O monóxido de carbono (CO) é muito perigoso porque adere à hemoglobina melhor do que o oxigênio. Ele "monopoliza os assentos" de modo que o oxigênio não consegue uma carona. E essas moléculas de CO continuam circulando, nunca cedendo seus lugares ao oxigênio. Isso significa que não há como levar oxigênio ao cérebro, coração ou outras células e essas células começam a morrer. As reações químicas que param de acontecer quando não há oxigênio são as que produzem ATP, a forma de energia que todas as nossas células usam.

Você não pode ver, cheirar ou saborear CO, por isso é muito perigoso. Coisas que queimam combustível (fornos, carros, churrasqueiras, etc.) produzem CO, por isso precisam ser ventiladas para o exterior.

Você acha que as pessoas com intoxicação por CO melhoram sozinhas?

Como você acha que as pessoas com intoxicação por CO são tratadas?

Pessoas que não têm hemoglobina suficiente têm uma forma de anemia. Quais você acha que podem ser alguns dos sintomas?

Seriam como sintomas de envenenamento leve por CO?

O problema com o monóxido de carbono (CO) é que ele inibe sua capacidade de distribuir O2 (oxigênio). A hemoglobina, uma proteína das células vermelhas do sangue, liga o oxigênio aos pulmões e distribui o oxigênio por todo o corpo. A hemoglobina tem uma afinidade muito alta pelo oxigênio. No entanto, tem uma afinidade MAIS ALTA pelo CO. A função usual da hemoglobina é ligar o oxigênio (O2) e leve-o para um local do corpo que precise de oxigênio e, em seguida, libere o oxigênio. Quando a hemoglobina se liga ao CO, ela se liga com tanta força que não se solta. Portanto, a hemoglobina que liga o CO torna-se 'envenenada' e não consegue mais ligar o oxigênio, destruindo sua função. Então, partes do seu corpo não recebem o oxigênio essencial e, efetivamente, sufocam.

bainha + O2 (hem-O2)
(reversível)
hem + CO ---> (hem-CO)
(irreversível)
Muitas felicidades,

O envenenamento por monóxido de carbono ocorre após a inalação do gás monóxido de carbono. Causa dores de cabeça, fadiga, depressão, tonturas e pode levar a complicações mais sérias se a exposição for crônica (ou seja, doença cardíaca e morte). O monóxido de carbono desloca o oxigênio da hemoglobina (proteína transportadora de oxigênio no sangue) e também afeta a mioglobina (transportadora primária de oxigênio pigmento do músculo) e citocromo oxidase (enzima na cadeia de transporte de elétrons na mitocôndria). Ela remove o oxigênio da hemoglobina e da mioglobina, esgotando a fonte de oxigênio do corpo. Não tenho certeza de onde o monóxido de carbono se liga à citocromo oxidase, mas provavelmente elimina sua função de gerar ATP. A cadeia de transporte de elétrons torna possível a fosforilação oxidativa e a fosforilação oxidativa é a principal fonte de ATP. Assim, o monóxido de carbono afetaria a capacidade de suas células de gerar energia (ATP). Não sei se há uma palavra para essa reação química em particular. No entanto, suponho que o deslocamento da ligação do oxigênio pelo monóxido de carbono possa ser considerado um tipo de "inibição". Infelizmente, como não sei exatamente onde o monóxido de carbono se liga, não posso dizer se é competitivo (onde o oxigênio compete pelo mesmo local de ligação do monóxido de carbono) ou não competitivo (onde o monóxido de carbono se liga em um local diferente, mas altera a conformação da hemoglobina de forma que o oxigênio não consegue se ligar) inibição. Espero que isto ajude!

Normalmente, quando você respira, o oxigênio é levado para os pulmões, onde entra no sangue e é transportado por todo o corpo pela proteína hemoglobina. A hemoglobina é uma proteína com um centro Ferro-heme. Este Fe-Heme liga o oxigênio de maneira muito forte. Quando você respira monóxido de carbono, o CO também se liga à hemoglobina. Ele se liga tão fortemente que impede o oxigênio de se ligar também. Com o tempo, se você respirar monóxido de carbono suficiente, ele se liga a toda a hemoglobina em seu corpo e você não tem mais oxigênio suficiente no sangue.

O monóxido de carbono se liga aos receptores de oxigênio no corpo humano com mais força do que o próprio oxigênio. Acredito que os receptores em particular estão no cérebro, não a hemoglobina no sangue, mas não tenho certeza. Por causa da força da ligação, o oxigênio não pode entrar nos tecidos que precisam dele e os referidos tecidos asfixiam.

O CO se liga onde normalmente o oxigênio se liga na molécula de hemoglobina. Assim, o CO satura o sítio molecular que geralmente acomoda o oxigênio. O CO impede que o oxigênio entre nas moléculas, em certo sentido. Entrar.

Realmente não há muita reação química com o envenenamento por monóxido de carbono. As moléculas de monóxido de carbono e oxigênio têm 2 átomos. O monóxido de carbono se liga à hemoglobina em nossos glóbulos vermelhos [eritrócitos é seu nome científico]. Com o monóxido de carbono ligado à hemoglobina, onde o oxigênio deveria se ligar, nossos corpos não obtêm o oxigênio de que precisam. É assim que o monóxido de carbono mata.

A hemoglobina é uma proteína com uma molécula especial chamada heme, com um átomo de ferro no centro, onde o oxigênio e o monóxido de carbono podem se ligar.

A resposta à sua pergunta envolve a hemoglobina, a proteína responsável por transportar oxigênio nas células vermelhas do sangue. O oxigênio que respiramos não é muito solúvel em líquidos como o sangue. Portanto, para facilitar o transporte de oxigênio dos pulmões para as células do resto do corpo, os glóbulos vermelhos têm altas concentrações da proteína hemoglobina. A hemoglobina tem uma alta afinidade pelo oxigênio, então, quando o sangue se move através dos pulmões, cada molécula de hemoglobina se liga a uma molécula de oxigênio, permitindo que o sangue carregue uma concentração muito maior de oxigênio do que o faria de outra forma. Então, quando essas células sanguíneas se movem para uma parte diferente do corpo onde as células têm concentrações relativamente baixas de oxigênio, o oxigênio deixa a molécula de hemoglobina e se difunde nas células. O problema com o monóxido de carbono (CO) é que a hemoglobina realmente tem uma maior afinidade por CO do que por oxigênio. Então, quando você respira CO, suas moléculas de hemoglobina são carregadas com CO em vez de oxigênio, e nenhum oxigênio pode ser transportado para as células do seu corpo. Depois de um tempo, as células começam a morrer se não receberem oxigênio suficiente, e é isso que o mata. A única maneira de reverter esse processo é inspirar oxigênio em uma concentração muito alta - só então a hemoglobina começará a se ligar ao oxigênio em vez de ao CO.

Portanto, o tratamento padrão para o envenenamento por monóxido de carbono é respirar 100% de oxigênio (lembre-se de que o ar normal contém apenas cerca de 20% de oxigênio). Depois de um tempo, todas as moléculas de hemoglobina começam a se ligar ao oxigênio novamente em vez de ao CO, e você eventualmente exala todo o CO que foi inspirado.


Por que o monóxido de carbono muda a curva de dissociação do oxigênio para a esquerda?

Um aumento na temperatura turnos a curva para a direita, enquanto uma diminuição na temperatura turnos a curva ao deixou. O aumento da temperatura desnatura a ligação entre oxigênio e hemoglobina, o que aumenta a quantidade de oxigênio e hemoglobina e diminui a concentração de oxihemoglobina.

Em segundo lugar, que mudança causaria uma mudança para a esquerda na curva de ligação da hemoglobina de oxigênio? A curva de dissociação de oxigênio e hemoglobina pode ser deslocada de modo que a afinidade pelo oxigênio seja alterada. Fatores que mudam a curva incluem mudanças na concentração de dióxido de carbono, sangue temperatura, pH do sangue e concentração de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG).

Aqui, quais fatores deslocam a curva de dissociação do oxigênio para a direita?

Fatores que resulta em mudando do oxigênio-curva de dissociação à direita incluem aumento da concentração de pCO2, acidose, aumento da temperatura e altas concentrações de 2,3 difosfoglicerato (2,3 DPG). Esses fatores, com efeito, faz com que a Hb ceda oxigênio mais prontamente.

Como o monóxido de carbono afeta a ligação do oxigênio à hemoglobina?

Quando você inspira monóxido de carbono, a CO tb liga-se à hemoglobina. Isto liga tão forte que mantém oxigênio a partir de obrigatório também. Com o tempo, se você respirar o suficiente monóxido de carbono, isto liga para todos os hemoglobina em seu corpo, e você não tem mais o suficiente oxigênio em seu sangue.


Fatores que afetam a ligação do oxigênio

A capacidade de transporte de oxigênio da hemoglobina determina quanto oxigênio é transportado no sangue. Além de ( text

_ exto_2 ), outros fatores ambientais e doenças podem afetar a capacidade de transporte e distribuição de oxigênio.

Os níveis de dióxido de carbono, o pH do sangue e a temperatura corporal afetam a capacidade de transporte de oxigênio (Figura ( PageIndex <2> )). Quando o dióxido de carbono está no sangue, ele reage com a água para formar bicarbonato ( ( text_3 ^ - )) e íons de hidrogênio (H +). À medida que o nível de dióxido de carbono no sangue aumenta, mais H + é produzido e o pH diminui. Esse aumento do dióxido de carbono e a diminuição subsequente do pH reduzem a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. O oxigênio se dissocia da molécula de Hb, deslocando a curva de dissociação do oxigênio para a direita. Portanto, mais oxigênio é necessário para atingir o mesmo nível de saturação de hemoglobina de quando o pH estava mais alto. Uma mudança semelhante na curva também resulta de um aumento na temperatura corporal. O aumento da temperatura, como o aumento da atividade do músculo esquelético, faz com que a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio seja reduzida.

Doenças como anemia falciforme e talassemia diminuem a capacidade do sangue de transportar oxigênio para os tecidos. Na anemia falciforme, o formato do glóbulo vermelho é crescente, alongado e enrijecido, reduzindo sua capacidade de fornecer oxigênio (Figura ( PageIndex <3> )). Nesta forma, os glóbulos vermelhos não conseguem passar pelos capilares. Isso é doloroso quando ocorre. A talassemia é uma doença genética rara causada por um defeito na subunidade alfa ou beta da Hb. Os pacientes com talassemia produzem um grande número de glóbulos vermelhos, mas essas células apresentam níveis de hemoglobina abaixo do normal. Portanto, a capacidade de transporte de oxigênio é diminuída.

Figura ( PageIndex <3> ): Indivíduos com anemia falciforme apresentam hemácias em forma de crescente. (crédito: modificação do trabalho por Ed Uthman dados da barra de escala de Matt Russell)


Por que a afinidade da hemoglobina aumenta pelo oxigênio no envenenamento por monóxido de carbono? - Biologia

O efeito do monóxido de carbono no equilíbrio hemoglobina-oxigênio
O que é hemoglobina?

A hemoglobina, proteína que contém ferro, é o material das células vermelhas do sangue responsável pelo transporte de oxigênio para as células. As condições de equilíbrio das interações hemoglobina-oxigênio podem ser expressas através da seguinte equação:

Hb (aq) + 4O 2 (g) & lt & # 8211 & gt Hb (O 2) 4 (aq)

“Hb” significa hemoglobina e cada molécula de hemoglobina se liga a quatro átomos de oxigênio e, desde que haja oxigênio suficiente no ar, o equilíbrio é mantido.

Efeito da pressão no Equilíbrio de Hemoglobina-Oxigênio:
Este equilíbrio é, no entanto, facilmente afetado por grandes altitudes devido ao fato de que a pressão do ar é reduzida e, portanto, é difícil obter o oxigênio necessário para manter a equação igual. De acordo com o princípio de Le Châtelier, a reação se desloca para a esquerda (1) (2).

Hb (aq) + 4O 2 (g) & lt & # 8211 Hb (O 2) 4 (aq)

A reação se afasta da hemoglobina oxigenada porque não há um suprimento de oxigênio adequado para alimentar as células e tecidos do corpo, o que faz com que a pessoa se sinta tonta e, em alguns casos, é necessário oxigênio pressurizado de um tanque de oxigênio que, então, mudaria o equilíbrio à direita para produzir mais hemoglobina oxigenada que seria transportada para as células (1).

Hb (aq) + 4O 2 (g) & # 8211 & gt Hb (O 2) 4 (aq) (1)

O que é monóxido de carbono?
O monóxido de carbono é um gás incolor, inodoro e insípido que é mais leve que o ar e pode ser fatal para humanos e animais quando exposto em grandes concentrações.
O que é envenenamento por monóxido de carbono?
& # 8220 uma condição tóxica que resulta da inalação e absorção de gás monóxido de carbono & # 8221 (3)

Como ocorre o envenenamento por monóxido de carbono?
O gás monóxido de carbono pode causar uma variação assustadora do equilíbrio normal de hemoglobina-oxigênio quando alguém é exposto a ele devido ao fato de que o monóxido de carbono engana a hemoglobina fazendo-a confundir com oxigênio e se liga à hemoglobina em grupos de quatro, e o equilíbrio expressão torna-se:

Hb (aq) + 4CO (g) ⇋ Hb (CO) 4 (aq). (1)

A carboxihemoglobina é produzida em oposição à hemoglobina, que parece mais vermelha, portanto, um sintoma de envenenamento por monóxido de carbono é o rosto vermelho. A hemoglobina e o oxigênio têm ligações mais fracas em comparação com o monóxido de carbono e a hemoglobina, onde as ligações são aproximadamente 300 vezes mais fortes, o que significa que, de acordo com a equação acima, o equilíbrio muda para a direita em direção ao lado da carboxihemoglobina:

Hb (aq) + 4CO (g) & # 8211 & gt Hb (CO) 4 (aq). (1)

A constante de equilíbrio, K, é muito mais forte na reação de hemoglobina-monóxido de carbono em comparação com a reação de hemoglobina-oxigênio, o que significa que a hemoglobina dá prioridade às ligações de monóxido de carbono, portanto, a hemoglobina que se ligou ao monóxido de carbono não está mais disponível para transporte de oxigênio .

Como os efeitos podem ser revertidos?
Para reverter os efeitos do monóxido de carbono, é necessário introduzir oxigênio puro no corpo, que então reagirá com a carboxihemoglobina para produzir a hemoglobina oxigenada adequadamente junto com o monóxido de carbono, assim, o monóxido de carbono gasoso produzido se dissipa quando a pessoa expira.

Hb (CO) 4 (aq) + 4O 2 (g) ⇋ Hb (O 2 ) 4 (aq) + 4CO (g) (1)(2)


Testes laboratoriais

No hospital, um teste mais invasivo, porém mais preciso, é usado. É chamado de gases do sangue.

Os exames de gases sanguíneos medem a quantidade de gases atmosféricos - geralmente oxigênio e dióxido de carbono - na corrente sanguínea, retirando sangue das artérias. A maioria dos outros exames de sangue retira sangue das veias, o que é mais fácil e seguro para o paciente.

Os testes de gasometria arterial são o padrão para oxigênio e dióxido de carbono porque esses gases mudam significativamente antes e depois do fluxo sanguíneo pelos tecidos do corpo.

Gases arteriais - em vez de venosos - medem o potencial da hemoglobina para fornecer oxigênio e remover dióxido de carbono. Como o monóxido de carbono não é usado nem facilmente removido da corrente sanguínea, ele pode ser testado por sangue arterial ou venoso.

Os testes de gases sanguíneos são considerados mais precisos do que a oximetria de pulso. Embora a oximetria seja útil para identificar pacientes na cena do crime com potencial de intoxicação por monóxido de carbono, os gases sanguíneos devem ser obtidos para confirmar os níveis de carboxihemoglobina.


Envenenamento por monóxido de carbono: patogênese, gerenciamento e futuras direções da terapia

O envenenamento por monóxido de carbono (CO) afeta 50.000 pessoas por ano nos Estados Unidos. A apresentação clínica é diversa, variando de cefaleia e tontura ao coma e morte, com mortalidade variando de 1 a 3%. Um número significativo de pacientes que sobrevivem ao envenenamento por CO sofre de sequelas neurológicas e afetivas de longo prazo. Os déficits neurológicos não se correlacionam necessariamente com os níveis de CO no sangue, mas provavelmente resultam dos efeitos pleiotrópicos do CO na respiração mitocondrial celular, utilização de energia celular, inflamação e geração de radicais livres, especialmente no cérebro e no coração. Os déficits neurocognitivos de longo prazo ocorrem em 15–40% dos pacientes, enquanto aproximadamente um terço dos pacientes com envenenamento moderado a grave apresentam disfunção cardíaca, incluindo arritmia, disfunção sistólica do ventrículo esquerdo e infarto do miocárdio. Os estudos de imagem revelam hiperintensidades da substância branca cerebral, com leucoencefalopatia pós-hipóxica tardia ou atrofia cerebral difusa. O manejo desses pacientes requer a identificação de ingestões de drogas associadas, especialmente no cenário de envenenamento intencional, exposições a gases tóxicos relacionados ao fogo e lesões por inalação. A terapia convencional é limitada a oxigênio normobárico e hiperbárico, sem terapia antidotal disponível. Embora o oxigênio hiperbárico reduza significativamente os efeitos neurológicos e afetivos permanentes do envenenamento por CO, uma parte dos sobreviventes ainda apresenta morbidade substancial. Houve algum sucesso inicial em terapias direcionadas aos efeitos inflamatórios e oxidativos do envenenamento por CO. Novos métodos para visar diretamente o efeito tóxico do CO, como os agentes sequestrantes de CO, estão atualmente em desenvolvimento.

As melhores estimativas disponíveis da incidência anual de envenenamento por monóxido de carbono (CO) nos Estados Unidos, com base em visitas ao departamento de emergência, são 50.000 (16,0 casos por 100.000 habitantes). Estudos recentes mostram números decrescentes de mortes por CO, mais recentemente encontrados em 1.319 em 2014, a partir de estimativas de 2.700 em meados dos anos 2000 (1–4). Existem aproximadamente 15.000 intoxicações intencionais por CO anualmente, sendo responsáveis ​​por mais de dois terços das mortes relatadas (4–6).

Lesões inalatórias ocorrem em mais de dois terços das mortes relacionadas ao fogo (7). Em mais de 25.000 ferimentos residenciais relacionados a incêndios tratados em departamentos de emergência em 2001, mais de 50% tiveram um diagnóstico de anoxia, sugerindo envenenamento por CO pela inalação de fumaça (8). Em um grupo de vítimas de queimaduras, três quartos tinham níveis de carboxihemoglobina (COHb) altos o suficiente para causar morte ou danos (9). Nesses pacientes, é difícil atribuir a intoxicação por CO isoladamente como causa de morte, independentemente do nível de COHb, devido a queimaduras graves e lesões inalatórias concomitantes.

CO é um gás incolor, insípido e inodoro. A formação de CO geralmente é causada pela combustão incompleta de fontes comuns de compostos de carbono, incluindo incêndio, escapamento de motores e fornos defeituosos. O CO liga-se à hemoglobina (Hb) no sangue com alta afinidade, formando COHb. A exposição a níveis tão baixos quanto 10 ppm de CO pode levar a níveis detectáveis ​​de COHb de aproximadamente 2% (10). A Organização Mundial da Saúde sugere que níveis superiores a 6 ppm são potencialmente tóxicos por um longo período de tempo (11). Níveis de COHb de 2% ou mais em não fumantes e 10% ou mais em fumantes são considerados anormais e podem produzir sintomas (11, 12).

CO liga-se com alta afinidade a muitas proteínas contendo heme ferroso. A Hb tem afinidade 250 vezes maior pelo CO do que pelo oxigênio (13). O CO compete com o oxigênio pela ligação à Hb e, pelo deslocamento do oxigênio, reduz a capacidade de transporte de oxigênio. A ligação de CO à Hb também estabiliza o estado quaternário relaxado de alta afinidade da Hb (conhecido como estado R), aumentando a afinidade para o oxigênio de outros locais dentro do tetrâmero de Hb e reduzindo ainda mais a liberação e distribuição de oxigênio. Nem a gravidade clínica nem a melhora clínica dos pacientes com intoxicação por CO se correlacionam diretamente com o nível de COHb no sangue ou a depuração de COHb (14, 15). Em estudos caninos, a toxicidade do gás CO administrado por inalação é maior do que a transfusão de uma concentração semelhante de eritrócitos expostos ao CO (16). Isso sugere que os efeitos tóxicos do CO resultam do impacto global da inibição do CO no fornecimento de oxigênio, bem como na ligação às proteínas celulares contendo heme. Além da Hb, o CO se liga a outras proteínas contendo heme, incluindo a mioglobina no coração e no músculo esquelético, citocromo c oxidase mitocondrial (COX complexo IV) e outras (Figura 1).

Figura 1. Hemoglobina (Hb) e efeitos mitocondriais do CO. Normal: a Hb se liga ao oxigênio e o entrega ao tecido periférico com PO baixo2. Citocromo c reduzido (Cytc) transfere seu elétron (e -) para a subunidade 1 da citocromo c oxidase (COX) (CytUMA: centro binuclear com heme uma e cobre [CuUMA]). O elétron reduz o oxigênio (O2) na subunidade 2 (CytA3: centro binuclear com heme a3 e cobre [CuB]), formando água e transportando um próton (H +) através da membrana mitocondrial interna. Toxicidade de CO: CO liga-se competitivamente à Hb com O2, reduzindo a capacidade total de transporte de oxigênio por: (1) ligando-se preferencialmente a CO em vez de O2 (efeito semelhante à anemia) e (2) estabilizando o estado quaternário relaxado de Hb, que se liga a O2 com maior afinidade e não irá liberá-lo em PO baixo2 ambiente. CO liga-se competitivamente com O2 no heme reduzido a3 na subunidade 2. Isso causa: (1) inibição da redução de O2 para a água (o destino final dos elétrons na cadeia de transporte de elétrons) (2) cessação da transferência de H + para o espaço intermembrana, desligando a geração de ATP através da ATP sintase e (3) acúmulo de elétrons que entram na cadeia de transporte de elétrons através dos complexos I e III, que podem produzir superóxido, levando a efeitos deletérios. ETC = cadeia de transporte de elétrons.

CO inibe a respiração mitocondrial ao se ligar ao heme ferroso uma3 no sítio ativo da COX, efetivamente desligando a fosforilação oxidativa, semelhante aos efeitos do cianeto e do óxido nítrico (NO) (16–21). COX tem apenas uma preferência tripla para CO em comparação com O2 (22, 23). Assim, devido à ligação competitiva de O2 e CO a COX, a inibição mitocondrial mediada por CO é maior em condições de hipóxia (22, 23). Com a COX inibida, a fosforilação oxidativa desacelera, diminuindo a produção de ATP nos tecidos, como o cérebro ou o coração. Outros complexos na cadeia de transporte de elétrons continuam a transportar elétrons, gerando superóxido, levando a danos adicionais às células e tecidos (24) (Figura 1).

O excesso de CO ativa as plaquetas pelo deslocamento do NO das hemoproteínas da superfície das plaquetas (25). O NO livre deslocado pode reagir com o superóxido para produzir peroxinitrito, inibindo ainda mais a função mitocondrial e aumentando a ativação plaquetária (25–29). As plaquetas ativadas podem estimular os neutrófilos (26, 30) a degranular e liberar mieloperoxidase (MPO) (27). A MPO amplifica os efeitos inflamatórios ao desencadear mais ativação, adesão e desgranulação de neutrófilos (27) (Figura 2). As proteases dos neutrófilos têm sido propostas para oxidar a xantina desidrogenase da célula endotelial em xantina oxidase, gerando espécies reativas de oxigênio (ROS) (27). MPO e ROS irão catalisar a peroxidação lipídica, formando adutos com a proteína básica da mielina que desencadeia a resposta dos linfócitos e ativação da microglia (28, 31). De fato, um estudo do líquido cefalorraquidiano de pacientes envenenados por CO que sofreram sequelas neurológicas tardias demonstrou níveis aumentados de proteína básica de mielina do que aqueles sem sintomas graves 1 mês após o envenenamento inicial (32). Esses efeitos inflamatórios ocorrem muito depois do envenenamento inicial por CO e são possivelmente independentes do nível de COHb (27, 32). A cascata inflamatória impulsionada por NO e ROS contribui para lesões neurológicas e cardíacas por envenenamento por CO (Figura 2) (27).

Figura 2. Mecanismos inflamatórios da toxicidade do CO. O CO ativa as plaquetas ao deslocar o óxido nítrico (NO) plaquetário das hemoproteínas de superfície. NO reage com os radicais livres de oxigênio (O2 -) para produzir peroxinitrito (ONOO -), que inibe a função mitocondrial e ativa as próprias plaquetas e neutrófilos. A inibição da mitocôndria leva à produção adicional de espécies reativas de oxigênio (ROS) e causa a liberação de heme livre e consequente aumento de heme oxigenase (HO) -1, causando ainda mais estresse oxidativo. HO-1 metaboliza heme livre para produzir CO mais endógeno, criando um ciclo de feedback positivo localmente. Os neutrófilos ativados irão degranular e liberar mieloperoxidase (MPO), causando mais ativação de neutrófilos, bem como adesão. As proteases liberadas dos neutrófilos podem oxidar a xantina desidrogenase (XD) da célula endotelial em xantina oxidase (XO), gerando ROS, causando danos celulares e peroxidação lipídica, especificamente na proteína básica de mielina (MBP). Quando peroxidada, a MBP forma adutos que causam proliferação de linfócitos, ativação da microglia e, em última instância, lesão neurológica. Os efeitos gerais da hipóxia e o efeito da toxicidade do CO diretamente nas mitocôndrias causam a liberação de glutamato, que ativa Nreceptores -metil-d-aspartato (NMDA), levando ainda mais a lesão neurológica.

A exposição ao CO exógeno também pode induzir a produção de CO nos tecidos por meio da indução dependente de heme de heme oxigenase (HO) -1. A exposição ao CO aumenta rapidamente os níveis de heme citosólico do cérebro por meio de três mecanismos: (1) alteração na síntese de heme, um processo que é regulado por CO (2) liberação de heme de proteínas celulares danificadas e (3) distúrbio no armazenamento do heme mitocondrial pelo CO (33). O estresse induzido por heme regula para cima HO-1 dentro de 6–24 horas após a exposição ao CO. Além de causar aumento do estresse oxidativo e inflamação celular, o heme livre mantém os níveis locais de CO quando é metabolizado por HO-1 em biliverdina, ferro e CO (34–36), contribuindo ainda mais para a produção de CO (Figura 2) (33). Os níveis de CO no tecido cerebral de ratos podem permanecer persistentemente elevados até 2 horas após a exposição ao CO, provavelmente devido à síntese de CO dependente de HO-1 endógena (33) (Figura 2).

As reduções mediadas por CO no fornecimento de oxigênio e fosforilação oxidativa mitocondrial produzem lesão cerebral isquêmica e anóxica, levando a déficits cognitivos nos sobreviventes (37). A lesão cerebral por isquemia pode ocorrer por excitotoxicidade, acidose, desequilíbrio iônico e despolarização, estresse oxidativo, estresse nitrativo, inflamação e apoptose (38). Um grande influxo intracelular de cálcio devido à inativação da Ca 2+ ATPase da membrana plasmática decorrente da diminuição da fosforilação oxidativa e da redução da síntese de ATP aumenta a lesão cerebral (38). Diminuições no ATP ativam proteases e lipases intracelulares que causam despolarização da membrana mitocondrial, morte celular e liberação de neurotransmissores, especificamente glutamato (38, 39). Aumento da liberação de glutamato e geração de radicais hidroxila, responsáveis ​​pela lesão cerebral isquêmica, foram observados durante e imediatamente após a hipóxia por CO em ratos (40). Glutamato ativa Nreceptores -metil-d -aspartato, aumentando a disfunção celular e a apoptose (38). NAntagonistas de -metil-d-aspartato mostraram melhorar a neurodegeneração mediada por CO em camundongos (41) (Figura 2).

O envenenamento por CO é idealmente diagnosticado por uma tríade clínica: (1) sintomas consistentes com envenenamento por CO (2) história de exposição recente ao CO e (3) níveis elevados de COHb (12). Esses critérios não representam um cuidado estrito para não eliminar casos de potencial intoxicação crônica por CO de baixo nível (11, 42). Em apresentações ambíguas, os níveis de ar ambiente de CO podem ser úteis, assim como o conhecimento de fontes potenciais de envenenamento por CO (fornos defeituosos, etc.). Os sintomas mais comumente incluem dor de cabeça, tontura, fadiga, náusea / vômito, alteração da mente, dor no peito, falta de ar e perda de consciência (12). Muitos pacientes são encontrados inconscientes ou gravemente doentes, tornando a história inatingível. Os serviços médicos de emergência são capazes de medir os níveis ambientais de CO para fornecer evidências de exposição. A medição dos níveis elevados de COHb no sangue deve servir como uma confirmação do diagnóstico devido à suspeita de exposição (12). Embora o diagnóstico seja mais difícil, a exposição crônica ao CO de baixo nível está associada à diminuição da função cognitiva e a problemas neurológicos (11, 42, 43). Os sintomas mais exclusivos de exposição crônica ao CO incluem fadiga crônica, vertigem, parestesias, policitemia, dor abdominal, diarreia e infecções recorrentes (29, 42).

A oximetria de pulso convencional não consegue distinguir entre COHb e oxyHb e, como tal, pode perder níveis significativos de COHb e hipóxia profunda (44). A oximetria de pulso de CO, disponível desde 2005, pode medir várias espécies de Hb (COHb e metemoglobina) usando leituras em oito comprimentos de onda de luz em vez dos dois comprimentos de onda usados ​​pela oximetria padrão, que pode medir apenas deoxyHb e oxyHb. A oximetria de pulso CO fornece a medição da ponta do dedo no local da lesão (45) que demonstrou reduzir o atraso de pacientes recebendo oxigênio hiperbárico (HBO2) (46). Infelizmente, ainda não está claro se a precisão da oximetria de CO de pulso isolada em comparação com a COHb medida por espectrofotometria de oxímetro de CO de laboratório é adequada e, portanto, os níveis de oximetria de CO de pulso devem ser confirmados com medições de laboratório (12, 46) (47). Um estudo prospectivo sobre o desempenho da oximetria de CO de pulso mostrou que valores normais de oximetria de CO de pulso de COHb não podem descartar intoxicação por CO (47).

Alguns pacientes estão gravemente enfermos e, portanto, são necessários cuidados intensivos e de suporte especializados. A intoxicação aguda grave por CO é caracterizada por disfunção cognitiva que pode progredir rapidamente com lesão cerebral progressiva e edema (29). Characteristics associated with high short-term mortality are pH values less than 7.20, fire as a source of CO, loss of consciousness, high COHb level, and need for endotracheal intubation during HBO2 therapy (14).

CO poisoning can cause profound cardiovascular effects. Up to one-third of patients with moderate to severe CO poisoning present with myocardial injury, which may be associated with increased long-term mortality (48–50). Higher levels of COHb are associated with both acute and long-term development of myocardial infarction (51). In one study, over half of CO-poisoned patients who were deemed eligible for HBO2 due to CO poisoning were found with reduced left ventricular function (52).

Numerous mechanisms may play a role in myocardial ischemia and cardiac dysfunction in CO poisoning. In animal studies, decreased systemic oxygen delivery from CO poisoning is initially compensated by increased cardiac output and oxygen extraction, until these compensatory mechanisms are ultimately overwhelmed, leading to cardiovascular collapse (53). The decreased oxygen delivery, increased global O2 demand, and increased myocardial contractility from CO poisoning, can trigger myocardial infarction in patients with underlying coronary artery disease (48). Environmental air studies have shown that CO and other air pollutants increase the risk for arterial and venous thrombosis (49). Global endothelial dysfunction from CO and increased free radical production has been proposed to increase coronary vasoconstriction (49). CO at toxic levels can increase thrombosis, likely due to CO binding to fibrinogen-bound heme and increased platelet aggregation (48). CO increases inducible NO synthase expression, which mediates NO-induced myocardial damage during ischemia–reperfusion (54) The inhibition of oxidative phosphorylation and the direct binding of CO to myoglobin (which has a 60-fold greater affinity for CO than oxygen) in myocytes causes cardiac dysfunction and myocardial infarction even in the absence of underlying coronary disease (49, 55). CO-induced mitochondrial inhibition could cause a stunned myocardium–like syndrome (with hypokinesia in the setting of unobstructed coronary arteries) (56).

CO poisoning increases risk of developing an arrhythmia (57). Inhibition of oxidative phosphorylation and reduced ATP availability alter calcium gradients, leading to increased calcium sensitivity of myofilaments, increased diastolic intracellular calcium, and a hyperadrenergic state (57). The most common electrophysiology disturbance from CO appears to be disruption of repolarization and prolongation of the QT interval (58, 59). In a study on ventricular myocytes, CO increased the late component of the inward sodium current by increasing NO levels, leading to the S-nitrosylation of the myocardial voltage-gated sodium channel, Nav1.5. The increased late sodium current mediated by CO was proarrhythmic (59). l -NAME, an NO synthase inhibitor, and ranolazine, a Nav1.5 channel inhibitor, blocked these proarrhythmic effects and reduced corrected QT interval prolongation (59).

Survivors of CO poisoning suffer from long-term neurocognitive sequelae related to brain injury (12, 15). Symptoms include impaired memory, cognitive dysfunction, depression, anxiety, and/or vestibular and motor deficits (12, 15). These deficits are evident by 6 weeks, with studies showing a greater than 40% incidence of depression, anxiety, and cognitive dysfunction (15). Although patients can improve over many months, and even up to 1 year, at 6 years after CO poisoning, studies show patients still exhibited a 19% incidence of cognitive deficits and a 37% incidence of neurologic deficits (15, 60, 61). At 33 years after a mining accident involving 156 patients with CO poisoning, intellectual disturbances were found in 68.6% and neurologic symptoms were found in 48.7%, illustrating the irreversible nature of these deficits (62). Risk factors for 6-week cognitive impairment include an age of 36 years or greater and longer duration of CO exposure (≥24 h) (63). The severity of initial symptoms does not necessarily correlate with the development of longer-term neurological issues (64). Low-level, chronic exposure can also lead to neurological and cognitive deficits that do not resolve after removal from the CO source, suggesting neurological damage even at low levels of COHb and environmental CO (11, 42, 43).

As altered mentation is a common presenting symptom of CO poisoning, many patients may receive head computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI). The most common MRI findings are generally white matter hyperintensities (WMHs) and hippocampal atrophy (65, 66). Although the metabolically active, ischemia-sensitive globus pallidus can be involved, it is not the most common site of abnormalities (65, 67). A prospective study of 73 CO-poisoned patients found that 12% of patients had WMHs, particularly in the periventricular area (66). WMHs in the centrum semiovale were associated with cognitive impairments (66). The thalamus, putamen, and caudate nucleus can also be affected acutely, appearing as asymmetric hyperintense foci in T2-weighted and fluid-attenuated inversion recovery images (68, 69). CT scans can show bilateral symmetric hypoattenuation (68, 69). In very severe cases of CO poisoning, the more ischemia-resistant posterior structures, such as the brainstem and cerebellum, are also affected (68, 69).

Delayed posthypoxic leukoencephalopathy (DPHL) can develop days to weeks after a recovery from prolonged cardiac arrest or severe hemorrhagic shock (70). In the setting of CO poisoning, DPHL is thought to be caused by direct myelinotoxicity from impaired cellular respiration, again secondary to the inhibition of aerobic respiration by CO binding to COX (70). The MRI findings of DPHL show diffuse cerebral WMH, particularly in the centrum semiovale, on T2-weighted images, and are seen in CO poisoning (70).

A late imaging finding is diffuse brain atrophy, due to neuronal necrosis and apoptosis (67). This appears as sulcal widening or increased ventricular size in disproportion to patient age on MRI and CT (71). These changes are found in both patients with and without long-term neurocognitive deficits (71). White matter demyelination is thought to be one cause of delayed neurocognitive deficits, and, in the chronic setting, there is decreased signal on T1-weighted images and increased signal on T2-weighted images, most commonly in the periventricular white matter and centrum semiovale (71). In more severe poisoning, these changes can also occur in the subcortical white matter, corpus callosum, and internal and external capsules (71). In a long-term follow-up study 33 years after a large CO poisoning mining accident, 129 had an MRI in which 72.0% had cerebral atrophy, 37.9% had pallidum lesions, and 52.7% had lacunar infarctions (62).

Current therapy for CO poisoning is 100% normobaric oxygen (NBO2) or HBO2 (2.5–3 atmospheres) (72, 73). NBO2 and HBO2 remove CO at a faster rate from the blood by increasing the partial pressure of oxygen, which increases the dissociation rate of CO from Hb (12, 74–76). NBO2 reduces the elimination half-life of CO from 320 minutes in room air to 74 minutes (12, 74, 77) ( Figure 3 ). HBO2 can reduce the half-life of COHb to 20 minutes (55, 78) however, in actual clinical practice, the half-life may be higher, up to 42 minutes (79). HBO2 has demonstrated a reversal effect on inflammation and mitochondrial dysfunction induced by CO poisoning (31, 80, 81).

Figura 3. Decay of the carboxyhemoglobin (COHb) species under therapeutic treatments. Half-life values of COHb in room air (320 min), 100% normobaric oxygen (74 min), and 100% hyperbaric oxygen (HBO2 20 min) determined from Refs. 12, 74, 75, 77–79.

Almost all patients receive NBO2 upon rescue or arrival to the emergency department. There is often significant delay in delivery of HBO2 between diagnosis in the field, transportation to a hyperbaric therapy center, and actual treatment (12, 14, 29, 60, 82).

There have been several randomized controlled studies evaluating the benefit of HBO2 versus NBO2 (82–89) (Table 1). A metaanalysis of seven randomized control trials, with a total of 1,361 participants (90), did not reveal an overall benefit from HBO2 (the odds ratio for neurological deficits was 0.78, with a 95% confidence interval of 0.54–1.12) however, these trials were very heterogeneous. The outcome measures are difficult to compare in a metaanalysis study. Three studies used only 2.0 atmospheres for HBO2, which is not considered adequate for CO poisoning (72, 73). Only one looked at neurocognitive outcomes greater than 1 month after poisoning, despite the observed potential of neurological sequelae to improve over months to 1 year after poisoning (61, 82). The only study to meet all Consolidated Standards of Reporting Trials criteria and measure 1-year outcome was the Weaver and colleagues trial (82, 91). This study did show a significant improvement in long-term neurocognitive dysfunction, and should be weighed most heavily in judging the effectiveness of HBO2 (82).

Tabela 1. Hyperbaric Oxygen Trials versus Control Shows Mixed Evidence of Benefit

Definition of abbreviations: ATA = atmospheres HBO2 = hyperbaric oxygen LOC = loss of consciousness N = no NBO2 = normobaric oxygen Y = yes.

A metaanalysis (90) concluded that there is no clear benefit to HBO2 in terms of delayed neurologic sequelae however, with the significant heterogeneity in outcome measures and the treatments themselves, it is difficult to draw conclusions from metaanalyses on HBO2.

Although the American College of Emergency Physicians acknowledges HBO2 as a therapeutic option for CO poisoning, it does not mandate HBO2 use (92). Recent practice recommendations by experts in the hyperbaric medicine field, however, do recommend HBO2 use for CO poisoning (12). HBO2 should be considered for all cases of serious acute CO poisoning, including loss of consciousness, ischemic cardiac changes, neurological deficits, significant metabolic acidosis, or COHb greater than 25% (12). Despite clear effectiveness of HBO2, there still does exist a substantial portion of survivors with permanent neurocognitive and affective sequelae (estimated 10,000–20,000 new cases per year depending on HBO2 utilization), illustrating the need for research on new therapies (12, 63, 76, 82).

Between 50 and 75% of fire-related injuries likely have some component of CO poisoning (9). In house fires, CO poisoning is commonly associated with cyanide poisoning, and these patients should be empirically treated for cyanide poisoning (12, 93). In the United States, almost 15,000 cases of CO poisoning are intentional each year. Coingestion of other substances causing alteration of consciousness must also be considered when assessing those with intentional poisoning, in whom up to 40% have a coingestion (5). Intentional poisonings with the intent for self-harm necessitate psychiatric referral (12).

Survivors of acute CO poisoning exhibit a near doubling of long-term mortality when compared with a standard population (94). This is more pronounced in those who had an intentional exposure than those with an accidental exposure (94). Major causes of death include alcoholism, motor vehicle accidents, other accidents, and intentional self-harm, suggesting underlying neurological or psychiatric complications (5). The quality of life for survivors is severely affected one study looking at patients 51 days after poisoning found lower cognitive performance, more depression, and more posttraumatic stress disorder (95). Follow-up is recommended within 1–2 months of poisoning to assess the development of neurocognitive deficits, depression, or anxiety, and, if present, this requires referral for neurocognitive evaluation (12). Additional care and attention should be given to standard medical issues as well, with the increased risk of myocardial infarction (51). More research should be performed on the long-term follow-up of patients with CO poisoning, as there are clear long-term consequences to survivors.

With still substantial morbidity from CO poisoning, despite effective HBO2 therapy, interventions have been directed at CO poisoning prevention through public health campaigns (96). “The Invisible Killer” campaign by the U.S. Consumer Product Safety Commission aims to educate the public on symptoms of CO poisoning, sources of CO poisoning, and preventive measures to reduce CO exposure (97). Both the U.S. Centers for Disease Control and Prevention and the U.S. Consumer Product Safety Commission currently recommend placement of a CO alarm in every home (97, 98). Unfortunately, there is no study demonstrating the efficacy of CO alarms for reducing either morbidity or mortality. The catalytic converter has reduced CO emissions by automobiles by 75% since its 1975 introduction, and decreased unintentional motor vehicle–related CO death rates by greater than 80% (6). All of these measures can reduce the incidence of serious exposure, yet there have been no recent new options for therapy.

Several nonpharmacological treatments for CO poisoning have been tested, using the removal of CO from the blood stream through CO dissociation from Hb ( Figure 4 ). Although none has demonstrated improved neuorocognitive outcomes, many show promising early results and should be further studied. At the turn of the 20th century, CO poisoning was treated with high concentration of O2 in combination with CO2, based on ideas that CO poisoning created a total body deficit of CO2 (99). Early animal studies showed that the addition of CO2 to O2 increased the dissociation of CO from Hb however, this was due to the effect of increased ventilation from CO2 and not from a total body deficit (99) ( Figure 4 ). Fisher and colleagues (100, 101) have recently developed a method for normocapnic hyperpnea that allows for an increase in minute ventilation, and thus increased clearance of COHb, without harmful hypercapnia. This technique accelerates COHb elimination in dogs and humans, and is quite simply delivered (100, 101).

Figura 4. Current and future therapeutic targets of CO poisoning. Prevention and early removal from the CO-poisoned environments are tenants to current management. Hyperbaric oxygen therapy (HBOT) and normobaric oxygen therapy (NBOT) increase the partial pressure of oxygen in the alveoli, increasing the rate of CO dissociation from hemoglobin (Hb Vejo Figure 3 ). Normocapnic hyperpnea increases ventilation through delivery of CO2 in addition to increasing the partial pressure of O2. Hydroxycobalamine and ascorbic acid increase the rate of CO conversion to carbon dioxide (CO2) Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) supports blood pressure and gas exchange, delivering oxygen even in the setting of acute respiratory distress syndrome from inhalational injury. Phototherapy increases the dissociation of CO from Hb in the blood stream. Finally, CO-scavenging agents, such as porphyrine complexes or modified globin proteins, bind to CO from cellular heme proteins, and act as a “sink,” removing CO from the body when excreted.

Other methods, although more invasive than NBO2 or HBO2, have been explored. In the setting of a house fire, a patient who had significant inhalational injury with acute respiratory distress syndrome, 40% COHb, refractory hypoxia, and shock, extracorporeal membrane oxygenation was able to provide immediate improvement in oxygenation, reduction of COHb, and reversal of cardiovascular collapse (102). The likely mechanism behind such improvement was the restoration of systemic oxygenation through immediately improved gas exchange with extracorporeal support ( Figure 4 ) (89, 102). Another extracorporeal therapy, photodynamic blood illumination, was proposed as a way to dissociate CO from Hb in ex vivo blood exposed to an illuminator ( Figure 4 ) (103). A recent study also used photodissociation in mouse models, achieved through both an open-chest model and transesophageal phototherapy, both of which reduced the COHb half-life in mouse blood (104, 105).

Ideally, a therapy could be provided immediately on site by emergency medical services, aided by portable CO oximetry to measure COHb, or in the emergency department. This could eliminate many pitfalls of current therapeutic interventions, improving portability, limiting treatment delays, and allowing for improved therapy in severely ill patients not able to tolerate HBO2.

Roderique and colleagues (106) proposed using hydroxocobalamin and ascorbic acid to mediate conversion of CO to CO2 (Figura 4). Although, in one study, this showed decreased Hb-CO half-life and decreased CO-induced brain hypoxia in rodents, the animals did not have improved cognitive performance (106).

Kitagishi and colleagues (107) have developed a cyclodextrin-encapsulated porphyrin complex that can bind CO with 100 times the affinity of Hb ( Figure 4 ). When infused into rats in normal atmospheric conditions, it bound endogenously produced CO and was excreted into the urine (107). There are known toxic effects of cyclodextrin, such as nephrotoxicity, that could limit the use of such a strategy (108). Testing of this porphyrin complex in a CO poisoning model has not yet been reported.

A new class of modified globin proteins is currently in development, and has shown potential for the treatment of CO poisoning (109) ( Figure 4 ). These agents have shown both em vitro e na Vivo to have great affinity for CO (high ksobre and low kdesligado), acting as scavengers for CO, increasing the elimination rate of CO from red blood cell Hb and tissues. By binding CO directly from heme-containing proteins, such as COX, there could also be greater effects on the non–Hb-CO manifestations of CO poisoning, such as mitochondrial poisoning, ischemia–reperfusion, and inflammation, that could ultimately improve neurocognitive or cardiovascular outcomes. Although still being tested in preclinical animal models, this emerging new concept of an antidotal therapy has potential.

Methods to manage the downstream effects of CO poisoning versus directly removing CO have also been investigated, albeit never in dedicated trials in humans Table 2 (110–118). Therapies targeting inflammation and oxidative stress induced by CO poisoning may be effective.

Mesa 2. Alternative Strategies for Treating Carbon Monoxide Poisoning Targeting Downstream Effects

Nodal blocking agents seem to have a mixed picture despite CO poisoning being proarrhythmic (113, 115, 118). Ionotropes can be used to support severe cardiac dysfunction with shock or hypotension. One study showed that levosimendan can reverse stunned myocardium (117). Although no one has studied empiric antiplatelet or anticoagulation in CO poisoning, this could be an area of further study, especially in high-risk patients (50, 119).

Therapies targeting the downstream effects of CO poisoning show some promise. More research into reversing or preventing the antiinflammatory damage, oxidative stress, or cardiac dysfunction induced by CO poisoning should be performed in the future.

CO poisoning is the most common human poisoning, with no available antidotal therapy. HBO2 is an effective therapy, with the number needed to treat to prevent one case of likely permanent neurocognitive deficit of 5 (derived from the study by Weaver and colleagues [82]), and number needed to treat of 4 in patients older than 36 years (63, 82). Still, many survivors suffer long-term morbidity, and some have increased long-term mortality. The pathophysiology of CO poisoning involves the reduction of global oxygen delivery and the inhibition of mitochondrial respiration. Downstream effects relate to reperfusion injury and the induction of oxidative and inflammatory signaling pathways. Beyond public awareness and public safety efforts, which have been effective in prevention, there is an unmet clinical need for better therapies for the most common of human poisonings. Future developments may include nonpharmacologic therapies that enhance CO dissociation from Hb in red blood cells and pharmacologic antidotes that could potentially be given immediately on site, such as CO-scavenging molecules.

The authors thank Elfy Chiang for her help with creating the images used in this manuscript.


CARBON MONOXIDE

Carbon monoxide (CO) is a colorless, odorless, and toxic gas, which is predominantly produced by incomplete combustion of carbon-containing materials. Incomplete combustion occurs when insufficient oxygen is used in the fuel (hydrocarbon) burning process. Consequently, more carbon monoxide, in preference to carbon dioxide, is emitted. Some examples of this are the following: vehicle exhausts, fuel burning furnaces, coal burning power plants, small gasoline engines, portable gasoline-powered generators, power washers, fire places, charcoal grills, marine engines, forklifts, propane-powered heaters, gas water heaters, and kerosene heaters.

Exposure to carbon monoxide impedes the blood&rsquos ability to carry oxygen to body tissues and vital organs. When carbon monoxide is inhaled, it combines with hemoglobin (an iron-protein component of red blood cells), producing carboxyhemoglobin (COHb), which greatly diminishes hemoglobin&rsquos oxygen-carrying capacity. Hemoglobin&rsquos binding affinity for carbon monoxide is 300 times greater than its affinity for oxygen. As a result, small amounts of carbon monoxide can dramatically reduce hemoglobin&rsquos ability to transport oxygen. Common symptoms of carbon monoxide exposure are headache, nausea, rapid breathing, weakness, exhaustion, dizziness, and confusion. Hypoxia (severe oxygen deficiency) due to acute carbon monoxide poisoning may result in reversible neurological effects, or it may result in long-term (and possibly delayed) irreversible neurological (brain damage) or cardiological (heart damage) effects.

Carbon monoxide exposure can be dangerous during pregnancy for both the mother and the developing fetus. Please contact CDC-INFO (800-232-4636) if you have any questions regarding carbon monoxide exposure during pregnancy.

NIOSH Resources

NIOSH Pocket Guide to Chemical Hazards
Exposure limits, Respirator Recommendations, First Aid, more&hellip
The Pocket Guide is a source of general industrial hygiene information on several hundred chemicals/classes found in the work environment. Key data provided for each chemical/substance includes name (including synonyms/trade names), structure/formula, CAS/RTECS Numbers, DOT ID, conversion factors, exposure limits, IDLH, chemical and physical properties, measurement methods, personal protection, respirator recommendations, symptoms, and first aid.

International Chemical Safety Cards
An ICSC summarizes essential health and safety information on chemicals for their use at the &ldquoshop floor&rdquo level by workers and employers in factories, agriculture, construction and other work places.

Documentation for Immediately Dangerous to Life or Health Concentrations (IDLH)
The IDLH documents the criteria and information sources that have been used by NIOSH to determine immediately dangerous to life or health concentrations.

NIOSH Manual of Analytical Methods (NMAM)
NMAM is a collection of methods for sampling and analysis of contaminants in workplace air, and in the blood and urine of workers who are occupationally exposed.

NIOSH Worker Notification Program
NIOSH conducts research to prevent illnesses and injuries in the workplace. The NIOSH Worker Notification Program notifies workers and other stakeholders about the findings of these research studies.

NIOSH Publications

Criteria for a Recommended Standard: Occupational Exposure to Carbon Monoxide
DHHS (NIOSH) Publication No. 73-11000 (1972)
Presents a standard to prevent the adverse effects of exposure to Carbon Monoxide over a working lifetime.

NIOSHTIC-2 Search

NIOSHTIC-2 is a searchable bibliographic database of occupational safety and health publications, documents, grant reports, and journal articles supported in whole or in part by NIOSH.


Exposure to Carbon Monoxide

Carbon monoxide naturally occurs in air, but dangerous levels are produced by any type of incomplete combustion. Examples are common in the home and workplace:

  • Incomplete burning of any fuel, such as propane, gasoline, kerosene, natural gas
  • Automobile exhaust fumes
  • Tobacco smoke
  • Blocked or faulty chimneys
  • Burning any fuel in an enclosed space
  • Improperly functioning gas appliances
  • Wood-burning stoves

Carbon Monoxide in the Human Body

When carbon monoxide enters the lungs through breathing, it binds with hemoglobin in red blood cells to make carboxyhemoglobin (COHb), which is then transported into the bloodstream. Once this happens, oxygen cannot bind with receptors on the same cell.

Carbon monoxide is much faster at binding with hemoglobin than oxygen (about 200 times faster). So when CO is present in the lungs, it wins the spot on the red blood cells. This process diminishes the oxygen-carrying capacity in the bloodstream.

Carbon monoxide is quick to connect with red blood cells but is slow to exit the body, taking as much as a day to be exhaled through the lungs.

An abundance of carbon monoxide in the bloodstream starves the body of oxygen. In the worst cases, this can be fatal.


Why does affinity of Hemoglobin increases for Oxygen in carbon monoxide poisoning? - Biologia

The oxyhemoglobin dissociation curve is a vital tool for comprehending how blood transports and releases oxygen. Oxygen is carried throughout the body primarily by a protein molecule, hemoglobin, which is present inside red blood cells. Oxygen can also be carried throughout the body by dissolving in blood plasma, but this dissolved portion only constitutes a small portion of the total amount of oxygen transported in the bloodstream. Only 2% of oxygen in the bloodstream is dissolved directly in the plasma component of blood compared to 98% of oxygen in the protein-bound state to hemoglobin.[1]

It is important to note the difference between oxygen saturation (SaO2)which is the percentage of hemoglobin bound to oxygen and partial pressure of oxygen in the blood (PaO2) which is the amount of oxygen dissolved in the blood. The oxyhemoglobin dissociation curve helps describe the relationship between these two important concepts. 

Mecanismo

Hemoglobin (Hb) molecule is the combination of protein globin and nonprotein portion called haem and responsible for essentially transporting of the oxygen in the blood. Hemoglobin is composed of four subunits: two alpha subunits and two beta subunits, each of which contains a heme group and globin chain. The heme group contains an iron atom as ferrous form(Fe 2+) at its core that binds one oxygen molecule, allowing one hemoglobin tetramer to bind four oxygen molecules.[2] Hemoglobin exists in two states: the T (deoxygenated-tense) state and the R (oxygenated-relaxed) state. The two states differ in their affinity to bind oxygen. In an unbound state, hemoglobin exists in the T state, and binding of oxygen occurs with low affinity. The T-state hemoglobin thus requires a higher partial pressure of oxygen (pO2) to facilitate the binding of an oxygen molecule. The binding of single oxygen induces a conformational change that destabilizes the T state and facilitates the transition of the other subunits to the high-affinity R state. The binding of the first oxygen allows the second, third, and fourth oxygen molecules to subsequently bind with increasing ease. This relationship is an example of positive cooperativity.[3]

In a set of normal lungs, the partial pressure of oxygen is naturally high at the alveolar-capillary junction. Therefore, exposing the T state hemoglobin to vast amounts of oxygen and facilitating oxygen loading. This process occurs very quickly and allows for hemoglobin to saturate to 100% before the end of the capillary bed.[1] Upon exiting the pulmonic system, the hemoglobin is now in the oxygenated R state. However, the partial pressure of oxygen is naturally lower in peripheral tissue, which aids in the release of oxygen. In the peripheral tissue, the T state of hemoglobin is preferred as there are a lower pO2 and less oxygen bound, which results in a quick release of the other three molecules of oxygen. Throughout the bloodstream, there are different pO2 levels that participate in a continuous equilibrating transition between T and R states.

The relationship between pO2 and SaO2 can be represented by the oxygen dissociation curve, which represents oxygen saturation (y-axis) as a function of the partial pressure of oxygen (x-axis). The sigmoid or S-shape of the curve is due to the positive cooperativity of hemoglobin.[4] In the pulmonary capillaries, the partial pressure of oxygen is high allowing more molecules of oxygen to bind hemoglobin until reaching the maximum concentration. At this point, little additional binding occurs and the curve flattens out representing hemoglobin saturation. At the systemic capillaries, pO2 is lower and can result in large amounts of oxygen released by hemoglobin for metabolically active cells, which is represented by a steeper slope of the dissociation curve.

Significado clínico

The strength by which oxygen binds to hemoglobin is affected by several factors and can be represented as a shift to the left or right in the oxygen dissociation curve. A rightward shift of the curve indicates that hemoglobin has a decreased affinity for oxygen, thus, oxygen actively unloads. A shift to the left indicates increased hemoglobin affinity for oxygen and an increased reluctance to release oxygen. Several physiologic factors are responsible for shifting the curve left or right, such as pH, carbon dioxide (CO2), temperature, and 2,3-Disphosphoglycerate.

A decrease in pH (acidity) shifts the dissociation curve to the right while an increase in pH (alkalinity) shifts the dissociation curve to the left. At greater concentrations of hydrogen ions, hemoglobin stabilizes in the deoxygenated T-state. Therefore, as the pH decreases, and the CO2 increases, the hemoglobin affinity for oxygen will decrease. This inverse relationship is known as the Bohr effect and is evident when metabolically active tissue metabolizes glucose and oxygen into CO2 and organic acids. The hemoglobin then has a reduced affinity to oxygen and helps to deliver it to tissues in need.[5]

Carbon Dioxide

Carbon dioxide affects the curve in two ways: the Bohr effect and through the accumulation of carbamino compounds that are generated by chemical interactions. These compounds form carbaminohemoglobin, which in return stabilizes the T state, lowers affinity for oxygen, and induces oxygen unloading. Only a small portion of carbon dioxide gets transported in this manner. The majority of carbon dioxide is carried in the bicarbonate buffer system. Upon entrance into red blood cells, carbon dioxide is quickly converted to carbonic acid by the enzyme carbonic anhydrase. Carbonic acid immediately dissociates into bicarbonate and hydrogen ions. As previously stated, an increase in hydrogen ions stabilize the hemoglobin in the T-state and induces oxygen unloading which leads to shifting of the dissociation curve to the right.[6]

2,3 Diphosphoglycerate (DPG)

2,3-Diphosphoglycerate (DPG) is an intermediate product of glycolysis that is produced within the red blood cell that affects hemoglobin&rsquos affinity for oxygen. High concentrations of 2,3-DPG will shift the dissociation curve to the right whereas low concentrations will shift the curve to the left.[1] The relationship of hydrogen ions is inversely proportionate with levels of 2,3 DPG which stating that an elevation of the hydrogen ion concentration in red blood cells will result in decreases in 2,3 DPG and vice versa. This is evident at high altitudes where lower oxygen levels induce hyperventilation, causing pCO2 and hydrogen ions to decrease which leads to leftward shifting of the dissociation curve. This left shift leads to an increase in red blood cell production of 2,3-DPG, which leads to shifting the curve back to the right and establishes an essential mechanism of respiratory compensation.[7]

Temperatura

The effect of temperature on the curve is relatively straightforward. Oxygen unloading is favored at higher temperatures which will cause a rightward shift. On the other hand, lower temperatures will cause a leftward shift in the dissociation curve. A notable example of this is exercise, where the temperature of muscle increases secondary to its utilization, thus shifting the curve to the right and allowing oxygen to be more easily unloaded from hemoglobin and deliver to tissues in need.

Carbon Monoxide

Hemoglobin binds carbon monoxide (CO) 200 to 300 times more than with oxygen, resulting in the formation of carboxyhemoglobin and preventing the binding of oxygen to hemoglobin due to the competition of the same binding sites. The binding of one CO molecule to hemoglobin increases the affinity of the other binding spots for oxygen, leading to a left shift in the dissociation curve. This shift prevents oxygen unloading in peripheral tissue and therefore the oxygen concentration of the tissue is much lower than normal. Thus in the presence of carbon monoxide, a person can experience severe tissue hypoxia while maintaining a normal PaO2.[1]. Patients with CO poisoning experience symptoms such as headache, malaise, altered mental status, shortness of breath, seizures, or cherry red lips. A pulse oximeter would usually be normal because the machine is unable to detect carboxyhemoglobin from oxyhemoglobin.

Fetal Hemoglobin

Fetal hemoglobin (HbF) is structurally different than adult hemoglobin because it is composed of two alpha and two gamma chains. The gamma chains of HbF have a reduced affinity for 2,3-DPG, thus allowing HbF to have a higher affinity for oxygen at lower levels of partial pressure and resulting in a leftward shift of the dissociation curve. This state is advantageous in the womb, as the fetus can pull oxygen from maternal circulation with greater ease.  At the level of the placenta, 2,3-DPG interacts more readily with adult hemoglobin, inducing oxygen unloading. Whereas, fetal hemoglobin is unaffected by the 2,3-DPG and can bind oxygen easily.[8]


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