Em formação

13,28: Doenças do sistema endócrino - Biologia


Qual a altura que uma pessoa pode atingir?

Isso pode ser um exagero, mas a pessoa mais alta do mundo, Robert Pershing Wadlow, tinha quase três metros de altura quando morreu aos 22 anos. Está crescendo tanto devido a um problema com o sistema endócrino?

Doenças do sistema endócrino

As doenças do sistema endócrino são relativamente comuns. Uma doença endócrina geralmente envolve a secreção de hormônio em excesso ou em quantidade insuficiente. Quando muito hormônio é secretado, é chamado hipersecreção. Quando não é secretado hormônio suficiente, ele é chamadohipossecreção.

Hipersecreção

A hipersecreção por uma glândula endócrina geralmente é causada por um tumor. Por exemplo, um tumor da glândula pituitária pode causar hipersecreção do hormônio do crescimento. Se isso ocorrer na infância, resultará em braços e pernas muito longos e estatura anormalmente alta na idade adulta. A condição é comumente conhecida como gigantismo (Vejo Figura abaixo).

A hipersecreção do hormônio do crescimento leva a um crescimento anormal, geralmente chamado de gigantismo.

Hipossecreção

A destruição das células secretoras de hormônio de uma glândula pode resultar na secreção insuficiente de um hormônio. Isso ocorre em diabetes tipo 1. Nesse caso, o próprio sistema imunológico do corpo ataca e destrói as células do pâncreas que secretam insulina, tornando o diabetes tipo 1 uma doença auto-imune. Uma pessoa com diabetes tipo 1 deve monitorar frequentemente o nível de glicose no sangue (ver Figura abaixo). Se o nível de glicose no sangue estiver muito alto, a insulina é injetada para mantê-lo sob controle. Se estiver muito baixo, uma pequena quantidade de açúcar é consumida.

Para medir o nível de glicose no sangue, uma gota de sangue é colocada em uma tira-teste, que é lida por um medidor.

Resistência hormonal

Em alguns casos, uma glândula endócrina secreta uma quantidade normal de hormônio, mas as células-alvo não respondem ao hormônio. Freqüentemente, isso ocorre porque as células-alvo se tornaram resistentes ao hormônio. Diabetes tipo 2 é um exemplo desse tipo de distúrbio endócrino. No diabetes tipo 2, as células do corpo não respondem às quantidades normais de insulina. Como resultado, as células não absorvem a glicose e a quantidade de glicose no sangue torna-se muito alta. Esse tipo de diabetes geralmente é tratado com medicamentos e dieta alimentar. A adição de insulina extra ao tratamento pode ajudar alguns pacientes.

Resumo

  • Os distúrbios do sistema endócrino geralmente envolvem a secreção de hormônio em excesso ou em quantidade insuficiente. Por exemplo, um tumor da glândula adrenal pode levar à secreção excessiva do hormônio do crescimento, o que causa gigantismo.
  • No diabetes tipo 1, o pâncreas não secreta insulina suficiente, o que causa altos níveis de glicose no sangue.

Análise

  1. Defina hipersecreção. Dê um exemplo de um distúrbio endócrino que envolve hipersecreção.
  2. Explique por que uma pessoa com diabetes tipo 2 não é afetada por quantidades normais de insulina. Fornecer insulina extra ajudará essa pessoa?

13,28: Doenças do sistema endócrino - Biologia

Uma doença endócrina geralmente envolve a secreção de muito

Quando muito hormônio é secretado, é chamado

hipersecreção.

Quando não é secretado hormônio suficiente, ele é chamado

hipossecreção.

A hipersecreção por uma glândula endócrina geralmente é causada por um tumor. Por exemplo, um tumor da glândula pituitária pode causar hipersecreção do hormônio do crescimento. Se isso ocorrer na infância, resultará em braços e pernas muito longos e estatura anormalmente alta na idade adulta. A condição é comumente conhecida como .

A destruição das células secretoras de hormônio de uma glândula pode resultar na secreção insuficiente de um hormônio. Isso ocorre em

diabetes tipo 1. Nesse caso, o próprio sistema imunológico do corpo ataca e destrói as células do pâncreas que secretam insulina, tornando o diabetes tipo 1 uma doença auto-imune. Uma pessoa com diabetes tipo 1 deve monitorar frequentemente o nível de glicose no sangue. Se o nível de glicose no sangue estiver muito alto, a insulina é injetada para mantê-lo sob controle. Se estiver muito baixo, uma pequena quantidade de açúcar é consumida.

Em alguns casos, uma glândula endócrina secreta uma quantidade normal de hormônio, mas as células-alvo não respondem ao hormônio. Freqüentemente, isso ocorre porque as células-alvo se tornaram resistentes ao hormônio.

Diabetes tipo 2 é um exemplo desse tipo de distúrbio endócrino. No diabetes tipo 2, as células do corpo não respondem às quantidades normais de insulina. Como resultado, as células não absorvem glicose e a quantidade de glicose no sangue torna-se muito alta. Esse tipo de diabetes geralmente é tratado com medicamentos e dieta alimentar. A adição de insulina extra ao tratamento pode ajudar alguns pacientes.


Anatomia 1 Capítulo 17 O sistema endócrino

O hipotálamo controla a secreção de hormônios do lobo anterior.

1) É estruturalmente parte de ____.

2) Seus axônios constituem o ____ trato.

1) Deite no ____ superfície da glândula tireóide

1) O suprimento de nervos é quase exclusivamente _____ fibras

2) ____ ____- agrupamento de neurônios

3) ___ ____- forma a maior parte da glândula.

O córtex é composto por três camadas (zonas) superficiais a profundas:

1) ____- células dispostas em aglomerados esféricos

2) ____- células dispostas em cordões paralelos

_____- secretado pela zona glomerulosa.

Contém células endócrinas e exócrinas

1) Células exócrinas (duzidas)
_____- secretam enzimas digestivas

Quais são os principais tipos de células endócrinas?

1) Um importante ____ órgão

Ovários- Fêmea
(pense FOLÍCULO)

Andrógenos secretado peloteca folicular

1) ____- Estimula a produção de folículos ovarianos e oócitos

Ciclo ovariano vs Ciclo uterino

No dia 0 do ciclo ovariano, começamos a estimular um folículo primário por um aumento de FSH OU LH?

Para a ovulação, há um aumento no estrogênio

1) _____ forma uma cavidade cheia de fluido entre as células da granulosa.

2) ____ ____- revestimento de glicoproteína ao redor das formas de oócitos.

- Ocorre após a ovulação em última metade do ciclo ovariano

- O folículo remanescente torna-se um ____ ____ (corpo amarelo)
-Secretos progesterona
-Atos de preparação para a implantação de um embrião.


Perguntas práticas sobre distúrbios endócrinos

A acromegalia resulta de tumores benignos na glândula pituitária que produzem quantidades excessivas de hormônio do crescimento. Embora os sintomas possam se manifestar em qualquer idade, o diagnóstico geralmente ocorre em pessoas de meia-idade. Não tratada, as consequências da acromegalia incluem diabetes tipo 2, hipertensão e aumento do risco de doenças cardiovasculares, artrite e pólipos no cólon.

A doença de Grave & # 8217s é uma doença autoimune caracterizada por uma glândula tireoide aumentada e produção excessiva de hormônios tireoidianos, produzindo sintomas de hipertireoidismo, como taquicardia, intolerância ao calor, agitação ou irritabilidade, perda de peso e dificuldade para dormir. Geralmente se apresenta em pessoas de 20 a 40 anos e é muito mais comum em mulheres do que em homens.

A oftalmopatia grave é uma inflamação do tecido atrás do olho que faz com que os globos oculares fiquem salientes. Além dos sintomas mencionados acima, a oftalmopatia grave pode causar pressão ou dor nos olhos, visão dupla e dificuldade para mover os olhos. Cerca de um quarto das pessoas com doença Grave & # 8217s desenvolve oftalmopatia Grave & # 8217s. A condição é freqüentemente autolimitada, resolvendo-se sem tratamento ao longo de um ou dois anos.

O teste de estimulação com ACTH mede o cortisol no sangue e na urina antes e depois da injeção de ACTH. Pessoas com insuficiência adrenal crônica ou doença de Addison & # 8217s geralmente não respondem com o aumento esperado nos níveis de cortisol. Um teste de estimulação ACTH anormal pode ser seguido por um teste de estimulação de CRH para identificar a causa da insuficiência adrenal.

A síndrome de Cushing também pode causar pele frágil e fina, propensa a hematomas e estrias no abdômen e coxas, bem como sede e micção excessivas e alterações de humor, como depressão e ansiedade. As mulheres que sofrem de altos níveis de cortisol costumam ter ciclos menstruais irregulares ou amenorréia e apresentam pêlos no rosto, pescoço, peito, abdômen e coxas.

A síndrome de Cushing & # 8217s é uma forma de hipercortisolismo. Os fatores de risco para a síndrome de Cushing & # 8217s são obesidade, diabetes e hipertensão. A síndrome de Cushing é mais freqüentemente diagnosticada em pessoas com idades entre 20 e 50 anos, que apresentam faces arredondadas características, obesidade na parte superior do corpo, pescoços grandes e membros relativamente finos.

A fibrose cística é a doença fatal hereditária mais comum em crianças e adultos jovens nos Estados Unidos. A fibrose cística geralmente é diagnosticada quando a criança afetada atinge os três anos de idade. Freqüentemente, os únicos sinais são tosse persistente, grande apetite, mas pouco ganho de peso, gosto extremamente salgado na pele e evacuações intensas e com odor fétido. Um teste simples de suor é atualmente o teste diagnóstico padrão. O teste mede a quantidade de sal no suor. Níveis anormalmente elevados são a marca registrada do distúrbio.

A doença de Hashimoto é a causa mais comum de hipotireoidismo. É uma doença autoimune que produz inflamação crônica da glândula tireóide. Mais mulheres são afetadas do que homens e geralmente é diagnosticado em pessoas com idades entre 40 e 60 anos. Quando o tratamento é indicado, o T4 sintético é administrado.

Junto com os grupos mencionados acima, pessoas com diabetes tipo 1 e pessoas que sofrem de anemia perniciosa (vitamina b12 insuficiente) têm maior risco de desenvolver a doença de Hashimoto. Como tende a ocorrer em famílias, é provável que também haja uma suscetibilidade genética. Fatores ambientais, como consumo excessivo de iodo e medicamentos selecionados, também foram implicados como potenciais fatores de risco.

Embora o ganho de peso possa ser um sintoma da doença de Hashimoto, a maioria das pessoas obesas tem função tireoidiana normal, raramente sendo o distúrbio da tireoide a única causa da obesidade. Outros sintomas da doença de Hashimoto & # 8217s incluem fadiga, intolerância ao frio, dor nas articulações, mialgias, constipação, cabelo seco, pele e unhas, fertilidade prejudicada, ritmo cardíaco lento e depressão.

Prolactinomas podem causar sintomas ao liberar quantidades excessivas de prolactina no sangue ou mecanicamente, pressionando os tecidos circundantes. Nas mulheres, os sintomas podem incluir irregularidades menstruais e infertilidade nos homens, a disfunção erétil e a libido podem estar prejudicadas.

Além dos sintomas mencionados acima, a SOP pode causar irregularidades menstruais, queda de cabelo ou calvície de padrão masculino, pele espessa ou manchas escuras na pele e crescimento excessivo de pelos no rosto, tórax, abdômen, polegares e dedos dos pés.

Mulheres com SOP produzem quantidades excessivas de andrógenos e não liberam óvulos durante a ovulação, o que compromete seriamente sua capacidade de conceber. Embora as mulheres com SOP possam engravidar, muitas vezes usando tecnologia de reprodução assistida, elas apresentam maior risco de aborto espontâneo.

A neoplasia endócrina múltipla tipo 1, também conhecida como síndrome de Werner & # 8217s, é uma doença hereditária que causa tumores nas glândulas endócrinas e no duodeno. Embora os tumores associados à neoplasia endócrina múltipla tipo 1 sejam geralmente benignos, eles podem produzir sintomas quimicamente pela liberação de quantidades excessivas de hormônios ou mecanicamente pela pressão sobre o tecido adjacente.

Quando o hiperparatireoidismo requer tratamento, a cirurgia é o tratamento de escolha e é considerada curativa em 95% dos casos. Como o hiperparatireoidismo não tratado pode elevar os níveis de cálcio no sangue e na urina e esgotar o fósforo, os ossos e os dentes podem perder os minerais necessários para permanecer fortes.

O declínio da função pulmonar é uma marca registrada da fibrose cística. Drogas como Pulmozyme (dornase alfa) e Zithromax (azitromicina) podem retardar a progressão da doença pulmonar e os dispositivos de fisioterapia mecânica ajudam os pacientes com FC a respirar mais facilmente, soltando e desalojando o muco. Para alguns pacientes com lesão pulmonar grave, o transplante de pulmão é uma opção de tratamento.

Além das complicações acima mencionadas de hipertireoidismo descontrolado na gravidez, as mulheres grávidas podem sofrer insuficiência cardíaca congestiva e tempestade tireoidiana, que é tireotoxicose com risco de vida com sintomas que incluem agitação, confusão, taquicardia, tremores, sudorese, diarreia, febre e inquietação.

A síndrome de Turner resulta de uma anormalidade cromossômica e ocorre em cerca de 1 em 2.500 nascimentos de mulheres. Ocorre com mais frequência em gestações prematuras. As mulheres afetadas são mais baixas do que a média e inférteis porque não têm função ovariana. Eles também podem ter pescoços alados, tórax largo, braços que saem do cotovelo, linfedema das mãos e pés e problemas esqueléticos, cardíacos e renais.

A função endócrina pode ser influenciada por uma miríade de fatores. Além do mencionado acima, há evidências de que a exposição a desreguladores endócrinos de ocorrência natural e produzidos pelo homem, como tributilestanho, certos compostos clorados bioacumuláveis ​​e fitoestrogênios é generalizada e em indivíduos suscetíveis, pode desencadear distúrbios endócrinos.


Questões de desafio para a prática científica

Considere um gene polimórfico com três alelos: A, B e C.

A. Se as frequências dos alelos A e B são 0,2 e 0,3, a frequência do alelo C é a mais próxima de ___.

Considere um gene com apenas dois alelos: A dominante e a recessivo. Em uma população de 1.000 organismos, a fração que expressa o fenótipo homozigoto recessivo é de 0,37.

B. As frequências alélicas calculadas p e q têm valores que estão mais próximos de ___.

C. O número calculado de indivíduos heterozigotos nesta população é o mais próximo de ___.

Besouros do pinheiro da montanha (Dendroctonus ponderosae) foram coletados de um trato de um acre de pinheiros lodge (Pinus contorta) em uma região da Colúmbia Britânica, onde as florestas estão sob estresse de temperatura. Os besouros foram esmagados e uma enzima celulase foi extraída. Três polimorfos da enzima foram observados quando separados por eletroforese em gel. As três proteínas observadas correspondem a alelos marcados com C1, C2, e C3. Os números de besouros com cada alelo são mostrados na tabela a seguir.

D. As frequências alélicas calculadas pC1, pC2, e PC3 estão mais próximos de ___.

  1. pC1 = 0,57 pC2 = 0,57 pC3 = 0.59
  2. pC1 = 0,29 pC2 = 0,29 pC3 = 0.42
  3. pC1 = 0,61 pC2 = 0,80 pC3 = 0.59
  4. pC1 = 0,31 pC2 = 0,40 pC3 = 0.29

E. A fim de investigar a presença de seleção no locus da celulase devido à mudança de temperatura, um biólogo deve:

  1. calcule os valores das somas pC1 + pC2 + pC3 e PC1 + pC2 + pC3) 2. Se esses números não forem iguais a 1, o gene não está em equilíbrio de Hardy-Weinberg e está evoluindo.
  2. volte no próximo ano e repita esse exame da enzima, calculando as frequências de cada alelo a cada ano. Em seguida, calcule os valores das somas pC1 + pC2 + pC3 e PC1 + pC2 + pC3) 2. Se esses números não forem iguais a cada ano, o gene não está em equilíbrio de Hardy-Weinberg e está evoluindo.
  3. retornar a cada ano por vários anos e repetir este exame da enzima, calculando as frequências de cada alelo a cada ano. Se as frequências dos alelos estão mudando, o gene não está em equilíbrio de Hardy-Weinberg e a temperatura está exercendo uma pressão de seleção.
  4. retornar a cada ano por vários anos e repetir este exame da enzima, calculando as frequências de cada alelo a cada ano. Se as frequências dos alelos estão mudando, o gene não está em equilíbrio de Hardy-Weinberg. A análise da dependência das frequências alélicas da temperatura pode indicar seleção.

Calamus finmarchicus é o copépode dominante no Golfo do Maine. O locus aminopeptidase polimórfico, Lap-1, tem se mostrado útil para a diferenciação genética de populações deste organismo. Ao examinar a dinâmica populacional dos copépodes, a dinâmica dos peixes de barbatanas de que se alimentam pode ser prevista. A fotografia aérea mostra uma massa de terra separando dois hábitos estuarinos costeiros, as planícies lamacentas da Baía do Egito e os Estreitos do Deserto do Monte. Nos últimos 40 anos, o transporte entre os dois hábitos foi prejudicado por uma barragem sobre a enseada do Carrying Place. No entanto, pequenos volumes de água ocasionalmente criam a barragem.

Para avaliar o isolamento geográfico das populações de invertebrados nestes dois habitats, copépodes são amostrados nos pontos marcados com 1 e 2 na fotografia. Esses pontos ficam em ambas as extremidades da entrada do local de transporte. As enzimas codificadas por três alelos, marcados A, B e C, foram determinadas por eletroforese em gel de igual número de organismos coletados nos dois locais. Os números de cada genótipo são fornecidos na tabela a seguir:

A. Calcule as frequências, f, de cada alelo e preencha a seguinte tabela:

Esta tabela de valores p críticos também é fornecida no Exame de Biologia AP.

Graus de liberdade
p 1 2 3 4 5 6 7 8
0.05 3.84 5.99 7.82 9.49 11.07 12.59 14.07 15.51
0.01 6.64 9.32 11.34 13.28 15.09 16.81 18.48 20.09

C. Com base nesses dados, preveja, com justificativa, mudanças ao longo do tempo na enzima aminopeptidase para essas populações.

D. A forma B desta aminopeptidase é ligeiramente mais eficiente na extração de leucina nutricional de uma proteína do que as formas A e C, mas um pouco menos eficiente na extração de valina e serina. Descreva uma investigação dos dois habitats que poderia sugerir uma relação causal entre mudanças na frequência de alelos e características do ambiente.

E. As mutações de nucleotídeo único são neutras quando codificam alterações nas proteínas que resultam em nenhuma seleção diferencial significativa. Se as diferenças nos fatores ambientais entre os locais 1 e 2 não forem observadas, preveja quais outros fatores podem resultar em desvios do equilíbrio de Hardy-Weinberg para aminopeptidase.

A bioluminescência é um exemplo de evolução convergente 30 linhagens distintas adquiriram essa característica, e todas envolvem alguma forma de uma classe de moléculas chamadas luciferinas. As pressões de seleção sexual são fortes para organismos emissores de luz. Ellis e Oakley (Curr Biol, 2016) examinaram o número de espécies que carecem de luminosidade em grupos de relação evolutiva mais próxima (linear irmã) com aquelas espécies que são luminosas. Da mesma forma, os cientistas fizeram a mesma comparação entre grupos que usam luminosidade para ocultação (contra-iluminação) e suas linhagens irmãs. Os gráficos resumem seus resultados, comparando o logaritmo natural do número de espécies em cada linhagem.

Com base nos dados mostrados nos gráficos, descreva um modelo que pode explicar o aumento da especiação de linhagens bioluminescentes, incluindo o mecanismo de especiação.

Um biólogo está usando uma simulação para modelar populações de calaus africanos (Bycanistes spp. e Ceratogymna spp.), uma espécie-chave da savana. As populações de pássaros estão diminuindo devido à perda de habitat. A dieta do calau consiste principalmente de cupins e frutas. Um componente crítico da digestão dos cupins é a quitina desacetilase, uma enzima cuja taxa de mutação é um parâmetro modelo. O outro parâmetro do modelo é o tamanho da população, N. Nos resultados do estudo de simulação mostrado acima, não há seleção e a taxa de mutação é fixa. Embora o tamanho da população e a taxa de mutação sejam fixos, a aleatoriedade resulta nos cinco resultados diferentes mostrados em cada gráfico acima.

A. Selecione o gráfico que exibe os resultados que estão mais próximos do equilíbrio de Hardy-Weinberg. Justifique a seleção do gráfico.

B. Com base nessas simulações, preveja a heterozigosidade futura, 2pq, das populações menores, como mostrado no gráfico A.

C. Justifique o uso de um estudo de simulação sem seleção em condições ambientais nas quais a disponibilidade de cupins e frutas é alta.

D. Se uma mudança no ambiente ocorrer repentinamente, como um aumento na temperatura média, onde a produção de frutas diminui, analise o efeito da mudança na frequência do alelo em populações grandes e pequenas.

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    • Autores: Julianne Zedalis, John Eggebrecht
    • Editor / site: OpenStax
    • Título do livro: Biologia para Cursos AP®
    • Data de publicação: 8 de março de 2018
    • Local: Houston, Texas
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    Características principais

    • Apresenta conceitos bioquímicos essenciais no contexto de suas funções biológicas
    • Contém os principais estudos de casos clínicos em cada capítulo para melhorar a compreensão da ciência básica e ajudar na compreensão
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    Funções endócrinas do osso na regulação do metabolismo mineral

    Instituto do Rim e Divisão de Nefrologia, Centro Médico da Universidade de Kansas, Kansas City, Kansas, EUA.

    Endereço para correspondência: L. Darryl Quarles, MS 3018, The Kidney Institute, University of Kansas Medical Center, 3901 Rainbow Blvd., Kansas City, Kansas 66160, EUA. Telefone: (913) 588-9252 Fax: (913) 588-9251 E-mail: [email protected]

    Encontre artigos de Quarles, L. em: JCI | PubMed | Google Scholar

    Publicado em 1 de dezembro de 2008 - Mais informações

    Dado o aumento dramático no tamanho do esqueleto durante o crescimento, a necessidade de preservar a massa esquelética durante a idade adulta e a grande capacidade do osso para armazenar cálcio e fosfato, justaposto ao papel essencial do fosfato no metabolismo energético e os efeitos adversos da hiperfosfatemia, é não é surpreendente que tenha evoluído uma biologia de sistemas complexos que permite a interlocução entre o osso e outros órgãos para ajustar o equilíbrio de fosfato e a mineralização óssea em resposta às mudanças nos requisitos fisiológicos. Esta revisão examina as vias de sinalização recentemente descobertas envolvidas nas funções endócrinas do osso, como aquelas mediadas pelo fosfatúrico e 1,25 (OH)2Hormônio regulador D FGF23 e os efeitos sistêmicos mais amplos associados a anormalidades da homeostase do cálcio e do fosfato.

    O fosfato intracelular está envolvido no metabolismo intermediário e outras funções celulares essenciais (1), enquanto o fosfato extracelular é necessário para a mineralização da matriz (2). Uma vez que ambos os extremos de hipofosfatemia e hiperfosfatemia têm efeitos negativos (1, 3), mecanismos adaptativos evoluíram para proteger os organismos da hipofosfatemia e hiperfosfatemia e para coordenar as mudanças nas necessidades de fosfato para mineralização óssea e homeostase de fosfato. Historicamente, a homeostase do fosfato tem sido vista da perspectiva do hormônio da paratireóide / 1,25-di-hidroxivitamina D [PTH / 1,25 (OH)2Eixo D], que regula a homeostase sistêmica do cálcio e do fosfato (Figura 1A). Em resposta à hipocalcemia, a glândula paratireóide (PTG) aumenta a produção e secreção de PTH, que tem como alvo o túbulo distal renal para diminuir a excreção renal de cálcio e o túbulo proximal para inibir a reabsorção de fosfato e estimular 1,25 (OH)2D produção. Ação de 1,25 (OH)2D no intestino delgado aumenta o transporte ativo de cálcio e fosfato (4). O PTH também tem efeitos diretos no osso por meio de receptores de PTH nos osteoblastos, resultando em aumento do efluxo de cálcio e fosfato do compartimento de fluido ósseo trocável (5) e através da reabsorção óssea mediada por osteoclastos dependente de RANKL (6). Os efeitos diretos nos rins e nos ossos do PTH, junto com as ações concomitantes de 1,25 (OH)2D, restaure os níveis de cálcio sérico ao normal. As ações fosfatúricas do PTH compensam a absorção de fosfato gastrointestinal mediada pela vitamina D (4) e o efluxo de fosfato dependente de PTH do osso (7), prevenindo assim o desenvolvimento de hiperfosfatemia.

    Inter-relações entre FGF23, PTH, 1,25 (OH)2D e Klotho. (UMA) O PTH / 1,25 (OH)2Eixo D. A função principal do PTH / 1,25 (OH)2O eixo D serve para regular a homeostase do cálcio. Os decréscimos nos níveis de cálcio sérico estimulam a secreção de PTH pelo PTG, que visa o rim para reduzir a excreção urinária de cálcio, estimular a atividade de 1 α-hidroxilase e aumentar a excreção fracionada de fosfato (PO4) e tem como alvo o osso para aumentar o efluxo de cálcio e fosfato. O aumento resultante em 1,25 (OH)2D tem como alvo o trato gastrointestinal para aumentar a absorção dietética de cálcio, que suprime o PTH. (B) O eixo FGF23 / Klotho. O FGF23 produzido pelo osso atinge principalmente o rim, levando a reduções no fosfato sérico e 1,25 (OH)2Níveis de D, estimulando a excreção fracionada de fosfato e reduzindo a atividade da 1 α-hidroxilase. O receptor para FGF23 no rim é um complexo Klotho: FGFR1 localizado no túbulo distal. Pode haver um mecanismo de feedback distal para proximal que medeia os efeitos do FGF23 no túbulo proximal. O FGF23 também diminui a expressão renal de Klotho, que diminui a reabsorção tubular renal de cálcio por meio de suas interações com o canal catiônico potencial receptor transiente, subfamília V, membro 5 (TRPV5). O FGF23 também pode ter como alvo direto o PTG para reduzir a secreção de PTH. FGF23 é o principal hormônio fosfatúrico e pode funcionar para combater os efeitos hipercalcêmicos e hiperfosfatêmicos do excesso de 1,25 (OH)2D por meio de reduções no PTH e elevações nos níveis de FGF23.

    Recentemente, foi identificada uma nova cascata hormonal envolvendo FGF23 e Klotho que regula principalmente o fosfato, a homeostase da vitamina D e a mineralização óssea (Figura 1B) (8 - 13).

    FGF23 é uma proteína de 32 kDa com uma região N-terminal, contendo o domínio de homologia de FGF e um novo terminal C de 71 aminoácidos (8, 9). O FGF23 é filogeneticamente agrupado com os produtos do gene FGF19 (FGF15 de camundongo) e FGF21 (8, 10), membros de uma subfamília de FGFs que atuam como hormônios / fatores sistêmicos devido à sua capacidade de interagir com o receptor de FGF (FGFR) na presença de membros da família de proteínas Klotho. FGF23 se liga a Klotho (KL), que codifica uma membrana tipo I, proteína semelhante à β-glicosidase (11, 12) que é um cofator essencial para a ligação do FGF23 aos FGFRs (12 - 14). Estudos in vitro indicam que a região N-terminal do FGF23 se liga e ativa o FGFR1, -3 e -4 em concentrações fisiológicas apenas na presença de Klotho, que se liga ao FGFR e ao terminal C do FGF23 para converter os FGFRs canônicos em um receptor específico para FGF23 (14 - 16). Isto está em contraste com as funções parácrinas / locais mais típicas de outros FGFs que requerem glicosaminoglicanos ácidos extracelulares (por exemplo, heparina) para ativação do receptor (17).

    O FGF23 funciona principalmente como um fator fosfatúrico (9, 18, 19) e hormônio contra-regulador para 1,25 (OH)2Produção de D (20) por meio da ligação aos complexos KL: FGFR no rim (14, 15). O excesso de FGF23 causa hipofosfatemia via inibição da família de transportadores de soluto 34, membro 1-dependente (dependente de SLC34A1) e transporte de fosfato dependente de SLC34A2 (também conhecido como cotransportador de fosfato de sódio 2 [NPT2a] ou NaPi-IIa e NPT2c ou NaPi-IIc, respectivamente ) O excesso de FGF23 também suprime 1,25 (OH)2D via inibição da 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilase (CYP27B1) que é convertida em 1,25 (OH)2D e estimulação de 24-hidroxilase (CYP24) que inativa 1,25 (OH)2D no túbulo proximal do rim (9, 18, 21, 22) (Figura 1B). Em contraste, a deficiência de FGF23 resulta no fenótipo renal oposto, que consiste em hiperfosfatemia e produção elevada de 1,25 (OH)2D (19, 23-27). Além disso, Fgf23- camundongos nulos têm calcificações nos tecidos moles, retardo de crescimento severo, anormalidades na mineralização óssea e uma vida útil mais curta (25 - 27). Mutações de inativação ou deleção de Kl resulta em insensibilidade do órgão-alvo ao FGF23, que é caracterizado por hiperfosfatemia, elevada 1,25 (OH)2Níveis de D, mortalidade precoce e calcificações de tecidos moles (13, 28 - 30), um fenótipo que se assemelha ao de Fgf23- camundongos nulos (31). Em contraste, o FGF21 estimula a lipólise e a captação de glicose e o FGF19 regula a secreção de ácido biliar por meio da ligação a outro membro da família Klotho, β-Klotho (32 - 35).

    Klotho também tem outras funções que são distintas de seu papel na mediação dos efeitos do FGF23 (36), incluindo a regulação da absorção de cálcio no túbulo contorcido distal do rim, através da estabilização da expressão da membrana do canal catiônico potencial receptor transiente, subfamília V, membro 5 ( 36), e regulação da secreção de PTH (37), facilitando o recrutamento de uma Na + / K + -ATPase para a membrana da célula principal da paratireóide (38). Uma forma circulante de Klotho contendo o domínio extracelular N-terminal é derivada de um Kl transcrição do gene gerado por meio de terminação transcricional alternativa que codifica uma proteína secretada (39) ou por liberação de membrana, envolvendo as proteases ADAM10 ou ADAM17 (40). A clivagem e secreção de Klotho são reguladas tanto pela flutuação do cálcio extracelular quanto pela insulina. O Klotho circulante tem uma infinidade de funções, incluindo efeitos sobre a cascata de sinalização intracelular insulina / fator de crescimento semelhante à insulina (12, 41) e diferenciação de adipócitos (42).

    O FGF23 é produzido e secretado principalmente por osteócitos no osso (19, 27) (Figura 1B), mas também é expresso em células semelhantes a pericitos que cercam os seios venosos na medula óssea, no núcleo talâmico ventrolateral no cérebro e no timo , e em gânglios linfáticos (19). A contribuição relativa desses sites para os níveis circulantes de FGF23 não é conhecida, e este é um problema importante que precisa ser investigado. No entanto, os altos níveis de expressão do FGF23 nos osteócitos, a célula mais abundante no osso, sugere que a fonte do FGF23 circulante é principalmente o osso (19).

    Os órgãos alvo para FGF23 são teoricamente definidos pela coexpressão da forma de membrana de Klotho e FGFR1c, -3c e -4 (14,15). Klotho é expresso em níveis elevados em PTGs, rim, testículo, ovário, cérebro, hipófise e membrana plasmática apical de células ependimárias no plexo coróide, mas não em osso, pulmão, fígado, pele, baço, intestino delgado ou glândulas adrenais. O padrão limitado de expressão de Klotho corresponde aos tecidos-alvo definidos funcionalmente pela suprarregulação do gene 1 responsivo ao crescimento precoce (Egr-1) após a administração de FGF23 a camundongos (14, 15). O rim, no entanto, é o principal alvo fisiologicamente definido para o FGF23, no qual este fator circulante inibe a reabsorção de fosfato e a produção de 1,25 (OH)2D (9, 25) (Figura 1B). Os segmentos precisos e o (s) receptor (es) fisiologicamente relevante (s) para FGF23 no rim não estão totalmente claros. Embora o FGF23 possa se ligar ao FGFR3, FGFR4 e FGFR1 in vitro, nenhuma deleção de FGFR3 ou FGFR4 prejudica as ações fosfatúricas do FGF23 em camundongos, sugerindo que o alvo in vitro remanescente, FGFR1, é o receptor fisiologicamente relevante para FGF23 no rim ( 43). Além disso, os níveis mais elevados do complexo FGFR1: Klotho estão presentes nos túbulos distais, enquanto as ações biológicas do FGF23 estão nos túbulos proximais (44) (Figura 1B). Estudos ex vivo de segmentos tubulares proximais ou linhas celulares demonstraram efeitos variáveis ​​do FGF23 adicionado exogenamente para inibir o transporte de fosfato dependente de sódio (9, 45). A interpretação desses achados é confundida pelo uso de quantidades não fisiológicas de FGF23 e a autenticidade do fenótipo tubular proximal em modelos de cultura de células, que podem estar contaminados com células tubulares distais e / ou podem ter sofrido desdiferenciação (45 - 49). Alternatively, FGF23 actions on the proximal tubule may be indirect, possibly through FGF23 stimulation of the distal tubule and release of paracrine factors that regulate proximal tubule function (i.e., a distal-to-proximal tubular feedback mechanism). Identification of the tubular segments in the kidney that are the direct target for FGF23 is another important unresolved issue. In addition, FGF23 decreases the expression of Klotho by the kidney, thereby creating complex feedback pathways for regulating phosphate and calcium metabolism ( 36 , 50 ).

    The PTG also expresses FGFR and Klotho and is a target for FGF23 as evidenced by the effects of recombinant FGF23 to stimulate increments in Egr-1 expression in the PTG of mice ( 14 ) (Figure 1B), but there are some discrepancies about whether FGF23-dependent pathways stimulate or inhibit PTH secretion ( 37 , 51 ). Elevated FGF23 levels in human diseases and mouse models are associated with hyperparathyroidism ( 22 , 52 ), but FGF23-mediated reductions in 1,25(OH)2D production and secondary increments in PTH might explain this association. Conversely, FGF23 has recently been shown to inhibit expression of PTH mRNA and secretion of PTH from parathyroid cells ( 37 , 53 ). Adding to the complexity of this issue is the observation that elevated Klotho levels are associated with hyperparathyroidism in humans, potentially via a direct effect to regulate PTH secretion through its maintenance of cell surface Na + /K + -ATPase activity ( 36 ).

    Additional abnormalities are observed in association with FGF23 excess and deficiency, such as rickets/osteomalacia, abnormalities in glucose homeostasis, growth retardation, abnormalities in thymic function, and age-related changes ( 19 , 25 , 27 ), suggesting a broader role for FGF23. The choroid plexus and pituitary gland are potential targets for FGF23, but its function remains unknown. There is also uncertainty regarding whether FGF23 has direct effects on bone or if the unexplained defect in bone mineralization in Fgf23-null mice is due to excessive 1,25(OH)2D. An indirect effect is supported by the finding of a similar mineralization abnormality associated with high 1,25(OH)2D levels caused by deletion of the 24-hydroxylase, the absence of Klotho expression in bone, and the ability of deletion of the vitamin D receptor to rescue the phenotype of Fgf23-null mice ( 26 , 54 , 55 ). However, recent studies indicate that FGF23 may have a direct effect on osteoblasts in vitro ( 56 ), but the physiological relevance and specificity of these cell culture findings need to be confirmed in vivo ( 57 ). Although additional functions of FGF23 remain to be clarified, the overall principal physiological function of the FGF23/Klotho axis is to regulate phosphate and 1,25(OH)2D homeostasis, with a secondary effect on renal calcium handling (Figure 1B).

    Systemic factors regulating FGF23. There are various systemic factors that regulate circulating FGF23 levels. The feedback signals underlying FGF23 actions as a counter regulatory hormone to offset the effects of excessive 1,25(OH)2D are best defined. In this regard, 1,25(OH)2D directly stimulates FGF23 expression in osteocytes via a vitamin D response element (VDRE) in the Fgf23 promoter ( 20 ) (Figure 1B and Figure 2A). Since FGF23 suppresses 1,25(OH)2D production, 1,25(OH)2D stimulation of FGF23 closes a feedback loop ( 20 ). 1,25(OH)2D may also indirectly regulate FGF23 expression. In this regard, selective deletion of the vitamin D receptor (VDR) in cartilage produces an unidentified chondrocyte-derived inhibitor of FGF23 transcription ( 58 ) (Figure 2A). In the setting of excess 1,25(OH)2D and reduced PTH levels, FGF23-mediated phosphaturia helps prevent potential hyperphosphatemia from enhanced 1,25(OH)2D-dependent gastrointestinal phosphate absorption and diminished PTH-mediated phosphaturia. Thus, a primary function of FGF23 is to enhance phosphate excretion and suppress 1,25(OH)2D production, which may have evolved to protect an organism from vitamin D intoxication ( 20 ).

    Hypothetical model of FGF23 regulation. (UMA) FGF23 regulation in wild-type osteocytes. FGF23 expression in wild-type osteocytes is low due to putative suppressive signals. DMP1 is processed by BMP1/Tolloid-like metalloproteinases to create N- and C-terminal fragments. The model proposes that the C terminus of DMP1 suppresses FGF23 through its binding to PHEX via the ASARM motif and to integrins via the RGD site as well as facilitates mineralization of matrix. In addition, DMP1 is known to have direct transcriptional activities. Putative chondrocyte-derived and unknown systemic factors also suppress FGF23 as described in the text. In addition, FGF23 undergoes posttranslational processing to inactive N- and C-terminal fragments by yet-to-be defined subtilisin-like proprotein convertases (SPCs). (B) Potential mutations and pathways leading to increased FGF23 production. DMP1 and PHEX mutations may indirectly regulate FGF23 promoter activity through the accumulation in the extracellular matrix of an unknown FGF23-stimulating factor or through direct effects on osteocyte function. Loss of PHEX or DMP1 might also permit integrin interactions with FGFRs, leading to FGFR-mediated increases in FGF23 production. Other phosphaturic factors, such as sFRPs (by interfering with DMP1 processing), FGF7 (through activation of FGRs), and MEPE (through competition with DMP1 for PHEX binding [not shown]) may stimulate FGF23 through common pathways. In addition, known mutations of FGF23 that prevent degradation as well as theoretical mutations in SPCs that degrade FGF23 and/or indirectly modulate DMP1 processing by BMP1 are shown.

    Given that FGF23 is a “phosphaturic hormone”, it is expected to be regulated by serum phosphate. This appears to be the case in chronic kidney disease, in which elevations in FGF23 compensate for the reduced renal clearance of phosphate and the degree of FGF23 elevation correlates with the severity of hyperphosphatemia ( 59 ). However, extracellular phosphate does not appear to directly stimulate FGF23 mRNA levels or FGF23 gene promoter activity in osteoblastic cultures ( 20 ). Although phosphate loading in mice increases FGF23 levels ( 60 ), evidence of the importance of dietary phosphate in regulating FGF23 levels in humans is also conflicting ( 61 , 62 ). Thus, the proximate factors mediating the effects of phosphate on FGF23 production remain unknown. Pathways controlling serum calcium may also regulate FGF23. In this regard, elevated FGF23 level is associated with both low calcium intake in the absence of vitamin D deficiency ( 63 ) and with excess PTH in primary hyperparathyroidism whereas suppression of FGF23 is observed in response to the hypocalcemic hormone calcitonin in patients with tumor-induced osteomalacia ( 64 , 65 ). However, neither extracellular calcium nor PTH directly stimulate FGF23 promoter activity in osteoblasts ( 20 ), suggesting that their effects may also be indirect.

    Local factors regulating FGF23 and bone mineralization. There are also local bone-derived factors such as phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome (PHEX), a cell surface endopeptidase also located predominately in osteoblasts and osteocytes ( 19 ), which regulates FGF23 production in bone as well as the mineralization of extracellular matrix ( 20 ), thereby providing signaling pathways for coordinating bone phosphate accretion with renal phosphate conservation. Deletion of either Phex or the gene coding for dentin matrix acidic phosphoprotein 1 (Dmp1) in mice results in nearly identical increments in FGF23 production by osteocytes, leading to overlapping phenotypes characterized by hypophosphatemia, aberrant vitamin D metabolism, and rickets/osteomalacia ( 19 , 66 ). Ablation of FGF23 corrects these abnormalities in both Phex- e Dmp1-deficient mice ( 19 , 66 ). Understanding how deficiency in PHEX and DMP1 regulates FGF23 expression in osteocytes and impairs bone mineralization is one of the more important issues remaining to be addressed (Figure 2).

    PHEX colocalizes with FGF23 in osteocytes. Inactivating PHEX mutations result in increased FGF23 expression in osteocytes as well as phosphate-dependent and -independent defects in bone mineralization. Recent studies indicate that the conditional deletion of Phex in the osteoblast lineage in mice is sufficient to reproduce the Hyp phenotype, namely hypophosphatemia, characterized by decreased 1,25(OH)2D levels and rickets/osteomalacia, consistent with the central role of the osteocyte in the regulation of FGF23 and phosphate homeostasis ( 67 ). Although an initial study suggested that PHEX processes FGF23 ( 46 ), subsequent studies have failed to establish PHEX-dependent cleavage of FGF23 ( 68 – 70 ). Moreover, explantation of bone from Hyp mice into wild-type mice demonstrates that the high expression of FGF23 in osteocytes is an intrinsic/local effect caused by the loss of PHEX ( 71 ). Screening of substrate phage libraries has identified that PHEX cleaves small peptides, such as the ASARM (acidic, serine- and aspartic acid–rich motif) peptide derived from MEPE (matrix extracellular phosphoglycoprotein with ASARM motif) ( 72 ), but the physiologically relevant substrates for PHEX that regulate FGF23 expression and mineralization are not known ( 69 ). It is clear, however, that the absence of PHEX is necessary but not sufficient to stimulate FGF23. In this regard, a functional PHEX is missing in osteoblasts of Hyp mice, but osteoblasts do not upregulate FGF23 expression until they differentiate into osteocytes embedded in bone matrix ( 19 , 71 ). The importance of temporal and spatial expression of PHEX is also evidenced by the paradox that restoration of PHEX expression in transgenic mice using heterologous promoters fails to rescue the elevated FGF23 expression ( 73 – 75 ). These observations suggest the possible presence of a matrix-derived FGF23 stimulatory factor that may be inhibited or sequestered by a functional PHEX and somehow released or activated when PHEX is inhibited or mutated (Figure 2B). In addition, in humans, activating mutations of FGFR1 ( 76 ) and mutations leading to increments in circulating Klotho levels ( 51 ) are associated with elevated FGF23 levels, raising the possibility that these factors may also regulate the osteocyte production of FGF23 (Figure 2B).

    A major advance in understanding how extracellular matrix proteins might regulate FGF23 production comes with the discovery that inactivating mutations of DMP1 lead to increased FGF23 in autosomal recessive hypophosphatemic rickets (ARHR) ( 77 ). DMP1 is expressed in mineralized tissues, including osteocytes, ameloblasts, and cementoblasts, but is also expressed in nonmineralizing tissues such as brain, salivary gland, liver, muscle, pancreas, and kidney ( 78 ). How DMP1 deficiency stimulates FGF23 production is not known, but several possibilities are apparent from our knowledge of DMP1 structure and function (Figure 2B). DMP1 contains an RGD domain for integrin binding, an ASARM peptide (which might allow DMP1 to bind to PHEX), a large number of acidic domains, an N-terminal site for binding to MMP9, sites for casein kinase-2–mediated phosphorylation, and conserved cleavage sites for bone morphogenetic protein 1/Tolloid-like MMPs (BMP1/Tolloid-like MMPs) and cathepsin B (Figure 2). DMP1 exists as a latent protein that is cleaved into 37-kDa and 57-kDa phosphoproteins by BMP1 or cathepsin B (Figure 2A). The highly phosphorylated C-terminal 57-kDa fragment (containing 42 phosphates/mol) likely functions as a nucleator for mineralization. O NH2-terminal fragment from DMP1 is a proteoglycan with a chondroitin sulfate chain attached through Ser74 that also binds to proMMP-9 ( 79 ). DMP1 also is localized to the dendrites of embedding osteocytes. Finally, DMP1 has been reported to translocate to the nucleus where it may regulate gene transcription ( 80 ).

    Although FGF23-dependent hypophosphatemia contributes to impaired mineralization, an intrinsic defect in mineralization of extracellular matrix persists in Phex- e Dmp1-mutant mice even when phosphate is normalized ( 71 ). No Dmp1-null mice, the absence of the nucleation and mineral propagation functions of DMP1 likely contribute to the defective mineralization ( 81 , 82 ). The mechanism for the hypophosphatemia-independent mineralization abnormalities in Hyp mice is less well understood, but existing data fails to support a role for DMP1. Rather, Hyp bone is characterized by elevated proteolytic activity and the production by osteoblasts of a mineralization inhibitor, referred to as Minhibin ( 83 ). No Hyp mice, the elevated proteolytic activity is associated with the increased production of an ASARM peptide from MEPE and DMP1, which has the ability to inhibit mineralization ( 84 ) and may represent Minhibin ( 83 ). Moreover, the administration of cathepsin inhibitors improves bone mineralization in Hyp mice, without correcting FGF23 expression or hypophosphatemia, indicating the separate regulation of hypophosphatemia and mineralization by PHEX ( 85 ).

    Based on our current understanding of PHEX and DMP1 structure and function, a model can be proposed that outlines various possible mechanisms for local regulation of FGF23 expression in osteocytes (Figure 2). The model predicts that in wild-type bone DMP1 and PHEX suppress FGF23 transcription, possibly through sequestration of putative FGF23 stimulating factors or degradation or release of a suppressive factor in the extracellular matrix, or more likely, due to direct effects of DMP1 and PHEX to suppress FGF23 gene transcription (Figure 2A). PHEX is capable of binding to ASARM motifs in DMP1, potentially sequestering these factors or altering their metabolism or facilitating its binding to integrins. The C terminus of DMP1, which contains RGD integrin-binding and ASARM domains, is sufficient to rescue the phenotype of Dmp1-null mice ( 86 ), suggesting that this region may hold the key to understanding FGF23 regulation. In contrast, inactivating mutations of PHEX and DMP1 increase FGF23 expression in this model via indirect effects mediated by the production and accumulation in the bone matrix of an unidentified PHEX substrate that acts as an FGF23-stimulating factor or by a direct cellular action of loss-of-function PHEX or DMP1 mutations to regulate osteocyte function, leading to increased FGF23 production (Figure 2B). Impaired processing of DMP1 would also stimulate FGF23, by creating a functional DMP1-deficient state equivalent to Dmp1-null mice (Figure 2B). Loss of PHEX or DMP1 is predicted to result in the production or increased bioavailability of an unknown, local, bone-derived “FGF23 stimulating factor” or an intrinsic cellular defect, leading to increased FGF23 levels. FGFR1 and possible paracrine/autocrine effects of other members of the FGF family may regulate FGF23 production as well. A possible candidate ligand for this pathway is FGF2, which is synthesized by osteoblasts, deposited in extracellular matrix, and exerts autocrine or paracrine effects to inhibit osteoblastic differentiation ( 87 ). The phosphaturic effects of FGF7 might also be mediated via FGFR stimulation of FGF23 ( 88 ). This model also depicts the recent finding that FGF1 binds to integrins to facilitate FGF1 signaling ( 89 ). It will be important to investigate in future studies whether the C terminus of DMP1 could potentially interfere with FGF1-integrin interactions via its binding to integrins (Figure 2A), leading to suppression of FGF23 in normal osteocytes (Figure 2A). This model also proposes a common pathway for other putative phosphatonins, such as MEPE and secreted frizzled-related protein 4 (sFRP4), which in this model indirectly modulate FGF23 production (Figure 2B). For example, the phosphaturic actions of MEPE overexpression in this model are caused by binding of the ASARM peptide to PHEX and inhibition of its activity ( 90 , 91 ). The phosphaturic actions of sFRP4 might be explained by the effect of sFRPs to inhibit BMP1 and the processing of DMP1 leading to elevated FGF23 levels (Figure 2B). Finally, yet-to-be discovered mutations of a subtilisin-like proprotein convertase would also be predicted to lead to FGF23-dependent hypophosphatemia by inhibiting the degradation of this phosphaturic factor. Although many aspects of this model are speculative, it provides a conceptual framework to guide future studies.

    Insights into the function and interrelationships between FGF23, Klotho, and sodium-dependent phosphate transporters have clarified the pathogenesis of hereditary and acquired hypophosphatemic disorders (Table 1). These can be broadly classified into FGF23-dependent disorders and primary disorders of proximal renal tubular phosphate transport.

    Classification of hypophosphatemic and hyperphosphatemic disorders

    Diseases of FGF23 excess. Hereditary hypophosphatemic disorders caused by a primary increase in circulating levels of FGF23 include autosomal dominant hypophosphatemic rickets (ADHR MIM 193100), autosomal recessive hypophosphatemic rickets (ARHR MIM 241520), X-linked hypophosphatemic rickets (XLH MIM 307800), and osteoglophonic dysplasia (OGD MIM 166250) (Table 1). All have overlapping clinical characteristics, including hypophosphatemia due to renal phosphate wasting and inappropriately normal 1,25(OH)2D levels for the degree of hypophosphatemia and rickets/osteomalacia, and the absence of hypercalciuria. There is a single report of a patient with hypophosphatemic rickets and hyperparathyroidism (HRH MIM pending) ( 51 ). HRH differs from the others disorders described here in that hyperparathyroidism is a predominant feature. The clinical features of ADHR, ARHR, XLH, OGD, and HRH are caused by excess FGF23, but the mechanisms whereby FGF23 levels are increased differ between these disorders. ADHR is caused by mutations (R176Q and R179W) in the RXXR furin-like cleavage domain of FGF23 that impairs proteolytic inactivation of FGF23 ( 68 , 92 ). ARHR is caused by inactivating mutations in DMP1 ( 77 , 93 ), a member of the small integrin-binding ligand N-linked glycoprotein (SIBLING) family of extracellular matrix protein that augments mineralization ( 81 ). Loss of DMP1 results in increased transcription of FGF23 by osteocytes ( 77 ). XLH is caused by inactivating mutations in PHEX ( 94 – 96 ). Loss of PHEX also leads to increased expression of FGF23 by osteocytes ( 70 ). How loss-of-function DMP1 e PHEX mutations lead to increases in FGF23 gene transcription is not known ( 97 ). OGD is an autosomal dominant bone dysplastic disorder caused by activating mutations in the FGFR1 gene, suggesting FGFR1 may regulate FGF23 expression in bone and/or the renal handling of phosphate ( 76 ). HRH also has elevated FGF23 levels, but the primary genetic abnormality is a translocation causing elevated circulating levels of Klotho ( 51 ). How excess Klotho leads to increased FGF23 levels, however, is not clear. Elevated circulating Klotho levels could potentially bind to and stabilize FGF23, target bone to increase FGF23 production, or indirectly stimulate FGF23 secretion via effects on other pathways.

    McCune-Albright syndrome (MIM 174800), also called polyostotic fibrous dysplasia (PFD), is caused by a mosaicism for postzygotic activating mutations in the guanine nucleotide binding protein, alpha stimulating gene (GNAS1), leading to fibrodysplastic tissue and associated hypophosphatemia and elevated circulating FGF23 levels in some patients ( 98 ) (Table 1). Tumor-induced osteomalacia, or oncogenic osteomalacia, is a paraneoplastic syndrome of renal phosphate wasting, aberrant vitamin D metabolism, and osteomalacia that is associated with elevated FGF23 levels ( 59 , 99 ). The proximate cause of increased FGF23 production is not known, but this disorder is associated with increased levels of MEPE and sFRP4, which may regulate PHEX and DMP1 metabolism, respectively ( 100 ) (Figure 2). Linear sebaceous or epidermal nevus syndrome (ENS) is caused by a mosaicism of activating FGFR3 mutations in the human epidermis in some patients ( 101 ). A subset of these patients have ipsilateral focal bone disease associated with hypophosphatemic rickets, elevated circulating FGF23 levels, and aberrant 1,25(OH)2D levels, similar to other syndromes caused by elevated FGF23 ( 102 ).

    Other disorders are characterized by a secondary/adaptive increase in FGF23. For example, FGF23 is markedly increased in early stages of chronic kidney diseases, in which its actions to decrease CYP27B1 and increase CYP24 lead to diminish calcitriol levels and contributes to the development of secondary hyperparathyroidism ( 103 ). In addition, increments in FGF23 have been associated with increased mortality in patients with end-stage renal disease, suggesting that it may act as a uremic toxin ( 104 ). Anti-FGF23 neutralizing antibodies are being developed that offer a potential way to treat disorders of excessive FGF23 ( 105 ) whether these will be clinically useful, however, is uncertain.

    Diseases of FGF23 deficiency. Hyperphosphatemic familial tumoral calcinosis (HFTC MIM 211900) is a rare autosomal recessive disorder characterized by hyperphosphatemia, normal or elevated 1,25(OH)2D levels, soft-tissue calcifications, and typically massive lobulated periarticular calcifications levels ( 106 ). To date there have been three different mutations identified as leading to either decreased bioactive circulating FGF23 levels or end-organ resistance to FGF23. These include mutations of the genes encoding FGF23 ( 23 ), Klotho ( 29 ) and GalNAc transferase 3 (GALNT3) ( 107 ), a Golgi-associated enzyme that O-glycosylates a furin-like convertase recognition sequence in FGF23 ( 108 ). Missense mutations of FGF23 impair its secretion, leading to inadequate circulating levels of this phosphaturic factor ( 23 ). Mutations of GALNT3 destabilize FGF23, resulting in a low-intact serum FGF23 levels but high levels of biologically inactive C-terminal FGF23 fragments. A mutation in the gene coding for Klotho (H193R) results in decreased Klotho expression and reduced FGF23-Klotho-FGFR complex formation and to end-organ resistance to FGF23 ( 29 ).

    FGF23-independent hypophosphatemic disorders: diseases affecting phosphate transporters. A primary defect in proximal tubular phosphate reabsorption results in elevations of 1,25(OH)2D, which increases gastrointestinal calcium absorption and leads to hypercalciuria — two features that distinguish primary renal phosphate wasting disorders from disorders of FGF23 excess. SLC34A1 e SLC34A3 encode the sodium-dependent phosphate transporters in the proximal tubule of the kidney. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria (HHRH MIM 241530) is caused by inactivating mutations in the SLC34A3 gene encoding NPT2c or NaPi-IIc ( 109 ). Mutations in SLC34A1, which encodes the electrogenic NPT2a or NaPi-IIa, have not been unequivocally shown to cause hypophosphatemia in humans. Interestingly, mice with homozygous deletion of Slc34a1 have mild hypophosphatemia and rickets/osteomalacia ( 110 ), possibly due to the compensatory upregulation of SLC34A3 ( 111 ). SLC34A2 encodes NPT2b or NaPi-IIb, which is responsible for transcellular phosphate absorption in the small intestine. SLC34A2 is expressed mainly in lung and mammary gland and to a lesser extent in intestine, kidney, and prostate ( 112 ). Mutations in this gene cause pulmonary alveolar microlithiasis and are not reported to be associated with major abnormalities of serum phosphate ( 113 ).

    X-linked hypercalciuric nephrolithiasis, or Dent disease (MIM 300009), includes several related forms of hereditary proximal tubulopathy caused by mutations in the chloride channel 5 (CLCN5) gene, which encodes a voltage-gated chloride channel and chloride/proton antiporter ( 114 ). Phosphaturia results from defective endocytosis and redistribution of SLC34A1 from the plasma membrane to intracellular vesicles and is associated with low–molecular weight proteinuria and hypercalciuria. Lowe oculocerebrorenal syndrome (LOS MIM 30900) is caused by mutations in the gene oculocerebrorenal syndrome of Lowe (OCRL1), which encodes a phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 5-phosphatase that is also involved in endocytosis. Patients with LOS are characterized as having more pronounced hypophosphatemia/rickets and proximal tubular proteinuria than patients with Dent disease, and LOS has other features such as elevated lactate dehydrogenase and/or creatine kinase levels.

    The study of the regulation and function of the phosphaturic and 1,25(OH)2D regulating factor FGF23 has lead to the recognition that bone is an endocrine organ, in which osteocytes produce FGF23 that participates in a bone-kidney axis, regulating phosphate, vitamin D, and mineral homeostasis. This hormonal axis establishes a new conceptual framework for understanding the pathogenesis, diagnosis, and treatment of hyperphosphatemic and hypophosphatemic disorders. In addition, by continuing to elucidate the complex systems biology surrounding FGF23 regulation and function, we will likely gain novel insights into bone and renal physiology.

    This work was supported by National Institutes of Health grant RO1-AR45955 from the National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases.

    Nonstandard abbreviations used: ADHR, autosomal dominant hypophosphatemic rickets ARHR, autosomal recessive hypophosphatemic rickets ASARM, acidic, serine- and aspartic acid–rich motif BMP1, bone morphogenetic protein 1 DMP1, dentin matrix acidic phosphoprotein 1 FGFR, FGF receptor HRH, hypophosphatemic rickets and hyperparathyroidism KL, Klotho MEPE, matrix extracellular phosphoglycoprotein with ASARM motif NPT2, sodium phosphate cotransporter 2 OGD, osteoglophonic dysplasia 1,25(OH)2D, 1,25-dihydroxy vitamin D PHEX, phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome PTG, parathyroid gland PTH, parathyroid hormone sFRP4, secreted frizzled-related protein 4 SLC34A1, solute carrier family 34, member 1 XLH, X-linked hypophosphatemic rickets.

    Conflito de interesses: The author has declared that no conflict of interest exists.

    Informação de referência: J. Clin. Investir.118:3820–3828 (2008). doi:10.1172/JCI36479.


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    Lidocaine Infusion in Pancreatic Cancer

    This study elucidates the effects of the intravenous (IV) lidocaine infusion on the biology of pancreatic circulating tumor cells (CTCs) isolated from patients undergoing robotic pancreatectomy for all types of pancreatic cancer.

    A prospective randomized controlled double blinded trial design will be used for the proposed study.


    Condição ou doença Intervenção / tratamento Estágio
    Pancreatic Cancer Drug: Lidocaine Hydrochloride Drug: Saline Solution for Injection Early Phase 1

    The primary objective of this study is to determine the effect of IV lidocaine infusion on various enzymatic activities and associated pathways in isolated CTCs as well as the number of CTCs during the perioperative period in patients undergoing robotic pancreatectomy for pancreatic cancer. It is expected that by downregulating the pathways by lidocaine might affect the enzymatic activity in those CTCs as well as the number of CTCs in the circulation.

    A prospective randomized controlled double blinded trial design will be used for the proposed study.

    Patients undergoing robotic pancreatectomy for pancreatic cancer will be randomized (ratio 1:1) into two groups: one group will receive a 24-h normal saline infusion and the second group will receive a 24-h lidocaine infusion. Blood samples will be collected in different times perioperatively in order to evaluate the objectives of the study.

    Tabela de layout para informações do estudo
    Tipo de estudo : Interventional (Clinical Trial)
    Inscrição estimada: 46 participants
    Allocation: Randomizado
    Intervention Model: Parallel Assignment
    Intervention Model Description: A prospective randomized placebo-controlled double blinded trial design will be used for the proposed study.
    Masking: Double (Participant, Care Provider)
    Masking Description: Both patients and the physicians performing the cases will be unaware of who receives lidocaine or placebo.
    Primary Purpose: Tratamento
    Titulo oficial: Lidocaine Infusion in Pancreatic Cancer: Translational Studies in a Preclinical Model And Human Subjects
    Data de início real do estudo: November 8, 2018
    Data de conclusão primária estimada: November 8, 2021
    Data estimada de conclusão do estudo: January 1, 2022

    Links de recursos fornecidos pela National Library of Medicine


    Assista o vídeo: Sistema endócrino 2 (Dezembro 2021).