Em formação

11.8A: Linfócitos T citotóxicos e superfícies mucosas - Biologia


O sistema linfático abriga grandes populações de células imunes que são liberadas após a detecção de um patógeno.

objetivos de aprendizado

  • Descreva as características do sistema linfático conforme se relacionam com a resposta imunológica

Pontos chave

  • O sistema linfático contém linfa: um fluido que banha tecidos e órgãos e contém glóbulos brancos (não glóbulos vermelhos).
  • Uma vez que as células B e T amadurecem, a maioria delas entra no sistema linfático, onde são armazenadas nos linfonodos até serem necessárias.
  • Os linfonodos também armazenam células dendríticas e macrófagos; à medida que os antígenos são filtrados pelo sistema linfático, essas células os coletam para apresentá-los às células B e T.
  • O baço, que está para o sangue assim como os gânglios linfáticos estão para a linfa, filtra do sangue substâncias estranhas e patógenos complexos com anticorpos.

Termos chave

  • linfa: um fluido corporal incolor, aquoso, transportado pelo sistema linfático, consistindo principalmente de glóbulos brancos

Sistema linfático

A linfa, o fluido aquoso que banha os tecidos e órgãos, contém glóbulos brancos protetores, mas não contém eritrócitos (glóbulos vermelhos). A linfa se move pelo corpo através do sistema linfático, que é composto de vasos, dutos linfáticos, glândulas linfáticas e órgãos como amígdalas, adenóides, timo e baço. Embora o sistema imunológico seja caracterizado por células circulantes por todo o corpo, a regulação, a maturação e a intercomunicação dos fatores imunológicos ocorrem em locais específicos conhecidos como nódulos linfáticos.

O sangue circula células do sistema imunológico, proteínas e outros fatores por todo o corpo. Aproximadamente 0,1 por cento de todas as células do sangue são leucócitos, que incluem monócitos (o precursor dos macrófagos) e linfócitos. A maioria das células do sangue são glóbulos vermelhos. As células do sistema imunológico podem viajar entre os sistemas circulatório linfático e sanguíneo distintos, que são separados pelo espaço intersticial, por um processo denominado extravasamento (passando para o tecido circundante).

Lembre-se de que as células do sistema imunológico se originam das células-tronco da medula óssea. A maturação das células B ocorre na medula óssea, enquanto as células progenitoras migram da medula óssea e se desenvolvem e amadurecem em células T virgens no órgão denominado timo. Na maturação, os linfócitos T e B circulam para vários destinos. Os gânglios linfáticos espalhados por todo o corpo abrigam grandes populações de células T e B, células dendríticas e macrófagos. A linfa reúne antígenos à medida que é drenada dos tecidos. Esses antígenos são filtrados através dos linfonodos antes que a linfa volte à circulação. As células apresentadoras de antígenos (APCs) nos linfonodos capturam e processam antígenos, informando os linfócitos próximos sobre os patógenos potenciais.

O baço abriga células B e T, macrófagos, células dendríticas e células NK. O baço também é o local onde as APCs que possuem partículas estranhas presas no sangue podem se comunicar com os linfócitos. Os anticorpos são sintetizados e secretados por células plasmáticas ativadas no baço, que filtra substâncias estranhas e patógenos complexados com anticorpos do sangue. Funcionalmente, o baço está para o sangue assim como os gânglios linfáticos estão para a linfa.


A definição proteômica de células T invariantes associadas à mucosa humana determina seu fenótipo efetor molecular único

As células T invariantes associadas à mucosa (MAIT) constituem a população de células T CD8 + antibacterianas mais abundante em humanos. Foi relatado que células MAIT ativadas por MR1 / TCR organizam respostas citotóxicas e de tipo inato, mas o conhecimento sobre seu fenótipo efetor molecular ainda é fragmentário. Aqui, examinamos o inventário funcional das células MAIT humanas (CD3 + Vα7.2 + CD161 +) em comparação com as células T CD8 + não MAIT convencionais (cCD8 +) e células NK. A espectrometria de massa quantitativa caracterizou 5.500 proteínas de células MAIT primárias e identificou 160 e 135 proteínas que as discriminam de células T cCD8 + e células NK de doadores independentemente. Mais notavelmente, as células MAIT mostraram uma maquinaria de exocitose única em paralelo a um perfil de granzima pró-inflamatório com altos níveis das granzimas A, K e M. Além disso, 24 proteínas foram identificadas com maior abundância em células MAIT, incluindo CD26, CD98 e L -amino-oxidase (LAAO). Entre eles, a expressão de granzima K e CD98 foi validada como específica para MAIT em relação a subconjuntos efetores CD8 + não MAIT e LAAO foi recrutado junto com granzimas, perforina e CD107a na sinapse imunológica de células MAIT ativadas. Em conclusão, este estudo complementa o conhecimento sobre o fenótipo efetor molecular das células MAIT e sugere novas funções regulatórias imunológicas como parte de suas respostas citotóxicas.

Palavras-chave: Células T CD8 Proteínas efetoras Imunológicas sinapses MAIT células Proteômica.


11.8A: Linfócitos T citotóxicos e superfícies mucosas - Biologia

As respostas imunes inatas e adaptativas discutidas até agora compreendem o sistema imune sistêmico (afetando todo o corpo), que é distinto do sistema imune da mucosa. Mucosa é outro nome para membranas mucosas. A imunidade mucosa é formada pelo tecido linfóide associado à mucosa, ou MALT, que funciona independentemente do sistema imunológico sistêmico e possui seus próprios componentes inatos e adaptativos. MALT é uma coleção de tecido linfático que se combina com o tecido epitelial que reveste a mucosa de todo o corpo. Esse tecido funciona como barreira imunológica e resposta imunológica em áreas do corpo em contato direto com o ambiente externo. Os sistemas imunológico sistêmico e mucoso usam muitos dos mesmos tipos de células. As partículas estranhas que chegam ao MALT são captadas por células epiteliais absortivas chamadas células M e enviadas às APCs (células apresentadoras de antígenos) localizadas diretamente abaixo do tecido da mucosa. As células M estão localizadas no patch de Peyer & # 8217s, que é um nódulo linfóide. APCs do sistema imunológico da mucosa são principalmente células dendríticas, com células B e macrófagos desempenhando papéis menores. Os antígenos processados ​​exibidos nas APCs são detectados pelas células T no MALT e em vários locais de indução da mucosa, como amígdalas, adenóides, apêndice ou linfonodos mesentéricos do intestino. As células T ativadas então migram através do sistema linfático e no sistema circulatório para os locais de infecção da mucosa.

Tecido MALT: A topologia e a função do MALT intestinal são mostradas. Os patógenos são captados pelas células M no epitélio intestinal e excretados em uma bolsa formada pela superfície interna da célula. A bolsa contém células apresentadoras de antígenos, como células dendríticas, que englobam os antígenos e, em seguida, os apresentam com moléculas MHC II na superfície celular. As células dendríticas migram para um tecido subjacente denominado patch de Peyer & # 8217s. Células apresentadoras de antígenos, células T e células B agregam-se ao patch de Peyer & # 8217s, formando folículos linfóides organizados. Lá, algumas células T e células B são ativadas. Outras células dendríticas carregadas com antígeno migram através do sistema linfático, onde ativam células B, células T e células plasmáticas nos nódulos linfáticos. As células ativadas então retornam aos locais efetores do tecido MALT. IgA e outros anticorpos são secretados no lúmen intestinal.

MALT é um componente crucial de um sistema imunológico funcional porque as superfícies mucosas, como as passagens nasais, são os primeiros tecidos nos quais os patógenos inalados ou ingeridos são depositados. Isso permite que o sistema imunológico detecte e lide com os patógenos muito rapidamente depois que eles entram no corpo através de várias membranas mucosas. O tecido mucoso inclui a boca, faringe e esôfago, junto com os tratos gastrointestinal, respiratório e urogenital.

Tolerância imunológica

O sistema imunológico deve ser regulado para evitar respostas inúteis e desnecessárias a substâncias inofensivas e, mais importante, para que não ataque a si mesmo. & # 8221 A capacidade adquirida de prevenir uma resposta imunológica desnecessária ou prejudicial a uma substância estranha detectada conhecido por não causar doenças ou auto-antígenos é descrito como tolerância imunológica. O mecanismo primário para o desenvolvimento de tolerância imunológica a antígenos próprios ocorre durante a seleção de células fracamente autoligadas durante a maturação de linfócitos T e B. Quaisquer linfócitos T ou B que reconheçam antígenos estranhos inofensivos ou & # 8220 self & # 8221 são excluídos antes que possam amadurecer totalmente em células imunocompetentes.

Existem populações de células T que suprimem a resposta imunológica aos autoantígenos. Eles também suprimem a resposta imune após a infecção ter desaparecido para minimizar os danos à célula hospedeira induzidos pela inflamação e lise celular. A tolerância imunológica é especialmente bem desenvolvida na mucosa do sistema digestivo superior devido ao grande número de substâncias estranhas (como proteínas alimentares) que as APCs da cavidade oral, faringe e mucosa gastrointestinal encontram. A tolerância imunológica é provocada por APCs especializados no fígado, nódulos linfáticos, intestino delgado e pulmão que apresentam antígenos inofensivos a uma população diversa de T reguladores (Treg) células: linfócitos especializados que suprimem a inflamação local e inibem a secreção de fatores imunes estimuladores. O resultado combinado de Treg células é para prevenir a ativação imunológica e inflamação em compartimentos de tecido indesejáveis, permitindo que o sistema imunológico se concentre em patógenos perigosos.


BIO 140 - Biologia Humana I - Livro Didático

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Capítulo 25

A resposta imune adaptativa: linfócitos T e seus tipos funcionais

  • Explique as vantagens da resposta imune adaptativa sobre a resposta imune inata
  • Liste as várias características de um antígeno
  • Descreva os tipos de receptores de antígenos de células T
  • Descreva as etapas do desenvolvimento de células T
  • Descreva os principais tipos de células T e suas funções

As respostas imunes inatas (e respostas induzidas precocemente) são, em muitos casos, ineficazes no controle completo do crescimento do patógeno. No entanto, eles retardam o crescimento do patógeno e permitem que a resposta imune adaptativa fortaleça e controle ou elimine o patógeno. O sistema imunológico inato também envia sinais às células do sistema imunológico adaptativo, orientando-as sobre como atacar o patógeno. Portanto, esses são os dois braços importantes da resposta imune.

Os benefícios da resposta imune adaptativa

A especificidade da resposta imune adaptativa & mdashits capacidade de reconhecer especificamente e fazer uma resposta contra uma ampla variedade de patógenos & mdashis sua grande força. Os antígenos, pequenos grupos químicos frequentemente associados a patógenos, são reconhecidos por receptores na superfície dos linfócitos B e T. A resposta imune adaptativa a esses antígenos é tão versátil que pode responder a quase qualquer patógeno. Esse aumento na especificidade ocorre porque a resposta imune adaptativa tem uma maneira única de desenvolver até 1011 ou 100 trilhões de receptores diferentes para reconhecer quase todos os patógenos concebíveis. Como tantos tipos diferentes de anticorpos podem ser codificados? E quanto às muitas especificidades das células T? Não há DNA suficiente em uma célula para ter um gene separado para cada especificidade. O mecanismo foi finalmente elaborado nas décadas de 1970 e 1980, usando as novas ferramentas da genética molecular

Doença primária e memória imunológica

A primeira exposição do sistema imunológico a um patógeno é chamada de resposta adaptativa primária. Os sintomas de uma primeira infecção, chamada de doença primária, são sempre relativamente graves porque leva tempo para que uma resposta imune adaptativa inicial a um patógeno se torne efetiva.

Após a reexposição ao mesmo patógeno, uma resposta imune adaptativa secundária é gerada, que é mais forte e mais rápida que a resposta primária. A resposta adaptativa secundária geralmente elimina um patógeno antes que ele possa causar danos significativos aos tecidos ou quaisquer sintomas. Sem sintomas, não há doença, e o indivíduo nem percebe a infecção. Essa resposta secundária é a base da memória imunológica, que nos protege de contrair doenças repetidamente do mesmo patógeno. Por esse mecanismo, a exposição de um indivíduo a patógenos no início da vida poupa a pessoa dessas doenças mais tarde na vida.

Auto Reconhecimento

Uma terceira característica importante da resposta imune adaptativa é sua capacidade de distinguir entre antígenos próprios, aqueles que estão normalmente presentes no corpo, e antígenos estranhos, aqueles que podem estar em um patógeno potencial. À medida que as células T e B amadurecem, existem mecanismos que as impedem de reconhecer o autoantígeno, evitando uma resposta imunológica prejudicial ao corpo. Esses mecanismos não são 100 por cento eficazes, entretanto, e seu colapso leva a doenças auto-imunes, que serão discutidas posteriormente neste capítulo.

Respostas imunológicas mediadas por células T

As células primárias que controlam a resposta imune adaptativa são os linfócitos, as células T e B. As células T são particularmente importantes, pois não apenas controlam uma infinidade de respostas imunes diretamente, mas também controlam as respostas imunes das células B em muitos casos também. Assim, muitas das decisões sobre como atacar um patógeno são feitas no nível das células T, e o conhecimento de seus tipos funcionais é crucial para compreender o funcionamento e a regulação das respostas imunes adaptativas como um todo.

Os linfócitos T reconhecem antígenos com base em um receptor de proteína de duas cadeias. O mais comum e importante deles são os receptores de células T alfa-beta (Figura 1).

Figura 1: Observe as regiões constantes e variáveis ​​de cada cadeia, ancoradas pela região transmembrana.

Existem duas cadeias no receptor de células T, e cada cadeia consiste em dois domínios. O domínio da região variável está mais distante da membrana da célula T e é assim denominado porque sua sequência de aminoácidos varia entre os receptores. Em contraste, o domínio da região constante tem menos variação. As diferenças nas sequências de aminoácidos dos domínios variáveis ​​são a base molecular da diversidade de antígenos que o receptor pode reconhecer. Assim, o sítio de ligação ao antígeno do receptor consiste nas extremidades terminais de ambas as cadeias do receptor, e as sequências de aminoácidos dessas duas áreas se combinam para determinar sua especificidade antigênica. Cada célula T produz apenas um tipo de receptor e, portanto, é específica para um único antígeno particular.

Antigens

Antígenos em patógenos são geralmente grandes e complexos e consistem em muitos determinantes antigênicos. Um determinante antigênico (epítopo) é uma das pequenas regiões dentro de um antígeno à qual um receptor pode se ligar, e os determinantes antigênicos são limitados pelo tamanho do próprio receptor. Eles geralmente consistem em seis ou menos resíduos de aminoácidos em uma proteína, ou uma ou duas porções de açúcar em um antígeno de carboidrato. Os determinantes antigênicos em um antígeno de carboidrato são geralmente menos diversos do que em um antígeno de proteína. Os antígenos de carboidratos são encontrados nas paredes das células bacterianas e nos glóbulos vermelhos (os antígenos do grupo sanguíneo ABO). Os antígenos proteicos são complexos devido à variedade de formas tridimensionais que as proteínas podem assumir e são especialmente importantes para as respostas imunológicas a vírus e vermes parasitas. É a interação da forma do antígeno e a forma complementar dos aminoácidos do sítio de ligação ao antígeno que explica a base química da especificidade (Figura 2).

Figura 2: Um antígeno de proteína típico tem vários determinantes antigênicos, mostrados pela capacidade das células T com três especificidades diferentes para se ligarem a partes diferentes do mesmo antígeno.

Processamento e apresentação de antígenos

Embora a Figura 2 mostre receptores de células T interagindo com determinantes antigênicos diretamente, o mecanismo que as células T usam para reconhecer antígenos é, na realidade, muito mais complexo. As células T não reconhecem antígenos de flutuação livre ou ligados às células conforme aparecem na superfície do patógeno. Eles só reconhecem o antígeno na superfície de células especializadas chamadas células apresentadoras de antígeno. Os antígenos são internalizados por essas células. O processamento do antígeno é um mecanismo que cliva enzimaticamente o antígeno em pedaços menores. Os fragmentos de antígeno são então trazidos para a superfície da célula e associados a um tipo especializado de proteína apresentadora de antígeno conhecida como molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). O MHC é o agrupamento de genes que codificam essas moléculas apresentadoras de antígenos. A associação dos fragmentos de antígeno com uma molécula de MHC na superfície de uma célula é conhecida como apresentação de antígeno e resulta no reconhecimento do antígeno por uma célula T. Essa associação de antígeno e MHC ocorre dentro da célula, e é o complexo dos dois que é trazido à superfície. A fenda de ligação do peptídeo é uma pequena reentrância na extremidade da molécula de MHC que está mais distante da membrana celular. É aqui que fica o fragmento processado do antígeno. As moléculas de MHC são capazes de apresentar uma variedade de antígenos, dependendo da sequência de aminoácidos, em suas fendas de ligação a peptídeos. É a combinação da molécula de MHC e o fragmento do peptídeo ou carboidrato original que é fisicamente reconhecido pelo receptor de células T (Figura 3).

Dois tipos distintos de moléculas de MHC, MHC de classe I e MHC de classe II, desempenham papéis na apresentação de antígenos. Embora produzidos a partir de genes diferentes, ambos têm funções semelhantes. Eles trazem o antígeno processado para a superfície da célula por meio de uma vesícula de transporte e apresentam o antígeno à célula T e seu receptor. Antígenos de diferentes classes de patógenos, no entanto, usam diferentes classes MHC e seguem diferentes rotas através da célula para chegar à superfície para apresentação. O mecanismo básico, porém, é o mesmo. Os antígenos são processados ​​por digestão, são trazidos para o sistema de endomembrana da célula e, em seguida, são expressos na superfície da célula apresentadora de antígeno para reconhecimento do antígeno por uma célula T. Os antígenos intracelulares são típicos de vírus, que se replicam dentro da célula, e de alguns outros parasitas e bactérias intracelulares. Esses antígenos são processados ​​no citosol por um complexo enzimático conhecido como proteassoma e, em seguida, são trazidos para o retículo endoplasmático pelo sistema de transporte associado ao processamento de antígenos (TAP), onde interagem com moléculas de MHC de classe I e, eventualmente, são transportados para a célula superfície por uma vesícula de transporte.

Antígenos extracelulares, característicos de muitas bactérias, parasitas e fungos que não se replicam dentro do citoplasma da célula, são trazidos para o sistema de endomembrana da célula por endocitose mediada por receptor. A vesícula resultante se funde com as vesículas do complexo de Golgi, que contêm moléculas MHC de classe II pré-formadas. Após a fusão dessas duas vesículas e a associação do antígeno e do MHC, a nova vesícula segue para a superfície celular.

Células apresentadoras de antígenos profissionais

Muitos tipos de células expressam moléculas de classe I para a apresentação de antígenos intracelulares. Essas moléculas de MHC podem então estimular uma resposta imune de células T citotóxicas, eventualmente destruindo a célula e o patógeno dentro dela. Isso é especialmente importante quando se trata da classe mais comum de patógenos intracelulares, o vírus. Os vírus infectam quase todos os tecidos do corpo, portanto, todos esses tecidos devem necessariamente ser capazes de expressar MHC de classe I ou nenhuma resposta de células T pode ser feita.

Por outro lado, as moléculas de MHC de classe II são expressas apenas nas células do sistema imunológico, especificamente nas células que afetam outros braços da resposta imunológica. Assim, essas células são chamadas de células apresentadoras de antígeno & ldquoprofessional & rdquo para distingui-las daquelas que possuem MHC de classe I. Os três tipos de apresentadores profissionais de antígenos são macrófagos, células dendríticas e células B (Tabela 1).

Os macrófagos estimulam as células T a liberar citocinas que aumentam a fagocitose. As células dendríticas também matam os patógenos por fagocitose (ver Figura 2), mas sua função principal é levar antígenos para os linfonodos de drenagem regionais. Os gânglios linfáticos são os locais em que a maioria das respostas das células T contra patógenos dos tecidos intersticiais são montadas. Os macrófagos são encontrados na pele e no revestimento das superfícies mucosas, como a nasofaringe, estômago, pulmões e intestinos. As células B também podem apresentar antígenos às células T, que são necessários para certos tipos de respostas de anticorpos, que serão abordados posteriormente neste capítulo.

Tabela 1: Classes de células apresentadoras de antígeno

MHC Tipo de célula Fagocítico? Função
Classe I Muitos Não Estimula a resposta imune de células T citotóxicas
Classe II Macrófago sim Estimula a fagocitose e a apresentação no local da infecção primária
Classe II Dendrítico Sim, em tecidos Traz antígenos para nódulos linfáticos regionais
Classe II Célula B Sim, internaliza Ig de superfície e antígeno Estimula a secreção de anticorpos pelas células B

Desenvolvimento e diferenciação de células T

O processo de eliminação de células T que podem atacar as células do próprio corpo é conhecido como tolerância de células T. Embora os timócitos estejam no córtex do timo, eles são chamados de & ldquodouble negativos & rdquo, o que significa que não carregam as moléculas CD4 ou CD8 que você pode usar para seguir suas vias de diferenciação (Figura 4). No córtex do timo, eles são expostos a células epiteliais corticais. Em um processo conhecido como seleção positiva, os timócitos duplo-negativos ligam-se às moléculas de MHC que observam no epitélio tímico e as moléculas de MHC do "próprio" são selecionadas. Este mecanismo mata muitos timócitos durante a diferenciação de células T. Na verdade, apenas 2% dos timócitos que entram no timo o deixam como células T funcionais maduras.

Figura 4: Os timócitos entram no timo e passam por uma série de estágios de desenvolvimento que garantem função e tolerância antes de saírem e se tornarem componentes funcionais da resposta imune adaptativa.

Mais tarde, as células tornam-se duplamente positivas que expressam os marcadores CD4 e CD8 e se movem do córtex para a junção entre o córtex e a medula. É aqui que ocorre a seleção negativa. Na seleção negativa, os autoantígenos são trazidos para o timo de outras partes do corpo por células apresentadoras de antígenos profissionais. As células T que se ligam a esses autoantígenos são selecionadas negativamente e são mortas por apoptose. Em resumo, as únicas células T restantes são aquelas que podem se ligar a moléculas de MHC do corpo com antígenos estranhos apresentados em suas fendas de ligação, evitando um ataque aos próprios tecidos do corpo, pelo menos em circunstâncias normais. A tolerância pode ser quebrada, entretanto, pelo desenvolvimento de uma resposta auto-imune, a ser discutida posteriormente neste capítulo.

As células que deixam o timo tornam-se positivas únicas, expressando CD4 ou CD8, mas não ambos (ver Figura 4). As células T CD4 + ligam-se ao MHC classe II e as células CD8 + ligam-se ao MHC classe I. A discussão a seguir explica as funções dessas moléculas e como elas podem ser usadas para diferenciar entre os diferentes tipos funcionais de células T.

Mecanismos de respostas imunológicas mediadas por células T

As células T maduras tornam-se ativadas pelo reconhecimento de antígenos estranhos processados ​​em associação com uma molécula de MHC própria e começam a se dividir rapidamente por mitose. Essa proliferação de células T é chamada de expansão clonal e é necessária para tornar a resposta imune forte o suficiente para controlar efetivamente um patógeno. Como o corpo seleciona apenas as células T que são necessárias contra um patógeno específico? Novamente, a especificidade de uma célula T é baseada na sequência de aminoácidos e na forma tridimensional do local de ligação ao antígeno formado pelas regiões variáveis ​​das duas cadeias do receptor de célula T (Figura 5). A seleção clonal é o processo de ligação do antígeno apenas às células T que possuem receptores específicos para aquele antígeno. Cada célula T que é ativada tem um receptor específico & ldquohard-wired & rdquo em seu DNA, e todos os seus descendentes terão DNA e receptores de células T idênticos, formando clones da célula T original.

Figura 5: As células-tronco se diferenciam em células T com receptores específicos, chamados clones. Os clones com receptores específicos para antígenos do patógeno são selecionados e expandidos.

Seleção Clonal e Expansão

A teoria da seleção clonal foi proposta por Frank Burnet na década de 1950. No entanto, o termo seleção clonal não é uma descrição completa da teoria, já que a expansão clonal anda de mãos dadas com o processo de seleção. O princípio principal da teoria é que um indivíduo típico tem uma infinidade (10 11) de diferentes tipos de clones de células T com base em seus receptores. Nesse uso, um clone é um grupo de linfócitos que compartilham o mesmo receptor de antígeno. Cada clone está necessariamente presente no corpo em números baixos. Do contrário, o corpo não teria espaço para linfócitos com tantas especificidades.

Apenas aqueles clones de linfócitos cujos receptores são ativados pelo antígeno são estimulados a proliferar. Lembre-se de que a maioria dos antígenos tem vários determinantes antigênicos, portanto, uma resposta de células T a um antígeno típico envolve uma resposta policlonal. Uma resposta policlonal é a estimulação de múltiplos clones de células T. Uma vez ativados, os clones selecionados aumentam em número e fazem muitas cópias de cada tipo de célula, cada clone com seu receptor único. Quando esse processo estiver concluído, o corpo terá um grande número de linfócitos específicos disponíveis para combater a infecção (veja a Figura 5).

A base celular da memória imunológica

Como já discutido, uma das principais características de uma resposta imune adaptativa é o desenvolvimento da memória imunológica.

Durante uma resposta imune adaptativa primária, tanto as células T de memória quanto as células T efetoras são geradas. As células T de memória têm vida longa e podem até persistir por toda a vida. As células de memória são preparadas para agir rapidamente. Assim, qualquer exposição subsequente ao patógeno irá provocar uma resposta de células T muito rápida. Essa resposta adaptativa secundária rápida gera um grande número de células T efetoras tão rapidamente que o patógeno costuma ficar sobrecarregado antes de causar qualquer sintoma de doença. Isso é o que significa imunidade a uma doença. O mesmo padrão de respostas imunes primária e secundária ocorre nas células B e na resposta de anticorpos, como será discutido mais adiante neste capítulo.

Tipos de células T e suas funções

Na discussão sobre o desenvolvimento de células T, você viu que as células T maduras expressam o marcador CD4 ou o marcador CD8, mas não ambos. Esses marcadores são moléculas de adesão celular que mantêm a célula T em contato próximo com a célula apresentadora de antígeno, ligando-se diretamente à molécula de MHC (a uma parte diferente da molécula do antígeno). Assim, as células T e as células apresentadoras de antígeno são mantidas juntas de duas maneiras: por CD4 ou CD8 ligando-se ao MHC e pelo receptor de células T ligando-se ao antígeno (Figura 6).

Figura 6: (a) CD4 está associado a células T auxiliares e regulatórias. Um patógeno extracelular é processado e apresentado na fenda de ligação de uma molécula de MHC de classe II, e essa interação é fortalecida pela molécula CD4. (b) CD8 está associado a células T citotóxicas. Um patógeno intracelular é apresentado por uma molécula de MHC de classe I e o CD8 interage com ela.

Embora a correlação não seja 100 por cento, as células T portadoras de CD4 estão associadas a funções auxiliares e as células T portadoras de CD8 estão associadas à citotoxicidade. Essas distinções funcionais baseadas nos marcadores CD4 e CD8 são úteis na definição da função de cada tipo.

Células T auxiliares e suas citocinas

As células T auxiliares (Th), contendo a molécula CD4, funcionam secretando citocinas que atuam para aumentar outras respostas imunológicas. Existem duas classes de células Th e atuam em diferentes componentes da resposta imune. Essas células não são distinguidas por suas moléculas de superfície, mas pelo conjunto característico de citocinas que secretam (Tabela 2).

As células Th1 são um tipo de célula T auxiliar que secreta citocinas que regulam a atividade imunológica e o desenvolvimento de uma variedade de células, incluindo macrófagos e outros tipos de células T.

As células Th2, por outro lado, são células secretoras de citocinas que atuam nas células B para conduzir sua diferenciação em células plasmáticas que produzem anticorpos. Na verdade, a ajuda das células T é necessária para as respostas dos anticorpos à maioria dos antígenos protéicos, e esses são chamados de antígenos dependentes de células T.

Células T citotóxicas

As células T citotóxicas (Tc) são células T que matam as células-alvo induzindo a apoptose usando o mesmo mecanismo das células NK. Eles expressam o ligante Fas, que se liga à molécula fas na célula-alvo, ou agem usando perforinas e granzimas contidas em seus grânulos citoplasmáticos. Conforme discutido anteriormente com as células NK, matar uma célula infectada por vírus antes que o vírus possa completar seu ciclo de replicação resulta na produção de partículas infecciosas. À medida que mais células Tc são desenvolvidas durante uma resposta imune, elas sobrecarregam a capacidade do vírus de causar doenças. Além disso, cada célula Tc pode matar mais de uma célula-alvo, tornando-as especialmente eficazes. As células Tc são tão importantes na resposta imune antiviral que alguns especulam que essa foi a principal razão pela qual a resposta imune adaptativa evoluiu.

Células T regulatórias

As células T reguladoras (Treg), ou células T supressoras, são as descobertas mais recentemente dos tipos listados aqui, portanto, menos se sabe sobre elas. Além do CD4, eles carregam as moléculas CD25 e FOXP3. Exatamente como funcionam ainda está sob investigação, mas sabe-se que suprimem outras respostas imunológicas das células T. Esta é uma característica importante da resposta imune, porque se a expansão clonal durante as respostas imunes continuasse descontrolada, essas respostas poderiam levar a doenças autoimunes e outros problemas médicos.

As células T não apenas destroem diretamente os patógenos, mas também regulam quase todos os outros tipos de resposta imune adaptativa, como evidenciado pelas funções dos tipos de células T, seus marcadores de superfície, as células nas quais atuam e os tipos de patógenos eles trabalham contra (ver Tabela 2).

Tabela 2: Funções dos tipos de células T e suas citocinas

Célula T Alvo principal Função Patógeno Marcador de superfície MHC Citocinas ou mediadores
Tc Células infectadas Citotoxicidade Intracelular CD8 Classe I Perforinas, granzimas e ligante fas
Th1 Macrófago Indutor auxiliar Extracelular CD4 Classe II Interferon- & gama e TGF- & beta
Th2 Célula B Indutor auxiliar & gtExtracelular CD4 Classe II IL-4, IL-6, IL-10 e outros
Treg Celular th Supressor Nenhum CD4, CD25 ? TGF- & beta e IL-10

Revisão do Capítulo

As células T reconhecem antígenos com seu receptor de antígeno, um complexo de duas cadeias de proteínas em sua superfície. Eles não reconhecem autoantígenos, entretanto, mas apenas antígenos processados ​​apresentados em suas superfícies em um sulco de ligação de uma molécula de complexo principal de histocompatibilidade. As células T se desenvolvem no timo, onde aprendem a usar moléculas de MHC próprias para reconhecer apenas antígenos estranhos, tornando-as tolerantes a antígenos próprios. Existem vários tipos funcionais de linfócitos T, sendo os principais as células T auxiliares, regulatórias e citotóxicas.


Células humanas reconhecem características conservadas de patógenos

Os microrganismos ocasionalmente rompem as barricadas epiteliais. Cabe então ao sistema imunológico inato e adaptativo reconhecê-los e destruí-los, sem prejudicar o hospedeiro. Conseqüentemente, o sistema imunológico deve ser capaz de distinguir o eu do não-eu. Discutimos no Capítulo 24 como o sistema imunológico adaptativo faz isso. O sistema imunológico inato depende do reconhecimento de tipos específicos de moléculas que são comuns a muitos patógenos, mas estão ausentes no hospedeiro. Estas moléculas associadas a patógenos (chamadas imunoestimulantes associados a patógenos) estimulam dois tipos de respostas imunes inatas & # x02014respostas inflamatórias (discutido abaixo) e fagocitose por células como neutrófilos e macrófagos. Ambas as respostas podem ocorrer rapidamente, mesmo que o hospedeiro nunca tenha sido exposto a um patógeno específico.

o imunoestimulantes associados a patógenos são de vários tipos. A iniciação da tradução procariótica difere da iniciação da tradução eucariótica porque metionina formilada, em vez de metionina regular, é geralmente usado como o primeiro aminoácido. Portanto, qualquer peptídeo contendo formilmetionina no terminal N deve ser de origem bacteriana. Os peptídeos contendo formilmetionina agem como quimioatraentes muito potentes para neutrófilos, que migram rapidamente para a fonte de tais peptídeos e engolfam as bactérias que os estão produzindo (ver Figura 16-96).

Além disso, a superfície externa de muitos microrganismos é composta de moléculas que não ocorrem em seus hospedeiros multicelulares, e essas moléculas também atuam como imunoestimulantes. Eles incluem a parede celular de peptidoglicano e flagelos de bactérias, bem como lipopolissacarídeo (LPS) em bactérias Gram-negativas (Figura 25-40) e ácidos teicóicos em bactérias Gram-positivas (ver Figura 25-4D). Eles também incluem moléculas nas paredes celulares de fungos, como zimosan, glucana e quitina. Muitos parasitas também contêm componentes de membrana únicos que atuam como imunoestimulantes, incluindo glicosilfosfatidilinositol em Plasmodium.

Figura 25-40

Estrutura do lipopolissacarídeo (LPS). No deixou é a estrutura tridimensional de uma molécula de LPS com os ácidos graxos mostrados em amarelo e os açúcares em azul. A estrutura molecular da base do LPS é mostrada no direito. A membrana hidrofóbica (mais.)

Short sequences in bacterial DNA can also act as immunostimulants. The culprit is a 𠇌pG motif”, which consists of the unmethylated dinucleotide CpG flanked by two 5′ purine residues and two 3′ pyrimidines. This short sequence is at least twenty times less common in vertebrate DNA than in bacterial DNA, and it can activate macrophages, stimulate an inflammatory response, and increase antibody production by B cells.

The various classes of pathogen-associated immunostimulants often occur on the pathogen surface in repeating patterns. They are recognized by several types of dedicated receptors in the host, that are collectively called pattern recognition receptors. These receptors include soluble receptors in the blood (components of the complement system) and membrane-bound receptors on the surface of host cells (members of the Toll-like receptor family). The cell-surface receptors have two functions: they initiate the phagocytosis of the pathogen, and they stimulate a program of gene expression in the host cell for stimulating innate immune responses. The soluble receptors also aid in the phagocytosis and, in some cases, the direct killing of the pathogen.


Primary Centers of the Immune System

Although the immune system is characterized by circulating cells throughout the body, the regulation, maturation, and intercommunication of immune factors occur at specific sites. O sangue circula células do sistema imunológico, proteínas e outros fatores por todo o corpo. Approximately 0.1 percent of all cells in the blood are leukocytes, which encompass monocytes (the precursor of macrophages) and lymphocytes. The majority of cells in the blood are erythrocytes (red blood cells). Lymph is a watery fluid that bathes tissues and organs with protective white blood cells and does not contain erythrocytes. As células do sistema imunológico podem viajar entre os sistemas circulatório linfático e sanguíneo distintos, que são separados pelo espaço intersticial, por um processo denominado extravasamento (passando para o tecido circundante).

The cells of the immune system originate from hematopoietic stem cells in the bone marrow. Cytokines stimulate these stem cells to differentiate into immune cells. B cell maturation occurs in the bone marrow, whereas naïve T cells transit from the bone marrow to the thymus for maturation. In the thymus, immature T cells that express TCRs complementary to self-antigens are destroyed. This process helps prevent autoimmune responses.

Na maturação, os linfócitos T e B circulam para vários destinos. Lymph nodes scattered throughout the body, as illustrated in Figure 13, house large populations of T and B cells, dendritic cells, and macrophages. A linfa reúne antígenos à medida que é drenada dos tecidos. These antigens then are filtered through lymph nodes before the lymph is returned to circulation. APCs in the lymph nodes capture and process antigens and inform nearby lymphocytes about potential pathogens.

Figure 13. (a) Lymphatic vessels carry a clear fluid called lymph throughout the body. The liquid enters (b) lymph nodes through afferent vessels. Os linfonodos são preenchidos com linfócitos que eliminam as células infectantes. The lymph then exits through efferent vessels. (credit: modification of work by NIH, NCI)

Figure 14. The spleen is similar to a lymph node but is much larger and filters blood instead of lymph. Blood enters the spleen through arteries and exits through veins. The spleen contains two types of tissue: red pulp and white pulp. Red pulp consists of cavities that store blood. Within the red pulp, damaged red blood cells are removed and replaced by new ones. White pulp is rich in lymphocytes that remove antigen-coated bacteria from the blood. (credit: modification of work by NCI)

O baço abriga células B e T, macrófagos, células dendríticas e células NK. The spleen, shown in Figure 14, is the site where APCs that have trapped foreign particles in the blood can communicate with lymphocytes. Antibodies are synthesized and secreted by activated plasma cells in the spleen, and the spleen filters foreign substances and antibody-complexed pathogens from the blood. Funcionalmente, o baço está para o sangue assim como os gânglios linfáticos estão para a linfa.


42.2 Adaptive Immune Response

Ao final desta seção, você será capaz de fazer o seguinte:

  • Explain adaptive immunity
  • Compare and contrast adaptive and innate immunity
  • Describe cell-mediated immune response and humoral immune response
  • Describe immune tolerance

The adaptive, or acquired, immune response takes days or even weeks to become established—much longer than the innate response however, adaptive immunity is more specific to pathogens and has memory. Adaptive immunity is an immunity that occurs after exposure to an antigen either from a pathogen or a vaccination. This part of the immune system is activated when the innate immune response is insufficient to control an infection. In fact, without information from the innate immune system, the adaptive response could not be mobilized. There are two types of adaptive responses: the cell-mediated immune response , which is carried out by T cells, and the humoral immune response , which is controlled by activated B cells and antibodies. Activated T cells and B cells that are specific to molecular structures on the pathogen proliferate and attack the invading pathogen. Their attack can kill pathogens directly or secrete antibodies that enhance the phagocytosis of pathogens and disrupt the infection. Adaptive immunity also involves a memory to provide the host with long-term protection from reinfection with the same type of pathogen on reexposure, this memory will facilitate an efficient and quick response.

Antigen-presenting Cells

Unlike NK cells of the innate immune system, B cells (B lymphocytes) are a type of white blood cell that gives rise to antibodies, whereas T cells (T lymphocytes) are a type of white blood cell that plays an important role in the immune response. T cells are a key component in the cell-mediated response—the specific immune response that utilizes T cells to neutralize cells that have been infected with viruses and certain bacteria. There are three types of T cells: cytotoxic, helper, and suppressor T cells. Cytotoxic T cells destroy virus-infected cells in the cell-mediated immune response, and helper T cells play a part in activating both the antibody and the cell-mediated immune responses. Suppressor T cells deactivate T cells and B cells when needed, and thus prevent the immune response from becoming too intense.

An antigen is a foreign or “non-self” macromolecule that reacts with cells of the immune system. Not all antigens will provoke a response. For instance, individuals produce innumerable “self” antigens and are constantly exposed to harmless foreign antigens, such as food proteins, pollen, or dust components. The suppression of immune responses to harmless macromolecules is highly regulated and typically prevents processes that could be damaging to the host, known as tolerance.

The innate immune system contains cells that detect potentially harmful antigens, and then inform the adaptive immune response about the presence of these antigens. An antigen-presenting cell (APC) is an immune cell that detects, engulfs, and informs the adaptive immune response about an infection. When a pathogen is detected, these APCs will phagocytose the pathogen and digest it to form many different fragments of the antigen. Antigen fragments will then be transported to the surface of the APC, where they will serve as an indicator to other immune cells. Dendritic cells are immune cells that process antigen material they are present in the skin (Langerhans cells) and the lining of the nose, lungs, stomach, and intestines. Sometimes a dendritic cell presents on the surface of other cells to induce an immune response, thus functioning as an antigen-presenting cell. Macrophages also function as APCs. Before activation and differentiation, B cells can also function as APCs.

After phagocytosis by APCs, the phagocytic vesicle fuses with an intracellular lysosome forming phagolysosome. Within the phagolysosome, the components are broken down into fragments the fragments are then loaded onto MHC class I or MHC class II molecules and are transported to the cell surface for antigen presentation, as illustrated in Figure 42.8. Note that T lymphocytes cannot properly respond to the antigen unless it is processed and embedded in an MHC II molecule. APCs express MHC on their surfaces, and when combined with a foreign antigen, these complexes signal a “non-self” invader. Once the fragment of antigen is embedded in the MHC II molecule, the immune cell can respond. Helper T cells are one of the main lymphocytes that respond to antigen-presenting cells. Recall that all other nucleated cells of the body expressed MHC I molecules, which signal “healthy” or “normal.”

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This animation from Rockefeller University shows how dendritic cells act as sentinels in the body's immune system.

T and B Lymphocytes

Lymphocytes in human circulating blood are approximately 80 to 90 percent T cells, shown in Figure 42.9, and 10 to 20 percent B cells. Recall that the T cells are involved in the cell-mediated immune response, whereas B cells are part of the humoral immune response.

T cells encompass a heterogeneous population of cells with extremely diverse functions. Some T cells respond to APCs of the innate immune system, and indirectly induce immune responses by releasing cytokines. Other T cells stimulate B cells to prepare their own response. Another population of T cells detects APC signals and directly kills the infected cells. Other T cells are involved in suppressing inappropriate immune reactions to harmless or “self” antigens.

T and B cells exhibit a common theme of recognition/binding of specific antigens via a complementary receptor, followed by activation and self-amplification/maturation to specifically bind to the particular antigen of the infecting pathogen. T and B lymphocytes are also similar in that each cell only expresses one type of antigen receptor. Any individual may possess a population of T and B cells that together express a near limitless variety of antigen receptors that are capable of recognizing virtually any infecting pathogen. T and B cells are activated when they recognize small components of antigens, called epitopes , presented by APCs, illustrated in Figure 42.10. Note that recognition occurs at a specific epitope rather than on the entire antigen for this reason, epitopes are known as “antigenic determinants.” In the absence of information from APCs, T and B cells remain inactive, or naïve, and are unable to prepare an immune response. The requirement for information from the APCs of innate immunity to trigger B cell or T cell activation illustrates the essential nature of the innate immune response to the functioning of the entire immune system.

Naïve T cells can express one of two different molecules, CD4 or CD8, on their surface, as shown in Figure 42.11, and are accordingly classified as CD4 + or CD8 + cells. These molecules are important because they regulate how a T cell will interact with and respond to an APC. Naïve CD4 + cells bind APCs via their antigen-embedded MHC II molecules and are stimulated to become helper T (TH) lymphocytes , cells that go on to stimulate B cells (or cytotoxic T cells) directly or secrete cytokines to inform more and various target cells about the pathogenic threat. In contrast, CD8 + cells engage antigen-embedded MHC I molecules on APCs and are stimulated to become cytotoxic T lymphocytes (CTLs) , which directly kill infected cells by apoptosis and emit cytokines to amplify the immune response. The two populations of T cells have different mechanisms of immune protection, but both bind MHC molecules via their antigen receptors called T cell receptors (TCRs). The CD4 or CD8 surface molecules differentiate whether the TCR will engage an MHC II or an MHC I molecule. Because they assist in binding specificity, the CD4 and CD8 molecules are described as coreceptors.

Conexão Visual

Which of the following statements about T cells is false?

  1. Helper T cells release cytokines while cytotoxic T cells kill the infected cell.
  2. Helper T cells are CD4 + , while cytotoxic T cells are CD8 + .
  3. MHC II is a receptor found on most body cells, while MHC I is a receptor found on immune cells only.
  4. The T cell receptor is found on both CD4 + and CD8 + T cells.

Consider the innumerable possible antigens that an individual will be exposed to during a lifetime. The mammalian adaptive immune system is adept in responding appropriately to each antigen. Mammals have an enormous diversity of T cell populations, resulting from the diversity of TCRs. Each TCR consists of two polypeptide chains that span the T cell membrane, as illustrated in Figure 42.12 the chains are linked by a disulfide bridge. Each polypeptide chain is comprised of a constant domain and a variable domain: a domain, in this sense, is a specific region of a protein that may be regulatory or structural. The intracellular domain is involved in intracellular signaling. A single T cell will express thousands of identical copies of one specific TCR variant on its cell surface. The specificity of the adaptive immune system occurs because it synthesizes millions of different T cell populations, each expressing a TCR that differs in its variable domain. This TCR diversity is achieved by the mutation and recombination of genes that encode these receptors in stem cell precursors of T cells. The binding between an antigen-displaying MHC molecule and a complementary TCR “match” indicates that the adaptive immune system needs to activate and produce that specific T cell because its structure is appropriate to recognize and destroy the invading pathogen.

Helper T Lymphocytes

O TH lymphocytes function indirectly to identify potential pathogens for other cells of the immune system. These cells are important for extracellular infections, such as those caused by certain bacteria, helminths, and protozoa. TH lymphocytes recognize specific antigens displayed in the MHC II complexes of APCs. There are two major populations of TH cells: TH1 e TH2. TH1 cells secrete cytokines to enhance the activities of macrophages and other T cells. TH1 cells activate the action of cyotoxic T cells, as well as macrophages. TH2 cells stimulate naïve B cells to destroy foreign invaders via antibody secretion. Whether a TH1 or a TH2 immune response develops depends on the specific types of cytokines secreted by cells of the innate immune system, which in turn depends on the nature of the invading pathogen.

O TH1-mediated response involves macrophages and is associated with inflammation. Recall the frontline defenses of macrophages involved in the innate immune response. Some intracellular bacteria, such as Mycobacterium tuberculosis, have evolved to multiply in macrophages after they have been engulfed. These pathogens evade attempts by macrophages to destroy and digest the pathogen. Quando M. tuberculosis infection occurs, macrophages can stimulate naïve T cells to become TH1 cells. These stimulated T cells secrete specific cytokines that send feedback to the macrophage to stimulate its digestive capabilities and allow it to destroy the colonizing M. tuberculosis. In the same manner, TH1-activated macrophages also become better suited to ingest and kill tumor cells. In summary TH1 responses are directed toward intracellular invaders while TH2 responses are aimed at those that are extracellular.

B Lymphocytes

When stimulated by the TH2 pathway, naïve B cells differentiate into antibody-secreting plasma cells. A plasma cell is an immune cell that secrets antibodies these cells arise from B cells that were stimulated by antigens. Similar to T cells, naïve B cells initially are coated in thousands of B cell receptors (BCRs), which are membrane-bound forms of Ig (immunoglobulin, or an antibody). The B cell receptor has two heavy chains and two light chains connected by disulfide linkages. Each chain has a constant and a variable region the latter is involved in antigen binding. Two other membrane proteins, Ig alpha and Ig beta, are involved in signaling. The receptors of any particular B cell, as shown in Figure 42.13 are all the same, but the hundreds of millions of different B cells in an individual have distinct recognition domains that contribute to extensive diversity in the types of molecular structures to which they can bind. In this state, B cells function as APCs. They bind and engulf foreign antigens via their BCRs and then display processed antigens in the context of MHC II molecules to TH2 cells. When a TH2 cell detects that a B cell is bound to a relevant antigen, it secretes specific cytokines that induce the B cell to proliferate rapidly, which makes thousands of identical (clonal) copies of it, and then it synthesizes and secretes antibodies with the same antigen recognition pattern as the BCRs. The activation of B cells corresponding to one specific BCR variant and the dramatic proliferation of that variant is known as clonal selection . This phenomenon drastically, but briefly, changes the proportions of BCR variants expressed by the immune system, and shifts the balance toward BCRs specific to the infecting pathogen.

T and B cells differ in one fundamental way: whereas T cells bind antigens that have been digested and embedded in MHC molecules by APCs, B cells function as APCs that bind intact antigens that have not been processed. Although T and B cells both react with molecules that are termed “antigens,” these lymphocytes actually respond to very different types of molecules. B cells must be able to bind intact antigens because they secrete antibodies that must recognize the pathogen directly, rather than digested remnants of the pathogen. Bacterial carbohydrate and lipid molecules can activate B cells independently from the T cells.

Cytotoxic T Lymphocytes

CTLs, a subclass of T cells, function to clear infections directly. The cell-mediated part of the adaptive immune system consists of CTLs that attack and destroy infected cells. CTLs are particularly important in protecting against viral infections this is because viruses replicate within cells where they are shielded from extracellular contact with circulating antibodies. When APCs phagocytize pathogens and present MHC I-embedded antigens to naïve CD8 + T cells that express complementary TCRs, the CD8 + T cells become activated to proliferate according to clonal selection. These resulting CTLs then identify non-APCs displaying the same MHC I-embedded antigens (for example, viral proteins)—for example, the CTLs identify infected host cells.

Intracellularly, infected cells typically die after the infecting pathogen replicates to a sufficient concentration and lyses the cell, as many viruses do. CTLs attempt to identify and destroy infected cells before the pathogen can replicate and escape, thereby halting the progression of intracellular infections. CTLs also support NK lymphocytes to destroy early cancers. Cytokines secreted by the TH1 response that stimulates macrophages also stimulate CTLs and enhance their ability to identify and destroy infected cells and tumors.

CTLs sense MHC I-embedded antigens by directly interacting with infected cells via their TCRs. Binding of TCRs with antigens activates CTLs to release perforin and granzyme, degradative enzymes that will induce apoptosis of the infected cell. Recall that this is a similar destruction mechanism to that used by NK cells. In this process, the CTL does not become infected and is not harmed by the secretion of perforin and granzymes. In fact, the functions of NK cells and CTLs are complementary and maximize the removal of infected cells, as illustrated in Figure 42.14. If the NK cell cannot identify the “missing self” pattern of down-regulated MHC I molecules, then the CTL can identify it by the complex of MHC I with foreign antigens, which signals “altered self.” Similarly, if the CTL cannot detect antigen-embedded MHC I because the receptors are depleted from the cell surface, NK cells will destroy the cell instead. CTLs also emit cytokines, such as interferons, that alter surface protein expression in other infected cells, such that the infected cells can be easily identified and destroyed. Moreover, these interferons can also prevent virally infected cells from releasing virus particles.

Conexão Visual

Based on what you know about MHC receptors, why do you think an organ transplanted from an incompatible donor to a recipient will be rejected?

Plasma cells and CTLs are collectively called effector cells : they represent differentiated versions of their naïve counterparts, and they are involved in bringing about the immune defense of killing pathogens and infected host cells.

Mucosal Surfaces and Immune Tolerance

The innate and adaptive immune responses discussed thus far comprise the systemic immune system (affecting the whole body), which is distinct from the mucosal immune system. Mucosal immunity is formed by mucosa-associated lymphoid tissue, which functions independently of the systemic immune system, and which has its own innate and adaptive components. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) , illustrated in Figure 42.15, is a collection of lymphatic tissue that combines with epithelial tissue lining the mucosa throughout the body. This tissue functions as the immune barrier and response in areas of the body with direct contact to the external environment. The systemic and mucosal immune systems use many of the same cell types. Foreign particles that make their way to MALT are taken up by absorptive epithelial cells called M cells and delivered to APCs located directly below the mucosal tissue. M cells function in the transport described, and are located in the Peyer’s patch, a lymphoid nodule. APCs of the mucosal immune system are primarily dendritic cells, with B cells and macrophages having minor roles. Processed antigens displayed on APCs are detected by T cells in the MALT and at various mucosal induction sites, such as the tonsils, adenoids, appendix, or the mesenteric lymph nodes of the intestine. Activated T cells then migrate through the lymphatic system and into the circulatory system to mucosal sites of infection.

MALT is a crucial component of a functional immune system because mucosal surfaces, such as the nasal passages, are the first tissues onto which inhaled or ingested pathogens are deposited. The mucosal tissue includes the mouth, pharynx, and esophagus, and the gastrointestinal, respiratory, and urogenital tracts.

The immune system has to be regulated to prevent wasteful, unnecessary responses to harmless substances, and more importantly so that it does not attack “self.” The acquired ability to prevent an unnecessary or harmful immune response to a detected foreign substance known not to cause disease is described as immune tolerance . Immune tolerance is crucial for maintaining mucosal homeostasis given the tremendous number of foreign substances (such as food proteins) that APCs of the oral cavity, pharynx, and gastrointestinal mucosa encounter. Immune tolerance is brought about by specialized APCs in the liver, lymph nodes, small intestine, and lung that present harmless antigens to an exceptionally diverse population of regulatory T (Treg) cells , specialized lymphocytes that suppress local inflammation and inhibit the secretion of stimulatory immune factors. The combined result of Treg cells is to prevent immunologic activation and inflammation in undesired tissue compartments and to allow the immune system to focus on pathogens instead. In addition to promoting immune tolerance of harmless antigens, other subsets of Treg cells are involved in the prevention of the autoimmune response , which is an inappropriate immune response to host cells or self-antigens. Another Treg class suppresses immune responses to harmful pathogens after the infection has cleared to minimize host cell damage induced by inflammation and cell lysis.

Immunological Memory

The adaptive immune system possesses a memory component that allows for an efficient and dramatic response upon reinvasion of the same pathogen. Memory is handled by the adaptive immune system with little reliance on cues from the innate response. During the adaptive immune response to a pathogen that has not been encountered before, called a primary response, plasma cells secreting antibodies and differentiated T cells increase, then plateau over time. As B and T cells mature into effector cells, a subset of the naïve populations differentiates into B and T memory cells with the same antigen specificities, as illustrated in Figure 42.16.

A memory cell is an antigen-specific B or T lymphocyte that does not differentiate into effector cells during the primary immune response, but that can immediately become effector cells upon reexposure to the same pathogen. During the primary immune response, memory cells do not respond to antigens and do not contribute to host defenses. As the infection is cleared and pathogenic stimuli subside, the effectors are no longer needed, and they undergo apoptosis. In contrast, the memory cells persist in the circulation.

Conexão Visual

The Rh antigen is found on Rh-positive red blood cells. An Rh-negative female can usually carry an Rh-positive fetus to term without difficulty. However, if she has a second Rh-positive fetus, her body may launch an immune attack that causes hemolytic disease of the newborn. Why do you think hemolytic disease is only a problem during the second or subsequent pregnancies?

If the pathogen is never encountered again during the individual’s lifetime, B and T memory cells will circulate for a few years or even several decades and will gradually die off, having never functioned as effector cells. However, if the host is reexposed to the same pathogen type, circulating memory cells will immediately differentiate into plasma cells and CTLs without input from APCs or TH células. One reason the adaptive immune response is delayed is because it takes time for naïve B and T cells with the appropriate antigen specificities to be identified and activated. Upon reinfection, this step is skipped, and the result is a more rapid production of immune defenses. Memory B cells that differentiate into plasma cells output tens to hundreds-fold greater antibody amounts than were secreted during the primary response, as the graph in Figure 42.17 illustrates. This rapid and dramatic antibody response may stop the infection before it can even become established, and the individual may not realize he or she had been exposed.

Vaccination is based on the knowledge that exposure to noninfectious antigens, derived from known pathogens, generates a mild primary immune response. The immune response to vaccination may not be perceived by the host as illness but still confers immune memory. When exposed to the corresponding pathogen to which an individual was vaccinated, the reaction is similar to a secondary exposure. Because each reinfection generates more memory cells and increased resistance to the pathogen, and because some memory cells die, certain vaccine courses involve one or more booster vaccinations to mimic repeat exposures: for instance, tetanus boosters are necessary every ten years because the memory cells only live that long.

Mucosal Immune Memory

A subset of T and B cells of the mucosal immune system differentiates into memory cells just as in the systemic immune system. Upon reinvasion of the same pathogen type, a pronounced immune response occurs at the mucosal site where the original pathogen deposited, but a collective defense is also organized within interconnected or adjacent mucosal tissue. For instance, the immune memory of an infection in the oral cavity would also elicit a response in the pharynx if the oral cavity was exposed to the same pathogen.

Conexão de Carreira

Vaccinologist

Vaccination (or immunization) involves the delivery, usually by injection as shown in Figure 42.18, of noninfectious antigen(s) derived from known pathogens. Other components, called adjuvants, are delivered in parallel to help stimulate the immune response. Immunological memory is the reason vaccines work. Ideally, the effect of vaccination is to elicit immunological memory, and thus resistance to specific pathogens without the individual having to experience an infection.

Vaccinologists are involved in the process of vaccine development from the initial idea to the availability of the completed vaccine. This process can take decades, can cost millions of dollars, and can involve many obstacles along the way. For instance, injected vaccines stimulate the systemic immune system, eliciting humoral and cell-mediated immunity, but have little effect on the mucosal response, which presents a challenge because many pathogens are deposited and replicate in mucosal compartments, and the injection does not provide the most efficient immune memory for these disease agents. For this reason, vaccinologists are actively involved in developing new vaccines that are applied via intranasal, aerosol, oral, or transcutaneous (absorbed through the skin) delivery methods. Importantly, mucosal-administered vaccines elicit both mucosal and systemic immunity and produce the same level of disease resistance as injected vaccines.

Currently, a version of intranasal influenza vaccine is available, and the polio and typhoid vaccines can be administered orally, as shown in Figure 42.19. Similarly, the measles and rubella vaccines are being adapted to aerosol delivery using inhalation devices. Eventually, transgenic plants may be engineered to produce vaccine antigens that can be eaten to confer disease resistance. Other vaccines may be adapted to rectal or vaginal application to elicit immune responses in rectal, genitourinary, or reproductive mucosa. Finally, vaccine antigens may be adapted to transdermal application in which the skin is lightly scraped and microneedles are used to pierce the outermost layer. In addition to mobilizing the mucosal immune response, this new generation of vaccines may end the anxiety associated with injections and, in turn, improve patient participation.

Primary Centers of the Immune System

Although the immune system is characterized by circulating cells throughout the body, the regulation, maturation, and intercommunication of immune factors occur at specific sites. O sangue circula células do sistema imunológico, proteínas e outros fatores por todo o corpo. Approximately 0.1 percent of all cells in the blood are leukocytes, which encompass monocytes (the precursor of macrophages) and lymphocytes. The majority of cells in the blood are erythrocytes (red blood cells). Lymph is a watery fluid that bathes tissues and organs with protective white blood cells and does not contain erythrocytes. As células do sistema imunológico podem viajar entre os sistemas circulatório linfático e sanguíneo distintos, que são separados pelo espaço intersticial, por um processo denominado extravasamento (passando para o tecido circundante).

The cells of the immune system originate from hematopoietic stem cells in the bone marrow. Cytokines stimulate these stem cells to differentiate into immune cells. B cell maturation occurs in the bone marrow, whereas naïve T cells transit from the bone marrow to the thymus for maturation. In the thymus, immature T cells that express TCRs complementary to self-antigens are destroyed. This process helps prevent autoimmune responses.

Na maturação, os linfócitos T e B circulam para vários destinos. Lymph nodes scattered throughout the body, as illustrated in Figure 42.20, house large populations of T and B cells, dendritic cells, and macrophages. A linfa reúne antígenos à medida que é drenada dos tecidos. These antigens then are filtered through lymph nodes before the lymph is returned to circulation. APCs in the lymph nodes capture and process antigens and inform nearby lymphocytes about potential pathogens.

O baço abriga células B e T, macrófagos, células dendríticas e células NK. The spleen, shown in Figure 42.21, is the site where APCs that have trapped foreign particles in the blood can communicate with lymphocytes. Antibodies are synthesized and secreted by activated plasma cells in the spleen, and the spleen filters foreign substances and antibody-complexed pathogens from the blood. Funcionalmente, o baço está para o sangue assim como os gânglios linfáticos estão para a linfa.


Essentials of Mucosal Immunology

Essentials of Mucosal Immunology presents basic concepts as well as new and exciting advances in mucosal immunology and inflammation, the development of mucosal vaccines, and the role of the immune system in mucosal disease. Specific chapters highlight novel approaches to the treatment of autoimmune disease, including the use of oral tolerance approaches to and vectors for new vaccines and current concepts in mucosal inflammation and its role in inflammatory bowel disease and ulcer disease.

Essentials of Mucosal Immunology presents basic concepts as well as new and exciting advances in mucosal immunology and inflammation, the development of mucosal vaccines, and the role of the immune system in mucosal disease. Specific chapters highlight novel approaches to the treatment of autoimmune disease, including the use of oral tolerance approaches to and vectors for new vaccines and current concepts in mucosal inflammation and its role in inflammatory bowel disease and ulcer disease.


Host defenses in the skin

Hui Xu , . Craig A. Elmets , in Clinical Immunology (Fourth Edition) , 2013

CD8 T-cell immunity

CD8 T cells produce large amounts of IFN-γ and express killer molecules Fas-L, perforin, and granzyme B, which eliminate virally infected cells and tumor cells. 34 The presence of CD8 T cells in tumor tissues is a good prognostic factor for certain types of cancer. 35 and in animal models a deficiency in CD8 T cells diminishes anti-tumor immunity and increases the susceptibility to tumor development. This has also been shown for both squamous cell and basal cell carcinomas of the skin in humans and in animal models. 36–38 CD8 Tc1 and Tc17 cells, which produce IFN-γ and IL-17, respectively, have been reported to take part in the development of allergic contact dermatitis. 39 The cytotoxic activity of CD8 T cells, which is mediated by Fas-L and perforin, also contributes to allergic contact dermatitis. 40


Lymphocytes that Kill

Conclusão

Several different populations of lymphocytes function in the innate host defense mechanisms and the adaptive immune responses. In the adaptive immune system, B lymphocytes synthesize and secrete antibodies that bind to extracellular pathogens while CD8 + cytotoxic T lymphocytes bind to and eliminate cells infected with intracellular pathogens. The innate host defenses also possess lymphocytes with cytotoxic potential—these include NK lymphocytes and NKT lymphocytes that express a conserved TCR.

NK lymphocytes kill malignantly transformed somatic cells and protect the host from the establishment of tumors. They also participate in some effector functions that involve products of the adaptive immune system. NK lymphocytes expressing Fc receptors bind antibody-coated targets and focus their cytotoxic mechanisms. This helps the host defenses eliminate pathogens through a process termed ADCC. NK lymphocytes also recognize potential targets in the absence of antibody—recognition requires that the targets fail to express self-histocompatibility molecules. NK lymphocytes express both stimulatory and inhibitory receptors and function using the same cytotoxic effectors as cytotoxic T lymphocytes.

NKT lymphocytes, identified in the 1980s, protect the individual against potential pathogens by mechanisms that remain under investigation. Among the possibilities that have been proposed, NKT lymphocytes

provide protection against bacteria including Sphingomonas e Ehrlichia that express glycolipids on their surface: mice congenitally devoid of NKT lymphocytes fail to develop a response to these microbes

regulate the differential maturation of the TH2 subpopulation of CD4 + T lymphocytes through rapid secretion of cytokines, especially IL-4, resulting in synthesis and secretion of IgE antibodies

eliminate malignantly transformed cells that express glycolipids on their surface and

contribute to microbial-induced pathology (septic shock) due to release of inflammatory cytokines including TNF-α.