Em formação

Biologia do câncer: os tumores podem se formar a partir de células que são geneticamente idênticas às células não cancerosas?


Um tumor pode começar a se formar sem nenhuma mutação genética? Estou especificamente interessado em um tumor que mais tarde pode levar ao câncer.


Esta é uma pergunta muito interessante e que está no cerne da pesquisa do câncer há muito tempo. Acho que se divide em três questões.

Existem mecanismos não genéticos que podem induzir a proliferação celular descontrolada?

Sim, pelo menos em ambientes experimentais. Existem muitos vírus que induzem a proliferação em sua célula hospedeira, e genes / proteínas virais foram identificados que podem desativar a maquinaria de regulação do ciclo celular da célula hospedeira. Um exemplo bem estudado é o gene SV40 Large-T (do vírus Simian 40); esse gene pode ser expresso em células para causar a proliferação celular de forma transitória e reversível, e o faz interagindo com proteínas do hospedeiro, sem causar alterações genéticas. Veja por exemplo este artigo.

Essas células geneticamente normais podem progredir para formar tumores?

Depende do que você entende por "tumor". Pelo que sei, tumores grandes o suficiente para ser um problema médico sério sempre são geneticamente alterados de uma forma ou de outra. Existem muitos vírus que causam tumores em humanos, por exemplo, Epstein-Barr e vírus do papiloma (HPV), mas em todos os casos as sequências virais são encontradas integradas ao genoma do hospedeiro. Isso pode ocorrer porque o desenvolvimento de grandes tumores requer muitas divisões celulares, e qualquer alteração não genética que estimule a proliferação provavelmente se perderá no caminho.

Por outro lado, o vírus HPV freqüentemente causa verrugas, que tecnicamente são pequenos tumores benignos. Até onde eu sei, nenhuma modificação genética da célula hospedeira é necessária para que isso aconteça; em vez disso, o vírus se replica a partir de seu próprio DNA separado enquanto simultaneamente conduz a proliferação de células de queratinócitos para causar esses crescimentos. Portanto, este exemplo mostra que pequenos "tumores" podem ser formados sem qualquer causa genética. Talvez haja um limite para o crescimento de tumores grandes sem alterações genéticas.

As células geneticamente normais podem formar câncer, ou seja, tumores malignos (invasivos)?

Não, pelo que eu sei, isso nunca foi observado. Tumores grandes e malignos sem alterações genéticas são improváveis ​​pelas razões acima. Há casos de câncer metastático em que o tumor primário é tão pequeno que não pode ser localizado, mas nesses casos as células metastáticas estão novamente alteradas geneticamente. Experimentalmente, é possível produzir um comportamento invasivo em linhagens celulares expressando oncogenes como ras, mas esses genes são mutados para começar. Além disso, as células normais têm mecanismos que detectam tais alterações, causando senescência, e devem primeiro ser inativadas por mutações. A transformação para um fenótipo invasivo geralmente não é causada por vírus, provavelmente porque não daria nenhuma vantagem ao vírus (ao contrário da proliferação celular).

Para obter mais informações, o livro Câncer de Robert Weinberg faz um bom trabalho ao discutir essas questões. Este artigo também fornece uma perspectiva histórica da virologia do tumor com algumas dicas interessantes.


  • Dada a taxa de incidência de câncer, é provável que geralmente vários eventos um tanto independentes tenham que ocorrer, de modo que o câncer se forma (veja a famosa interpretação dos dados / pensamento subjacentes por Hanahan et Weinberg 2000)
  • Mudanças epigenéticas parecem ser um provável fator que contribui para o câncer (resumo de um experimento, onde também são causais / indutoras)
  • As pessoas têm suspeitado, com bons fundamentos, que a variabilidade intrínseca das reações (bio) químicas, que frequentemente envolvem apenas um pequeno número de cópias das moléculas envolvidas, podem contribuir para o câncer (por exemplo: Ansel et al. 2008). (Observação: abordar diretamente esta hipótese para o câncer por meio de experimentos seria bastante difícil / talvez impossível)
  • Nenhuma das opções acima deve ser vista como se opondo à relevância das mutações genéticas

Eu iria com NÃO pelo simples motivo: para uma célula se tornar maligna (cancerosa), as células precisam quebrar várias barreiras. Uma é ser capaz de ativar a telomerase, uma enzima que restaura telômeros e permite divisões celulares infinitas.

Outra parte importante é ser capaz de ignorar a apoptose. Isso é morte celular programada. Sinais celulares específicos levam a mudanças químicas sistemáticas e morte celular. Portanto, para as células cancerosas, é importante ser capaz de ignorar esse sinal.

Essas são apenas duas coisas básicas, existem mais, para uma célula se tornar cancerosa.

Mudanças nisso levarão necessariamente a mudanças no DNA. Porém, não tenho prova direta e não trabalho nesta área.


A endometriose se encaixa nessa definição. Em muitos aspectos, a endometriose é como o câncer metastático. Endometriose é o movimento de fragmentos do revestimento endometrial do útero (provavelmente através das trompas de Falópio) para outros locais do corpo. Lá, esses fragmentos se implantam e chamam um suprimento vascular para alimentá-los. Fragmentos de endometriose geralmente causam problemas no abdômen e na pelve, mas podem ir a qualquer lugar, incluindo pele, pulmão e cérebro. Metástase não é um nome inapropriado para isso.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3942279/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21195968

Esses fragmentos crescem e unem coisas (como intestinos), causando o mesmo tipo de problemas que o câncer pode causar nesses locais. Eles sangram com o ciclo menstrual. A endometriose pulmonar pode causar hemoptise. As massas de tecido endometrial e o sangue e fluido que elas acumulam podem se tornar endometriomas: tumores benignos que são acúmulos de tecidos e sangue que podem ser confundidos com tumores cancerígenos na imagem.

Os tecidos endometriais que causam isso não são mutantes. Eles estão apenas no lugar errado. A endometriose pode, entretanto, originar um verdadeiro câncer. O carcinoma de células claras é conhecido por se formar em depósitos de endometriose.


Câncer bsc1005

As células cancerosas mudam a ordem dos estágios do ciclo celular.

As células cancerosas continuam a se dividir mesmo quando entram em contato com outras células.

As células cancerosas não são reguladas porque perderam a capacidade de controlar a divisão celular.

Passa informações genéticas para a prole

Adquire materiais e energia para fabricar componentes celulares

Não responde a mudanças no ambiente interno e externo

Adapta-se às mudanças em seu ambiente

Adquire materiais e energia para fabricar componentes celulares

Irmãs cromátides separadas

Cell executa todas as suas funções normais

A cromatina torna-se fortemente enrolada e visível

Ocorre um mau funcionamento celular e uma divisão celular desregulada.

O material genético foi copiado sem erros.

A divisão celular é regulamentada.

Um mau funcionamento celular e apoptose é desencadeada.

Promove o crescimento de capilares locais para crescer em direção ao tumor

Faz com que as células normais liberem sinais químicos para promover os vasos sanguíneos nas células cancerosas

Permite que o oxigênio alcance o tumor

Permite que o oxigênio alcance o tumor

Um sistema de estadiamento numérico descreve o grau de disseminação do câncer.

O estadiamento ajuda a descrever onde o câncer se espalhou e se está afetando outras partes do corpo.

Quanto mais baixo o estágio do câncer de mama, mais grave é a forma de câncer.

O estadiamento ajuda a descrever onde o câncer se espalhou e se está afetando outras partes do corpo.

Qual é o tamanho do tumor

Qual é o grau em que ele invadiu os tecidos próximos

O câncer está presente em nódulos linfáticos próximos

Até que ponto o câncer se metastatizou para outros órgãos do corpo?

ajustes nos processos fisiológicos para responder às mudanças que perturbam o ambiente interno

operando no mesmo conjunto de condições que o ambiente externo

mantendo uma estreita faixa de condições internas para otimizar o desempenho do corpo

permitindo grandes flutuações nas quais as enzimas do corpo ainda são capazes de funcionar corretamente

utilizando mecanismos de feedback negativo para manter as condições internas

mantendo uma estreita faixa de condições internas para otimizar o desempenho do corpo

utilizando mecanismos de feedback negativo para manter as condições internas

O câncer cerebral pode exercer pressão sobre áreas do cérebro que regulam as funções corporais e atrapalhar sua regulação.

Com o câncer de pulmão, o tumor aumenta o número de vias aéreas e aumenta a quantidade de oxigênio disponível para o corpo.

O câncer na medula óssea pode impedir a formação de glóbulos brancos, reduzindo a capacidade do sistema imunológico e deixando o corpo vulnerável a infecções.

O câncer na medula óssea pode impedir a formação de glóbulos brancos, reduzindo a capacidade do sistema imunológico e deixando o corpo vulnerável a infecções.


Genética

CONHECEU Gene

o CONHECEU gene está localizado no cromossomo 7q31.2 e codifica uma proteína de 1.390 aminoácidos. [1] O receptor MET funcional é um heterodímero feito de uma cadeia alfa (50 kDa) e uma cadeia beta (145 kDa). A proteína precursora primária de cadeia única é clivada pós-tradução para produzir as subunidades alfa e beta, [2] que são ligadas por dissulfeto para formar o receptor maduro. Duas variantes de transcrição, que codificam diferentes isoformas, foram encontradas para este gene.

A subunidade beta de MET possui atividade de tirosina quinase e foi identificada como o receptor de superfície celular para fator de crescimento de hepatócitos (HGF). [3] MET transduz sinais da matriz extracelular para o citoplasma, ligando-se ao ligante de HGF, e também regula a proliferação, dispersão, morfogênese e sobrevivência celular. [4] A ligação do ligante na superfície celular induz a autofosforilação de MET em seu domínio intracelular, que fornece locais de ancoragem para moléculas de sinalização a jusante. Após a ativação por seu ligante, MET interage com a subunidade PI3K PI3KR1, PLCG1, SRC, GRB2 ou STAT3, ou o adaptador GAB1. O recrutamento desses efetores downstream por MET leva à ativação de várias cascatas de sinalização, incluindo RAS-ERK, PI3K / AKT e PLC-gama / PKC. [4] A ativação de RAS-ERK está associada a efeitos morfogenéticos, enquanto PI3K / AKT coordena as atividades de sobrevivência celular. [4]

Prevalência e efeitos fundadores

Uma nova variante patogênica foi identificada no exon 16 do CONHECEU gene em duas grandes famílias de carcinoma renal papilar hereditário (HPRC) na América do Norte. Os membros afetados das duas famílias compartilhavam o mesmo haplótipo localizado dentro e imediatamente distal ao CONHECEU gene, sugerindo um ancestral comum (efeito fundador). [5] No entanto, famílias de HPRC com linha germinativa idêntica CONHECEU variantes patogênicas que não compartilham um haplótipo ancestral comum também foram relatadas. [6]

Penetração de CONHECEU Variantes Patogênicas

HPRC é altamente penetrante (chegando a 100%). [5-7]

Correlações genótipo-fenótipo

Até o momento, todos os casos de HPRC apresentam carcinoma papilar de células renais tipo 1. [5,6,8-10] Manifestações extra-renais associadas a essa condição não foram relatadas.

Referências
  1. Park M, Dean M, Kaul K, et al .: Sequence of MET protooncogene cDNA tem características características da família de tirosina quinase de receptores de fator de crescimento. Proc Natl Acad Sci U S A 84 (18): 6379-83, 1987. & # 160 [Resumo PUBMED]
  2. Komada M, Hatsuzawa K, Shibamoto S, et al .: Proteolytic processing of the hepatocyte growth factor / scatter factor receiver by furin. FEBS Lett 328 (1-2): 25-9, 1993. & # 160 [Resumo PUBMED]
  3. Bottaro DP, Rubin JS, Faletto DL, et al .: Identificação do receptor do fator de crescimento de hepatócitos como o produto proto-oncogene c-met. Science 251 (4995): 802-4, 1991. & # 160 [Resumo PUBMED]
  4. Gherardi E, Birchmeier W, Birchmeier C, et al .: Targeting MET in cancer: reason and progress. Nat Rev Cancer 12 (2): 89-103, 2012. & # 160 [Resumo PUBMED]
  5. Schmidt L, Junker K, Weirich G, et al .: Duas famílias norte-americanas com carcinoma renal papilar hereditário e novas mutações idênticas no proto-oncogene MET. Cancer Res 58 (8): 1719-22, 1998. & # 160 [Resumo PUBMED]
  6. Schmidt LS, Nickerson ML, Angeloni D, et al .: Carcinoma renal papilar hereditário de início precoce: mutações germinativas missense no domínio da tirosina quinase do proto-oncogene met. J Urol 172 (4 Pt 1): 1256-61, 2004. & # 160 [Resumo PUBMED]
  7. Shuch B, Vourganti S, Ricketts CJ, et al .: Definindo câncer de rim de início precoce: implicações para linha germinativa e testes de mutação somática e gerenciamento clínico. J Clin Oncol 32 (5): 431-7, 2014. & # 160 [Resumo PUBMED]
  8. Zbar B, Glenn G, Lubensky I, et al .: Carcinoma de células renais papilar hereditário: estudos clínicos em 10 famílias. J Urol 153 (3 Pt 2): 907-12, 1995. & # 160 [Resumo PUBMED]
  9. Zbar B, Tory K, Merino M, et al .: Carcinoma de células renais papilar hereditário. J Urol 151 (3): 561-6, 1994. & # 160 [Resumo PUBMED]
  10. Schmidt L, Duh FM, Chen F, et al .: linha germinativa e mutações somáticas no domínio da tirosina quinase do proto-oncogene MET em carcinomas renais papilares. Nat Genet 16 (1): 68-73, 1997. & # 160 [Resumo PUBMED]

Um novo estudo revela a vulnerabilidade das células cancerosas

Células cancerosas. Crédito: Universidade de Tel Aviv

O que torna as células cancerosas diferentes das células comuns? Essas diferenças podem ser usadas para atacá-los e paralisar suas atividades? Essa questão básica tem incomodado os pesquisadores do câncer desde meados do século XIX. A busca por características únicas de células cancerosas é um alicerce da pesquisa moderna do câncer. Um novo estudo liderado por pesquisadores da Universidade de Tel Aviv mostra, pela primeira vez, como um número anormal de cromossomos (aneuploidia) pode se tornar um ponto fraco para essas células. O estudo pode levar ao desenvolvimento futuro de drogas que exploram essa vulnerabilidade para eliminar as células cancerosas.

O estudo, que foi publicado em Natureza, foi conduzido no laboratório do Dr. Uri Ben-David, da Sackler Faculdade de Medicina da Universidade de Tel Aviv, em colaboração com seis laboratórios de quatro outros países (Estados Unidos, Alemanha, Holanda e Itália).

A aneuploidia é uma marca registrada do câncer. Enquanto as células humanas normais contêm dois conjuntos de 23 cromossomos cada - um do pai e outro da mãe - as células aneuploides têm um número diferente de cromossomos. Quando a aneuploidia aparece nas células cancerosas, as células não apenas a "toleram", mas podem até mesmo fazer avançar a progressão da doença. A relação entre aneuploidia e câncer foi descoberta há mais de um século, muito antes de se saber que o câncer era uma doença genética (e mesmo antes da descoberta do DNA como material hereditário).

De acordo com o Dr. Ben-David, a aneuploidia é, na verdade, a alteração genética mais comum no câncer. Aproximadamente 90% dos tumores sólidos, incluindo câncer de mama e câncer de cólon, e 75% dos cânceres de sangue, são aneuploides. No entanto, nossa compreensão da maneira pela qual a aneuploidia contribui para o desenvolvimento e disseminação do câncer é limitada.

No estudo, os pesquisadores usaram métodos avançados de bioinformática para quantificar a aneuploidia em aproximadamente 1.000 culturas de células cancerosas. Em seguida, eles compararam a dependência genética e a sensibilidade a drogas de células com alto nível de aneuploidia com as de células com baixo nível de aneuploidia. Eles descobriram que as células cancerosas aneuploides demonstram maior sensibilidade à inibição do checkpoint mitótico - um checkpoint celular que garante a separação adequada dos cromossomos durante a divisão celular.

Eles também descobriram a base molecular para o aumento da sensibilidade das células cancerosas aneuplóides. Usando métodos genômicos e microscópicos, os pesquisadores rastrearam a separação de cromossomos em células que haviam sido tratadas com uma substância que inibia o ponto de controle mitótico. Eles descobriram que, quando o checkpoint mitótico é perturbado em células com o número adequado de cromossomos, a divisão celular para. Como resultado, os cromossomos nas células se separam com sucesso e são criados relativamente poucos problemas cromossômicos. Mas quando esse mecanismo é perturbado em células aneuplóides, a divisão celular continua, resultando na criação de muitas mudanças cromossômicas que comprometem a capacidade de divisão das células e até mesmo causam sua morte.

O estudo tem implicações importantes para o processo de descoberta de medicamentos na medicina personalizada do câncer. Os medicamentos que retardam a separação dos cromossomos estão passando por testes clínicos, mas não se sabe quais pacientes responderão a eles e quais não. Os resultados deste estudo sugerem que será possível utilizar a aneuploidia como marcador biológico, a partir da possibilidade de encontrar os pacientes que responderão melhor a essas drogas. Dito de outra forma, será possível adaptar medicamentos que já estão em ensaios clínicos para uso contra tumores com características genéticas específicas.

Além disso, os pesquisadores propõem focar o desenvolvimento de novos medicamentos em componentes específicos do mecanismo de separação cromossômica, que foram identificados como especialmente críticos para as células cancerígenas aneuplóides. O checkpoint mitótico é composto por várias proteínas. O estudo mostra que a sensibilidade das células aneuplóides à inibição de várias proteínas não é idêntica e que algumas proteínas são mais essenciais para as células cancerosas do que outras. Portanto, o estudo fornece motivação para o desenvolvimento de drogas específicas contra proteínas adicionais no checkpoint mitótico.

"Deve ser enfatizado que o estudo foi feito em células em cultura e não em tumores reais, e para traduzi-lo para o tratamento de pacientes com câncer, muitos outros estudos de acompanhamento devem ser realizados. Se eles forem verdadeiros em pacientes, no entanto , nossas descobertas teriam várias implicações médicas importantes ", diz o Dr. Ben-David.


CONTROVÉRSIAS EM CÉLULAS-TRONCO MULTIFORME DE GLIOBLASTOMA

O modelo de câncer centrado em células & # x0201dstem & # x0201c originalmente imaginou uma célula-tronco adulta como o alvo de ataques oncogênicos. Conseqüentemente, a transformação maligna dessas células dá origem a células cancerosas que mantêm características semelhantes às do tronco. Isso tem fomentado a tradução do conhecimento sobre a biologia das células-tronco para a patobiologia do câncer, permitindo a identificação de vias restritas a CSC valiosas para a inibição farmacológica e para definir uma fração de células cancerosas com maior resistência à quimio-radioterapia em comparação com a maior parte de massa de células tumorais. No entanto, existem muitas controvérsias sobre a existência, origem e nomenclatura dos CSCs (Lathia et al., 2011 Valent et al., 2012). A ligação existente entre as células-tronco adultas e as CSCs tem sido o foco de muitas investigações. Embora modelos de camundongos geneticamente modificados forneçam dicas de que o GBM se origina da transformação maligna de células-tronco neurais / progenitoras (revisado em Lathia et al., 2011), esses resultados devem ser interpretados com cautela. Por exemplo, os modelos animais atuais não excluem a possibilidade de que células não-tronco também possam dar origem ao GBM, quando manipuladas com sucessos mutacionais múltiplos e sequenciais. Consistente com isso, estudos recentes demonstram que o GBM pode ser gerado por células que não residem em nichos neurogênicos (Zhu et al., 2009). Funcionalmente, as CSCs são definidas como uma subpopulação de células iniciadoras de tumor com a capacidade de reconstituir a heterogeneidade celular típica do tumor original. Operativamente, para definir as CSCs, alguns critérios precisam ser cumpridos, como a expressão de um repertório de marcadores comuns às células-tronco e progenitoras, capacidade de auto-renovação e capacidade de reproduzir o tumor parental após injeção em camundongos imunocomprometidos. Embora informativa, a expressão de um único marcador não pode ser considerada como um princípio geral para definir CSCs, nem uma célula-tronco somática. Conforme discutido acima, a expressão de CD133 foi originalmente usada para caracterização de GBM-SCs. No entanto, esse critério hoje em dia parece ser supersimplificado, enquanto a validação de novos marcadores e seu uso combinado podem adicionar um nível adicional de confiabilidade aos protocolos de isolamento atuais. A capacidade de se auto-renovar e se diferenciar em várias linhagens é uma marca registrada das células-tronco, permitindo-lhes manter a homeostase do tecido e substituir células senescentes ou moribundas. A autorrenovação de células-tronco adultas é determinada pela capacidade de formação de esferas em condições de cultura não aderentes. Dadas as analogias que supostamente existem entre células-tronco adultas e CSCs, o mesmo ensaio é usado para definir CSCs putativas. Mesmo que os esferóides sejam enriquecidos para CSCs, deve-se considerar que o ensaio de formação de tumor não fornece uma medida exata, nem exclusiva, da capacidade de autorrenovação, uma vez que este ensaio avalia outras propriedades biológicas, como independência de adesão, sobrevivência e proliferação . No geral, a capacidade de recriar o tumor original após a entrega no fundo murino representa o fator mais crítico na definição de CSCs. Além disso, nossos dados não publicados sugerem que as CSCs geram tumores que mantêm o retrato molecular original da neoplasia parental, conforme demonstrado pelo mapeamento da ativação da via por meio de microarray de fosfoproteína de fase reversa. Finalmente, as análises de microarray demonstraram a natureza heterogênea intrínseca do GBM. Isso sugere que cada entidade molecular pode originar-se de uma célula de origem diferente (Phillips et al., 2006, Verhaak et al., 2010). No geral, mais investigações pré-clínicas são necessárias para resolver as controvérsias em torno do modelo CSC no GBM e para adquirir uma compreensão mais profunda dos sinais moleculares restritos ao subtipo.


Células de câncer de ovário cooperam para metastatizar

  • Em um estudo com ratos, os pesquisadores identificaram um mecanismo até então desconhecido que estimula a propagação do câncer.
  • As análises apontam uma interação cooperativa específica entre as células cancerosas que permite a formação de metástases tumorais.
  • As descobertas lançam luz sobre os mecanismos que permitem que os tumores invadam órgãos distantes.
  • Os resultados podem informar o projeto de abordagens futuras para prevenir potencialmente a disseminação do tumor.

Qualquer tumor é composto de uma infinidade de tipos de células que podem ter aparência ou comportamento diferente de suas vizinhas. Um grupo emergente de pesquisas sugere que essas diferenças podem influenciar a progressão da doença ou a forma como um tumor responde aos medicamentos.

Agora, um novo estudo realizado por cientistas da Harvard Medical School mostra que essa diversidade celular também pode desempenhar um papel crítico na capacidade do câncer de invadir locais distantes por todo o corpo, um processo conhecido como metástase.

A pesquisa, conduzida em camundongos e publicada em Nature Communications, identifica uma interação transitória e cooperativa entre células de câncer de ovário que permite que células tumorais não metastáticas metastatizem.

A equipe isolou subpopulações de células de tumores ovarianos humanos e descobriu que nenhuma tinha a capacidade de formar tumores metastáticos por conta própria. Mas quando certas subpopulações se misturavam, uma interação bioquímica cooperativa entre as células agia como um interruptor que desencadeou a metástase.

As descobertas lançam luz sobre um novo mecanismo que impulsiona a disseminação do tumor e abre novos caminhos de estudo para prevenir ou desenvolver tratamentos direcionados contra uma das características mais mortais do câncer.

"A conversa cruzada entre células inócuas dentro de um tumor pode desempenhar um papel fundamental na determinação da capacidade metastática de um câncer", disse a autora sênior do estudo Joan Brugge, professora de Biologia Celular Louise Foote Pfeiffer no Instituto Blavatnik em HMS.

"Esse mecanismo precisa ser considerado nos esforços para identificar alvos terapêuticos relevantes para o desafio extremamente difícil de bloquear a metástase", disse Brugge, que também é codiretor do Ludwig Center em Harvard.

Enquanto os cientistas trabalham para entender melhor o papel da diversidade celular nos tumores, as evidências sugerem que as células podem cooperar para aumentar as taxas de crescimento e disseminação. Os detalhes de como isso ocorre, entretanto, permaneceram obscuros.

Para investigar, Brugge e colegas, liderados pelo primeiro autor Suha Naffar-Abu Amara, pesquisador do HMS em biologia celular, estudaram as características individuais e misturas de subpopulações de células cancerígenas retiradas do mesmo tumor.

Eles se concentraram em uma linha celular derivada de câncer de ovário humano, que era conhecido por formar tumores metastáticos quando transplantado em camundongos. A equipe isolou várias células individuais e expandiu cada célula em uma população de clones idênticos. Com base nas diferenças na forma e no crescimento das células, eles selecionaram 11 dessas populações para estudo.

Quando a equipe injetou uma mistura de todas as 11 populações clonais no abdômen de camundongos, eles observaram um crescimento robusto e a formação de tumores sólidos metastáticos em diferentes órgãos, conforme o esperado.

No entanto, quando cada população foi injetada individualmente, apenas um clone, denominado CL31, exibiu um crescimento significativo. O resto ficou estagnado, diminuiu em número ou morreu completamente.

Notavelmente, nenhum dos clones, incluindo CL31, foi capaz de formar tumores metastáticos sólidos por conta própria.

"Todos os clones, exceto um, morreram quando injetados individualmente, e a única maneira de obter metástases era misturar as populações", disse Brugge. "Não tínhamos ideia de que iríamos observar o que fazíamos, e esse foi o fenômeno que nos levou anos a entender melhor."

Para identificar como as células cancerosas mistas levaram à disseminação do tumor, enquanto as subpopulações individuais não, a equipe rotulou cada clone com um código de barras de DNA exclusivo e analisou a composição dos tumores metastáticos.

Inicialmente, todos os 11 clones estavam presentes em aproximadamente o mesmo número após o transplante para o camundongo. Mas depois de algumas semanas, mais de 80 por cento das células eram clones CL31. Na semana 10, os tumores metastáticos se formaram e eram quase inteiramente compostos por CL31. Esta descoberta, juntamente com experimentos adicionais, forneceu fortes evidências de que as interações entre as populações clonais estavam de alguma forma permitindo que as células CL31 se tornassem metastáticas.

As análises genéticas revelaram que as células CL31 possuíam exclusivamente níveis amplificados do gene ERBB2, que codifica um fator de crescimento denominado HER2, implicado em certos tipos de câncer de mama. Notavelmente, quando o tumor original foi geneticamente analisado em massa, os pesquisadores viram pequenas populações de células com ERBB2 amplificado, confirmando que a abordagem de clonagem de célula única identificou com sucesso células raras do tumor original.

Em busca de fatores que ativam ERBB2 em células CL31, os pesquisadores se concentraram em uma proteína sinalizadora chamada anfirregulina, que é encontrada em quantidades elevadas em cânceres de ovário avançado e tem sido associada a um prognóstico ruim.

A equipe identificou uma população clonal específica que expressa altos níveis de anfirregulina. Quando injetada junto com CL31, a mistura dessas duas subpopulações de células foi suficiente para causar metástases. Essa interação cooperativa envolvendo anfiregulina ajudou o CL31 a invadir e colonizar outros órgãos. Mas esse trabalho em equipe foi apenas temporário, já que CL31 logo superou seu parceiro. Após algumas semanas, apenas células CL31 permaneceram nos tumores.

Outros experimentos revelaram que a exposição à anfirregulina por apenas um curto intervalo de tempo após a injeção do CL31 é suficiente para atuar como um interruptor que permite que o CL31 forme tumores metastáticos.

"Identificar o mecanismo molecular subjacente à cooperação clonal foi um desafio", disse Naffar-Abu Amara. "Muitas hipóteses de trabalho surgiram e morreram, mas eventualmente as peças do quebra-cabeça começaram a se encaixar. Observar os blocos de construção finalmente se alinharem foi uma fase muito excitante e satisfatória em nossa pesquisa."

A identificação deste mecanismo anteriormente desconhecido de condução da metástase agora abre novas linhas de estudo para entender melhor o processo e encontrar novas abordagens para controlá-lo, disseram os autores.

A equipe conduziu experimentos que mostraram que o bloqueio da capacidade das células CL31 de reconhecer a anfirregulina pode interferir na formação de tumores metastáticos sólidos. No entanto, uma miríade de perguntas deve ser respondida antes que qualquer aplicação clínica potencial possa ser considerada, de acordo com Brugge e colegas.

Os resultados do estudo foram baseados em modelos de células e ratos, e pesquisas adicionais são necessárias para confirmar se o mecanismo é semelhante em humanos. Ao contrário da maioria dos outros cânceres, as células do câncer de ovário crescem e se espalham no fluido da cavidade abdominal, formando tumores metastáticos sólidos na superfície de locais como o diafragma e o pâncreas. Mais estudos são necessários para revelar se mecanismos semelhantes desempenham um papel nos cânceres que se espalham pelo sangue ou sistemas linfáticos.

Os resultados também informam esforços para entender melhor os comportamentos e interações de diferentes tipos de células dentro dos tumores, de acordo com os autores. Essas dinâmicas estão cada vez mais implicadas como uma causa de sensibilidade imprevisível aos medicamentos, resistência aos medicamentos e propriedades como metástases. A metástase do câncer de ovário, portanto, oferece um modelo intrigante para estudar a dinâmica evolutiva da cooperação entre as células cancerosas, escreveram os autores.

Além disso, o estudo destaca a importância dos modelos animais no estudo do câncer. Normalmente, a pesquisa sobre metástases envolve comparações entre o tumor primário e um tumor metastático, o que pode omitir informações sobre interações sensíveis ao tempo.

"Como essa interação foi transitória, as abordagens padrão de comparação de tumores primários e metastáticos não são viáveis", disse Brugge. "Estaríamos cegos para este tipo de mecanismo sem empregar modelos animais e populações clonais individuais de células."

Outros autores do estudo incluem Hendrik Kuiken, Laura Selfors, Timothy Butler, Marco Leung, Cheuk Leung, Elaine Kuhn, Teodora Kolarova, Carina Hage, Kripa Ganesh, Richard Panayiotou, Rosemary Foster, Bo Rueda, Athena Aktipis, Paul Spellman, Tan Ince , Joanne Xiu, Matthew Oberley, Zoran Gatalica, Nicholas Navin, Gordon Mills e Rodrick Bronson.

O estudo foi apoiado pelo National Cancer Institute (concessão CA181543), Dr. Miriam e Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation, MD Anderson (concessões R50 CA221675, R33CA214310 e OC130649), o Knight Cancer Institute e o National Institute of Neurological Disorders e Stroke (concede NS072030, 5T32GM07133 e 129098-RSG-16-092-01-TBG).

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Conteúdo

Uma neoplasia pode ser benigna, potencialmente maligna ou maligna (câncer). [8]

    incluem miomas uterinos, osteófitos e nevos melanocíticos (manchas da pele). Eles são circunscritos e localizados e não se transformam em câncer. [7]
  • Neoplasias potencialmente malignas incluem carcinoma in situ. Eles são localizados, não invadem e destroem, mas com o tempo, podem se transformar em um câncer.
  • As neoplasias malignas são comumente chamadas de câncer. Eles invadem e destroem o tecido circundante, podem formar metástases e, se não forem tratadas ou não responderem ao tratamento, geralmente serão fatais.
  • Neoplasia secundária refere-se a qualquer classe de tumor cancerígeno que seja um desdobramento metastático de um tumor primário ou um tumor aparentemente não relacionado que aumenta em frequência após certos tratamentos de câncer, como quimioterapia ou radioterapia.
  • Raramente pode haver uma neoplasia metastática sem nenhum local conhecido do câncer primário e isso é classificado como um câncer de origem primária desconhecida.

Edição de Clonalidade

Os tumores neoplásicos são frequentemente heterogêneos e contêm mais de um tipo de célula, mas seu início e crescimento contínuo geralmente dependem de uma única população de células neoplásicas. These cells are presumed to be clonal – that is, they are derived from the same cell, [9] and all carry the same genetic or epigenetic anomaly – evident of clonality. For lymphoid neoplasms, e.g. lymphoma and leukemia, clonality is proven by the amplification of a single rearrangement of their immunoglobulin gene (for B cell lesions) or T cell receptor gene (for T cell lesions). The demonstration of clonality is now considered to be necessary to identify a lymphoid cell proliferation as neoplastic. [10]

It is tempting to define neoplasms as clonal cellular proliferations but the demonstration of clonality is not always possible. Therefore, clonality is not required in the definition of neoplasia.

Neoplasm vs. tumor Edit

A palavra tumor ou tumour comes from the Latin word for swelling, which is one of the cardinal signs of inflammation. The word originally referred to any form of swelling, neoplastic or not. In modern English, tumor is used as a synonym for neoplasm (a solid or fluid-filled cystic lesion that may or may not be formed by an abnormal growth of neoplastic cells) that appears enlarged in size. [11] [12] Some neoplasms do not form a tumor - these include leukemia and most forms of carcinoma in situ. Tumor is also not synonymous with cancer. While cancer is by definition malignant, a tumor can be benign, precancerous, or malignant.

The terms massa e nodule are often used synonymously with tumor. Generally speaking, however, the term tumor is used generically, without reference to the physical size of the lesion. [2] More specifically, the term massa is often used when the lesion has a maximal diameter of at least 20 millimeters (mm) in greatest direction, while the term nodule is usually used when the size of the lesion is less than 20 mm in its greatest dimension (25.4 mm = 1 inch). [2]

Tumors in humans occur as a result of accumulated genetic and epigenetic alterations within single cells, which cause the cell to divide and expand uncontrollably. [13] A neoplasm can be caused by an abnormal proliferation of tissues, which can be caused by genetic mutations. Not all types of neoplasms cause a tumorous overgrowth of tissue, however (such as leukemia or carcinoma in situ) and similarities between neoplasmic growths and regenerative processes, e.g., dedifferentiation and rapid cell proliferation, have been pointed out. [14]

Tumor growth has been studied using mathematics and continuum mechanics. Vascular tumors such as hemangiomas and lymphangiomas (formed from blood or lymph vessels) are thus looked at as being amalgams of a solid skeleton formed by sticky cells and an organic liquid filling the spaces in which cells can grow. [15] Under this type of model, mechanical stresses and strains can be dealt with and their influence on the growth of the tumor and the surrounding tissue and vasculature elucidated. Recent findings from experiments that use this model show that active growth of the tumor is restricted to the outer edges of the tumor and that stiffening of the underlying normal tissue inhibits tumor growth as well. [16]

Benign conditions that are não associated with an abnormal proliferation of tissue (such as sebaceous cysts) can also present as tumors, however, but have no malignant potential. Breast cysts (as occur commonly during pregnancy and at other times) are another example, as are other encapsulated glandular swellings (thyroid, adrenal gland, pancreas).

Encapsulated hematomas, encapsulated necrotic tissue (from an insect bite, foreign body, or other noxious mechanism), keloids (discrete overgrowths of scar tissue) and granulomas may also present as tumors.

Discrete localized enlargements of normal structures (ureters, blood vessels, intrahepatic or extrahepatic biliary ducts, pulmonary inclusions, or gastrointestinal duplications) due to outflow obstructions or narrowings, or abnormal connections, may also present as a tumor. Examples are arteriovenous fistulae or aneurysms (with or without thrombosis), biliary fistulae or aneurysms, sclerosing cholangitis, cysticercosis or hydatid cysts, intestinal duplications, and pulmonary inclusions as seen with cystic fibrosis. It can be dangerous to biopsy a number of types of tumor in which the leakage of their contents would potentially be catastrophic. When such types of tumors are encountered, diagnostic modalities such as ultrasound, CT scans, MRI, angiograms, and nuclear medicine scans are employed prior to (or during) biopsy or surgical exploration/excision in an attempt to avoid such severe complications.

Danos ao DNA Editar

DNA damage is considered to be the primary underlying cause of malignant neoplasms known as cancers. [17] Its central role in progression to cancer is illustrated in the figure in this section, in the box near the top. (The central features of DNA damage, epigenetic alterations and deficient DNA repair in progression to cancer are shown in red.) DNA damage is very common. Naturally occurring DNA damages (mostly due to cellular metabolism and the properties of DNA in water at body temperatures) occur at a rate of more than 60,000 new damages, on average, per human cell, per day [ citação necessária ] [also see article DNA damage (naturally occurring) ]. Additional DNA damages can arise from exposure to exogenous agents. Tobacco smoke causes increased exogenous DNA damage, and these DNA damages are the likely cause of lung cancer due to smoking. [18] UV light from solar radiation causes DNA damage that is important in melanoma. [19] Helicobacter pylori infection produces high levels of reactive oxygen species that damage DNA and contributes to gastric cancer. [20] Bile acids, at high levels in the colons of humans eating a high fat diet, also cause DNA damage and contribute to colon cancer. [21] Katsurano et al. indicated that macrophages and neutrophils in an inflamed colonic epithelium are the source of reactive oxygen species causing the DNA damages that initiate colonic tumorigenesis. [22] [ fonte não confiável? ] Some sources of DNA damage are indicated in the boxes at the top of the figure in this section.

Individuals with a germ line mutation causing deficiency in any of 34 DNA repair genes (see article DNA repair-deficiency disorder) are at increased risk of cancer. Some germ line mutations in DNA repair genes cause up to 100% lifetime chance of cancer (e.g., p53 mutations). [23] These germ line mutations are indicated in a box at the left of the figure with an arrow indicating their contribution to DNA repair deficiency.

About 70% of malignant neoplasms have no hereditary component and are called "sporadic cancers". [24] Only a minority of sporadic cancers have a deficiency in DNA repair due to mutation in a DNA repair gene. However, a majority of sporadic cancers have deficiency in DNA repair due to epigenetic alterations that reduce or silence DNA repair gene expression. For example, of 113 sequential colorectal cancers, only four had a missense mutation in the DNA repair gene MGMT, while the majority had reduced MGMT expression due to methylation of the MGMT promoter region (an epigenetic alteration). [25] Five reports present evidence that between 40% and 90% of colorectal cancers have reduced MGMT expression due to methylation of the MGMT promoter region. [26] [27] [28] [29] [30]

Similarly, out of 119 cases of mismatch repair-deficient colorectal cancers that lacked DNA repair gene PMS2 expression, PMS2 was deficient in 6 due to mutations in the PMS2 gene, while in 103 cases PMS2 expression was deficient because its pairing partner MLH1 was repressed due to promoter methylation (PMS2 protein is unstable in the absence of MLH1). [31] In the other 10 cases, loss of PMS2 expression was likely due to epigenetic overexpression of the microRNA, miR-155, which down-regulates MLH1. [32]

In further examples, epigenetic defects were found at frequencies of between 13%-100% for the DNA repair genes BRCA1, WRN, FANCB, FANCF, MGMT, MLH1, MSH2, MSH4, ERCC1, XPF, NEIL1 and ATM. These epigenetic defects occurred in various cancers (e.g. breast, ovarian, colorectal and head and neck). Two or three deficiencies in expression of ERCC1, XPF or PMS2 occur simultaneously in the majority of the 49 colon cancers evaluated by Facista et al. [33] Epigenetic alterations causing reduced expression of DNA repair genes is shown in a central box at the third level from the top of the figure in this section, and the consequent DNA repair deficiency is shown at the fourth level.

When expression of DNA repair genes is reduced, DNA damages accumulate in cells at a higher than normal level, and these excess damages cause increased frequencies of mutation or epimutation. Mutation rates strongly increase in cells defective in DNA mismatch repair [34] [35] or in homologous recombinational repair (HRR). [36]

During repair of DNA double strand breaks, or repair of other DNA damages, incompletely cleared sites of repair can cause epigenetic gene silencing. [37] [38] DNA repair deficiencies (level 4 in the figure) cause increased DNA damages (level 5 in the figure) which result in increased somatic mutations and epigenetic alterations (level 6 in the figure).

Field defects, normal appearing tissue with multiple alterations (and discussed in the section below), are common precursors to development of the disordered and improperly proliferating clone of tissue in a malignant neoplasm. Such field defects (second level from bottom of figure) may have multiple mutations and epigenetic alterations.

Once a cancer is formed, it usually has genome instability. This instability is likely due to reduced DNA repair or excessive DNA damage. Because of such instability, the cancer continues to evolve and to produce sub clones. For example, a renal cancer, sampled in 9 areas, had 40 ubiquitous mutations, demonstrating tumor heterogeneity (i.e. present in all areas of the cancer), 59 mutations shared by some (but not all areas), and 29 “private” mutations only present in one of the areas of the cancer. [39]

Field defects Edit

Various other terms have been used to describe this phenomenon, including "field effect", "field cancerization", and "field carcinogenesis". The term "field cancerization" was first used in 1953 to describe an area or "field" of epithelium that has been preconditioned by (at that time) largely unknown processes so as to predispose it towards development of cancer. [40] Since then, the terms "field cancerization" and "field defect" have been used to describe pre-malignant tissue in which new cancers are likely to arise.

Field defects are important in progression to cancer. [41] [42] However, in most cancer research, as pointed out by Rubin [43] “The vast majority of studies in cancer research has been done on well-defined tumors in vivo, or on discrete neoplastic foci in vitro. Yet there is evidence that more than 80% of the somatic mutations found in mutator phenotype human colorectal tumors occur before the onset of terminal clonal expansion. [44] Similarly, Vogelstein et al. [45] point out that more than half of somatic mutations identified in tumors occurred in a pre-neoplastic phase (in a field defect), during growth of apparently normal cells. Likewise, epigenetic alterations present in tumors may have occurred in pre-neoplastic field defects.

An expanded view of field effect has been termed "etiologic field effect", which encompasses not only molecular and pathologic changes in pre-neoplastic cells but also influences of exogenous environmental factors and molecular changes in the local microenvironment on neoplastic evolution from tumor initiation to patient death. [46]

In the colon, a field defect probably arises by natural selection of a mutant or epigenetically altered cell among the stem cells at the base of one of the intestinal crypts on the inside surface of the colon. A mutant or epigenetically altered stem cell may replace the other nearby stem cells by natural selection. Thus, a patch of abnormal tissue may arise. The figure in this section includes a photo of a freshly resected and lengthwise-opened segment of the colon showing a colon cancer and four polyps. Below the photo, there is a schematic diagram of how a large patch of mutant or epigenetically altered cells may have formed, shown by the large area in yellow in the diagram. Within this first large patch in the diagram (a large clone of cells), a second such mutation or epigenetic alteration may occur so that a given stem cell acquires an advantage compared to other stem cells within the patch, and this altered stem cell may expand clonally forming a secondary patch, or sub-clone, within the original patch. This is indicated in the diagram by four smaller patches of different colors within the large yellow original area. Within these new patches (sub-clones), the process may be repeated multiple times, indicated by the still smaller patches within the four secondary patches (with still different colors in the diagram) which clonally expand, until stem cells arise that generate either small polyps or else a malignant neoplasm (cancer).

In the photo, an apparent field defect in this segment of a colon has generated four polyps (labeled with the size of the polyps, 6mm, 5mm, and two of 3mm, and a cancer about 3 cm across in its longest dimension). These neoplasms are also indicated, in the diagram below the photo, by 4 small tan circles (polyps) and a larger red area (cancer). The cancer in the photo occurred in the cecal area of the colon, where the colon joins the small intestine (labeled) and where the appendix occurs (labeled). The fat in the photo is external to the outer wall of the colon. In the segment of colon shown here, the colon was cut open lengthwise to expose the inner surface of the colon and to display the cancer and polyps occurring within the inner epithelial lining of the colon.

If the general process by which sporadic colon cancers arise is the formation of a pre-neoplastic clone that spreads by natural selection, followed by formation of internal sub-clones within the initial clone, and sub-sub-clones inside those, then colon cancers generally should be associated with, and be preceded by, fields of increasing abnormality reflecting the succession of premalignant events. The most extensive region of abnormality (the outermost yellow irregular area in the diagram) would reflect the earliest event in formation of a malignant neoplasm.

In experimental evaluation of specific DNA repair deficiencies in cancers, many specific DNA repair deficiencies were also shown to occur in the field defects surrounding those cancers. The Table, below, gives examples for which the DNA repair deficiency in a cancer was shown to be caused by an epigenetic alteration, and the somewhat lower frequencies with which the same epigenetically caused DNA repair deficiency was found in the surrounding field defect.

Frequency of epigenetic changes in DNA repair genes in sporadic cancers and in adjacent field defects
Cancer Gene Frequency in Cancer Frequency in Field Defect Ref.
Colorectal MGMT 46% 34% [26]
Colorectal MGMT 47% 11% [28]
Colorectal MGMT 70% 60% [47]
Colorectal MSH2 13% 5% [28]
Colorectal ERCC1 100% 40% [33]
Colorectal PMS2 88% 50% [33]
Colorectal XPF 55% 40% [33]
Head and Neck MGMT 54% 38% [48]
Head and Neck MLH1 33% 25% [49]
Head and Neck MLH1 31% 20% [50]
Estômago MGMT 88% 78% [51]
Estômago MLH1 73% 20% [52]
Esôfago MLH1 77%-100% 23%-79% [53]

Some of the small polyps in the field defect shown in the photo of the opened colon segment may be relatively benign neoplasms. Of polyps less than 10mm in size, found during colonoscopy and followed with repeat colonoscopies for 3 years, 25% were unchanged in size, 35% regressed or shrank in size while 40% grew in size. [54]

Genome instability Edit

Cancers are known to exhibit genome instability or a mutator phenotype. [55] The protein-coding DNA within the nucleus is about 1.5% of the total genomic DNA. [56] Within this protein-coding DNA (called the exome), an average cancer of the breast or colon can have about 60 to 70 protein altering mutations, of which about 3 or 4 may be “driver” mutations, and the remaining ones may be “passenger” mutations [45] However, the average number of DNA sequence mutations in the entire genome (including non-protein-coding regions) within a breast cancer tissue sample is about 20,000. [57] In an average melanoma tissue sample (where melanomas have a higher exome mutation frequency [45] ) the total number of DNA sequence mutations is about 80,000. [58] This compares to the very low mutation frequency of about 70 new mutations in the entire genome between generations (parent to child) in humans. [59] [60]

The high frequencies of mutations in the total nucleotide sequences within cancers suggest that often an early alteration in the field defects giving rise to a cancer (e.g. yellow area in the diagram in this section) is a deficiency in DNA repair. The large field defects surrounding colon cancers (extending to at about 10 cm on each side of a cancer) were shown by Facista et al. [33] to frequently have epigenetic defects in 2 or 3 DNA repair proteins (ERCC1, XPF or PMS2) in the entire area of the field defect. Deficiencies in DNA repair cause increased mutation rates. [34] [35] [36] A deficiency in DNA repair, itself, can allow DNA damages to accumulate, and error-prone translesion synthesis past some of those damages may give rise to mutations. In addition, faulty repair of these accumulated DNA damages may give rise to epimutations. These new mutations or epimutations may provide a proliferative advantage, generating a field defect. Although the mutations/epimutations in DNA repair genes do not, themselves, confer a selective advantage, they may be carried along as passengers in cells when the cells acquire additional mutations/epimutations that do provide a proliferative advantage.

O termo neoplasm is a synonym of tumor. Neoplasia denotes the process of the formation of neoplasms/tumors, and the process is referred to as a neoplastic processo. A palavra neoplastic itself comes from Greek neo 'new' and plastic 'formed, molded'.

O termo tumor derives from the Latin noun tumor 'a swelling', ultimately from the verb tumēre 'to swell'. In the British Commonwealth, the spelling tumour is commonly used, whereas in the U.S. the word is usually spelled tumor.

In its medical sense, tumor has traditionally meant an abnormal swelling of the flesh. The Roman medical encyclopedist Celsus (c. 30 BC–38 AD) described the four cardinal signs of acute inflammation as tumor, dolor, calor, e rubor (swelling, pain, increased heat, and redness). (His treatise, De Medicina, was the first medical book printed in 1478 following the invention of the movable-type printing press.)

In contemporary English, the word tumor is often used as a synonym for a cystic (liquid-filled) growth or solid neoplasm (cancerous or non-cancerous), [61] with other forms of swelling often referred to as "swellings". [62]

Related terms occur commonly in the medical literature, where the nouns tumefaction e tumescence (derived from the adjective tumescent), [63] are current medical terms for non-neoplastic swelling. This type of swelling is most often caused by inflammation caused by trauma, infection, and other factors.

Tumors may be caused by conditions other than an overgrowth of neoplastic cells, however. Cysts (such as sebaceous cysts) are also referred to as tumors, even though they have no neoplastic cells. This is standard in medical-billing terminology (especially when billing for a growth whose pathology has yet to be determined).


Treatment of Recurrent Childhood High-Grade Astrocytomas

For information about the treatments listed below, see the Treatment Option Overview section.

When high-grade astrocytoma recurs after treatment, it usually comes back where the tumor first formed. Before more cancer treatment is given, imaging tests, biopsy, or surgery are done to find out if there is cancer and how much there is.

Treatment of recurrent childhood high-grade astrocytoma may include the following:

  • Surgery to remove the tumor. with stem cell transplant. . with a BRAF inhibitor (vemurafenib or dabrafenib).
  • A clinical trial of immunotherapy with an immune checkpoint inhibitor.
  • A clinical trial that checks a sample of the patient's tumor for certain gene changes. The type of targeted therapy that will be given to the patient depends on the type of gene change.
  • A clinical trial of targeted therapy with a combination of BRAF inhibitors (dabrafenib and trametinib) in patients with mutations in the BRAF gene.

Use our clinical trial search to find NCI-supported cancer clinical trials that are accepting patients. You can search for trials based on the type of cancer, the age of the patient, and where the trials are being done. General information about clinical trials is also available.


A cancer mystery more than 40 years old is solved thanks to epigenetics

Crédito CC0: domínio público

Before the first oncogene mutations were discovered in human cancer in the early 1980s, the 1970s provided the first data suggesting alterations in the genetic material of tumors. In this context, the prestigious journal Natureza published in 1975 the existence of a specific alteration in the transformed cell: an RNA responsible for carrying an amino acid to build proteins (transfer RNA) was missing a piece, the enigmatic nucleotide 'Y.'

After that outstanding observation, virtually no developments were made for forty-five years on the causes and consequences of not having the correct base in RNA.

In an article published in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) by the group of Dr. Manel Esteller, Director of the Josep Carreras Leukaemia Research Institute, ICREA Research Professor and Professor of Genetics at the University of Barcelona has solved this mystery by observing that in cancer cells the protein that generates the nucleotide Y is epigenetically inactivated, causing small but highly aggressive tumors.

"Since the original discovery in 1975, there has been much biochemical work to characterize the enzymes involved in the different steps that lead to the desired nucleotide Y, a hypermodified guanine, but without connecting this characterization with its defect in tumor biology. We have built the bridge between these two worlds by demonstrating that the epigenetic silencing of the TYW2 gene is the cause of the loss of the elusive nucleotide Y," explains Dr. Esteller about the article in PNAS

Esteller adds, "Epigenetic blockade of the TYW2 gene occurs mainly in colon, stomach and uterine cancer. And it has undesirable consequences for healthy cells: the postman (RNA) that sends the signal to produce the bricks of our body (proteins) begins to accumulate errors and the cell takes on a different appearance, far from the normal epithelium, which we call mesenchymal and which it is associated with the appearance of metastasis."

"In this regard, when we study patients with colon cancer in early stages, the epigenetic defect of TYW2 and the loss of the nucleotide Y is associated with those tumors that, although small in size, already lead to decreased survival of that person. We would like to explore now how to restore the activity of the TYW2 gene and restore the necessary Y component in order to close the cycle of this story that began so brilliantly in 1975, at the dawn of modern molecular biology," concludes Esteller.


Women with LCIS have about a 7 to 12 times higher risk of developing invasive cancer in either breast. For this reason, women with LCIS should make sure they have regular breast cancer screening tests and follow-up visits with a health care provider for the rest of their lives.

Having LCIS does increase your risk of developing invasive breast cancer later on. But since LCIS is not a true cancer or pre-cancer, often no treatment is needed after the biopsy.

Sometimes if LCIS is found using a needle biopsy, the doctor might recommend that it be removed completely (with an excisional biopsy or some other type of breast-conserving surgery) to help make sure that LCIS was the only abnormality there. This is especially true if the LCIS is described as pleomorphic (meaning the cells look more abnormal) or if it has necrosis (areas of dead cells), in which case it might be more likely to grow quickly.

Even after an excisional biopsy, if pleomorphic LCIS is found, some doctors might recommend another surgery to make sure it has all been removed. This is because this type of LCIS may be more likely to turn into invasive cancer.


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