Em formação

Por que ainda temos doenças genéticas que mostram antecipação?


Antecipação pela qual os sintomas de distúrbios genéticos ocorrem mais cedo e com mais gravidade à medida que são transmitidos de uma geração para a seguinte.

Portanto, essas doenças hereditárias ao longo de algumas centenas de gerações não afetariam a prole antes que eles pudessem se reproduzir e, portanto, não deveriam essas doenças como a doença de Huntington não estar mais conosco hoje?

Ou a maioria dessas doenças genéticas é gerada por mutações esporádicas em uma taxa alta o suficiente para persistir?


Posso pensar em 3 explicações (não mutuamente exclusivas) para a manutenção de importantes desordens genéticas que impedem o portador doente de se reproduzir.

  • Seguindo o que você disse, a frequência de um determinado alelo em uma população é influenciada pela seleção, deriva, migração e mutação. Algumas doenças presentes em baixa frequência geralmente podem aparecer espontaneamente de novo em uma população. Esse é tipicamente o caso do câncer e da trissomia do cromossomo 21, onde novas mutações (mutação no sentido amplo) provavelmente explicam grande parte do motivo pelo qual essa doença não desaparece com o tempo.

  • Muitas doenças genéticas são causadas por alelos recessivos. Em conseqüência, apenas homozigotos para o alelo recessivo expressam a doença e a doença pode persistir por deriva. Observe o caso interessante de hemofilia e resistente à malária, onde o heterozigoto realmente tem maior aptidão do que qualquer homozigoto (vantagem do heterozigoto), particularmente em regiões onde há uma alta prevalência de malária. Nesse caso, a doença não é eliminada da população não apenas devido à deriva, mas também devido à seleção positiva nos heterozigotos.

  • Muitas das chamadas doenças genéticas, na verdade, têm um importante componente ambiental. Para a doença de Huntington, o portador da mutação autossômica dominante não expressa necessariamente a doença. Da wikipedia:

A doença é causada por uma mutação autossômica dominante em qualquer uma das duas cópias de um gene chamado Huntingtin, o que significa que qualquer filho de uma pessoa afetada normalmente tem 50% de chance de herdar a doença.

Como resultado, a doença de Huntington ainda pode segregar graças à variação nos heterozigotos saudáveis.


Aqui está o que realmente sabemos sobre a genética transgênero - até agora

Em [19 de março], o autor de um novo livro sobre identidade transgênero me enviou um e-mail perguntando sobre minha pesquisa (não tenho nenhuma). Ela leu meus comentários em The Daily Mail sobre um resumo de uma reunião identificando variantes genéticas associadas à identidade transgênero em um punhado de pessoas. Mas o escritor, com quem eu não tinha me comunicado, não deu o nome do pesquisador. Então as pessoas pensaram que era eu.

Em breve, os Alertas do Google me enviaram a versão completa do artigo em Os tempos, de Oliver Moody, e então me lembrei de ter enviado um e-mail com ele. (Isto é o Vezes de Londres o New York Times rejeita qualquer coisa que eu enviar.)

Desde então, fui citado em vários meios de comunicação com os quais nunca me correspondi - tal é a natureza do jornalismo de câmara de eco nos dias de hoje - e recebi pedidos de pessoas que buscam testes genéticos para identidade transgênero. É muito cedo!

Como o hype nasce

Deduzi que Moody havia me contatado depois de ler “Is Transgender Identity Inherited?” no Ciência do DNA de cerca de um ano atrás, ou tinha ouvido uma entrevista de acompanhamento da NPR. O final da minha postagem afirma que "uma tela SNP de todo o genoma, ou mesmo sequenciamento do genoma, pode um dia identificar uma‘ assinatura ’genética para indivíduos mais propensos a se identificarem como transgêneros."

No novo resumo, "Compreendendo a base genética da identidade transgênero", apresentado na reunião anual da Society for Reproductive Investigation em San Diego de 6 a 10 de março, J. Graham Theisen, MD, do Medical College of Georgia na Augusta University e colegas descreveu uma estratégia a meio caminho entre minhas sugestões. Eles sequenciaram exomas (porções do genoma que codificam proteínas) de 30 indivíduos que se identificam como transgêneros.

Quando Moody me enviou o resumo no mês passado, eu estava pronto para desmontá-lo - mas fiquei impressionado. Daí minha citação, “São pessoas de alta reputação que estão fazendo isso exatamente da maneira certa, pesquisando os genomas de pessoas trans para destacar em quais genes eles têm variantes. Isso confere legitimidade, se for preciso acrescentar, que transgênero não é uma escolha, mas uma maneira de ser."

Infelizmente, apesar da ênfase de Moody na natureza preliminar das descobertas e de um lede direto ("Homens e mulheres transgêneros podem carregar variantes genéticas que influenciam sua identidade de gênero, sugere um estudo"), seu artigo foi vítima de embalagens editoriais exageradas.

O título “A ciência identifica o DNA por trás da identidade de gênero” é absolutamente falso. Pior é a imagem abaixo da manchete de um velho branco estereotipado de óculos e jaleco apontando seriamente para um gel de sequenciamento de DNA, com a legenda "Foi descoberto que o DNA de pessoas com disforia de gênero tem nove variantes que podem causar a doença." Causa? Acho que não. E o líder do projeto, Dr. Theisen, na verdade se parece com um jovem Chris Reeve (também conhecido como Superman), não o cara mais velho.

Procurando por pistas genéticas em 30 indivíduos

Os pesquisadores sequenciaram os exomas de 14 mulheres para homens e 16 homens para mulheres que se identificaram como transexuais. Na abordagem "cercar os suspeitos usuais" usada para vários tipos de estudos do genoma, os pesquisadores começaram com variantes de um grupo lógico de genes candidatos (que regulam o metabolismo de esteróides no cérebro durante o desenvolvimento) e são raros (menos de 1 em 10.000 indivíduos) na população em geral. Um banco de dados chamado ExAC compila frequências de variantes de genes de muitos grupos de pesquisa.

As variantes de genes raros selecionados apareceriam entre os participantes e, em caso afirmativo, essa tendência persistiria em um grupo muito maior? Então, essas variantes podem ser associadas a alguns aspectos da identidade transgênero. Mas é um longo caminho desde a associação até a correlação e a causalidade. Alguns comentários de leitores do Vezes peça apontou a pequena amostra, mas a realização de um estudo piloto é como a ciência funciona. As agências de financiamento não estão dispostas a desembolsar libras ou dólares para uma investigação em grande escala sem uma análise preliminar.

A equipe reduziu 120.000 variantes genéticas de possível interesse entre os participantes e, em seguida, selecionou 30 variantes, representando 20 genes, para uma investigação mais aprofundada (os números exatos ainda não foram analisados). Onze das variantes alteraram um aminoácido na proteína codificada para outro (uma mutação missense) e 9 variantes foram consideradas "patogênicas" para o desenvolvimento neurológico e / ou metabolismo de esteróides sexuais - somando as 20 de interesse.

“Patogênico” é o jargão da genética para uma variante do gene que tem um efeito - não significa que a identidade transgênero seja uma doença. Eu mesmo tenho algumas variantes de genes patogênicos - todos nós temos. A maioria é recessiva e está presente em apenas uma cópia (heterozigota), portanto nunca é notada. Os pesquisadores ainda estão sequenciando os genes candidatos para confirmação, mas até agora apenas 2 variantes estão presentes em duas cópias (homozigotas) em qualquer um.

A conclusão é clara: “Identificamos variantes genéticas em 20 genes que podem desempenhar um papel na identidade transgênero.” Mas ainda é uma declaração poderosa, pois empresta justificativa para a ideia de que se identificar como transgênero não é uma doença mental nem uma escolha de estilo de vida - é uma variação do tema de ser humano, como todos nós somos de uma forma ou de outra.

O Dr. Theisen adverte: “Nossa pesquisa ainda é preliminar por natureza, e ainda estamos muito longe de saber qual (se houver) significado nossas descobertas têm. O DNA de qualquer indivíduo escolhido aleatoriamente conterá variantes únicas e, como resultado, a identificação de variantes por si só não é suficiente para fazer qualquer alegação sobre a causa de, ou mesmo a relação com, um determinado fenótipo. Portanto, ainda não identificamos quaisquer genes ou variantes genéticas em particular que sabemos estar envolvidos no desenvolvimento da identidade transgênero, embora esse seja o objetivo final de nossa pesquisa. ”

A figura maior

Não sou um especialista em questões de gênero, de forma alguma, apesar de ter sido citado esta semana no Gay Times e no LGBTQ Nation. Mas penso e escrevo muito sobre informação genética. O teste genético para identidade transgênero faria mal ou bem?

Considere as categorias de testes de DNA: ancestralidade, perícia, saúde e características. Ancestrais e forenses não são relevantes, de modo que sobram os testes e características genéticas relacionadas à saúde.

Se a equipe do Dr. Theisen ou outro validar um painel de variantes genéticas associadas à identidade transgênero em uma população maior, algumas coisas podem acontecer.

As empresas surgirão, como cogumelos após uma chuva de primavera, para embalar e vender produtos aos consumidores. Isso poderia acontecer levando-se em consideração mais a economia do que os problemas potenciais que poderiam surgir, como um pai enviando uma amostra de saliva de uma criança convencida de que ela é ele ou vice-versa.

Então, com mais pesquisas, se a associação se tornar uma correlação ou mesmo uma causa (como focalizar em uma mutação específica), as seguradoras de saúde podem cobrir uma variedade maior de procedimentos relacionados à transição? Novamente, é economia versus consequências. A cobertura de seguro expandida poderia medicalizar a identidade transgênero, e isso se oporia à mudança de “transtorno de identidade de gênero” para “disforia de gênero” no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais de 2013 (DSM-5)? A nova designação denota indivíduos que estão angustiados com a incompatibilidade entre sua identidade de gênero e anatomia, mas mantém outros que se identificam como transgêneros fora do guarda-chuva psiquiátrico.

Uma alternativa melhor seria que os testes de DNA para identidade transgênero caíssem na categoria do que a empresa de testes genéticos diretos ao consumidor 23andMe lista como, simplesmente, características. Suas ofertas são populares e ridiculamente óbvias, como cor dos olhos, sardas, covinhas, queixo fendido, unibrow e cor, perda e textura do cabelo. As descobertas apóiam o que uma pessoa já sabe ao se olhar no espelho.

Não é o mesmo verdadeiro para a identidade de gênero? Um perfil de variantes genéticas não confirma apenas o que a pessoa já sabe?

Aguardo ansiosamente a publicação do artigo completo sobre o trabalho do Dr. Theisen e colegas.

Ricki Lewis tem um PhD em genética e é conselheiro de genética, escritor de ciências e autor de Human Genetics: The Basics. Siga-a em seu site ou Twitter @rickilewis.

Uma versão deste artigo foi publicada originalmente no site PLOS Blog & # 8217s como & # 8220 20 Variantes de genes e identidade transgênero: o que isso significa? & # 8220 e foi republicada aqui com permissão.

O GLP apresentou este artigo para refletir a diversidade de notícias, opiniões e análises. O ponto de vista é do próprio autor. O objetivo do GLP é estimular o discurso construtivo sobre questões desafiadoras da ciência.


Agradecimentos

O NIMH Genetics Workgroup agradece as muitas pessoas que contribuíram para este relatório. A apreciação é estendida a cada pesquisador, membro da equipe e defensor que se reuniu ou escreveu para o Grupo de Trabalho. Seus comentários expandiram conceitualmente as deliberações do Grupo de Trabalho e ajudaram a garantir a viabilidade das recomendações. Uma dívida particular de gratidão é devida ao Dr. Steven O. Moldin por suas análises da literatura e do portfólio de pesquisa do NIMH. Agradecemos os valiosos conselhos editoriais da Sra. Anne Rosenfeld, da Sra. Joan Cole, da Sra. Linda Hoffman e da Clarity Editing. O Grupo de Trabalho valorizou muito a dedicação da Sra. Susan Matthews, da Sra. Valecia Parker e da Sra. Nancy Truszynski em garantir seu funcionamento tranquilo. O Grupo de Trabalho também estende sua gratidão à Sra. Catherine West por fornecer a arte que enriquece este relatório.

O NIMH obteve permissão de Clea Simon e seus editores para usar seu material. O uso ou reprodução posterior deste material é proibido sem a permissão específica do (s) detentor (es) dos direitos autorais.

Todos os outros materiais deste relatório são de domínio público e podem ser usados ​​ou reproduzidos sem a permissão do NIMH. Citação da fonte é apreciada.


Passe as ervilhas, por favor

Gregor Mendel foi um monge austríaco que fez extensa pesquisa de reprodução em plantas de ervilha. Ao fazer isso, ele mudou nosso entendimento de hereditariedade.

Na época do trabalho de Mendel, na década de 1860, a maioria das pessoas acreditava na teoria da hereditariedade da mistura, a ideia de que os filhos nasciam com traços que constituíam uma mistura ou média dos dois pais. Por essa teoria, quando uma flor vermelha e uma branca são cruzadas, ou cruzadas, seus descendentes deveriam ser todos misturados, ou seja, rosa.

Os resultados de Mendel sugeriram o contrário. Por exemplo, quando ele cruzou plantas de ervilha alta de raça pura com plantas de ervilha curta de raça pura, ele obteve todas as plantas de ervilha altas - nenhuma mistura ali. Ele concluiu que todo organismo possui dois "fatores" (agora os chamamos de genes) para uma determinada característica e passa adiante apenas um desses fatores - aleatoriamente - para sua descendência.


Genes e obesidade

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O que os genes têm a ver com a obesidade?

A obesidade é o resultado do desequilíbrio crônico de energia em uma pessoa que consome mais calorias de alimentos e bebidas do que o necessário para alimentar as funções metabólicas e físicas de seu corpo. O rápido aumento da prevalência de obesidade na população nas últimas décadas foi atribuído a um ambiente & ldquoobesogenic & rdquo, que oferece fácil acesso a alimentos de alto teor calórico, mas limita as oportunidades de atividade física. A epidemia de obesidade pode ser considerada uma resposta coletiva a esse ambiente. A obesidade é um importante problema de saúde pública porque aumenta o risco de desenvolver diabetes, doenças cardíacas, derrames e outras doenças graves.

Mesmo em um ambiente obesogênico, nem todos se tornam obesos. Antes da era da pesquisa genômica, estudos de familiares, gêmeos e adotados ofereciam evidências científicas indiretas de que uma parte considerável da variação de peso entre os adultos se deve a fatores genéticos. Por exemplo, um estudo importante que comparou o índice de massa corporal (IMC) de gêmeos criados juntos ou separados descobriu que os fatores herdados têm mais influência do que o ambiente da infância. ícone externo

Um gene ou muitos?

Raramente, a obesidade ocorre em famílias de acordo com um claro padrão de herança causado por mudanças em um único gene. O gene mais comumente implicado é MC4R, que codifica o receptor de melanocortina 4. Alterações em MC4R que diminuem sua função são encontrados em uma pequena fração (& lt5%) de pessoas obesas em vários grupos étnicos. As crianças afetadas sentem muita fome e tornam-se obesas devido ao consumo excessivo de alimentos (hiperfagia). Até agora, variantes raras em pelo menos nove genes foram implicadas na obesidade de um único gene (monogênica).

Na maioria das pessoas obesas, nenhuma causa genética pode ser identificada. Desde 2006, estudos de associação do genoma encontraram mais de 50 genes associados à obesidade, a maioria com efeitos muito pequenos. Vários desses genes também têm variantes que estão associadas à obesidade monogênica, um fenômeno que foi observado em muitas outras doenças comuns. A maioria da obesidade parece ser multifatorial, ou seja, o resultado de complexas interações entre muitos genes e fatores ambientais.

Como os genes controlam o equilíbrio de energia?

O cérebro regula a ingestão de alimentos respondendo aos sinais recebidos do tecido adiposo (adiposo), do pâncreas e do trato digestivo. Esses sinais são transmitidos por hormônios, como a leptina, a insulina e a grelina, e outras moléculas pequenas. O cérebro coordena esses sinais com outras entradas e responde com instruções ao corpo: comer mais e reduzir o uso de energia ou fazer o contrário. Os genes são a base para os sinais e respostas que orientam a ingestão de alimentos, e pequenas mudanças nesses genes podem afetar seus níveis de atividade. Alguns genes com variantes associadas à obesidade estão listados na Tabela.

A energia é crucial para a sobrevivência. A regulação da energia humana visa proteger contra a perda de peso, em vez de controlar o ganho de peso. A hipótese do & ldquothrifty genotype & rdquo foi proposta para ajudar a explicar esta observação. Isso sugere que os mesmos genes que ajudaram nossos ancestrais a sobreviver a fomes ocasionais estão agora sendo desafiados por ambientes em que há abundância de alimentos o ano todo.

Como esse conhecimento pode ajudar a saúde pública?

Os esforços da saúde pública para prevenir a obesidade se concentram em estratégias que promovem uma alimentação saudável e incentivam a atividade física. Essas estratégias são empregadas no nível da comunidade, por exemplo, aumentando a disponibilidade de opções de alimentos e bebidas saudáveis ​​em escolas e outros serviços públicos. Essas estratégias são bem-sucedidas quando muitas pessoas respondem com mudanças positivas de comportamento.

Uma revisão sistemática de informações sobre mais de 200.000 adultos descobriu que os portadores da doença FTO a variante do gene mais consistentemente associada à obesidade foi capaz de reduzir seu risco por meio da atividade física. ícone externo É importante saber que as ações one & rsquos podem fazer a diferença.

Algumas novas direções

Epigenética. Exposições ambientais durante períodos críticos do desenvolvimento humano podem causar mudanças permanentes na atividade de um gene sem alterar a sequência do próprio gene. O estudo desses efeitos "dquoepigenéticos" envolve a medição de modificações químicas de DNA, RNA ou proteínas associadas que influenciam a expressão gênica. Embora a epigenética possa ajudar a explicar como exposições precoces, como a alimentação infantil, influenciam a obesidade adulta, os estudos epidemiológicos usando essas técnicas ainda estão em um estágio inicial.

Tabela: Genes selecionados com variantes que foram associadas à obesidade
Símbolo do gene Nome do gene Produto genético e papel rsquos no balanço energético
ADIPOQ Adipócito-, C1q- e domínio de colágeno contendo Produzida por células de gordura, a adiponectina promove gasto de energia
FTO Gene associado à massa de gordura e obesidade Promove a ingestão de alimentos
LEP Leptina Produzido por células de gordura
LEPR Receptor de leptina Quando ligado pela leptina, inibe o apetite
INSIG2 Gene 2 induzido por insulina Regulação da síntese de colesterol e ácidos graxos
MC4R Receptor de melanocortina 4 Quando ligado pelo hormônio estimulador do alfa-melanócito, estimula o apetite
PCSK1 Pró-proteína convertase subtilisina / kexina tipo 1 Regula a biossíntese de insulina
PPARG Receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma Estimula a captação de lipídios e o desenvolvimento do tecido adiposo

Para obter informações adicionais sobre genes que foram estudados para associação com a obesidade, visite o HuGE Navigator.


18 perguntas fáceis para estudar o cariótipo humano e doenças genéticas

O nome cariótipo é dado ao conjunto de cromossomos de um indivíduo, geralmente quando visualizado e identificado ao microscópio. A visualização geralmente ocorre quando as células estão passando pelas fases iniciais de divisão celular, de modo que os cromossomos já podem ser vistos replicados e condensados.

Aneuploidias

Mais perguntas e respostas de tamanho reduzido abaixo

2. Que tipo de doença genética pode ser identificada a partir da análise visual do número de cromossomos presentes em um cariótipo?

A contagem e identificação de cromossomos no cariótipo de um indivíduo podem diagnosticar aneuploidias, doenças causadas por uma alteração no número de cromossomos em relação ao número normal da espécie.

3. Por que, na preparação de uma análise de cariótipo, é interessante o uso de uma substância como a colchicina?

A colchicina é uma substância que impede a formação de microtúbulos e, portanto, de fibras fusiformes na divisão celular. Sob a ação dessa droga, a divisão celular é interrompida na metáfase e não ocorre anáfase. Portanto, o uso da colchicina no estudo de cariótipos é interessante porque os cromossomos serão vistos replicados e condensados.

4. Qual é o cariótipo encontrado na síndrome de Down?

A síndrome de Down é uma aneuploidia, ou seja, uma alteração no número de cromossomos dentro das células em relação ao número normal de cromossomos da espécie. Os indivíduos afetados têm um cromossomo 21 & # xa0 adicional em suas células, em vez de apenas um par. Por esse motivo, a condição também é chamada de trissomia 21. A pessoa afetada tem um cariótipo com 47 cromossomos: 45 + XY ou 45 + XX.

5. O que é aneuploidia? Que condições são causadas por aneuploidias?

Uma aneuploidia é um número anormal de cromossomos nas células de um indivíduo.

As principais aneuploidias da espécie humana e suas respectivas condições são: nulissomias (ausência de qualquer par de cromossomos da espécie, muitas vezes incompatível com a vida) monossomias (ausência de um cromossomo de um par, por exemplo, síndrome de Turner, 44 + X ) e trissomias (um cromossomo extra, por exemplo, síndrome do triplo X, 44 + XXX ou síndrome de Edwards, trissomia 18, 45 + XY ou 45 + XX).

6. Em geral, qual é a causa das aneuploidias?

Geralmente, as aneuploidias são causadas pela variedade prejudicada de cromossomos durante a meiose. Por exemplo, são causados ​​quando os cromossomos homólogos do par 21 não se separam e, portanto, gametas com dois cromossomos 21 e gametas sem cromossomos 21 são formados. Se um gameta com dois cromossomos 21 fertilizar um gameta normal do sexo oposto, o zigoto apresentará trissomia (três cromossomos 21). Se um gameta sem cromossomos 21 fertilizar um gameta normal do sexo oposto, isso resultará em um zigoto com monossomia (apenas um cromossomo 21).

Os defeitos na separação dos cromossomos durante a divisão celular são chamados de não disjunções cromossômicas. Durante a meiose, as não disjunções podem ocorrer durante a anáfase I (não disjunção de cromossomos homólogos), bem como durante a anáfase II (não disjunção de cromátides irmãs).

7. Todas as doenças genéticas resultam de uma alteração no número de cromossomos das células?

Além das aneuploidias, existem outras doenças genéticas, outras anomalias cromossômicas e também mutações genéticas.

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Anormalidades cromossômicas

8. Como são classificadas as doenças genéticas?

As doenças genéticas são classificadas como anomalias cromossômicas e mutações genéticas.

Entre as anomalias cromossômicas estão as aneuploidias, que são doenças causadas por alterações no número normal (euploidia) de cromossomos da espécie. Um exemplo de aneuploidia é a síndrome de Down ou trissomia 21, na qual existem três cópias do cromossomo 21 em vez do par normal. O grupo de anormalidades cromossômicas também engloba deleções (ausência de parte de um cromossomo), inversões (em que um cromossomo se quebra e suas peças se reconectam inversamente) e translocações (peças de um cromossomo que trocam de posição).

O grupo de mutação genética inclui deleções (um ou mais nucleotídeos de DNA estão ausentes), substituições e inserções.

Mutações Genéticas

9. O que são mutações genéticas?

Mutações genéticas são alterações no material genético (em comparação com a condição normal da espécie) envolvendo modificações na sequência normal de nucleotídeos de um gene, mas sem alterações cromossômicas numéricas ou estruturais.

Essas modificações podem ser deleções (a perda de nucleotídeos), substituições (a troca de nucleotídeos com outros nucleotídeos diferentes) ou inserções (a colocação de nucleotídeos adicionais na molécula de DNA).

10. Toda mutação genética causa uma alteração na proteína que o gene normalmente codifica?

Nem toda mutação genética causa uma alteração na composição da proteína que o gene codifica. Uma vez que o código genético é degenerado, o que significa que alguns aminoácidos são codificados por mais de um tripleto de nucleotídeo de DNA diferente, se por acaso a mutação substituir um ou mais nucleotídeos de um tripleto codificador, e o tripleto recém-formado ainda codificar o mesmo aminoácido codificado pelo trio original, não haverá modificação na proteína produzida pelo gene.

11. Como as mutações genéticas influenciam a diversidade biológica?

Mutações genéticas muito extensas ou freqüentes geralmente são prejudiciais a indivíduos e espécies. Essas mutações costumam causar mudanças fenotípicas significativas ou defeitos incompatíveis com a sobrevivência do corpo e a continuidade da espécie.

No entanto, pequenas mutações genéticas que não causam o aparecimento de alterações letais são continuamente acumuladas no patrimônio genético da espécie. Essas mutações somam-se gradualmente, produzindo pequenas mudanças fenotípicas nos indivíduos. Essas pequenas mudanças são expostas à seleção natural do ambiente e aquelas mais favoráveis ​​à sobrevivência e reprodução são preservadas (as demais são eliminadas, pois seus portadores têm dificuldade de sobreviver e se reproduzir). Desse modo, os processos combinados de acúmulo de pequenas mutações e de seleção natural incorporam novas características à espécie. Eles podem até levar à especiação (a formação de novas espécies) e à promoção da diversidade biológica.

(Obviamente, apenas as mutações genéticas transmitidas por células que produzem novos indivíduos, por meio da reprodução sexuada ou assexuada, têm efeito evolutivo.)

Agentes Mutagênicos

12. O que são agentes mutagênicos?

Agentes mutagênicos ou mutagênicos são fatores físicos, químicos ou biológicos que podem causar alterações nas moléculas de DNA.

Exemplos de agentes mutagênicos bem conhecidos ou acreditados são: raios X, alfa, beta e gama, radiação ultravioleta, ácido nitroso, muitos corantes, alguns adoçantes, alguns herbicidas, muitas substâncias do tabaco, alguns vírus, como HPV, etc. DNA pequeno fragmentos conhecidos como transposons também podem atuar como mutagênicos quando incorporados a outras moléculas de DNA.

13. Como os agentes mutagênicos estão relacionados à incidência de câncer na população? O câncer é uma doença transmitida à descendência de um indivíduo?

A exposição de uma população a agentes mutagênicos (por exemplo, as pessoas que vivem na área ao redor da usina nuclear de Chernobyl e que foram expostas à radiação do derretimento nuclear em 1986) aumenta a incidência de câncer nessa população. Isso ocorre porque os agentes mutagênicos aumentam a taxa de mutação e a probabilidade de as células mutantes proliferarem de forma patológica (câncer).

O câncer em si não é uma doença transmissível hereditariamente. Predisposições genéticas para o desenvolvimento do câncer, no entanto, podem ser herdadas.

14. Como atuam as enzimas reparadoras do sistema genético?

Existem enzimas dentro das células que detectam erros ou alterações nas moléculas de DNA e começam a reparar esses erros. Primeiro, enzimas conhecidas como endonucleases de restrição, especializadas em cortar moléculas de DNA (também usadas em engenharia genética), cortam o pedaço de DNA afetado. Em seguida, as enzimas polimerase constroem as sequências corretas de nucleotídeos que correspondem à parte afetada, usando a cadeia de DNA complementar à cadeia afetada como modelo. Finalmente, a nova sequência correta é ligada ao DNA em reparo por enzimas específicas.

Doenças Genéticas

15. Quais são algumas doenças ou anomalias genéticas causadas por genes recessivos?

Exemplos de doenças genéticas recessivas são: fibrose cística, albinismo, fenilcetonúria, galactosemia e doença de Tay-Sachs.

16. Quais são algumas doenças ou anomalias genéticas causadas por genes dominantes? Por que as doenças genéticas dominantes graves são mais raras do que as recessivas?

Exemplos de doenças genéticas dominantes são: doença de Huntington (ou coreia de Huntington), neurofibromatose, hipercolesterolemia e doença renal policística.

As doenças autossômicas dominantes graves e precoces são mais raras do que as doenças autossômicas recessivas porque, neste último grupo, o alelo afetado pode estar oculto em indivíduos heterozigotos e ser transmitido à prole até se tornar homozigoto (a própria manifestação da doença). Nas doenças dominantes graves, o indivíduo heterozigoto apresenta a condição e muitas vezes morre sem ter filhos. (Algumas doenças genéticas aparecem mais tarde, como a doença de Huntington nesses casos, a incidência é maior porque muitos indivíduos têm filhos antes de saber que são portadores do gene dominante).

17. O que é casamento consanguíneo? Por que o aparecimento de doenças genéticas é mais provável na descendência de um casamento consanguíneo?

O casamento consangüíneo é o casamento entre parentes, ou seja, pessoas com ancestrais próximos em comum.

O casamento consanguíneo aumenta a probabilidade de doenças genéticas recessivas entre os descendentes, uma vez que é comum que pessoas da mesma linhagem genética sejam portadoras heterozigotas de alelos que condicionam doenças genéticas recessivas.

18. Como geralmente é feito o diagnóstico precoce de doenças genéticas?

As doenças genéticas podem ser diagnosticadas no pré-natal por meio da análise do cariótipo, no caso de aneuploidias, ou da análise do DNA, no caso de outras doenças.

O teste é realizado pela remoção do material contendo células do embrião por amniocentese (extração do líquido amniótico) ou cordocentese (punção do cordão umbilical) ou ainda por biópsia de vilo corial (que pode ser feita no início da gravidez).

A ultrassonografia é um procedimento diagnóstico para algumas doenças genéticas que produzem variações morfológicas durante o desenvolvimento embrionário. O estudo de árvores genealógicas genéticas também é um método adicional importante no diagnóstico precoce de muitas doenças genéticas.

Agora que você terminou de estudar cariótipo e doenças genéticas, estas são suas opções:


Por que ocorrem mutações genéticas e como podemos pará-las?

Como ocorrem as mutações genéticas e o que pode ser feito para evitá-las? apareceu originalmente no Quora: o lugar para adquirir e compartilhar conhecimento, capacitando as pessoas a aprender com os outros e compreender melhor o mundo.

As mutações acontecem em nossas células o tempo todo. Na verdade, é como todos os humanos crescem e mudam. A grande maioria das mutações é inofensiva. Alguns são até benéficos. Se você pensar sobre a evolução, as mutações ajudaram a transformação da humanidade - aumentaram o tamanho do nosso cérebro e até nos tiraram dos oceanos.

Às vezes, as mutações são influenciadas por fatores ambientais - como tabagismo e câncer de pulmão - e outras vezes é um erro de impressão que ocorre quando uma célula se divide.

Vimos o enfraquecimento de alguns genes que podem levar a mutações em casos de endogamia. Alguns grupos, incluindo nações insulares como a Islândia e a Escócia, experimentaram historicamente problemas genéticos graças a pequenas populações e minúsculos pools genéticos. A população judaica Ashkenazi também tem um risco aumentado de doenças genéticas graças ao histórico isolamento sócio-político e uma atitude cultural compartilhada entre numerosas culturas, de que o casamento entre primos e outros membros da família era socialmente vantajoso. Embora as atitudes hoje tenham mudado e os grupos estejam muito menos isolados do que nunca, a lição permanece: somos mais fortes quando misturamos nossos pools genéticos.

Quando se trata de condições genéticas, as mutações ou variantes às vezes acontecem espontaneamente. Uma forma de nanismo chamada acondroplasia é um exemplo de uma variante que ocorre espontaneamente em um indivíduo e, em seguida, é transmitida à árvore genealógica dessa pessoa. Existem vários “fundadores” do gene da acondroplasia - ou pessoas que experimentaram a mesma mutação espontânea em momentos diferentes que levaram à variante da acondroplasia em várias árvores genealógicas.

Acredita-se que minha variante do gene, em um estilo semelhante às variantes do gene para fibrose cística (FC) e anemia celular do ciclo, começou com uma mutação espontânea em um indivíduo, depois foi transmitida à árvore genealógica dessa pessoa até que se espalhou entre várias famílias. Acho incrível pensar que se acredita que a fibrose cística, uma das doenças genéticas mais antigas existentes, tenha começado com uma pessoa na Europa há 52.000 anos, há 3600 gerações. Hoje, centenas de milhares de pessoas são portadoras ou apresentam sintomas do gene da FC. O gene da minha família tem apenas 137 anos e 6 gerações. Apenas 14 de nós já tiveram nosso gene. Mas se deixado por conta própria, com o tempo nosso gene poderia se espalhar para centenas de milhares de pessoas. Pode se tornar outro flagelo genético.

Quando você pensa sobre quais genes você pode e não pode passar para a prole, é muito fascinante. O gene de minha família provavelmente começou com uma mutação espontânea em minha tataravó. Se sim, tanto o óvulo quanto o espermatozóide que a produziu já continham o gene variante, e ele existia em todas as suas células quando ela nasceu, ou quando ela tinha uma célula de idade, o erro de impressão aconteceu durante a divisão celular - então esse gene variante existia em 50% ou 10% ou 1% do DNA de suas células, e por azar, quando ela passou informações genéticas para sua filha Mae, ela deu a ela aquela informação ruim que então ocorria em cada um de seus células.

Nosso gene familiar está no cromossomo X. Um homem que é XY sempre passa às filhas um X e aos filhos um Y. Ambos os filhos herdam X de suas mães que - como todas as mulheres (basicamente) - são XX. Então, se meu pai tinha filhas, o que ele tinha, ele nos passava seu X, marcado por esta variante. O irmão do meu pai também herdou este X ruim de sua mãe. Mas ele tinha dois filhos (ele adotou uma filha). Portanto, nenhum dos meninos herdou seu gene ruim.

Minha família está tentando parar nosso gene na quinta geração. Porque sabemos onde está nosso gene - no cromossomo X, somos capazes de reproduzi-lo. Minha irmã usou um processo chamado fertilização in vitro com um diagnóstico genético pré-implantação para eliminar a família de seus gêmeos.

Mas em todos os casos o caminho uma mutação acontece é basicamente o mesmo: um erro de impressão ocorre durante a divisão celular.

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Por que ainda temos doenças genéticas que mostram antecipação? - Biologia

Os gametas produzidos na meiose não são geneticamente idênticos à célula inicial e também não são idênticos um ao outro. Como exemplo, considere o diagrama meiose II acima, que mostra os produtos finais da meiose para uma célula simples com um número diplóide de 2n = 4 cromossomos. Os quatro gametas produzidos no final da meiose II são ligeiramente diferentes, cada um com uma combinação única do material genético presente na célula inicial.

Acontece que há muito mais tipos de gametas potenciais do que apenas os quatro mostrados no diagrama, mesmo para uma célula simples com apenas quatro cromossomos. Esta diversidade de gametas possíveis reflete dois fatores: o cruzamento e a orientação aleatória de pares homólogos durante a metáfase da meiose I.

  • Atravessando. Os pontos onde os homólogos se cruzam e trocam material genético são escolhidos mais ou menos ao acaso e serão diferentes em cada célula que passa pela meiose. Se a meiose acontecer muitas vezes, como acontece nos ovários e testículos humanos, os cruzamentos acontecerão em muitos pontos diferentes. Esta repetição produz uma grande variedade de cromossomos recombinantes, cromossomos onde fragmentos de DNA foram trocados entre homólogos.
  • Orientação aleatória de pares homólogos. A orientação aleatória de pares homólogos durante a metáfase da meiose I é outra fonte importante de diversidade de gametas.

O que exatamente faz orientação aleatória significa aqui? Bem, um par homólogo consiste em um homólogo de seu pai e um de sua mãe, e você tem 23 pares de cromossomos homólogos todos juntos, contando X e Y como homólogos para este propósito. Durante a meiose I, os pares homólogos irão se separar para formar dois grupos iguais, mas não é normalmente o caso que todos os cromossomos paternos - papais - vão para um grupo e todos os cromossomos maternos - mamães no outro.

Em vez disso, cada par de homólogos lançará efetivamente uma moeda para decidir qual cromossomo vai para qual grupo. Em uma célula com apenas dois pares de cromossomos homólogos, como o da direita, a orientação da metáfase aleatória permite 2 2 = 4 tipos diferentes de gametas possíveis. Em uma célula humana, o mesmo mecanismo permite 2 23 = 8.388.608 tipos diferentes de gametas possíveis [1]. E isso nem mesmo considerando crossovers!

Dados esses tipos de números, é muito improvável que quaisquer dois espermatozoides ou óvulos produzidos por uma pessoa sejam iguais. É ainda mais improvável que você e sua irmã ou irmão sejam geneticamente idênticos, a menos que sejam gêmeos idênticos, graças ao processo de fertilização (no qual um óvulo único da mamãe se combina com um espermatozóide único do papai, formando um zigoto cuja o genótipo está bem além de um em um trilhão!) [2].

A meiose e a fertilização criam variação genética ao fazer novas combinações de variantes de genes (alelos). Em alguns casos, essas novas combinações podem tornar um organismo mais ou menos apto (capaz de sobreviver e se reproduzir), fornecendo assim a matéria-prima para a seleção natural. A variação genética é importante para permitir que uma população se adapte por meio da seleção natural e, assim, sobreviva a longo prazo.


O que causa doenças genéticas humanas?

A composição genética de nossas células é um espetáculo incrível. Eles têm a capacidade de se reproduzir e se curar sem nenhum esforço de nossa parte.No entanto, como acontece com qualquer processo, ocasionalmente há erros que ocorrem e alteram toda a cor de nosso DNA. Embora essas mudanças normalmente não levem a problemas sérios, ocasionalmente podem criar doenças. Então, aqui está uma olhada no que causa alguns distúrbios genéticos humanos.

No nível mais básico, os genes são simplesmente seções de DNA que determinam as características humanas - como altura, cor dos olhos e do cabelo, etc. Um gene individual pode ter um efeito sobre uma dessas características ou pode ser combinado com uma ou mais outras genes para criar algo totalmente diferente. Os genes podem chegar a 30.000 por célula, de modo que as combinações e os resultados parecem durar para sempre. Esses códigos genéticos são transmitidos de geração em geração, mas com o tempo, eles podem desenvolver mutações e fazer com que toda a sequência de DNA sofra uma alteração. É aqui que os distúrbios genéticos são criados.

Essas mutações podem se desenvolver em uma pessoa de duas maneiras diferentes. Um é quando eles herdam essas alterações de seus pais. Mas os pais também não teriam o transtorno? Esse pode ser o caso, mas existe algo chamado gene recessivo, que faz parte da composição genética, mas fica adormecido devido a um gene dominante. Pessoas com doenças genéticas recessivas não apresentam sintomas e são chamadas de portadoras. Se um portador tiver um filho com outro portador, a criança corre um risco maior de ser afetada pelo distúrbio. Como resultado, não é incomum que dois adultos perfeitamente saudáveis ​​criem uma criança que sofre de um distúrbio genético. Distúrbios genéticos comumente hereditários incluem anemia falciforme e doença de Huntington. Suspeita-se que, em média, um indivíduo possa carregar de 5 a 10 genes doentes em suas células, sejam eles dominantes ou recessivos.

Os distúrbios genéticos também podem se desenvolver ao longo da vida de uma pessoa. Normalmente, são causados ​​pela exposição a uma substância prejudicial, como radiação ou fumaça de cigarro. As doenças comumente associadas a essas exposições ambientais incluem câncer de pulmão, melanoma e neurofibromatose.

Embora a comunidade médica ainda não tenha desenvolvido um método infalível para prevenir e curar doenças genéticas, eles estão em processo. Esforços científicos como o Projeto Genoma Humano estão procurando encontrar maneiras de alimentar genes saudáveis ​​e dominantes para células que podem ser suscetíveis à mutação, na esperança de que o gene bom substitua quaisquer distúrbios que possam estar presentes. Embora a pesquisa seja promissora, ainda estamos muitos anos longe de um sistema totalmente aprovado de terapia gênica.

Se você está preocupado se pode ser portador de algum tipo de distúrbio genético, é possível fazer um teste genético. O teste simples envolve tirar uma amostra do sangue, da pele ou de qualquer outra substância contendo DNA de alguém e procurar por indicações de doenças genéticas. Isso também ajudará a determinar o risco de doença em seu filho.


Transcrição

& gt & gt Olá Dr. Gahl. É muito bom conhecê-lo. Então, quando teremos todas as doenças curadas?

& gt & gt Rapaz, vai demorar muito até que todas as doenças sejam curadas. Eu tive uma conversa sobre, oh, cinco anos atrás ou então, quando o sequenciamento da próxima geração estava começando a surgir para esforços clínicos, e alguém disse: "Você sabe, em um ou dois anos não precisaremos mais de nenhum médico que faça genética , você sabe, geneticistas clínicos. ” Achei que era realmente muito louco porque existem 23.000 genes, e existem apenas 8.000 ou mais doenças conhecidas por estarem associadas a esses genes, então deve haver muitos, muitos mais descobertos, e então existem variações, e então nós Sempre precisaremos que as pessoas descubram novas doenças associadas a genes e novas terapias e identifiquem as variantes desses distúrbios específicos.

& gt & gt Claro, então quando você diz variante, isso significa que em qualquer gene pode haver vários problemas com ele?

& gt & gt Certamente, existem diferentes doenças associadas ao mesmo gene por causa de variantes em diferentes partes desse gene. E muitos dos genes também têm funções diferentes. Portanto, se você altera uma área específica do gene, pode estar alterando uma função específica, e isso pode dar diferentes manifestações clínicas, o que é uma doença diferente.

& gt & gt Ok. Então, quantas áreas diferentes existem em um gene?

& gt & gt Rapaz, existem áreas que todo gene tem, como o início de um gene onde há regulação desse gene. Em outras palavras, quão bem ele é expresso, e então existem os exons, que chamamos de áreas que são essencialmente reunidas para formar uma proteína desse gene. E então existem os íntrons, que estão entre os exons, e eles também têm algumas funções. Mas nem todas essas funções são conhecidas, e há o fim do gene, que também tem algumas funções regulatórias.

& gt & gt Ok. Parece que há muitas combinações. Então você disse, eu acredito que você disse que há 8.000 doenças descobertas em 23.000 genes humanos.

& gt & gt As pessoas acreditam nisso, isso mesmo.

& gt & gt E também ouvi dizer que você é bem brincalhão.

& gt & gt Você já ouviu alguma piada boa ultimamente?

& gt & gt Rapaz, vamos ver. Bem, sempre falo sobre como estou feliz por estar casada há 45 anos. E eu digo, você sabe, o segredo do nosso sucesso é que saímos para jantar duas vezes por semana.

& gt & gt Sim, parece uma boa coisa a se fazer.

& gt & gt É. Ela sai às terças-feiras e eu às sextas-feiras.

& gt & gt Eu me casei recentemente, então talvez em alguns anos eu comece a tentar essa estratégia.

& gt & gt Sim, provavelmente é bom esperar um pouco.

& gt & gt Sim. Legal, e eu sei que seu trabalho está focado em alguns problemas muito sérios. Então você é, eu acredito, um geneticista médico seria a área em que você trabalha?

& gt & gt Sim, isso mesmo. E talvez, você sabe, meu treinamento possa ser um pouco pertinente, o que significa que eu fui para a faculdade de medicina e depois fiz residência em pediatria e residência principal e depois fiz uma bolsa em genética. E existem diferentes tipos de genética. Fiz genética clínica, que é, grosso modo, genética genérica, onde você cuida de pacientes, e depois também genética bioquímica, porque me interesso muito por erros inatos do metabolismo ou doenças bioquímicas.

& gt & gt Ok. Erros inatos do metabolismo. Eu acho que é assim que você usa a energia e desde o nascimento você tem algum tipo de defeito genético?

& gt & gt Sim, isso mesmo. Mas não se trata apenas de energia, são basicamente todos os mecanismos e vias bioquímicas que o corpo humano emprega, e se algum deles for interrompido, você pode ter um erro inato do metabolismo. Assim, por exemplo, um clássico seria a fenilcetonúria para a qual temos triagem neonatal, caso em que fenilalanina, este aminoácido não consegue ser convertido em tirosina e, como consequência, fenilalanina e seus produtos metabólicos se acumulam e causam comprometimento cognitivo e de desenvolvimento problemas. E um motivo pelo qual isso é interessante é porque, se você fizer a triagem quando for recém-nascido, poderá reduzir a quantidade de fenilalanina na dieta e prevenir muitas dessas complicações.

& gt & gt Ok. Essa é uma doença rara ou é comum e é um bom exemplo de doença?

& gt & gt Não, a fenilcetonúria seria uma doença rara. Na verdade, doença rara é definida nos Estados Unidos como aquela que afeta menos de 200.000 indivíduos.

& gt & gt E há 320 milhões de pessoas nos Estados Unidos. A incidência real de fenilcetonúria é registrada como cerca de um em 14.000 nascidos vivos.

& gt & gt Muito raro, eu diria que sim, mas certamente não está entre as doenças bioquímicas mais raras.

& gt & gt Claro. E assim, em 2008, você fundou no NIH o programa de doenças não diagnosticadas. Isso está certo?

& gt & gt E você ainda lidera esse programa ao lado do seu laboratório? Você tem um laboratório e também este programa. Como eles estão relacionados?

& gt & gt Bem, talvez eu possa contar um pouco sobre como o programa começou e como ele evoluiu. Em 2007, duas coisas se juntaram. Um deles foi Steve Graft, que chefiava o Escritório de Doenças Raras na época, que agora é chamado de Escritório de Pesquisa de Doenças Raras, disse que estava recebendo ligações em seu escritório de pessoas que, em vez de realmente terem uma doença rara conhecida não tinha um diagnóstico. Haveria algo que pudéssemos fazer sobre essa situação e ajudar essas pessoas? E a segunda coisa foi que os diretores dos institutos, do NIH aqui, estavam interessados ​​em dar suporte ao NIH Clinical Center, que é o nosso hospital de pesquisa, e uma maneira que eles consideraram isso foi ter o que eles chamariam de tipo de uma clínica de doenças misteriosas. Então, por causa de ambas as coisas, eu fui capaz de me incorporar ao comitê que iria perseguir isso e então fiz um plano para contratar algumas pessoas - na verdade, duas enfermeiras e um agendador - e este programa foi então anunciado em 19 de maio de 2008, pelo Dr. Zerhouni, e a audiência foi de cerca de 20 a 25 representantes da imprensa e cerca de 90 representantes de grupos de defesa. Então, o Dr. Zerhouni continuou a fornecer financiamento do Escritório do Diretor até 2012. Então, solicitamos dinheiro em 2013 do Fundo Comum, que é um pote de dinheiro que o Congresso dá ao Diretor do NIH para projetos especiais que são inovadores e abrangem muitas disciplinas médicas diferentes. Portanto, esse programa agora é a Rede de Doenças Não Diagnosticadas, e o Programa de Doenças Não Diagnosticadas dentro do programa intramural do NIH é aquele que eu dirijo, e nós colaboramos com todos os outros grupos dentro da Rede.

& gt & gt Então, como você começou a se interessar por ciência e pesquisa biomédica?

& gt & gt Sabe, acho que remonta a um dia em que eu estava no colégio e meu pai trouxe para casa um exemplar de um livro de bolso chamado The Cell, de Loewy e Siekevitz. Eu ainda me lembro disso. E era pequeno o suficiente para que, você sabe, um adolescente pudesse lê-lo.

& gt & gt Bem, sim, tinha imagens de células.

& gt & gt E foi interessante para mim, e eu acho, você sabe, isso pode ser algo que eu realmente gostaria de fazer. E então o próximo tipo de coisa que aconteceu foi quando comecei a fazer cursos de bioquímica no MIT, e percebi que os caminhos que eu estava aprendendo eram na verdade funcionais e operativos em seres humanos, e isso com uma espécie de inclinação para a medicina me fez buscar uma espécie de ciência da medicina, que para mim são as vias bioquímicas. Por exemplo, a alimentação de elétrons na cadeia de transporte de elétrons para produzir energia e o fato de que todas as calorias em nosso corpo são determinadas por como os substratos das vias bioquímicas produzem elétrons para a cadeia de transporte de elétrons, essencialmente. E você pode, você pode realmente fazer os cálculos e saber, em virtude das vias bioquímicas, quantas calorias serão produzidas por um determinado produto químico. Se você meio que rastreá-lo por esse caminho, pode descobrir quantas ligações de ATP de alta energia serão produzidas, e isso é basicamente uma medida das calorias a que o alimento corresponde.

& gt & gt E então isso teria algum efeito sobre a maneira como a pessoa se sente ou quanta energia ela tem?

& gt & gt Bem, por exemplo, se houver um bloqueio no mecanismo de produção de energia, como você teria em uma doença mitocondrial, então você não teria energia suficiente para conduzir o tipo de operações em nossos corpos e, portanto, poderia ser defeitos de desenvolvimento ou força, função muscular ou cardíaca, coisas desse tipo.

& gt & gt Ok. Quais são os objetivos do Programa de Doenças Não Diagnosticadas. Isso é diferente da rede maior?

& gt & gt Não, realmente a rede recebeu seus objetivos do Programa de Doenças Não Diagnosticadas que estabelecemos aqui no programa intramural. E realmente temos dois objetivos. Uma é ajudar os pacientes que há muito buscam um diagnóstico, mas não conseguem obtê-lo, a encontrar um diagnóstico razoável e preciso. E o segundo objetivo seria dar alguma contribuição para a ciência da medicina, que seria fisiologia ou bioquímica ou patologia ou às vezes até terapias.

& gt & gt Por que o programa intramural do NIH é adequado para a pesquisa de doenças raras?

& gt & gt Eu chegaria ao ponto de dizer que esse tipo de programa provavelmente não poderia ser instituído em nenhum outro lugar do país ou do mundo, porque temos financiamento estável para uma coisa. Por outro lado, temos um hospital de pesquisa com um centro clínico que é capaz de fazer pesquisas médicas básicas com razoável facilidade. Ou seja, as unidades de enfermagem estão acostumadas a coletar urinas de 24 horas e coisas assim, que, sabe, alguns hospitais não estão, mas o mais importante porque temos especialistas em doenças raras e em vias bioquímicas e na ciência básica que meio que alimenta esses tipos de distúrbios. Portanto, podemos consultar especialistas reais em todos os tipos de campos. Neurologia, imunologia, doenças malignas, reumatologia, coisas desse tipo, e faça com que especialistas mundiais consultem nossos pacientes.

& gt & gt Então, como isso normalmente funciona, talvez da perspectiva do paciente e, em seguida, talvez da sua e dos médicos aqui. O que acontece quando alguém vai ao médico e tem problemas de saúde e não sabe o que está acontecendo, e o médico não pode ajudá-lo. O que eles fazem a seguir?

& gt & gt Portanto, um paciente típico irá a um médico e, se o médico não conseguir fazer um diagnóstico, a próxima etapa geralmente é se referir a um consultor desse centro ou a um centro de atendimento médico terciário, como um hospital universitário centro onde eles têm todos esses consultores, e então esse centro irá prosseguir, digamos, testes e diagnósticos mais incomuns. Mas quando um centro de atendimento médico terciário não consegue fazer um diagnóstico, então seria o momento apropriado para se referir a um programa de doenças não diagnosticadas, você sabe, como o nosso. E a maneira que fariam isso é enviando seus prontuários médicos e, aliás, provavelmente metade ou mais de todos os casos que chegam a nós como requerentes têm seus casos submetidos pelo próprio paciente.

& gt & gt É porque há consciência pública suficiente do programa, e eles são, digamos, mais incentivados -

& gt & gt Você sabe, para nos enviar seus registros, mas sempre precisamos de uma carta de encaminhamento de um médico ou cuidador, como uma enfermeira ou algo do gênero, e isso constitui o processo de inscrição, e então revisamos cada inscrição de uma determinada maneira . Então, para os adultos, eu olho os prontuários e os registros médicos, e muitas vezes os registros médicos também incluem slides de patologia, como slides de biópsia e, muitas vezes, imagens, como ressonâncias magnéticas do cérebro e coisas assim, e vamos envie o pacote para algum de nossos consultores na área em que a doença parece estar, e nós obteremos uma opinião sobre se esta pode ser uma doença já conhecida ou pode ser uma nova doença ou pode haver algum outro teste que precisa ser feito, coisas assim, e então ter realmente uma espécie de vai e vem com o paciente sobre isso. E cerca de 70 por cento das vezes que recusamos um paciente, não o aceitamos, mas às vezes oferecemos conselhos sobre como ele pode prosseguir com sua doença específica.

& gt & gt Desses 70 por cento, quantos deles são, ah, você realmente pode ter essa doença já conhecida, isso é algo que acontece?

& gt & gt Sim, é verdade. Achamos que já há evidências no gráfico de que eles podem ter tal e tal. Ou, digamos que um determinado distúrbio não tenha sido investigado o suficiente e outro teste deva ser feito, você sabe, localmente.

& gt & gt E então cerca de 30 por cento dos pacientes que aceitamos e os que aceitamos convidamos para o centro clínico do NIH para uma internação de uma semana, e não há cobrança alguma, nem para a taxa do hospital ou para os médicos ou seus consulta e até pagamos viagens para os pacientes.

& gt & gt Sim, é. É por isso que as pessoas gostam de vir, entre outras coisas.

& gt & gt E eles podem já ter acumulado muitas contas médicas no início do processo.

& gt & gt Você sabe, se olharmos para alguns dos gráficos, o tamanho de alguns dos gráficos seria talvez, um gráfico médio pode ter uma polegada e meia ou algo assim.

& gt & gt Sim, é, mas provavelmente temos algumas centenas de gráficos que têm até dez ou doze centímetros, e alguns deles, você sabe, talvez dez ou vinte que têm cerca de trinta centímetros de altura.

& gt & gt Oh, uau. É muito papel.

& gt & gt É muito. E tivemos mais de 4.000 candidatos nos últimos 10 anos para nosso programa aqui no NIH, e aceitamos cerca de 1.200 deles.

& gt & gt Uau. Muitas pessoas passaram por seu programa.

& gt & gt É muito por ter doenças tão raras e misteriosas, sim.

& gt & gt E quantos, então, todos os 1.200 deles são completamente únicos ou há alguns que meio que têm a mesma situação?

& gt & gt É um ponto interessante, isto é, uma vez que você destila os pacientes com doença não diagnosticada o suficiente para que eles venham a um único centro, que é o nosso, você vai encontrar muito, não muito, mas você vai encontrar semelhanças entre alguns deles 50 por cento dos pacientes que atendemos têm doenças neurológicas, por exemplo. E alguns deles terão em comum uma apresentação neurológica muito incomum. Então, só para dar um exemplo. Existe uma variação da ELA, então a esclerose lateral amiotrófica ou doença de Lou Gehrig, existe uma variação que começa com problemas sensoriais no meio da face. Então, em outras palavras, incapacidade de sentir ou saber o que é, ou tocar, no meio da face, e então progride para os problemas motores, em outras palavras, incapacidade de se mover, que estão associados à ELA. É chamada de neuropatia sensório-motora de início facial. Portanto, havia cinco casos relatados na literatura talvez seis ou oito anos atrás, talvez até dez anos atrás, e nós em nosso programa vimos cerca de oito casos. Então, você vê que ninguém mais no país vai ver oito casos de FOSM.

& gt & gt Sim, e parece que só 13 foram vistos em todo o mundo?

& gt & gt Algo assim, sim. Mas eles vêm até nós porque não é uma doença comumente diagnosticada, e se um neurologista vir essa constelação de descobertas, eles se referirão a um programa de doenças não diagnosticadas, e não apenas isso, mas não há nenhum gene conhecido por estar associado a ela ainda.

& gt & gt Uh-huh. Então, qual é o seu progresso com esses pacientes? O que você aprendeu até agora?

& gt & gt Bem, por um lado, geralmente acaba sendo uma doença fatal, mas por outro, apesar de nossas análises genéticas, incluindo usar os pais de três dos indivíduos afetados para estudos genéticos, apesar de tudo isso, não temos um gene que achamos que está causando esse distúrbio, então ainda é uma doença misteriosa.

& gt & gt E a forma comum de ALS, também é geralmente fatal?

& gt & gt Sim. Existem vários genes diferentes associados à ELA, mas não conheço nenhum tratamento para isso.

& gt & gt Oh, tudo bem. E para este específico que você tem visto, você ainda não encontrou o gene?

& gt & gt E você ainda está procurando?

& gt & gt Sim, absolutamente. Sabe, às vezes você dá uma folga, digamos, vendo uma família especial, uma família que é mais instrutiva ou ilustrativa do que as famílias que vimos até agora, e que pode nos apontar para um gene, e então olharíamos nossos outros pacientes acumularam variantes naquele gene também, mas você sabe, eles poderiam ser mutações em potencial.

& gt & gt Então, como a família ajuda? É porque todos eles têm genes muito semelhantes, então você pode cruzar as coisas com um pouco mais de facilidade dentro da família?

& gt & gt Sim. Então, deixe-me responder de duas maneiras. Às vezes, quando há dois membros afetados de uma família, podemos procurar genes que são compartilhados por esses dois indivíduos, ou devo dizer que podemos procurar mutações potenciais que são compartilhadas pelos dois e não por outros membros da família, como um exemplo. Mas, em geral, fazemos estudos genéticos de dois tipos de pesquisa, e talvez seja um pouco complicado, mas deixe-me tentar.

& gt & gt Portanto, todos nós temos 3,2 bilhões de bases. Então são 3200 milhões de bases, e essas bases são bases de DNA, o que significa que têm uma certa estrutura química, e há quatro possibilidades, A, T, C e G. Então, isso é uma espécie de começo. E essas coisas são como uma seqüência, mas principalmente em cromossomos diferentes. E geralmente temos, devemos ter duas cópias de todos, exceto para os homens que têm X e Y, mas em grande parte são duas cópias de todos os genes de nosso DNA. E existem duas metodologias que usamos para tentar descobrir qual variante pode estar causando a doença. Uma delas é o que chamamos de snp, ou análise de polimorfismo de um único nucleotídeo. E este, por exemplo, é um grupo de cerca de um milhão de bases que são especificamente escolhidas por uma empresa para serem o que chamamos de polimórficas. E polimórfico significa que há A ou C ou G ou T ou G ou C ou algo desse tipo, há duas possibilidades, e essas possibilidades são razoavelmente uniformes, em outras palavras 50/50 ou 70/30 ou mesmo 90/10 mais ou menos, mas não é raro como 1 em 999 para isso.

& gt & gt Portanto, há um milhão de pontos e, como temos 3,2 bilhões de bases, eles estão, em média, separados por cerca de 3.000 bases. São 3,2 bilhões divididos por um milhão. Portanto, o que uma empresa pode fazer é pegar o genoma de uma pessoa e determinar nesses 1 milhão de pontos se eles têm a mais ou a menos frequente das duas possibilidades. O mais frequente é chamado de A, e o menos frequente seria chamado de B. Portanto, como temos duas cópias, todos seremos AA, BB ou AB. Ok, então, mas alguns indivíduos se tiverem uma exclusão, em outras palavras, uma cópia faltando, essa pessoa será apenas A ou apenas B.

& gt & gt E se você tiver as duas cópias faltando, não receberá nenhum sinal e saberá que as duas cópias estão faltando e que essas bases estão separadas por 3.000 bases. Você sabe, esses polimórficos, esses recortes, estão separados por 3.000 bases. Portanto, se você tiver uma série de, digamos, 30 recortes seguidos que estão faltando, então você terá cerca de 90.000 bases faltando. Isso é chamado de exclusão e, como sequenciamos o genoma humano, você pode ver onde essa exclusão está dentro do genoma humano e ler quais genes são afetados.

& gt & gt Portanto, agora você sabe onde pode procurar a causa genética do problema nessa pessoa. Isso é chamado de olhar para as variantes do número de cópias, porque basicamente você deve ter duas. Em vez disso, você pode ter apenas um ou zero. Isso lhe dá uma ideia de onde procurar. Há outra coisa que o snps faz, a análise do snp faz, que é determinar o que chamamos de homozigosidade. Portanto, o AA e os BBs são homozigotos. E se houver -

& gt & gt Bem, o homo significa que é o mesmo e zygous significa ovo, mas neste caso significa que ambas as cópias do gene são iguais.

& gt & gt Então, se você tiver uma série de snps homozigotos, que é, você sabe, muito longo, digamos um milhão de snps em uma linha, um milhão de bases em uma linha, ou digamos 10.000 snps em uma linha ou mil snps em uma linha, algo assim, você sabe que a região é homozigótica e provavelmente foi herdada de um ancestral comum. Em outras palavras, seus avós poderiam ter sido irmã e irmão. Seus avós, bem, um avô de um lado poderia ter sido a irmã de um avô do outro lado. Em outras palavras, houve um ancestral comum. E isso significa que se houve uma mutação naquele ancestral dentro daquela região, então a pessoa que tem aquela série de snps homozigoto terá ambas as cópias contendo essa mutação.

& gt & gt E isso é o que é necessário para uma doença recessiva. E a doença recessiva significa que ambas as cópias são afetadas. Então, quando temos, por exemplo, um primo de primeiro grau, ele compartilha 1/8 de seus genes, então 1/8 de todo o genoma será homozigoto. É um lugar onde podemos procurar as variantes do gene. Se uma pessoa, digamos, é um primo de terceiro grau, eles compartilham 1/128 de seus genes, podemos olhar para essas regiões de homozigosidade e procurar uma mutação potencial, ela estará em ambas as cópias e, portanto, a pessoa poderia ter um mutação naquele gene que causa sua doença. Então esses são snps. E, a propósito, uma análise snp custa apenas cerca de US $ 250 para nós agora.

& gt & gt Ok. E isso significa executar todo o genoma de alguém através da análise snp.

& gt & gt Então isso é quase um milhão de análises snp que são determinadas como AA, AB ou BB, e para isso custam apenas 250 dólares.

& gt & gt Uh-huh, e esse é o tipo de lugar principal que você começa?

& gt & gt Isso nos ajuda a nos guiar quando fazemos nosso segundo teste, que é, digamos, um teste mais complicado, e esse teste é o que chamamos de exoma. Portanto, o exoma é composto por 2% de nossos 3,2 bilhões de bases que produzem proteínas.

& gt & gt Então, isso significa que são cerca de 60 milhões de bases, e temos uma sequência de 60 milhões de bases com cobertura de cerca de 90% daquelas bases que custavam cerca de $ 1000. Agora é como $ 700 ou $ 500, dependendo da análise que o acompanha. Mas, você sabe, é bastante barato para 60 milhões de bases.

& gt & gt Portanto, essas 60 milhões de bases são comparadas a uma sequência de referência e determinadas como sendo iguais ou diferentes da referência.

& gt & gt Então, a sequência de referência é algo que quase todas as pessoas têm em comum?

& gt & gt Na verdade, isso é um problema, porque a sequência de referência é na verdade a sequência de um ser humano. Então, todos seremos diferentes disso.

& gt & gt E nós, na verdade, somos diferentes daquelas 20.000 vezes em 60 milhões.

& gt & gt Oh, tudo bem. Então, muitas pessoas são iguais a isso?

& gt & gt Ninguém será igual a essa referência porque cada ser humano será diferente de todos os outros em cerca de 20.000.

& gt & gt E isso significa que cada uma dessas 20.000 variantes pode ser a causa da doença, e você não pode lidar com 20.000 possibilidades, então você precisa filtrar. Portanto, há maneiras de filtrar e a melhor maneira é comparar o exoma da família também. Porque digamos que você tenha as mesmas variantes em dois indivíduos, digamos dois irmãos, e um deles é afetado e o outro não. Então você pode eliminar isso como a causa da doença, você sabe, supondo que seja um distúrbio dominante, caso em que você só precisaria de uma variante das duas cópias para sofrer mutação. Então, eu acho que o ponto geral é que você pode usar diferentes hipóteses em modelos de herança para avaliar as mutações potenciais de uma família e olhar para o que é compartilhado e o que não é, quem é afetado na família e quem não é, para determinar o quão forte é um candidato a uma variante por causar a doença.

E, portanto, existem programas de computador que fazem isso e, além disso, algumas das variantes são consideradas o que chamamos de patogênicas, o que significa que são coisas ruins porque são herdadas, e digamos que evoluíram e não o fizeram. t mudou com a evolução. E, assim, você pode filtrar de 20.000 a um número razoável. Às vezes 20, 10, 5, etc. E isso ajuda você a avaliar os poucos que restam e às vezes colocar um gene em associação com a doença. Mas, na verdade, a melhor maneira de filtrar as variantes é encontrar outro ser humano que tenha a mesma doença e talvez tenha a mesma variante ou uma variante semelhante, digamos uma variante no mesmo gene.

& gt & gt Então, como você faria para encontrar uma pessoa tão rara com a mesma doença?

& gt & gt Então essa realmente é uma espécie de chave para o próximo passo na genética, ou seja, e há organizações e bancos de dados que fazem isso, coisas como GeneMatcher, por exemplo, é o nome de um. Mas o compartilhamento de bancos de dados e a capacidade de pesquisar bancos de dados de outros grupos em busca de variantes junto com certos fenótipos, que definiríamos como manifestações da doença. E se você puder pesquisar um fenótipo e pesquisar as mutações potenciais de um gene, que chamamos de variante, digamos que para todos ao redor do mundo, isso poderia ser como um objetivo mundial para a genética. Um dos problemas com os fenótipos é que as pessoas descrevem as características clínicas ou médicas de maneiras diferentes.

& gt & gt Portanto, queremos usar o que chamamos de ontologia comum ou organização de nomes, porque existem muitos nomes diferentes para termos médicos diferentes. Então, nós temos isso, e é chamado PhenoTips. Existem outros, mas PhenoTips é um dos tipos de ontologias que nos permite usar termos comuns para que possam ser pesquisados ​​para encontrar um paciente semelhante.

& gt & gt Ok. E é isso, é isso que os pesquisadores usam essa ontologia. Como os médicos de família regulares também usam isso, ou eles estão em um sistema [inaudível] separado, eu acho.

& gt & gt Bem, então é necessário colocar os dados no sistema e tentar retirá-los. Portanto, para inserir dados no sistema, é improvável que os médicos de família façam isso. Seriam os geneticistas que tomariam essas decisões sobre quais termos usar e então inseririam os dados em um desses bancos de dados junto com os dados genéticos, você sabe, o sequenciamento e coisas desse tipo. Qualquer pessoa pode tentar extrair os dados, e acho que os médicos, os médicos em atividade, estão se tornando mais astutos nisso, mas acho que, como profissão, temos um longo caminho a percorrer. E parte da razão é porque esse tipo de genética só agora está entrando no currículo médico, você sabe, para estudantes de medicina. E então há médicos que provavelmente não vão sair para aprender.

& gt & gt Claro, sim, se eles já fazem medicina há décadas, talvez seja improvável.

& gt & gt Sim. Lembro que um dos estudantes de medicina estava acompanhando alguém e disse, sim, mencionei algo para a pessoa que estava acompanhando, era como um médico regular, e o médico regular disse, não, nunca ouvi falar disso. Acho que isso ocorreu depois que fui para a faculdade de medicina.

& gt & gt E, você sabe, esse é o caso muitas vezes.

& gt & gt E imagino que com o poder ou o poder potencial da genética para diagnosticar coisas, especialmente quando sabemos quase tudo sobre o genoma, talvez um dia e como a genética funciona, talvez isso seja uma parte muito significativa da educação médica, talvez todos serão como você quando forem médicos.

& gt & gt Espero que ninguém, espero que nem todos sejam como eu. Mas sim, eu acho, vamos colocar de outra forma. A genética é atualmente considerada uma disciplina, mas a genética está permeando muitas das outras disciplinas também.

& gt & gt Assim, por exemplo, os cardiologistas estão examinando as causas genéticas da cardiomiopatia, e os neurologistas estão examinando as causas genéticas da paraplegia espástica hereditária ou ataxia cerebelar espinhal ou, você sabe, algumas categorias de doenças. E as diferentes especialidades incorporaram a genética ao seu arsenal diagnóstico [fonético]. E então eu suponho que em algum momento haverá, sempre haverá um curso de genética que você fará para aprender os princípios, mas em todas as disciplinas médicas, a genética está cada vez mais se destacando, e parte disso, uma razão para isso é porque existem outros membros da família que podem ser afetados e você pode fazer profilaxia ou pelo menos antecipar em sua vigilância.

& gt & gt Há alguma condição que você possa ter visto em que foi realmente uma causa ambiental que afetou o genoma de alguma forma?

& gt & gt Bem, digamos que o Programa de Doenças Não Diagnosticadas não atenda muitos desses indivíduos. Mas há casos clássicos em que, por exemplo, na galactosemia, você precisa ser exposto à galactose para ter sintomas.

& gt & gt O que é galactose? Parece um açúcar.

& gt & gt Sim, sim, é. A galactose é um açúcar, e o problema com a galactosemia é que você não consegue quebrar esse açúcar, então seus metabólitos se acumulam e causam problemas. Então, novamente, você pode tratá-lo evitando a galactose, e essa é a exposição ambiental, você sabe, ao comer galactose. Também recebemos um paciente no início do curso, provavelmente por volta de 2008 ou 2009, que havia tomado suplementos nutricionais, e acho que eles vieram de outro país. E eles tinham 1000 vezes o que estava no rótulo em quantidade de cromo e selênio.

& gt & gt Foi, foi ruim. Esta mulher foi gravemente afetada por isso, mas na verdade algumas pessoas morreram por causa dessa exposição. Então, eu acho que você pode chamar isso de exposição ambiental.

& gt & gt Sim. Além de todos os testes genéticos e investigações que você faz quando um paciente chega ao UDP, o que mais acontece quando ele chega ao Centro Clínico? Você pode percorrer a estada deles, sua estadia de uma semana aqui?

& gt & gt Claro. A primeira coisa que fazem é ir às admissões e assinar muitos formulários de consentimento e muita papelada. Acho que todos nós fazemos isso. E sempre fazemos exames de sangue de rotina, mas o problema principal começa com uma história e um exame físico feito por um internista ou um neurologista ou quem quer que seja o médico assistente junto com a enfermeira. E já sabemos um pouco da história dos registros médicos que obtivemos. Portanto, provavelmente há uma lista de coisas que estão planejadas, mas a lista difere para cada pessoa.

& gt & gt Sim. Às vezes, pode ser um EMG e um estudo de condução nervosa, que é uma medida de como os músculos respondem à estimulação e com que velocidade os impulsos passam pelos nervos e coisas desse tipo. Tomografias computadorizadas ou ressonâncias magnéticas, especialmente do cérebro. Às vezes, uma punção lombar para examinar o líquido cefalorraquidiano. Sempre certos exames de sangue e sempre pegando DNA e enviando para testes específicos ou então fazendo em casa e fazendo os snps e os exomas que mencionei. E coletas e análises de urina, e depois exames especializados, consultas. Por exemplo, a clínica oftalmológica faz um trabalho maravilhoso de examinar as retinas e os nervos ópticos. A medicina de reabilitação geralmente vai estar envolvida para as pessoas que têm problemas neurológicos, aí a gente tem consultas de especialidades de pneumologia, cardiologia, reumatologia, sabe, endocrinologia, dermatologia.

& gt & gt Sim. Então, eles realmente ficam cansados ​​no final da semana, e você sabe, há muito o que fazer, especialmente para as crianças. Isso é realmente o que eu queria dizer. Porque muitos, alguns diriam isso, muitos dos testes em crianças não podem ser feitos porque elas não podem cooperar a menos que estejam sob anestesia. E então o Dr. Tifft executa um programa no qual eles agrupam os testes que precisam de anestesia e, em seguida, recebem uma anestesia bastante prolongada por algumas horas e fazem todos esses testes como em uma manhã de quinta-feira.

E isso incluiria às vezes um exame de vista, uma biópsia de pele, às vezes alguns testes neurológicos, como gravações. E se eles precisam ficar parados, por exemplo, uma ressonância magnética, e você sabe, os anestesiologistas cuidam muito bem dessas crianças.

& gt & gt E parece que isso seria impossível de fazer em um médico regular ou provavelmente até mesmo na maioria dos hospitais fazer tudo isso em um dia?

& gt & gt Sim. Eu acho que a maneira que eu colocaria é que eles não sabem. Então, isso mostra como é difícil. Quero dizer, para começar, em hospitais fora do NIH, há reembolso de terceiros, o que significa -

& gt & gt Insurance. Em outras palavras, o seguro tem que aprovar tal e tal teste. Bem, praticamente falando, eles podem aprovar um teste para olhar nos olhos, mas o momento disso nem sempre é o mesmo que aprovar o teste para a ressonância magnética ou o teste para algum outro exame, etc. Considerando que não precisamos aprovação porque não estamos cobrando nada de você. A seguradora não está envolvida, então podemos fazer isso.

& gt & gt Sim. E talvez você às vezes nem saiba bem o que está procurando, então imagino que uma seguradora não vai aprovar certos testes.

& gt & gt Bem, isso é verdade, e eles também não vão aprovar uma biópsia de pele, que às vezes é para um propósito específico ou, porque podemos cultivar as células e estudá-las no futuro, quando tivermos um gene candidato para determinar se é disfuncional.

& gt & gt Sim. Eu acho que um médico normal não vai fazer isso.

& gt & gt Bem, eu diria que nunca na prática regular. Às vezes, em um centro baseado em uma universidade, onde ainda estão realizando a parte de pesquisa do diagnóstico.

& gt & gt E então eles terminam a semana e você tem todos esses testes e alguns resultados. Talvez você ainda esteja esperando alguns resultados.

& gt & gt E então o que acontece a partir daí.

& gt & gt Bem, há um resumo em que dizemos a eles o que sabemos e o que ainda não sabemos e retornamos a eles quando tivermos esses resultados. Às vezes, leva, você sabe, alguns, alguns meses para recuperar os estudos genéticos. Se encontrarmos algo, contamos para a família. Mas, em grande parte, o acompanhamento é feito com um médico local que encaminhou o paciente.

& gt & gt Você envia informações de volta ao médico e ...

& gt & gt Sim. Certamente tem um sumário de alta, e se fizermos um diagnóstico sabe, a gente vai falar com um médico que encaminhou, e às vezes tem lugares especiais que cuidam dessa doença incomum ou daquela doença incomum e a gente pode encaminhar para aquele lugar também.

& gt & gt Isso faz sentido. Você se lembra do primeiro paciente que passou pela UDP?

& gt & gt Oh, meu Deus.Eu acho, eu acho que sim. Na verdade, tenho anotado em algum lugar, mas sei que o primeiro ou o segundo paciente tinha um problema sério no sistema nervoso central e precisava ser biopsiado e tinha um irmão com a mesma coisa e basicamente não se saiu bem. Mas é disso que me lembro. Foi muito triste. Mas--

& gt & gt E que tal alguns dos pacientes posteriores que, você sabe, na verdade talvez por um golpe de sorte ou apenas tiveram um bom palpite, e funcionou muito bem. Qual é talvez uma ou duas das coisas mais memoráveis ​​que vêm à mente de um paciente que você ajudou?

& gt & gt Bem, na verdade eu falei em palestras sobre este único caso, uma mulher que tinha aumento da quantidade de músculos em todo o corpo, então parecia que ela era uma levantadora de peso e malharia, mas ela não era isso. E ela não estava tomando esteróides ou testosterona ou qualquer coisa desse tipo. Esta era sua doença, ter apenas uma enorme quantidade de músculos. E ela não era mais forte, ela estava realmente mais fraca, então o músculo que ela tinha era fraco.

& gt & gt E ela fez uma biópsia, uma biópsia muscular que não mostrou nada significativo. Isso foi cerca de um ano antes de nós a vermos. Repetimos a biópsia e descobrimos que ela tinha amilóide ali, que é um acúmulo de proteína que, grosso modo, não deveria estar ali.

& gt & gt Claro, isso acontece no cérebro das pessoas, certo. Mas também acontece no músculo?

& gt & gt Bem, pode acontecer em todo o corpo e amilóide é um termo muito geral ou genérico.

& gt & gt Portanto, podem ser todos os tipos diferentes de proteína. Parte da amilóide que está no cérebro quando você tem demência será a apolipoproteína E, E4, eu acho. Enfim, pode ser esse tipo de proteína, mas tem outro tipo de proteína que pode ser, que podem ser, por exemplo, as imunoglobulinas. Então pensamos, bem, ela pode ter imunoglobulinas causando amilóide, então fizemos uma medula óssea para procurar as células plasmáticas, que produzem imunoglobulinas. E ela tinha dez por cento de células plasmáticas, o que é muito, então isso fez o diagnóstico de mieloma múltiplo.

& gt & gt Então, ela carregou aquele diagnóstico, e nós a encaminhamos para a Clínica Mayo, onde eles têm especialistas em mieloma múltiplo e amiloidose, e fizeram um transplante de células-tronco, e isso foi há cerca de oito, nove anos. Sim, foi há nove anos.

& gt & gt Você ouviu falar dela desde então?

& gt & gt Eu ouço dela o tempo todo.

& gt & gt Sim, eu me lembro que alguns anos depois que ela teve isso, ela me contou o que fez naquele dia, você sabe, porque ela estaria essencialmente morta sem um diagnóstico. Digo isso porque a amiloide invadiu os átrios do coração e, quando a amiloide invade os ventrículos do coração, é irreversível. Então, a previsão era que ela morresse, sabe, pouco depois disso, mas ela conseguiu fazer o transplante de célula-tronco para parar todo esse processo. E então ela está, quer dizer, eu acho que você poderia dizer que ela está curada depois de nove anos sem ter uma recaída.

& gt & gt Então, isso é bastante memorável.

& gt & gt Uh-huh. Eu aposto. Isso provavelmente é muito bom.

& gt & gt Sim. Você sabe, os prêmios Sammie que você mencionou antes, eu a convidei para isso. Então ela esteve na cerimônia no centro da cidade em 2011, essa paciente de quem estou falando.

& gt & gt Então, em 2011, você foi premiado, acho que é o Prêmio Samuel J. Heyman de Serviço Público, ou Serviço para a Medalha Americana.

& gt & gt Sim, sim. Em algo como ciência e tecnologia ou algo assim.

& gt & gt De qualquer forma, a questão era que era para o Programa de Doenças Não Diagnosticadas, que é basicamente o programa do NIH, e então esse paciente em particular estava lá.

& gt & gt Oh, sim. Acho que devíamos até ter bebido.

& gt & gt E também há outro caso que é mais recente. Havia um homem de 65 anos que nos últimos, digamos, poucos anos teve episódios de dores de cabeça terríveis que eram debilitantes e também estava perdendo a capacidade de concentração e algumas funções cognitivas. Ele havia feito punções lombares para examinar o líquido cefalorraquidiano e havia glóbulos brancos ali. Então ele tinha uma doença inflamatória do sistema nervoso central, que seria como uma meningite.

& gt & gt Mas eles nunca foram capazes de cultivar nada de seu líquido cefalorraquidiano. Portanto, isso seria chamado de meningite asséptica, o que significa que eles não conseguiam identificar um organismo.

& gt & gt Sem bactérias ou vírus ou qualquer coisa.

& gt & gt Certo. Embora, digamos frequentemente, quando você diz que uma pessoa tem meningite asséptica, você quer dizer que provavelmente é viral.

& gt & gt Porque os vírus são difíceis de cultivar.

& gt & gt Nesse caso, asséptico significa que eles não conseguiram encontrar bactérias. Mas, neste caso, não era uma bactéria ou um vírus. Nesse caso, era uma doença autoinflamatória. Essa pessoa tinha uma mutação NLRP3, uma doença genética na qual havia, digamos, inflamação “sempre ativa”. Portanto, uma das vias bioquímicas nas quais estamos tão interessados ​​está dentro do reino da reumatologia ou inflamação ou imunologia, etc., e então a reação inflamatória sempre foi ativada por esse ganho particular de mutação de função. Portanto, essa pessoa teria uma reação inflamatória que se manifestou com a dor de cabeça e o aumento de glóbulos brancos, etc.

& gt & gt Foi principalmente o sistema nervoso que foi afetado.

& gt & gt Sim. Portanto, é interessante que o resto do corpo da pessoa não tenha sido afetado de forma alguma. E então, você sabe, Dr. Kastner, que, você sabe, recentemente ganhou este prêmio Sammie -

& gt & gt Ele esteve envolvido anteriormente no desenvolvimento de um medicamento que inibe o receptor alfa do interferon-1. E assim conseguimos dar a ele aquela droga, que se chama Anakinra, e em poucas horas ele conseguiu sair da cadeira de rodas e andar.

& gt & gt Uau. E ele realmente não tinha sido capaz de fazer isso antes ou ele teria crises?

& gt & gt Bem, durante as crises ele não conseguia sair da cadeira de rodas, e as crises eram bastante comuns. Quero dizer, ele teve várias punções lombares em muitos desses episódios. Durante este episódio em particular, ele estava realmente aqui no Centro Clínico, e algumas horas depois de receber o Anakinra, você sabe, ele tinha ficado confinado em sua cadeira de rodas, e ele se levantou, e sua esposa, ele disse, você sabe, isso foi como um milagre. Não o machucou mais, e então eles estavam, eles estavam muito gratos. Então, esse é o tipo de coisa que pode ser memorável.

& gt & gt Sim, sim, isso é incrível. E então o que ele teve que fazer depois disso? Ele tinha que continuar tomando aquela droga ou -

& gt & gt Ele ainda tinha que, você sabe, tomar a droga, mas saiu do NIH.

& gt & gt Há algum mistério realmente complicado em que você esteja trabalhando agora que possa ser interessante falar sobre?

& gt & gt Bem, há um, eu diria que ainda é um mistério complicado, mas acho que temos uma solução. Tínhamos uma menina que tinha cerca de 14 meses, 16 meses ou mais, que tinha uma constelação de descobertas que não tínhamos visto antes. Falando aproximadamente três coisas. Uma é que ela estava hipopigmentada. Então ela era quase albina. Você pode chamá-la de albina, mas na verdade ela tinha um pouco de pigmento nos olhos, então é um pouco diferente. Em segundo lugar, ela teve atrasos no desenvolvimento e, você sabe, não estava andando ou mesmo se sentando. E a terceira coisa é que ela tinha armazenamento em alguns de seus órgãos. Então ela tinha um grande fígado. Quando as células de um determinado órgão são incapazes de quebrar uma molécula grande, por exemplo, essa molécula se acumula. Isso faz com que as células fiquem grandes e, na verdade, o órgão também fique grande.

& gt & gt Portanto, seu fígado era grande. E fizemos alguns estudos genéticos e descobrimos o que pensávamos ser um gene candidato, que é chamado CLCN7. E então esse outro paciente veio através do pesquisador básico, Joe Mindell, com quem estávamos colaborando, e esse segundo paciente tinha o mesmo tipo de distúrbio. Em outras palavras, o albinismo, o armazenamento e os atrasos. Portanto, agora tínhamos dois pacientes, e ambos tinham a mesma mutação em CLCN7. Então agora nós fizemos a pesquisa, a pesquisa básica, por que eles teriam esses problemas e descobrimos praticamente a resposta. E a resposta é que o CLCN7 codifica um transportador de cloreto no lisossoma, um determinado compartimento dentro da célula. É uma vesícula, então tem uma membrana ao redor dela. E dentro da vesícula é muito ácido. A razão de ser ácido é porque prótons ou íons de hidrogênio são bombeados para torná-lo ácido. Você só pode bombear um certo número desses prótons antes que o processo pare, porque o interior da membrana desse lisossoma torna-se carregado positivamente. Então, para que o lisossoma se torne mais ácido, você tem que bombear íons de cloreto.

& gt & gt E bombas CLCN7 nesses íons de cloreto.

& gt & gt Então, por exemplo, se você não tivesse CLCN7 suficiente, você não teria acidez suficiente dentro do lisossoma, e na verdade há uma doença associada a isso, que tem a ver com a incapacidade de quebrar seu osso e reformular o osso. É chamado de osteopetrose. Mas, neste caso, essas duas crianças pequenas tinham muito cloreto sendo bombeado. Portanto, eles tinham muito íon hidrogênio sendo bombeado. Portanto, seus lisossomos eram muito ácidos e, como consequência disso, várias coisas aconteceram. Uma era que sua formação de pigmento foi interrompida porque as vesículas formadoras de pigmento nos melanócitos, nossas células de pigmento, aquelas vesículas chamadas melanossomas, eram ácidas demais para formar o pigmento melanina.

& gt & gt A segunda coisa era que os lisossomos do fígado ou rim eram ácidos demais para que as enzimas quebrassem as moléculas grandes em moléculas pequenas, de modo que as moléculas grandes estavam sendo armazenadas. É por isso que o fígado deles e para a outra criança o rim era grande. E a terceira coisa é que havia problemas de desenvolvimento, e não sabemos a relação exata entre lisossomos hiperacídicos e atrasos no desenvolvimento, mas, você sabe, uma coisa foi que fomos capazes de dar um medicamento chamado cloroquina para diminuir a acidez de os lisossomos. E sabemos que um dos dois pacientes que recebeu e que realmente melhorou, começou a melhorar. Você sabe, o desenvolvimento foi um pouco melhor e o tamanho do rim diminuiu, algumas coisas assim.

& gt & gt Essa foi uma, é apenas uma das histórias de sucesso dentro de um grande grupo de falhas grosseiras que nos fazem continuar.

& gt & gt Mas mesmo nessas falhas, você provavelmente está aprendendo coisas que, o que fazer com essas informações? É útil de alguma forma?

& gt & gt Bem, antes de tudo, acabei de mencionar que, para os pacientes, embora não tenhamos um diagnóstico definitivo, há benefícios adicionais em estar inscrito neste programa. Um é que os consultores costumam oferecer alívio sintomático, como na medicina de reabilitação ou o oftalmologista faz isso ou aquilo, etc. E a outra coisa é que há muita esperança oferecida aos indivíduos porque eles sabem que estão trabalhando em seu distúrbio.

& gt & gt Sim. Imagino que isso os faça sentir muito melhor só de saber que alguém está tentando ajudar.

& gt & gt Sim, você sabe, alguém se importa. Isso é basicamente o que procuramos como seres humanos. E para nós, como médicos e cientistas, lembramos casos para que, se outro surgir, possamos meio que somar dois mais dois. E aprendemos sobre mecanismos, mecanismos de ação, que não eram conhecidos antes, e quando encontramos um novo gene que está associado a uma doença, aprendemos mais sobre a função desse gene. E quando publicamos essas coisas, nós as compartilhamos, e outras pessoas têm pensamentos diferentes. E também temos, você sabe, rodadas em que os pacientes apresentam seus casos, e há jovens nas rodadas. Portanto, a próxima geração também está obtendo algum benefício ao aprender sobre essas novas doenças.

& gt & gt Quando você está procurando, quando tem alguém com uma doença não diagnosticada e está tentando encontrar pessoas semelhantes que possam ter condições semelhantes, você disse que usa bancos de dados principalmente? Há outras coisas, acho que ouvi você falar sobre a mídia social uma vez ser uma ferramenta que talvez os pacientes se organizem para encontrar pessoas como eles.

& gt & gt Sim. Portanto, existem bancos de dados formais que usamos, e existem algumas regras para compartilhar e quanta informação você pode dar e coisas assim que são regidas pelo consentimento de indivíduos. Então temos colegas que conhecemos em todo o mundo onde podemos perguntar a eles, você tem um caso com tal e tal. E quando publicamos um artigo, essa é uma maneira formal de descrever um caso, e os leitores às vezes nos contatam e dizem, você sabe, temos esse ou aquele caso. Como se eu pudesse te dar um exemplo disso, se você quiser.

& gt & gt A mídia social está desempenhando um papel cada vez maior nisso. Eu acho que é realmente axiomático que pacientes e famílias que têm uma nova doença queiram encontrar outras pessoas que tenham uma doença semelhante ou a mesma, que queiram se tornar uma comunidade. E eles não têm vergonha de compartilhar suas informações, mesmo publicamente nas redes sociais.

& gt & gt Sim, suponho que se você sentir que não terá uma boa qualidade de vida por um longo período de tempo, esse problema tira um pouco do seu medo de ficar envergonhado com certas coisas ou questões de privacidade. Você só quer, você quer se conectar com as pessoas e descobrir coisas.

& gt & gt Sim, isso mesmo. Eu acho que há uma certa sensação de “o que você tem a perder”.

& gt & gt E há um bom exemplo disso em um sujeito chamado Matt Mike que colocou a história de seu filho nas redes sociais e, na verdade, o título de seu artigo era Find My Son's Killer. E há uma foto de Liam Nelson, porque acho que era ...

& gt & gt Sim. Porque ele estava em um filme onde seu filho foi sequestrado ou algo parecido.

& gt & gt Portanto, foi realmente uma decolagem daquele filme e, com base naquela apresentação online, ele encontrou cerca de 13 outros indivíduos que tinham a mesma base genética para sua doença. É chamada de deficiência de NGLY1. E agora existem mais de 50 indivíduos. E, bem, na verdade meu grupo viu cerca de 14 deles no NIH e publicou sobre a história natural disso. Você sabe, esse é outro problema com doenças realmente raras, precisamos saber a história natural porque se houver um momento em que houver uma intervenção com um medicamento ou terapia de algum tipo, o FDA vai querer saber se você modificou a história natural da doença. E se você não conhece a história natural, o FDA poderia facilmente dizer como você sabe que o paciente não teria melhorado sozinho porque a história natural é apenas para melhorar.

& gt & gt Portanto, ter uma comunidade é necessário para definir essa história natural. Posso falar sobre este outro caso em que apenas colocando coisas na literatura nós temos não apenas um segundo caso, mas um monte de outros casos.

& gt & gt Então, algumas das informações que tínhamos sobre o fenótipo da doença e, digamos, variantes do gene candidato à doença, tornamos públicas, de uma forma não identificada, você sabe, para que o paciente nunca fosse identificado. E tínhamos essa lista em nosso site por alguns anos ou mais, e então um dia, cerca de dois anos atrás, recebi uma ligação de um médico que dirige uma clínica de distonia, distonia é um tipo de doença neurológica muscular, que eles são uma espécie de aperto.

& gt & gt E, digamos, movimentos involuntários dos músculos. E esse neurologista me ligou e disse que vi o gene da sua lista, e vi o fenótipo ou a apresentação clínica que estava associada a ele, e só queria que você soubesse, tenho 25 pacientes com isso, exatamente a mesma coisa.

& gt & gt Então ela já havia feito a descoberta da causa dessa doença, e era em um gene específico.

& gt & gt Mas ela não o publicou ou -

& gt & gt Ainda não tinha publicado.

& gt & gt Então ela se ofereceu para incluir nosso paciente ou nosso caso no dela na publicação, que foi posteriormente na I think Nature Medicine. Pode ter sido a Nature Genetics. Mas era um daqueles diários da natureza. E isso apenas mostra que, independentemente de como você chega às suas faculdades e aos seus colaboradores, é incrivelmente benéfico.

& gt & gt Sim. Você tem ideia de quantos artigos saíram do Programa de Doenças Não Diagnosticadas?

& gt & gt Bem, digamos de nosso programa dentro do programa intramural cerca de 90. Mas muitos mais são provavelmente uma pontuação ou duas pontuações mais surgiram de toda a rede, incluindo os centros em todo o país.

& gt & gt Então você atendeu cerca de 1200 pacientes aqui no NIH?

& gt & gt E quantos você diria na rede maior em - isto é, em universidades e centros médicos em todo o país, a rede?

& gt & gt Sim, a rede. Vejamos, existe uma secção de estudos que escolheu os centros entre os que se candidataram. Então eles são -

& gt & gt Talvez haja 30 ou 35 centros que se inscreveram em 2013 para isso, e eles escolheram seis.

& gt & gt Agora, para o segundo grupo, eles escolheram 11. Eles são os seis originais mais cinco mais os nossos.

& gt & gt Portanto, existem 12 agora. E desses, ao longo de tudo isso, houve talvez 20 ou 30 ou mais artigos, e várias centenas de pacientes vistos. Não tenho os números exatos, mas várias centenas.

& gt & gt E estão, estão em operação há mais de 3 anos, então realmente aumentou a capacidade dessa rede maior de doenças não diagnosticadas além do que--

& gt & gt Você e, você e seus colegas aqui podem trabalhar como um pequeno grupo.

& gt & gt Sim. Acho que, de novo, os primeiros pacientes foram vistos em agosto de 2015, então só se passaram realmente cerca de três anos, mas nesse tempo, a capacidade foi triplicada. Então, sim, está certo.

& gt & gt E você atende pacientes de todo o mundo de outros países, eles vêm aqui para o NIH ou para a rede?

& gt & gt Eles fazem, mas não são reais, com frequência real. Então, em outras palavras, somos capazes de aceitá-los. Nós não cobramos. Eles têm que ser bons casos. Pedimos que paguem pela viagem para os Estados Unidos. Mas um problema é que, vejamos, em muitos outros países, é difícil obter a extensão da investigação necessária para eliminar todas as doenças conhecidas. Por isso, pedimos isso aos pacientes que vêm de instituições médicas dos EUA. Às vezes é difícil de outras instituições, sabe, fora do país.

& gt & gt Hum-hum. Sim, isso faz sentido. Antes de iniciar o Programa de Doenças Não Diagnosticadas, por quanto tempo você foi um pesquisador ativo no programa intramural?

& gt & gt E o programa começou em 2008, então são 27 anos, eu acho, naquela época.

& gt & gt E você ainda tem aquele laboratório funcionando?

& gt & gt sim. Nós estudamos erros inatos específicos nos quais nosso laboratório tem se interessado por realmente duas ou três décadas.

& gt & gt Erros inatos do metabolismo ou também outros erros?

& gt & gt Não, basicamente doenças bioquímicas, como erros inatos do metabolismo.Coisas como cistinose, síndrome de Hermansky-Pudlak, alcaptonúria, doença de Chediak-Higashi.

& gt & gt Essas doenças são raras ou talvez menos raras ou até que ponto são comuns? Alguns desses?

& gt & gt Portanto, cistinose, 1 em 100.000 a 200.000 indivíduos.

& gt & gt E o que é isso? Cistinose?

& gt & gt Esta é uma doença de armazenamento lisossomal, então em outras palavras -

& gt & gt Semelhante ao outro de que você estava falando.

& gt & gt Bem, semelhante, mas um pouco diferente.

& gt & gt É. A maioria das doenças de armazenamento lisossomal tem uma grande molécula armazenada dentro do lisossoma porque ela não pode ser decomposta. Está faltando uma enzima. Mas na cistinose, é uma pequena molécula que é armazenada, a cistina, que é um aminoácido dissulfeto. Então é pequeno. E não é um defeito enzimático. É um defeito de transporte. A cistina é armazenada porque não pode ser transportada para fora do lisossoma e, em seguida, nos lisossomas de muitas das células, ela se cristaliza. Na verdade, existem cristais na córnea.

& gt & gt Uh-huh. Isso afeta a visão? É doloroso?

& gt & gt É doloroso. Não afeta a visão até muito tarde. Então, um paciente ocasional terá um grande número de cristais, e a córnea parecerá turva, mas mesmo isso não afeta a visão até que haja uma reação na córnea que faça com que haja cálcio que se forma sobre a córnea, e então isso o cálcio é opaco e você não consegue ver através dele. É chamado de ceratopatia de banda. Mas, curiosamente, a droga que usamos por via oral para tratar a cistinose, que é basicamente desenvolvida em todo o país com o apoio do NIH e por meio da qual, e para a qual vimos, você sabe, mais pacientes do que qualquer centro do mundo, essa droga se chama cisteamina , e se você colocá-lo nas córneas, ele dissolve esses cristais. É incrível dissolver um cristal em um corpo humano.

& gt & gt Sim, e para que isso os ajude.

& gt & gt E isso os ajuda porque eles não têm mais a fotofobia ou a dor nos olhos.

& gt & gt Foi o seu grupo ou o UDP que desenvolveu uma terapia aprovada pela FDA para a cistinose nefropática?

& gt & gt Sim, acho que há muitos, então digamos que as pessoas estejam envolvidas nisso.

& gt & gt Então, eu disse a você o que é cistinose. É essa doença de armazenamento lisossomal. De alguma forma, queremos tentar tirar a cistina dos lisossomos, em outras palavras, e esgotar as células de cistina porque é isso que está causando o problema. E o problema é em grande parte um problema renal. Crianças perdem seus rins aos nove ou dez anos, então - e então há um monte de outras complicações porque a cistina destrói o músculo, às vezes a retina, o pâncreas, a tireóide, etc. Então, você gostaria de obter o cistina fora dos lisossomas. E em 1976, um colega chamado Dr. Jess Thoene, agora em Michigan, estudou com Jerry Schneider o uso da cisteamina, que é uma molécula muito pequena.

É apenas Enxofre-Carbono-Carbono-Nitrogênio, que pode entrar no lisossoma e interagir quimicamente com a cistina para formar dois produtos que podem realmente sair do lisossoma, enquanto a própria cistina não pode. Então, ele demonstrou isso em células cultivadas, fibroblastos de pacientes com cistinose, e então, em 1978, foi iniciado um protocolo para tratar pacientes com cisteamina. Isso era essencialmente mundial, mas principalmente nos Estados Unidos, alguns na França, mas digamos que o NIH pudesse trazer os pacientes de volta a cada três meses e fazer um acompanhamento muito próximo. Portanto, esses pacientes tiveram um acompanhamento muito melhor do que os pacientes na maioria dos outros locais desse protocolo. E publicamos os resultados em 1987 para mostrar que a cisteamina era benéfica em relação à função renal. Publicamos outro artigo de meu laboratório em 1993 e fomos para o FDA em 1994 em julho, e foi aprovado em 15 de agosto de 1994, para uso humano, e a cisteamina é a droga de escolha para esta doença. E então era um novo medicamento investigativo. Em outras palavras, a Food and Drug Administration teve que nos fornecer uma nova isenção de medicamento experimental, você sabe, para que pudéssemos usar isso sob um determinado protocolo.

& gt & gt Então, como é seu dia normal, porque parece que você está muito ocupado. Você tem um laboratório e também o Programa de Doenças Não Diagnosticadas. Como é um dia típico para você? Como você começa seu dia e se certifica de que será um dia produtivo?

& gt & gt Bem, tornar um dia produtivo não começa de manhã. Tudo começa na noite anterior, grosso modo.

& gt & gt Bem, eu trago trabalho para casa, e muito do trabalho que faço agora tem a ver com escrever ou revisar documentos ou pensar sobre quais projetos devem ser feitos ou onde devemos ir em tal ou tal direção, etc. Então , é um trabalho que considero virtualmente impossível de fazer quando estou no meu escritório. Porque as pessoas batem na porta.

& gt & gt E então eu não faço nada então. Então, preparação para um dia significa na noite anterior eu vou revisar um artigo usando uma caneta, você sabe, ao invés de um computador, porque na verdade eu acho mais fácil poder, sabe, voltar a página e depois fazer uma flecha, sabe , X, e isso vai lá, coisas assim. Em outras palavras, edite.

& gt & gt Sim. Provavelmente ajuda você a dormir em vez de ficar olhando para o computador também.

& gt & gt Sim. Então, eu vou fazer isso no meu sofá, e isso significa que no dia seguinte terei um trabalho que posso revisar e fazer as alterações. Porque esse tipo de trabalho pode ser interrompido, sabe, não exige muito muito pensamento.

& gt & gt Sim, você está apenas transcrevendo suas anotações.

& gt & gt Sim. Acho que talvez seja a melhor maneira de colocar as coisas, que divido minha vida em pensamentos, o que faço em casa quando as coisas estão calmas e, na verdade, meio que fazendo, e você sabe, não checando e realizando as coisas. Acho que as pessoas falam sobre isso em termos de e-mails também.

& gt & gt Você sabe, o e-mail pode arruinar sua vida.

& gt & gt Sim, pode levar o dia inteiro se você permitir.

& gt & gt Se você permitir, sim. Recebo 200 emails por dia. A maioria deles é lixo, mas se eu receber, e provavelmente recebo, talvez 50, 60 e-mails que terei de responder.

& gt & gt Isso, e alguns deles são apenas um minuto, mas, você sabe, alguns deles são, você sabe, muito mais tempo em suas tarefas.

& gt & gt São chamadas de dados e coisas assim. Esse é o tipo de coisa que posso e devo fazer no meu escritório. Quando eu chego, a Europa já começou há algumas horas. Portanto, sempre haverá e-mails na Europa.

& gt & gt E você tem muitos colaboradores lá.

& gt & gt Bem, não apenas colaboradores, mas há pessoas que fazem perguntas que eu nem conheço. Você sabe, as pessoas escrevem e-mails de todo o mundo sobre a área de especialização do nosso laboratório ou então eles próprios têm uma doença completamente não diagnosticada e eles ...

& gt & gt Então, vou examinar isso e ver se há algo realmente importante, tentar eliminar essas coisas e, então, começarei a repassá-lo de forma mais sistemática.

& gt & gt Legal. E então se você, se você não fosse um pesquisador, o que você acha que estaria fazendo?

& gt & gt Oh, meu Deus. Sim, há tantas coisas que não sou bom o suficiente para ser, que gostaria de ser.

& gt & gt Jogamos beisebol todos os dias durante todos os anos em que cresci. Eu ainda jogo softball. Talvez escrevendo. Talvez até algo como madeira, por exemplo. A madeira é linda.

& gt & gt Sim, seria incrível, certo?

& gt & gt Sim, e você realmente acaba com algo no final. Você sabe, quando fazemos esse tipo de coisa esotérica e acadêmica, nosso produto são os pensamentos, e às vezes é bom, você sabe, ter algo concreto.

& gt & gt Você faz isso no seu tempo livre nos finais de semana ou algo assim? Qualquer carpintaria?

& gt & gt Você sabe, consome muito tempo, então minha vida é - minha única ocupação seria o softball. E é claro que sigo os Milwaukee Brewers e, você sabe, com o futebol sigo os Packers porque sou de Wisconsin. Mas, você sabe, de qualquer maneira, então eu sigo um pouco disso. Mas ocasionalmente eu leio. Eu leio o jornal toda manhã. Você sabe, e agora estou seguindo a política porque -

& gt & gt Ups. [risos] Não se deixe levar.

& gt & gt Sim, na verdade, tenho que ter cuidado com o que digo.

& gt & gt Então, se você fosse um escritor, sobre o que você acha que estaria escrevendo, como ficção, não ficção, alguma ideia do que você seguiria como escritor?

& gt & gt Bem, você sabe, minha experiência com o Programa de Doenças Não Diagnosticadas me fez pensar, você sabe, como é ser um humano, tipo de humanidade. Porque eu vi de perto como a humanidade é maravilhosa em termos de pessoas que sacrificam suas próprias vidas por seus filhos ou familiares, etc. Eles desistem de tudo isso e nunca perdem a esperança. Então, esses são atributos realmente profundos da humanidade e como pode ser difícil suportar essas coisas. Então, quero dizer, há pessoas que realmente têm talento nisso. Duvido que eu tivesse tanto talento, mas acho que alguém poderia, você sabe, aprender a transmitir esse tipo de pensamento lendo os clássicos. Porque é isso que eles fazem. Quero dizer, um escritor é realmente um pensador. Para colocar qualquer coisa no papel, você precisa primeiro ter pensamentos. Então, sim, eu gostaria de realizar esse tipo de coisa.

& gt & gt Bem, o que você diria que é a coisa mais difícil sobre o que você faz como pesquisador do NIH?

& gt & gt Bem, a parte da pesquisa na bancada realmente não é tão difícil. Tudo o que faço de difícil tem a ver com interações com outros seres humanos. Você sabe, então, e suponho que ocasionalmente haja problemas do tipo funcionário, mas o principal é o quão difícil é lidar com pacientes em que, grosso modo, falhamos, e com isso quero dizer que não fazemos um diagnóstico. Não temos uma terapia dirigida. Você sabe, há um consolo em ser capaz de dar alguma esperança, mas muitas vezes ficamos com, você sabe, nos despedindo, e você sabe, isso é difícil. E não é algo com o qual você realmente se acostuma, mas provavelmente há maneiras de lidar com isso. Acho que talvez o jeito seja pensar nos sucessos que você tem, nas pessoas que você ajudou, e não ficar pensando nos fracassos e nas pessoas que você não pode ajudar. Mas, sim, eu diria que essa é a parte mais difícil do meu trabalho.

& gt & gt E o que você mais espera no futuro em sua posição?

& gt & gt Bem, para começar, iluminando um pouco, é claro.

& gt & gt Sim. Vou tentar me livrar de parte da papelada associada a ele. Mas acho que profissionalmente falando, acho que a melhor coisa seria se a comunidade genética do mundo fosse capaz de desenvolver um sistema pelo qual eles compartilhassem as informações que possuem. E com isso quero dizer a informação genética e também a informação fenotípica, porque isso beneficiaria muito os pacientes.

& gt & gt Sim. Imagino que muito disso nunca chegue ao público se não resultar em um artigo de jornal, então meio que desaparece, a menos que tenham um motivo para colocá-lo no sistema ou em um sistema do qual você está falando.

& gt & gt Sim, e um dos problemas é que existem sistemas muito paroquiais, bancos de dados que, você sabe, não são compartilhados.

& gt & gt E, você sabe, alguns deles têm a ver com, vejamos, a política de um país, e alguns deles têm a ver com povos, você sabe, indivíduos, cientistas individuais ou política de médicos.

& gt & gt E propriedade intelectual talvez e ...

& gt & gt Sim, sim. Mas, você sabe, o compartilhamento da propriedade intelectual beneficia os pacientes e, na verdade, o mundo todo.

& gt & gt Sim, e essa é uma das melhores coisas sobre o que você faz no NIH, porque acredito que todas as pesquisas que acontecem aqui no programa intramural são uma espécie de propriedade intelectual pública e são compartilhadas gratuitamente com o mundo para se beneficiar.

& gt & gt Sim, com algumas limitações. Acho que pode haver alguns embargos e coisas desse tipo, mas sim.

& gt & gt Claro. Sim, obrigado por fazer isso. Você está ajudando muitas pessoas e tentando ajudar muitas pessoas, e desejo-lhe muita sorte.

& gt & gt Sim, bem, estamos tentando. Na verdade, é isso que minha esposa diz sobre mim. Ela diz, estou tentando.

& gt & gt Isso é tudo que você pode fazer, certo?

& gt & gt Você é uma pessoa difícil, é isso que ela diz?

& gt & gt Há mais alguma coisa que você gostaria de falar sobre sua pesquisa ou sua vida ou o NIH ou qualquer outra coisa que eu não tenha abordado?

& gt & gt Talvez seja apenas um privilégio trabalhar em uma instituição como o Instituto Nacional de Saúde, onde as pessoas se preocupam com outras pessoas e demonstram isso.


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