Em formação

Quais são os efeitos positivos e negativos da insulina na função cognitiva?


Um estudo da UCLA parece sugerir que a insulina interfere na função cognitiva.

Os ratos privados de DHA também desenvolveram sinais de resistência à insulina, um hormônio que controla o açúcar no sangue e regula a função sináptica no cérebro. Um exame mais atento do tecido cerebral dos ratos sugeriu que a insulina havia perdido muito de seu poder de influenciar as células cerebrais.

"Como a insulina pode penetrar na barreira hematoencefálica, o hormônio pode sinalizar aos neurônios para desencadear reações que interrompem o aprendizado e causam perda de memória", disse Gomez-Pinilla.

Ele suspeita que a frutose seja a culpada por trás da disfunção cerebral dos ratos deficientes em DHA. Comer muita frutose pode bloquear a capacidade da insulina de regular como as células usam e armazenam açúcar para a energia necessária ao processamento de pensamentos e emoções.

"A insulina é importante no corpo para controlar o açúcar no sangue, mas pode desempenhar um papel diferente no cérebro, onde a insulina parece perturbar a memória e o aprendizado", disse ele. "Nosso estudo mostra que uma dieta rica em frutose prejudica o cérebro e também o corpo. Isso é algo novo."

Ao mesmo tempo, níveis aumentados de IGF-1 parecem estar implicados em um nível mais alto de inteligência. IGF-1 não é a mesma coisa que insulina, mas parece ter muitos efeitos semelhantes.


Diabetes

Eu não li sobre nenhuma evidência conclusiva de uma ligação entre a insulina e a função cognitiva diferencial, mas li estudos que ligam Diabetes tipo 2 e cognição prejudicada (1). Vou apontar agora que se trata de um corte transversal, então o estudo relata apenas associações (ou seja, diabetes pode não necessariamente causa o comprometimento cognitivo).

O estudo que mencionei não conclui que isso seja causado pelo aumento da insulina, mas sim pelos efeitos no sistema vascular (especificamente microvascular). Eles também encontram uma interação significativa entre diabetes e tabagismo, no contexto de comprometimento cognitivo. Novamente, parece provável que seja o sistema vascular, e não os níveis de insulina.

Um artigo de revisão recente também se refere às ligações entre diabetes e executivo função (2), mas novamente não faz referência à insulina como a causa, mas sim a alterações microvasculares, hipertensão e outras características associadas (novamente, as causas não são conhecidas, são especulativas com base nas evidências).

Diabetes pode não ser o melhor modelo para estudar isso, pois pode ser caracterizado por insulina alta (tolerância) ou insulina baixa (deficiência) - portanto, a associação pode não ser encontrada desta forma.

Insulina

Em uma revisão separada (esta pode ser a melhor para você se você ler apenas um dos artigos que mencionei), o autor postula que, embora a insulina poderia têm papel neuroprotetor, também aumenta o metabolismo da beta-amiloide e a fosforilação da tau, possivelmente contribuindo para patologias do tipo Alzheimer (3). Estudos descobriram que a insulina melhora diretamente o desempenho cognitivo (4) após a infusão de insulina, mas os efeitos a longo prazo são menos certos - é improvável que melhore a saúde geral tendo níveis séricos de insulina constantemente elevados!

No entanto, a ligação entre IGF-1 e melhoria da cognição é menos contestada, então você pode estar certo em pensar que o efeito "geral" da insulina na cognição pode ser protetor, mas isso pode ser apenas um marcador de boa saúde geral, que é certamente protetor!


Quais são os efeitos positivos e negativos da insulina na função cognitiva? - Biologia

Envolvimento de substratos do receptor de insulina na deficiência cognitiva e doença de Alzheimer & # 8217s

Daisuke Tanokashira 1, Wataru Fukuokaya 2, Akiko Taguchi PhD 1
1 Departamento de Neurociência Integrativa do Envelhecimento, Centro Nacional de Geriatria e Gerontologia, Obu, Aichi, Japão
2 Divisão de Neurologia, Endocrinologia e Metabolismo, Faculdade de Medicina da Universidade de Miyazaki, Miyazaki, Japão

Data de entrega08 de novembro de 2018
Data de Aceitação27 de dezembro de 2018
Data de Publicação na Web3 de abril de 2019

Endereço correspondente:
Akiko Taguchi
Departamento de Neurociência Integrativa do Envelhecimento, Centro Nacional de Geriatria e Gerontologia, Obu, Aichi
Japão

Fonte de apoio: Este trabalho foi apoiado por um MEXTGrant-in-Aid para Pesquisa Científica em Áreas Inovadoras (ambiente cerebral) (JP24111536 para AT), JSPS KAKENHI (JP24650201, JP26282026, JP17K19951, JP17H02188 para AT) e bolsas da Fundação Mitsubishi (para AT) ) e NOVARTIS Foundation Japan for the Promotion of Science (to AT), Conflito de interesses: Nenhum

DOI: 10.4103/1673-5374.253535

Diabetes tipo 2 & # 8212associado com sinalização comprometida do fator de crescimento semelhante à insulina / insulina-1 (IGF1) (IIS) & # 8212é um fator de risco para comprometimento cognitivo e demência, incluindo doença de Alzheimer & # 8217s (DA). As proteínas do substrato do receptor de insulina (IRS) são os principais componentes do IIS, que transmitem sinais upstream através da o receptor de insulina e / ou receptor IGF1 para múltiplas vias de sinalização intracelular, incluindo AKT / proteína quinase B e cascatas de quinase reguladas por sinal extracelular. Das quatro proteínas IRS em mamíferos, IRS1 e IRS2 desempenham papéis importantes na regulação do crescimento e sobrevivência, metabolismo e envelhecimento. Enquanto isso, os papéis do IRS1 e do IRS2 no sistema nervoso central com relação às habilidades cognitivas ainda precisam ser esclarecidos. Em contraste com IRS2 em tecidos periféricos, a inativação de IRS2 neural exerce efeitos benéficos, resultando na redução do acúmulo de amilóide & # 946 e mortalidade prematura em modelos de camundongos com DA. Por outro lado, o aumento da fosforilação de IRS1 em vários locais de serina é observado nos cérebros de pacientes com DA e modelos animais de DA ou deficiência cognitiva induzida por diabetes tipo 2. No entanto, esses locais de serina também são ativados em um modelo de camundongo com diabetes tipo 2, no qual o medicamento para diabetes metformina melhora o comprometimento da memória. Como as vias de sinalização IRS1 e IRS2 são reguladas por meio de mecanismos complexos, incluindo loops de feedback positivo e negativo, se a fosforilação elevada de IRS1 em locais de serina específicos encontrados em cérebros com DA é uma resposta primária à disfunção cognitiva permanece desconhecido. Aqui, examinamos as associações entre a sinalização mediada por IRS1 / IRS2 no sistema nervoso central e o declínio cognitivo.

Palavras-chave: diabetes tipo 2 insulina / fator de crescimento semelhante à insulina-1 substrato do receptor de insulina Alzheimer & doença # x2032s envelhecimento serina fosforilação metformina efeitos neuroprotetores dieta rica em gordura


Como citar este artigo:
Tanokashira D, Fukuokaya W, Taguchi A. Envolvimento de substratos do receptor de insulina na deficiência cognitiva e doença de Alzheimer & # 8217s. Neural Regen Res 201914: 1330-4

Como citar este URL:
Tanokashira D, Fukuokaya W, Taguchi A. Envolvimento de substratos do receptor de insulina na deficiência cognitiva e doença de Alzheimer & # 8217s. Neural Regen Res [serial online] 2019 [cited 2021 jun 21] 14: 1330-4. Disponível em: http://www.nrronline.org/text.asp?2019/14/8/1330/253535

A ligação da insulina e do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF1) ao receptor de insulina (IR), receptor de IGF1 (IGF1R) ou o híbrido entre esses receptores (IR / IGF1R) promove atividades de tirosina quinase desses receptores, subsequentemente induzindo fosforilação de tirosina de substratos celulares, incluindo IRS1 & # 82114 (Schlessinger, 2000 Taguchi and White, 2008). Estudos em camundongos geneticamente modificados mostraram que os efeitos biológicos da sinalização de insulina / IGF1 (IIS) na glicose ou no metabolismo de lipídeos são mediados através da substrato do receptor de insulina (IRS) 1 e IRS2 (White, 2003), enquanto a ativação da tirosina quinase de IR / IGF1R estimula a fosforilação de outras proteínas-esqueleto, como SH2B, GABs, DOCKs e CEACAM1. As proteínas IRS são compostas por uma homologia de pleckstrina NH2-terminal e domínios de ligação de fosfotirosina, seguidos por uma cauda de tirosina e sítios de fosforilação de serina / treonina (Ser / Thr) (Yenush et al., 1996). A mudança morfológica de proteínas IRS fosforiladas em tirosina por IR / IGF1R aumenta a flexibilidade de ligação a proteínas de domínio de homologia 2 de Src, incluindo fosfatidilinositol-3 quinase e proteína de tirosina fosfatase de 2 contendo domínio de homologia Src (Hanke e Mann, 2009). Fosfatidilinositol 3, 4, 5-trifosfato, o mediador a jusante da fosfatidilinositol-3 quinase, recruta a Ser / Thr quinase fosfoinositida-dependente quinase 1 para a membrana plasmática, onde AKT e isoformas de proteína quinase C atípicas (aPKCs & # 953 / & # 955 e & # 950) são ativados (Franke et al., 1997, Pearce et al., 2010). A ativação de AKT também requer o alvo mamífero da fosforilação dependente do complexo 2 de rapamicina em Ser473 (Sarbassov et al., 2005 Hancer et al., 2014). Os efeitos biológicos do IIS são regulados através da alteração nas funções da proteína IRS por fosforilação Ser / Thr (Hancer et al., 2014). Estudos de camundongos knockout de IRS1 e / ou IRS2 em tecidos alvo de insulina & # 8212fíbio, músculos, pâncreas e cérebro & # 8212 revelaram papéis específicos de tecido de IRS1 e IRS2 (Morino et al., 2008 Copps et al., 2010). , os mecanismos moleculares subjacentes às funções de IRS1 e / ou IRS2 nas habilidades de memória ainda permanecem obscuros.

O aumento da fosforilação de IRS1 em humano (h) Ser312 / camundongo (m) Ser307, um local regulador positivo essencial para a sinalização de insulina normal (Copps et al., 2010), e hSer636 / mSer632, um local regulador negativo na fosforilação de tirosina de IRS1 (Hancer et al., 2014), é observado no hipocampo e no córtex temporal de macacos cynomolgus quando injetados oligômeros amiloides & # 946 (Bomfim et al., 2012). Da mesma forma, APP / PS1 (uma proteína precursora de amiloide humano / camundongo quimérico e uma presenilina 1 humana mutante) camundongos transgênicos (Tg), um modelo de camundongo de AD, têm fosforilação elevada de IRS1 em hSer312 / mSer307 e resíduos de hSer636 / mSer632 (Bomfim et al., 2012) ou hSer636 / mSer632 sozinho (Lourenco et al., 2013) no hipocampo. Além disso, camundongos 3xTg-AD (APPSwe, tauP301L e PSEN1M146L knock-in / PSEN1-KI), que é outro modelo de camundongo AD, apresentam fosforilação aumentada de hSer312 / mSer307 (Barone et al., 2016) ou hSer616 / mSer612 (Ma et al., 2009), sugerindo que os sites podem ter uma função semelhante a hSer636 / mSer632 em IRS1 no hipocampo. Por outro lado, camundongos com diabetes tipo 2 induzidos por dieta rica em gordura (40 e # 37 energia da gordura) que exibem comprometimento cognitivo também apresentam fosforilação elevada de IRS1 nos locais hSer312 / mSer307 e hSer341 / mSer336 no hipocampo (Liang et al., 2015 Kothari et al., 2017). No entanto, o déficit cognitivo induzido por dieta rica em gordura (60 & # 37 energia da gordura) em camundongos é acompanhado pela fosforilação ativada de IRS1 em hSer1101 / mSer1097 conhecido como um alvo potencial de sinalização de alvo de rapamicina mammalliana em IRS1 no hipocampo ( Liang et al., 2015, Kothari et al., 2017). Além disso, a análise histológica de camundongos Tg com superexpressão de tau humana, um modelo de camundongo que produz uma patologia de tau robusta semelhante à DA humana e tauopatias, mostrou que IRS1 fosforilado em hSer616 / mSer612 é co-localizado em neurônios com emaranhados nesses camundongos (Yarchoan et al., 2014). Juntos, a fosforilação de serina de IRS1 neural pode estar envolvida no declínio cognitivo, enquanto os vários estados de fosforilação de serina de IRS1 parecem ser dependentes de condições, como idade de exposição, tipos de modelo de doença ou gravidade da doença.

As análises de tecido cerebral de AD post-mortem demonstraram níveis aumentados de fosforilação de IRS1 em hSer312 / mSer307 e hSer616 / mSer612, os locais também fosforilados nos modelos de camundongo para AD descritos acima, enquanto os níveis de proteína total de IRS1 e IRS2 estão diminuídos (Moloney et al. , 2010). No cérebro do paciente com AD, o nível de proteína de IGF1R é fortemente aumentado, enquanto os níveis de proteína IR são comparáveis ​​entre controle e pacientes com AD. Da mesma forma, outro estudo relatou que os níveis de fosforilação de hSer312 / mSer307, hSer616 / mSer612, hSer636 / mSer632 e hSer639 / mSer635 em IRS1 são significativamente elevados no cérebro AD post mortem em comparação com controles não AD, independentemente da presença ou ausência de diabetes (Talbot et al., 2012). Além disso, um estudo recente de cérebros pós-morte de pacientes com declínio cognitivo, incluindo AD, tauopatia, a-sinucleinopatia e proteína de ligação ao DNA TAR de proteína de 43 kDa, mostrou que os níveis de fosforilação de IRS1 em hSer312 / mSer307 e hSer616 / mSer612 são proeminentemente elevados em ambos os grupos AD e tauopatia (Yarchoan et al., 2014). Consistente com o estudo pré-clínico usando camundongos Tg com superexpressão de tau humana, pIRS1hSer616 / mSer612 é co-expresso com as proteínas de lesão causadoras da doença em ambos os grupos (Yarchoan et al., 2014). Estudos de cérebros pós-morte de DA ou tauopatia demonstram a correlação entre o declínio cognitivo e a fosforilação serina do IRS1 neural. No entanto, permanece desconhecido se a fosforilação de resíduos de serina específicos de IRS1 neural é a causa ou um efeito da doença.

A metformina, um medicamento antidiabético biguanida, é a terapia de primeira linha para pacientes com diabetes tipo 2 (Bailey e Turner, 1996). A metformina reduz os níveis de glicose no sangue diminuindo a produção de glicose hepática basal e aumentando a captação de glicose pelo músculo esquelético por meio da ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), um efetor da metformina (Kahn et al., 2005 Buse et al., 2016).

O acúmulo de evidências clínicas mostra que o tratamento com metformina diminui o comprometimento cognitivo e o risco de demência em pacientes com diabetes tipo 2 em comparação com pacientes não tratados com diabetes tipo 2, sugerindo um efeito benéfico da metformina contra o déficit cognitivo (Hsu et al., 2011 Imfeld et al., 2012, Ng et al., 2014, Buse et al., 2016). No entanto, o mecanismo subjacente ao efeito benéfico da metformina na função cognitiva ainda precisa ser elucidado.

Deficiência de IRS2 ou IGF1R nos neurônios e reduzido IGF1R (deleção parcial) em camundongos Tg2576 melhoram os fenótipos semelhantes à AD, porém reduzidos IRS2 também leva os camundongos a recuperar o desempenho motor e estender sua vida no modelo de camundongo da doença de Huntington & # 8217s (Sadagurski et al., 2011). Essas descobertas indicam que o IIS mediado por IGF1R-IRS2 no cérebro regula negativamente as funções cerebrais superiores. Embora o IGF1R pareça ser um fator primário de IRS2 no SNC, a função do IIS mediado por IGF1R-IRS2 nas habilidades cognitivas e o mecanismo subjacente ao efeito neuroprotetor da redução da sinalização de IGF1R-IRS2 permanecem desconhecidos. Dado que o IGF-1 é sintetizado no cérebro (Daftary e Gore, 2005 Wrigley et al., 2017) e pode promover imediatamente a ativação da sinalização intracelular por meio de atividades de tirosina quinase de IGF1R e / ou o híbrido IGF1R / IR no SNC, não está claro se a insulina no SNC está predominantemente envolvida na patogênese de doenças neurodegenerativas como a DA, porque se acredita que a maior parte da insulina no cérebro é secretada pelas células pancreáticas & # 946. Além disso, ligantes para o receptor tirosina quinase no cérebro, como fator neurotrófico derivado do cérebro, fator de crescimento do nervo e neurotrofina-3 (Kruttgen et al., 2003 Lawn et al., 2015) afetam a sinalização intracelular mediada por IRS2 (Miranda et al. ., 2001 Russo et al., 2007 Lao-Peregrin et al., 2017). Assim, estudos nas últimas duas décadas sugerem que as vias independentes da insulina podem ativar predominantemente a sinalização intracelular mediada por IRS2 no SNC, enquanto a insulina intranasal resgata os déficits de memória (Mao et al., 2016 Guo et al., 2017).

Os múltiplos locais Ser / Thr em IRS1 modulam positiva e negativamente a sinalização intracelular de uma maneira dependente do contexto por meio de loops de feedback. Embora resíduos de fosforilação de Ser em IRS1 tenham sido sugeridos como marcadores de uma consequência prejudicial na função cognitiva, alguns desses locais em IRS1 são fosforilados e ligados a efeitos benéficos do tratamento com metformina que melhora a disfunção cognitiva. Existem discrepâncias entre o aumento da fosforilação desses locais Ser em IRS1 e seus resultados, no entanto, a ativação desses locais Ser em IRS1 no SNC pode desempenhar um papel importante na função cognitiva por meio da regulação de IIS da mesma forma que nos tecidos periféricos, incluindo o fígado e os músculos (Morino et al., 2008 Copps et al., 2010 Hancer et al., 2014). Compreender as ligações entre a fosforilação de Ser de IRS1 no cérebro e as funções cognitivas permanece um desafio porque pouco foi relatado sobre a função de IRS1 no SNC. Embora IRS1 e IRS2 compartilhem a sobreposição de sinalização a jusante, as funções e os mecanismos reguladores por meio da interação entre as vias mediadas por IRS1 e IRS2 no SNC são amplamente desconhecidos.

Mais estudos são necessários para esclarecer o papel do IRS1 e IRS2 e das redes de sinalização integradas através da IRS1 / 2 no cérebro, em particular por seus papéis na modulação das funções da memória. A elucidação dessas vias pode fornecer uma nova oportunidade terapêutica para prevenir o comprometimento cognitivo e a demência, incluindo a DA. [44]

Contribuições do autor: Criação da estrutura conceitual e definição do conteúdo intelectual: Tabela AT e desenho e preparação da figura: DT e WF tabela e modificação da figura: Edição e revisão do manuscrito AT: DT. Todos os autores aprovaram a versão final enviada.

Conflitos de interesse: Nenhum declarado.

Ajuda financeira: Este trabalho foi apoiado por um MEXTGrant-in-Aid para Pesquisa Científica em Áreas Inovadoras (ambiente cerebral) (JP24111536 para AT), JSPS KAKENHI (JP24650201, JP26282026, JP17K19951, JP17H02188 para AT) e bolsas da Fundação Mitsubishi (para AT) ) e Fundação NOVARTIS do Japão para a Promoção da Ciência (para AT).

Contrato de licença de direitos autorais: O Contrato de Licença de Copyright foi assinado por todos os autores antes da publicação.

Verificação de plágio: Verificado duas vezes por iThenticate.

Revisão por pares: Externamente revisado por pares.

Revisor de pares aberto: George D. Vavougios, Hospital Naval de Atenas, Grécia.

Arquivo adicional: Abra o relatório de revisão por pares 1[Arquivo adicional 1].

Financiamento: Este trabalho foi apoiado por um MEXTGrant-in-Aid para Pesquisa Científica em Áreas Inovadoras (ambiente cerebral) (JP24111536 para AT), JSPS KAKENHI (JP24650201, JP26282026, JP17K19951, JP17H02188 para AT) e bolsas da Fundação Mitsubishi (para AT) ) e Fundação NOVARTIS do Japão para a Promoção da Ciência (para AT).

P-Revisor: Vavougios GD C-Editores: Zhao M, Li JY T-Editor: Liu XL


Resumo

Resumo- Descobertas recentes de uma ligação entre a pressão arterial elevada (PA) e o desenvolvimento posterior de demência deram novas perspectivas sobre danos a órgãos-alvo cerebrais na hipertensão e acrescentaram substância ao conceito de "senilidade evitável". O objetivo deste estudo foi analisar o impacto da hipertensão, do perfil da PA circadiana e do metabolismo da glicose perturbado na função cognitiva. A população do estudo consistia em 999 homens de setenta anos de um estudo de coorte de base populacional em Uppsala, Suécia, acompanhados em relação aos fatores de risco cardiovascular desde os 50 anos. Aos 70 anos, a PA ambulatorial de 24 horas foi monitorada junto com medições de sensibilidade à insulina, tolerância à glicose, lipídios séricos e lipoproteínas. A função cognitiva foi avaliada pelo Mini-Exame do Estado Mental e o Trail-Making Test. A PA diastólica elevada no início do estudo previu desempenho cognitivo prejudicado posteriormente, mesmo após a exclusão de homens com um AVC anterior (n = 70). Medidas transversais aos 70 anos de idade mostraram que a pressão arterial elevada de 24 horas, o não-pingamento, a resistência à insulina e o diabetes estavam todos relacionados à baixa função cognitiva. As relações entre hipertensão e comprometimento cognitivo foram mais fortes em homens não tratados. Esses dados de uma população geral de homens idosos saudáveis ​​indicam que a hipertensão e os distúrbios metabólicos associados podem ser fatores de suscetibilidade para distúrbios cognitivos. Os resultados adicionam suporte às possibilidades de intervenção nos estágios iniciais do declínio cognitivo, ou seja, antes da demência manifesta.

A questão de saber se algum grau de deterioração cognitiva é uma parte inevitável do envelhecimento ou deve ser considerada como um pré-estágio patológico da demência é atualmente debatida. Este é um campo que necessita de pesquisa 1 porque um declínio adicional na cognição pode ser evitável nos estágios iniciais da "não demência por comprometimento cognitivo". A demência vascular é uma forma comum de demência em pacientes idosos mais velhos, sendo tão frequente quanto a doença de Alzheimer. 2 Recentemente, um estudo de acompanhamento de 15 anos mostrou que PA elevada prediz demência em pacientes idosos mais velhos, independentemente do subtipo. 3 Pouco se sabe sobre como a função cognitiva é afetada por fatores de risco vascular na população em geral. O objetivo do presente estudo foi analisar as associações entre PA, variação diurna da PA, distúrbios no metabolismo da glicose e lipídios e cognição. Nós examinamos as funções cognitivas em uma coorte de base populacional de homens de 70 anos de idade em que medidas longitudinais de fatores de risco vascular estavam disponíveis.

Métodos

A população do estudo consistiu em 999 homens. Eles participaram de uma pesquisa de saúde com foco em fatores de risco cardiovascular, iniciada no início da década de 1970 em Uppsala, na Suécia. A coorte original foi definida como todos os homens nascidos em 1920 a 1924, que residiam no município de Uppsala em 1970 a 1973 (n = 2841). Um total de 2.322 (81,7%) homens participaram do exame inicial aos 50 anos de idade. 4 Como resultado dessa primeira pesquisa, o tratamento médico e / ou dietético foi oferecido a 126 homens com hipertensão, a 363 homens com hiperlipidemia e a 112 homens com tolerância à glicose diminuída. 5 Um novo exame foi realizado quando eles tinham 60 anos de idade, no qual participaram 1.860 dos 2.130 homens restantes da coorte do estudo original. Em janeiro de 1991, 422 indivíduos do estudo de 50 anos morreram. Dos 1.900 homens ainda vivos, os que viviam no município de Uppsala (n = 1.681) foram convidados para um exame de saúde mais extenso, do qual participaram 1.221 homens (72,6%). Esses homens também foram convidados para um teste psicométrico, no qual participaram 999 homens (82%). A média de idade foi de 72,4 anos (variação de 69 a 75 anos).

Fatores de risco vascular

A partir do exame inicial aos 50 anos de idade, os dados para as seguintes medidas foram coletados: PAS e PAD no consultório medidos na posição supina após 10 minutos de repouso com um manômetro de mercúrio com aproximação de 0 ou 5 mm Hg IMC calculado como peso (em quilogramas) dividido pela altura ao quadrado (em metros) e as concentrações de glicose no sangue em jejum, insulina sérica (n = 815), colesterol HDL (n = 801) e triglicerídeos séricos. O protocolo do estudo foi descrito em detalhes anteriormente. 6 Os valores dos lipídios e lipoproteínas séricos foram posteriormente padronizados para corresponder aos métodos usados ​​para a pesquisa de 70 anos. A partir da pesquisa de 60 anos, os dados sobre a PA do consultório, medidos conforme descrito acima, e o tratamento anti-hipertensivo de um questionário foram coletados. Na pesquisa de 70 anos, as investigações incluíram PAS e PAD no consultório na posição supina, medidas com um esfigmomanômetro com precisão de 2 mm Hg (média de duas medidas), cálculo do IMC, análises das concentrações plasmáticas de insulina e glicose em jejum, e lípidos e lipoproteínas do soro. 7 MAPAS de 24 horas foram concluídas em 950 dos participantes do estudo cognitivo, usando o equipamento Accutracker 2 (Suntech Medical Instruments Inc). Os registros da PA foram feitos a cada 20 minutos durante o dia (6h00 às 23h00) e a cada 20 ou 60 minutos durante a noite (23h00 às 6h00). As seguintes variáveis ​​foram utilizadas nas análises: PAM, PAS, PAD e FC durante 24 horas DSBP e DDBP e NSBP e NDBP. A diferença entre o DSBP médio e o NSBP médio foi calculado. Nondipping foi definido como Δ (DSBP − NSBP) de ≤0 mm Hg. A variabilidade da PAS foi estimada como o quociente entre o desvio padrão médio da PAS dividido pela PAS média. Um OGTT foi realizado (n = 976), e os indivíduos foram classificados como tendo tolerância à glicose normal ou diminuída ou diabetes de acordo com os critérios do National Diabetes Data Group. 8 Um clamp euglicêmico hiperinsulinêmico 7 foi realizado (n = 965) e o M / I foi calculado como a captação de glicose por minuto dividida pela concentração média de insulina durante o clamp, 60 a 120 minutos. A reprodutibilidade foi testada em 21 indivíduos. Os coeficientes de variação foram PAD de 24 horas, 5% de glicose plasmática, 6% M / I, 14% de triglicerídeos séricos, 15% e insulina plasmática, 20%.

Função cognitiva

Os testes psicométricos incluíram o MMSE 9 (n = 891) (o MMSE foi adicionado ao protocolo após o início) e o TMT-A (n = 998) e TMT-B (n = 996). 10 Procedimentos padronizados de manuais publicados foram usados ​​na administração e avaliação. O tempo máximo definido para TMT-B foi de 240 segundos. O MEEM é um instrumento amplamente utilizado na triagem de transtornos cognitivos, e o TMT foi selecionado para avaliar a velocidade psicomotora e a capacidade de deslocamento. O teste foi realizado em conexão com o MAPA em alguns casos, mas em outros o intervalo de tempo foi maior (média de 18 meses). Após uma transformação logarítmica dos resultados do teste, um z a transformação foi aplicada, e uma pontuação cognitiva composta foi calculada para cada sujeito como a soma média das pontuações do teste. O escore cognitivo foi tratado como uma variável de resultado contínua e como uma variável dicotômica, estabelecendo o nível de corte para resultados baixos no quintil mais baixo.

Potenciais fatores de confusão

Todo o tratamento farmacológico com agentes que afetam a PA, independentemente da indicação (ou seja, β-bloqueadores, antagonistas do cálcio, inibidores da enzima conversora da angiotensina, diuréticos e α-bloqueadores), foi registrado em um questionário aos 70 anos de idade. O nível educacional foi estratificado em baixo (ensino fundamental apenas, 6 a 7 anos, n = 530), médio (ensino médio, n = 309) ou alto (estudos universitários, n = 160). O principal nível ocupacional anterior foi dividido em três categorias: baixo (trabalhadores manuais, n = 406), médio (encarregados, escriturários, vendedores, n = 388) e alto (grandes profissionais, gerentes de negócios, n = 193). Os seguintes são diagnósticos de acidente vascular cerebral de acordo com o CID-8 ou CID-9 antes dos resultados dos testes cognitivos serem coletados do Registro Nacional de Pacientes da Suécia e cobrem todos os diagnósticos em pacientes hospitalizados de 1970 em diante: hemorragia intracerebral (431), acidente vascular cerebral tromboembólico ( 433 a 434), ataque isquêmico transitório (435) e doença cerebrovascular aguda "mal definida" (436). O consentimento informado foi obtido dos participantes após a natureza dos procedimentos ter sido totalmente explicada. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de Uppsala.

Estatisticas

Uma transformação logarítmica foi aplicada a todas as variáveis ​​não normalmente distribuídas. Aluno não emparelhado t O teste foi aplicado para comparações entre grupos independentes, o teste χ 2 foi usado para análise das relações entre as variáveis ​​categóricas e as relações lineares foram examinadas com o coeficiente de correlação de Pearson. Na análise dos determinantes da função cognitiva, foi feito ajuste para potenciais confundidores, ou seja, fatores socioeconômicos (níveis educacional e ocupacional) e idade. ANCOVA foi aplicada em modelos multivariados com variáveis ​​dependentes contínuas, e regressão logística foi usada quando a variável de desfecho era binária. O odds ratio para variáveis ​​de explicação contínua foi calculado por aumento com 1 DP dentro de um intervalo de confiança de 95% ou por ano (idade). O teste de tendência foi realizado de acordo com Spearman.

Resultados

Descrição da População

As características dos participantes (n = 999) são apresentadas na Tabela 1. Diabetes de acordo com o OGTT estava presente em 139 indivíduos (14,2%), e um total de 5,3% foram tratados com agentes antidiabéticos orais ou insulina. Trinta e quatro por cento foram tratados com medicamentos que afetam a PA, independentemente da indicação, principalmente β-bloqueadores e / ou diuréticos (26%), e a taxa de tratamento com hipolipemiantes foi de 9,4%. O coeficiente de correlação entre MMSE e TMT-A foi r= .32 entre MMSE e TMT-B era r= 0,40 e entre TMT-A e TMT-B foi r= 0,66. Setenta homens haviam sofrido um derrame anterior e foram excluídos da parte principal das análises. Excluindo os pacientes com AVC, a grande maioria teve pontuações altas no MMSE: 462 homens pontuaram de 29 a 30 pontos, 287 homens pontuaram de 27 a 28 pontos e 77 homens pontuaram 26 pontos ou menos. Os não participantes no teste cognitivo (n = 222) diferiram dos participantes (n = 999) no que diz respeito a uma maior taxa de baixa escolaridade (72%, P& lt.0001 em comparação com os participantes). Além disso, eles tinham maior PAD no consultório aos 50 anos e maiores concentrações plasmáticas de insulina aos 70 anos (ambos P& lt.05). As distribuições de PAD de 24 horas foram iguais em participantes e não participantes.

Inter-relações entre fatores de risco

Os coeficientes de correlação entre as medições de escritório e 24 horas foram r= 0,58 para SBP e r= 0,62 para DBP. Havia apenas relações lineares fracas entre a PA e as medidas metabólicas. Os coeficientes de correlação entre as medições metabólicas e a PAD de 24 horas foram os seguintes: glicose plasmática, r=.12 (P= 0,003) insulina plasmática, r=.08 (P= 0,05) M / I, r=−.12 (P= 0,003) e IMC, r=.13 (P= 0,0007). Os lipídios séricos não foram significativamente relacionados à PAD de 24 horas. As concentrações de triglicerídeos séricos foram intimamente relacionadas com M / I (r= -. 39) e para a glicose plasmática (r= 0,27). A glicose plasmática foi significativamente maior em nondippers (6,3 mmol / L) do que em dippers (5,7 mmol / L), independentemente da PAD de 24 horas (P= 0,008, regressão logística).

Fatores de risco vascular e função cognitiva

O cognitivo médio z a pontuação em toda a coorte foi de ± 0,00 (variação do SD 0,82, -5,19 a +2,00). O escore cognitivo foi igual em homens com resultados ausentes do MAPA, da pinça ou do OGTT em comparação com os outros. Pacientes com AVC (n = 70) foram excluídos das análises dos determinantes da função cognitiva. Seus resultados são mostrados separadamente. Em todas as análises, o ajuste foi feito por idade e níveis educacionais e ocupacionais. As relações com o escore cognitivo composto descrito abaixo não foram alteradas quando análises separadas entre os fatores de risco e os resultados do teste único (MMSE, TMT-A, TMT-B) foram realizadas.

Medições Longitudinais

A PAD no consultório no início do estudo (50 anos) estava inversamente relacionada à função cognitiva 20 anos depois. Na análise, os participantes foram divididos em cinco categorias de PAD. O desempenho cognitivo aos 70 anos foi maior em homens com a menor PA basal, PAD ≤ 70 mm Hg (n = 147), e menor em homens com PAD ≥ 105 mm Hg (n = 36), valor ajustado para tendência P= 0,0040 (Tabela 2). As taxas de tratamento anti-hipertensivo e PAD em consultório aos 60 e 70 anos em cada categoria de PA também são mostradas na Tabela 2. Apenas 3 homens com PAD≥105 mm Hg não foram tratados 20 anos depois, sua pontuação cognitiva média foi -1,24. As concentrações séricas de insulina aos 50 anos também foram inversamente relacionadas aos resultados cognitivos no acompanhamento (Fig. 1). Homens dentro do tercil inferior de s-insulina teve resultados mais elevados do que aqueles no tercil mais alto; a diferença, entretanto, não foi significativa quando a PAD foi ajustada para. PA sistólica elevada, IMC ou níveis elevados de glicose no sangue ou lipídios séricos no início do estudo não foram associados a desempenho prejudicado posteriormente.

Medições transversais

Pressão sanguínea

Houve uma relação inversa entre PAS ambulatorial de 24 horas e PAD aos 70 anos de idade e pontuação cognitiva, NDBP mostrando a relação linear mais forte (r=−.15, P& lt.0001). A média da FC durante 24 horas também foi inversamente relacionada à cognitiva z pontuação (r=−.12, P= 0,0015). A pontuação cognitiva por tercis de PAD de 24 horas é mostrada na Figura 2, com análises separadas para homens não tratados (n = 594) e homens tratados (n = 289). A relação inversa entre PA e pontuação cognitiva foi semelhante em ambas as categorias, mas significativa apenas para homens não tratados (P= 0,014 para tendência). A pontuação cognitiva média não diferiu entre os homens com e sem tratamento (+0,03 versus +0,02, respectivamente, P= 0,941), apesar da média da PAD de 24 horas mais alta no último grupo (75 versus 78 mm Hg, respectivamente, P& lt.0001). Essa descoberta é discutida mais detalhadamente nas seções seguintes. A hipertensão sistólica isolada não foi relacionada ao comprometimento da função cognitiva.

Nondipping e variabilidade de BP

A pontuação cognitiva média foi menor em nondippers (n = 59, −0,22, SD 0,95), do que em dippers (n = 824, +0,04 [0,77], P= 0,04). Em análises multivariadas com o escore cognitivo como uma variável de desfecho contínuo, não gotejamento, PAD média de 24 horas e FC média de 24 horas foram todos significativa e inversamente relacionados ao desempenho cognitivo, independentemente um do outro. O desempenho cognitivo em homens com alta variabilidade NBP, medido pelo quociente entre SD (de NSBP) dividido pela média (de NSBP), e em mergulhos extremos (Δ [DSBP − NSBP] de ≥20 mm Hg), foi igual ao resto da coorte. Não houve relação entre o número de medições únicas perdidas devido a razões técnicas e desempenho cognitivo.

Resistência à insulina e diabetes

Conforme mostrado na Fig 3, as medições de M / I foram negativamente relacionadas aos resultados cognitivos (P= 0,048 para tendência). Quando o ajuste foi feito para PAD de 24 horas e tratamento, o valor da tendência foi P= 0,055. Homens com diabetes de acordo com o OGTT (n = 130) tiveram pior desempenho do que homens não diabéticos (n = 779, −0,16 [0,90] versus +0,06 [0,75]), independente da PAD de 24 horas (P= 0,005). Em um modelo multivariado (n = 868), diabetes, não gotejamento e PAD de 24 horas foram todos independentes e inversamente relacionados ao escore cognitivo como uma variável de resultado contínua. Em homens diabéticos, o desempenho foi igual em homens com e sem tratamento farmacológico. A estratificação para diabetes não alterou a relação entre PAD alto e resultados cognitivos baixos.

Análise multivariada

Em um modelo de regressão logística, a função cognitiva foi tratada como uma variável dicotômica com o nível de corte para baixo desempenho definido no quintil mais baixo. Na análise univariada, os homens com baixa função cognitiva apresentaram maior PAD de 24 horas e maior glicose plasmática (Tabela 3). Em um modelo multivariado que incluiu DBP de 24 horas, p-glicose, p-insulina, M / I, s-triglicerídeos, IMC, colesterol HDL, tratamento, idade, níveis educacionais e ocupacionais, um aumento de PAD de 24 horas com 1 DP foi associado a uma razão de chances de 1,45 (1,20 a 1,75) de comprometimento cognitivo. Apesar da PAD mais alta em homens tratados, o tratamento anti-hipertensivo foi associado a uma diminuição do risco, ou seja, o tratamento foi um fator de confusão negativo. Conforme mostrado na Tabela 4, a associação entre hipertensão e comprometimento cognitivo foi significativa apenas em homens não tratados.

Pacientes com AVC

Homens com AVC anterior (n = 70) tiveram resultados cognitivos mais baixos, o escore cognitivo médio (DP) foi −0,43 (1,14) versus +0,02 (0,78) para indivíduos sem AVC (P= 0,0001), e eles tinham PAD mais alto no início do estudo. Quando os casos de AVC foram incluídos nas análises descritas anteriormente, as relações entre os fatores de risco vascular e baixo desempenho cognitivo permaneceram quase idênticas.

Discussão

A PAD elevada no exame inicial aos 50 anos de idade foi relacionada ao desempenho cognitivo prejudicado 20 anos depois, mesmo após a exclusão de homens com um AVC prévio. Concentrações elevadas de insulina sérica também previram função cognitiva baixa posterior, mas não independentemente da PAD. Medidas transversais aos 70 anos de idade mostraram que a PAD de 24 horas elevada, um padrão de PA noturna sem queda, resistência à insulina e diabetes estavam todos relacionados à baixa função cognitiva. As relações entre hipertensão e comprometimento cognitivo foram mais fortes em homens sem tratamento anti-hipertensivo. PA elevada e metabolismo de glicose prejudicado 11 são ambos preditores independentes de doença cerebrovascular. Concluímos que a hipertensão e os fatores ligados à síndrome da resistência à insulina 12 podem contribuir para distúrbios cognitivos em idosos, mediados por alterações funcionais ou por lesões cerebrais silenciosas de grandes e pequenos vasos.

Esse grupo era uma coorte saudável em que apenas uma minoria dos participantes pontuou abaixo de 27 pontos no MEEM. Consistia em aproximadamente metade dos sobreviventes do exame inicial apenas, mas a não resposta aos inquéritos de saúde, por outro lado, mostrou estar associada a um maior risco vascular e ao comprometimento cognitivo. 13 Aqueles que se recusaram a participar do teste cognitivo tinham menor escolaridade e PA e insulina sérica mais elevadas do que os participantes, ou seja, fatores com relação positiva com o desfecho. Além disso, em nossa coorte de estudo, o padrão dos fatores de risco foi atenuado não apenas pela seleção, mas também pelos efeitos do tratamento preventivo. Esforços especiais para prevenir doenças cardiovasculares foram feitos desde a pesquisa de 50 anos, na qual medidas preventivas primárias foram instituídas em homens que foram diagnosticados como hipertensos, hiperlipidêmicos ou com tolerância à glicose diminuída. Assim, acreditamos que a inferência das relações com a população geral de homens idosos que vivem na comunidade pode ser subestimada.

A evidência mais convincente de uma relação entre hipertensão e deterioração cognitiva deriva de um estudo prospectivo na década de 1960, quando o tratamento anti-hipertensivo ainda era pouco frequente.14 Os autores sugeriram que "a base para o declínio cognitivo associado ao envelhecimento deve ser considerada secundária a alguns processos patológicos e não apenas como um processo de envelhecimento‘ normal ’." Os resultados de outros estudos que avaliaram a PA medida longitudinalmente apontam na mesma direção. No Honolulu-Asia Aging Study, a PAS na meia-idade alta foi um preditor de função cognitiva reduzida na vida adulta, quando os casos de AVC foram incluídos. 15 Da mesma forma, no estudo de Framingham, os níveis de PA não tratada e a cronicidade da hipertensão foram inversamente relacionados ao escore cognitivo composto. 17

O diabetes em idosos foi relacionado ao comprometimento cognitivo em estudos transversais de caso-controle 18 e o comprometimento do desempenho cognitivo em indivíduos diabéticos foi relacionado a um pior controle metabólico. 19 Em um estudo de coorte, diabetes e tolerância à glicose diminuída foram associados a resultados mais baixos no MEEM, entretanto, essa relação foi independente de outros fatores associados à resistência à insulina. 20 Em outros estudos, as combinações de hipertensão e hiperinsulinemia, 21 hipercolesterolemia ou diabetes, conforme definido por um questionário, 22 foram relacionadas ao comprometimento da função cognitiva. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo de coorte mostrando que o comprometimento cognitivo está relacionado a distúrbios metabólicos ligados à síndrome da resistência à insulina, juntamente com a hipertensão.

A descoberta de que a PA diastólica na meia-idade prediz o desempenho cognitivo posterior sugere uma relação causal. No entanto, os dados do MAPA são transversais e os mecanismos causais só podem permanecer especulativos. A causa pode ser reversa, ou seja, o comprometimento cognitivo e a alteração da regulação da PA podem ser secundários a lesões cerebrovasculares silenciosas. Em estudos transversais, infartos lacunares silenciosos 23 e demência vascular caracterizada por lesões extensas na substância branca ou por múltiplos infartos lacunares 24 foram relacionados à ausência de decréscimos de NBP. Mudanças na variabilidade circadiana da PA indicam alterações dos sistemas reguladores do sistema nervoso central, mediadas pela ativação simpática. No entanto, por outro lado, a hiperreatividade simpática também pode estar etiologicamente ligada à síndrome de hipertensão e resistência à insulina 25 e afetar principalmente a função cognitiva por vasoconstrição e lesões cerebrais de pequenos vasos. O TMT reflete as funções subcorticofrontais, entre outras, e o desempenho prejudicado no TMT foi previamente associado a lesões subcorticais de pequenos vasos. 26 27

A PA baixa é sempre desejável ou existe um limite inferior abaixo do qual o tratamento anti-hipertensivo muito agressivo pode ser perigoso? Foi hipotetizado que a baixa pressão arterial sistêmica pode contribuir principalmente para a demência por meio de perfusão cerebral prejudicada e infartos incompletos da substância branca em áreas suportadas por vasos estenosados. 28 A imersão extrema, assim como a não-imersão, foi associada à doença cerebrovascular silenciosa identificada por imagem de ressonância magnética. 23 A demência moderada ou grave é acompanhada por níveis pressóricos mais baixos, mas em estágios avançados, é mais provável que seja um fenômeno secundário. 29 Um estudo anterior mostrou que as alterações cognitivas em hipertensos, hipoteticamente mediadas por mecanismos metabólicos ou hemodinâmicos, poderiam ser restauradas com o tratamento. 30 Em nossa coorte, não existia uma relação em forma de J entre a PA e a função cognitiva, e também havia indicações de um efeito positivo do tratamento. Este último achado deve ser interpretado com cautela, pois pode ser devido à seleção.

Para resumir, nossos resultados apoiam a hipótese de que a lesão de órgão-alvo cerebral na hipertensão contribui para o comprometimento cognitivo. A deterioração cognitiva denota um comprometimento da qualidade de vida e também é um preditor de demência e mortalidade. 31 Ações para prevenir declínio adicional devem ser consideradas o mais cedo possível no curso da doença, isto é, antes que a demência se manifeste clinicamente. Como uma ligação com fatores de risco para doença vascular foi estabelecida, é urgente investigar se o declínio cognitivo adicional pode ser adiado por um tratamento preventivo mais intensivo. Existem evidências convincentes da importância do tratamento anti-hipertensivo adequado na prevenção primária da doença cerebrovascular, mesmo em idades mais avançadas, 32 e não há indicações de tratamento que cause deterioração cognitiva. 33 Nossos achados sugerem que o tratamento com agentes farmacológicos que mantêm o perfil pressórico normal de 24 horas e sem efeitos colaterais metabólicos deve ser preferido no manejo de idosos com hipertensão.


Feedback Loops: Glicose e Glucagon

  • Contribuição de Shannan Muskopf
  • Instrutor de Biologia do Ensino Médio no Distrito Escolar de Granite City
  • Fonte do Biology Corner

O controle do açúcar no sangue (glicose) pela insulina é um bom exemplo de mecanismo de feedback negativo. Quando o açúcar no sangue aumenta, os receptores no corpo percebem uma mudança. Por sua vez, o centro de controle (pâncreas) secreta insulina no sangue, reduzindo efetivamente os níveis de açúcar no sangue. Assim que os níveis de açúcar no sangue atingem a homeostase, o pâncreas para de liberar insulina. Examine o gráfico abaixo para entender como funciona esse ciclo de feedback.

1. A imagem mostra dois tipos diferentes de estímulos (1 e 2), mas não explica qual é o estímulo que faz com que o açúcar no sangue aumente ou diminua. Com base nas pistas do gráfico, quais são os dois estímulos?

2. O que acontece quando o açúcar no sangue aumenta?

3. Qual é o efeito do glucagon? Quais células liberam glucagon?

4. Qual é o efeito da insulina? Quais células liberam insulina?

5. Qual é o nível normal de glicose no sangue? Por que isso é chamado de & quotset point. & Quot

6. O que você esperaria que acontecesse se o açúcar no sangue fosse 120 mg / 100 mL? Seja específico.

7. Uma pessoa com diabetes não consegue regular o açúcar no sangue, principalmente porque o pâncreas não libera insulina suficiente. Para tratar a doença, uma pessoa deve monitorar o açúcar no sangue; se o açúcar no sangue estiver alto, ela deve tomar uma injeção de insulina. Como você acha que eles precisariam tratar a hipoglicemia?

8. Em uma única frase, explique a relação entre o pâncreas e a homeostase.

9. Para onde vai a glicose liberada no sangue?

10. Explique como o termostato da sua casa usa um sistema de feedback negativo para manter a temperatura da sua casa.


DISCUSSÃO

A apoptose é comum em diabetes e distúrbios degenerativos do sistema nervoso central. Ela está envolvida na perda de células β no diabetes tipo 1 (44,45), ocorre na retinopatia diabética (46) e foi reivindicada (43,47,48) como um fenômeno proeminente na neuropatia diabética, que, no entanto, não foi reproduzido por outros investigadores (49).

Essas discrepâncias são devidas ao excesso de confiança na coloração de TUNEL como um indicador de apoptose em neurônios do gânglio da raiz dorsal, excedendo 30% em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina (43,47). Mesmo as freqüências modestas de neurônios TUNEL-positivos relatados aqui provavelmente não refletem a verdadeira morte celular por apoptose. Em vez disso, parâmetros de suporte adicionais, como análises morfométricas, ensaios de PCR mediados por ligação e indicadores de estresse apoptótico, como a atividade da caspase 3 e a expressão de Bax, precisam ser considerados para obter uma avaliação precisa da morte celular apoptótica, conforme descrito por Cheng e Zochodne (49 )

Descrevemos anteriormente uma perda neuronal apoptótica relacionada à duração no hipocampo de ratos BB / Wor do tipo 1 (21) e ratos BBZDR / Wor do tipo 2 (22). A apoptose no diabetes tem sido atribuída à hiperglicemia e estresse oxidativo (43,47,48), embora o papel potencial da ação prejudicada da insulina não tenha sido abordado (35,37).

Aqui, demonstramos que a substituição do peptídeo C insulinomimético protege contra a disfunção cognitiva e a perda neuronal do hipocampo ao prevenir vários estresses apoptóticos. Esses efeitos foram alcançados na ausência de um efeito sobre a hiperglicemia, sugerindo que a disfunção cognitiva diabética é em parte causada pela ação prejudicada da insulina / peptídeo C.

A insulina, o peptídeo C da pró-insulina e o IGF proporcionam efeitos antiapoptóticos (34,50). Originalmente, acreditava-se que os efeitos apoptóticos da insulina eram mediados pelo receptor IGF-1, no entanto, estudos recentes revelaram que a insulina exerce seus efeitos antiapoptóticos por meio de seu próprio receptor via sinalização dependente de Raf-1 (50). Este achado é consistente com os dados que mostram que os efeitos antiapoptóticos da insulina e / ou peptídeo C são mediados via estimulação da quinase PI-3, ativação de p38, desinibição do inibidor de κB, translocação de NF-κB, promoção de Bcl2, e inibição de jun NH2-fosforilação de quinase terminal (21,34).

A inativação de NF-κB terá consequências na regulação gênica do receptor de TNF, Bcl2e Bcl-xL, que desempenham papéis importantes na apoptose (34,51,52). No presente estudo, embora a substituição do peptídeo C tenha tido efeitos preventivos significativos na expressão endógena suprimida do receptor de insulina, receptor de insulina IGF e IGF-2, ela não forneceu proteção completa. Em ratos BBZDR / Wor (22) isohiperglicêmicos e normo-C-peptidêmicos tipo 2 (22), o receptor de insulina do hipocampo endógeno é normal, enquanto o receptor de insulina IGF e IGF-2 são suprimidos de forma semelhante aos animais substituídos por peptídeo C. Isso sugere que a hiperglicemia ou o metabolismo lipídico perturbado associado podem desempenhar papéis contribuintes.

Além da insulina (34), hormônio do crescimento e prostaglandina E2 desempenham papéis regulatórios na síntese extra-hepática de IGF (53). Prostaglandina E2 os níveis são significativamente suprimidos no tecido neural do rato BB / Wor (54), fornecendo, portanto, uma explicação plausível. Embora não seja conhecida, a possível resistência à insulina no sistema nervoso central no diabetes tipo 2 pode ser responsável pela expressão de IGF prejudicada.

O estresse oxidativo é um fator importante na apoptose relacionada ao diabetes (43,48,55). Vários mecanismos levam ao estresse oxidativo, como disfunção mitocondrial, caspase 12 ativadora de estresse do retículo endoplasmático, peroxidação lipídica e receptor para ativação de produtos finais de glicação avançada, bem como diminuição da produção de glutationa e superóxido dismutase. A geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a peroxidação lipídica são ainda mais facilitadas pelos aumentos mediados por Fas / TNFβ no estresse apoptótico (56,57). O estresse oxidativo leva à apoptose por meio do aumento da ceramida (58), atividade hiperglutamatérgica (59) ou ativação de AIF, perpetuando a permeabilização mitocondrial (56,60) e mediando a apoptose independente da caspase (60-62).

Aqui, demonstramos que a substituição do peptídeo C previne o aumento da expressão da caspase 12, indicativo de disfunção do retículo endoplasmático, coloração nuclear de 8-OHdG, refletindo dano ao DNA induzido por estresse oxidativo e coloração nuclear de AIF. Portanto, o peptídeo C previne a disfunção mitocondrial e do retículo endoplasmático e danos ao DNA induzidos pelo estresse oxidativo. Isso está em desacordo com a falta de efeitos do peptídeo C na peroxidação lipídica do nervo periférico ou nas enzimas de defesa antioxidante enquanto corrige os déficits neurovasculares, dissociando assim o último do estresse oxidativo (63). O NGF pode bloquear a indução de ROS e estabilizar o potencial da membrana mitocondrial (48). Aqui, a substituição do peptídeo C evitou a diminuição da expressão endógena de NGF e NGFR-tiosina quinase A do receptor. Isso não é inesperado, uma vez que a insulina normaliza a expressão de NGF (64) e é necessária para sua ligação ao receptor quinase A de NGFR-tiosina (65). Além disso, o efeito do peptídeo C no NGFR p75 fornece uma explicação adicional, uma vez que a ativação da família de receptores Fas / TNF induz ROS via liberação de AIF mitocondrial e peroxidação lipídica (57,61,66,67). Os efeitos benéficos no sistema NGF, portanto, contribuem para os efeitos positivos no estresse oxidativo. Além do papel da ativação da via Fas / TNF na exacerbação do estresse oxidativo, perturba jun NH2-quinase terminal e p38, alimentando assim os efeitos apoptogênicos causados ​​por aberrações da via da PI-3 quinase (68).

PARP é ativado por quebras de fita de DNA e desempenha um papel no reparo do DNA e na apoptose (69). A apoptose induz a clivagem do PARP de 113 kDa em fragmentos de 89 e 24 kDa. A presença de PARP clivada é, portanto, uma indicação de apoptose. PARP participa da apoptose independente da caspase através da via AIF derivada da mitocôndria (69). A prevenção da expressão de PARP de 89 kDa e presença nuclear de PARP em ratos BB / Wor substituídos por peptídeo C sugere um efeito na apoptose independente de caspase mediada por PARP. Esses achados foram confirmados em células de neuroblastoma humano expostas a alto teor de glicose, nas quais o peptídeo C juntamente com a insulina maximizaram o efeito protetor na expressão de PARP clivada.

Em resumo, a substituição do peptídeo C em ratos diabéticos tipo 1 previne a disfunção cognitiva progressiva ao prevenir a perda neuronal induzida por apoptose no hipocampo e potencialmente em outras regiões do cérebro. Vários mecanismos apoptóticos estão envolvidos neste processo. O peptídeo C preveniu significativamente a apoptose mediada por NGFR P75 e a atividade apoptótica induzida por estresse oxidativo, bem como estresses apoptóticos independentes de caspase relacionada a PARP e AIF. Teve efeitos parciais, mas significativos, nos mecanismos apoptóticos relacionados à via da PI-3 quinase. Esses efeitos foram refletidos na prevenção significativa da expressão pró-apoptótica de Bax e caspase 3 ativa. Portanto, os presentes dados demonstram que a ação insulinomimética prejudicada pelo peptídeo C desempenha um papel proeminente na encefalopatia diabética primária. Isto é ainda apoiado por dados de ratos BBZDR / Wor diabéticos de tipo 2 com idade, duração e hiperglicemia. Este modelo mostra níveis normais de peptídeo C, perda neuronal significativamente mais suave e um espectro de atividades apoptóticas (22) semelhantes àquelas relatadas aqui em ratos BB / Wor do tipo 1 substituídos por peptídeo C. À medida que esse modelo tipo 2 torna-se cada vez mais deficiente em insulina e peptídeo C, ele mostra uma aceleração no desenvolvimento da polineuropatia diabética (37). Pode-se especular que um agravamento semelhante da encefalopatia diabética primária pode ocorrer conforme eles se tornam cada vez mais deficientes em insulina e peptídeo C, potencialmente explicando a maior incidência de déficits cognitivos em pacientes mais velhos com duração presumivelmente mais longa de diabetes tipo 2 possivelmente deficiente em insulina (9, 10).

Em conclusão, os presentes dados mostram que a atividade prejudicada do peptídeo C no diabetes insulinopênico do tipo 1 desempenha um papel proeminente na encefalopatia diabética primária. Eles sugerem que a substituição do peptídeo C da pró-insulina em pacientes diabéticos tipo 1 provavelmente tem um efeito protetor sobre os déficits cognitivos relacionados à duração do diabetes.


3 A SINALIZAÇÃO IR / IGF-1 DO CÉREBRO GENETICAMENTE ALTERADA IMPACTA A FUNÇÃO MITOCONDRIAL E O METABOLISMO

A expressão de IR no cérebro varia entre as diferentes regiões e é particularmente alta nos neurônios em comparação com as células da glia, 59 e a interação da insulina e da sinalização mitocondrial exerce especificidade regional. A sinalização neuronal da insulina regula o metabolismo de todo o corpo, incluindo os níveis hormonais, a ingestão de alimentos e a composição corporal, além de afetar a cognição e o comportamento. Consequentemente, a deficiência específica de neurônio do receptor de insulina (NIRKO) induz obesidade sensível à dieta com aumento da gordura corporal, leptina plasmática e concentrações de insulina junto com uma leve resistência à insulina em camundongos machos e fêmeas, bem como aumento da ingestão de alimentos exclusivamente em fêmeas . 60 Além disso, camundongos NIRKO exibem disfunção mitocondrial cerebral, incluindo área mitocondrial menor e contagem aumentada de mitocôndrias. 61 O nocaute induzível (KO) do IGF-1R nos neurônios causa uma assinatura alterada da expressão gênica das vias dependentes da mitocôndria, incluindo proliferação neuronal, metabolismo energético e homeostase do Ca 2+. 62 Além disso, a sinalização do IGF-1R regula a ativação neuronal ao regular o manuseio do Ca 2+ mitocondrial. 44 A redução de IGF-1R no cérebro induz retardo de crescimento e prolonga a expectativa de vida, 63 ao passo que um KO neuronal induzível na idade adulta atenua a progressão da DA por meio do clareamento intensificado de β-amiloide. 64 Curiosamente, a superexpressão do substrato do receptor de insulina 2 (IRS2) induz disfunção mitocondrial e aumento do estresse oxidativo em camundongos com doença de Huntington, sugerindo que a sinalização IGF-1R-IRS2 irrestrita no cérebro ainda impacta negativamente a função mitocondrial e a saúde do cérebro. 65 Ainda assim, esses dados sugerem que ambos os receptores são responsáveis ​​pelos efeitos induzidos pela insulina / IGF-1 observados após a aplicação de insulina / IGF-1 intranasal. Porém, a sinalização de IR e IGF-1R no cérebro difere em relação à regulação mitocondrial com efeitos específicos do receptor no metabolismo e na função cerebral.

Além das diferenças gerais específicas do receptor no cérebro sobre a função mitocondrial, há também efeitos específicos da região da sinalização de IR / IGF-1R no metabolismo. Embora um IRKO específico do hipotálamo (NKX2.1 IRKO) não altere a homeostase energética, 66 a deficiência de IR em neurônios anorexigênicos POMC-positivos aumenta a taxa de utilização de ácidos graxos, 67 a deficiência de IR em neurônios orexigênicos relacionados a proteínas positivas relacionadas com Agouti aumentou a glicose hepática a produção 56 e IRKO em neurônios que expressam NPY até aumentam a ingestão de alimentos, destacando o papel variado dessas populações neuronais no controle da homeostase energética. 68 No entanto, um efeito da insulina na função mitocondrial nesses modelos não foi investigado até agora. Um efeito semelhante na ingestão de alimentos, peso corporal e ganho de massa gorda é observado em neurônios dopaminérgicos expressando tirosina hidroxilase com deleção do receptor de insulina. 69 Curiosamente, a deficiência de RI em regiões dopaminérgicas, como o putâmen caudado, resulta em sinais claros de disfunção mitocondrial, 61 indicando que a insulina controla a função mitocondrial nessa região e, junto com ela, o metabolismo potencial. O receptor de insulina KO em astrócitos (IRKO GFAP) induz um aumento na ansiedade e comportamentos do tipo depressivo em camundongos por uma redução na liberação de dopamina neuronal e uma diminuição na liberação de ATP glial no sistema dopaminérgico. 70 Em outro estudo, a respiração mitocondrial estava aumentada em astrócitos sem RI, enquanto sua morfologia só foi alterada em resposta à administração periférica de glicose, exemplificada pelo tamanho reduzido. Esses dados mostram que a sinalização IR em astrócitos modula uma resposta adaptativa das mitocôndrias à disponibilidade de nutrientes e regula a insulina sistêmica e a tolerância à glicose. 71 Como a deficiência de IR em neurônios e células da glia causa aumento da fissão na mitocôndria, esse fenótipo modulado pela insulina parece ser independente do tipo de célula. No entanto, se este fenótipo é verdadeiro para todas as regiões do cérebro, merece mais pesquisas.Em contraste com a sinalização IR, a deficiência do receptor IGF-1 em astrócitos causa diminuição da respiração e produção de ATP e também está associada a defeitos da cadeia respiratória mitocondrial em humanos, 72, 73 indicando um papel diferencial da insulina e sinalização do receptor IGF-1 em astrócitos com respeito à função e morfologia mitocondrial. No geral, esses dados revelam claramente que a interação IR / IGF-1R com a função mitocondrial no cérebro é crucial para a homeostase da energia celular e o metabolismo energético adequado, embora diferenças regionais estejam presentes, levando a resultados diferentes em relação ao metabolismo. Assim, é interessante investigar se diferentes concentrações de insulina ou de análogos da insulina variam em relação ao resultado metabólico e comportamental e, portanto, representam uma opção terapêutica potencial diferente para o tratamento de doenças (Tabela 3).


Resumo

A síndrome metabólica (SM), um agrupamento de fatores de risco para diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular, foi associada a disfunção cognitiva e anormalidades cerebrais. Esta revisão descreve a literatura sobre o impacto da SM no cérebro e na cognição e sugere direções para pesquisas futuras. Uma pesquisa bibliográfica para relatos de SM e cognição e imagens cerebrais foi realizada para adultos e adolescentes não idosos. Não foram encontrados estudos descrevendo SM e cérebro ou cognição entre adolescentes, portanto, também incluímos estudos que investigaram os componentes individuais da SM nessa faixa etária. A maioria dos estudos encontrou associações entre SM e disfunção cognitiva. Vários domínios cognitivos foram afetados pela SM em adultos. Em adolescentes, a maioria dos achados foi no funcionamento executivo. A literatura de imagens cerebrais em adultos implicou a SM no acidente vascular cerebral isquêmico, alterações na substância branca e alteração no metabolismo cerebral. Para adolescentes, fatores individuais de SM foram associados a perdas de volume no hipocampo e nos lobos frontais. A MetS impacta negativamente o desempenho cognitivo e a estrutura do cérebro. Modelos explicativos potenciais incluem reatividade vascular prejudicada, neuroinflamação, estresse oxidativo e metabolismo anormal de lipídios no cérebro. Postulamos que o comprometimento associado à resistência à insulina na reatividade cerebrovascular é um mecanismo importante subjacente aos déficits cerebrais vistos na SM.

Introdução

A Síndrome Metabólica (SM) foi chamada de epidemia global pela Organização Mundial da Saúde 1 e é considerada um grande problema de saúde pública, 2 estimando-se que 34% dos americanos com mais de 20 anos sejam afetados. 3,4 Entre os adolescentes, estima-se que 9,4% têm SM, e a prevalência sobe para 44,2% entre os obesos. 5 Portanto, a SM é uma das poucas síndromes clínicas que afeta grande parte da população em geral e é potencialmente reversível por intervenções estabelecidas. 6

Este artigo acompanha a série ATVB em Foco: Síndrome Metabólica e Resistência à Insulina: Mecanismos e Consequências, publicada na edição de agosto de 2012.

A SM é conhecida por afetar a cognição e aumentar o risco de demência. 6,7 O interesse em compreender os mecanismos fisiopatológicos subjacentes à SM e seu impacto na função cerebral informará possíveis intervenções. Mudanças cognitivas positivas foram observadas em algumas intervenções direcionadas aos componentes da SM. 8,9

A SM, descrita pela primeira vez como Síndrome X, foi proposta por Reaven em 1988 10 em uma tentativa de fornecer uma explicação fisiopatológica unificadora para a tendência de glicemia de jejum prejudicada, dislipidemia e hipertensão se agruparem em alguns indivíduos, que apresentavam risco aumentado de doença cardiovascular e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). 11 Como a resistência à insulina (RI) é considerada a principal condição subjacente na Síndrome X, outros cunharam o termo síndrome de RI. 12 Esse foco nas associações entre RI e outros fatores de risco cardiovascular levou à criação de definições clínicas de SM pela Organização Mundial do Coração, 13 a Federação Internacional de Diabetes (IDF), 14 e o Terceiro Painel de Tratamento de Adultos do Programa Nacional de Educação sobre Colesterol (NCEP ATP III), 15 na tentativa de identificar pacientes com risco aumentado para doenças cardiovasculares e DM2.

A definição mais comumente usada para SM nos Estados Unidos é a descrita pelo NCEP ATP III, que é a presença de 3 ou mais dos seguintes critérios: (1) obesidade abdominal: cintura & gt102 cm (& gt40 polegadas) para homens ou & gt88 cm (& gt35 polegadas) para mulheres (2) triglicerídeos ≥150 mg / dL (3) lipoproteína de alta densidade & lt40 mg / dL para homens ou & lt50 mg / dL para mulheres (4) pressão arterial ≥130 / ≥85 mm Hg ou uso atual de medicamentos anti-hipertensivos e (5) glicemia de jejum ≥110 mg / dL. A IDF usa uma definição ligeiramente modificada em que 1 dos 3 critérios deve ser obesidade abdominal, além de 2 dos outros 4 critérios, e o limite anormal para glicose em jejum é definido como ≥100 mg / dL ou DM2 previamente diagnosticado).

Objetivos da avaliação

Três revisões foram publicadas recentemente sobre SM e declínio cognitivo em adultos mais velhos, com foco em indivíduos com alto risco de demência ou com demência. 16–18 Esta revisão concentra-se no impacto da SM no funcionamento cognitivo e na integridade do cérebro em adultos e adolescentes não idosos funcionalmente normais. Embora nosso foco seja predominantemente em associações cerebrais à SM propriamente dita, nossa revisão para populações jovens também destaca associações dos fatores individuais de SM com cognição e cérebro devido à escassez de pesquisas para essa população. Damos atenção especial à RI, pois, em nossa opinião, é fundamental para o impacto da síndrome no cérebro. No final da revisão, fornecemos uma breve visão geral de um modelo explicativo potencial para o impacto da SM no cérebro.

Seleção de Literatura

Conhecimento

Apenas artigos que examinaram o funcionamento cognitivo como um resultado associado a um diagnóstico de SM foram selecionados para a revisão de adultos. Foi necessário o uso de vários testes neuropsicológicos para pelo menos um domínio cognitivo. Foram excluídos os relatos que se basearam em autorrelato ou que utilizaram apenas medidas globais / de triagem de funcionamento, como o Mini Exame do Estado Mental. Bancos de dados eletrônicos foram pesquisados ​​usando os termos: síndrome metabólica emparelhada com cognição, função cognitiva, desempenho cognitivo ou função neuropsicológica.

Para a pesquisa de crianças e adolescentes, os critérios de inclusão e os termos de pesquisa espelharam os dos estudos com adultos, com a exceção de que artigos abordando a síndrome de Prader-Willi ou enfocando crianças menores de 10 anos de idade foram excluídos. Foi realizada uma busca expandida, incluindo termos como obesidade, sobrepeso, índice de massa corporal, hipertensão, lipídios, lipoproteína de alta densidade, triglicerídeos, pressão arterial, RI e hiperglicemia. Um total de 20 estudos foram incluídos, 10 para adultos e 10 para adolescentes.

Imagem cerebral

Para a literatura de imagens cerebrais, pesquisas no MEDLINE foram realizadas por palavras-chave e termos, como síndrome metabólica, cérebro, cérebro, infarto, lesão, ressonância magnética, imagem por tensor de difusão e espectroscopia. A literatura relatando o envolvimento do cérebro na SM em adultos era bastante limitada, e não encontramos publicações entre crianças ou adolescentes descrevendo as associações entre a SM e o cérebro. Portanto, entre crianças ou adolescentes, expandimos nossa pesquisa para incluir também os termos IR, pré-diabetes e T2DM (o extremo do espectro da SM).

Avaliação Neuropsicológica da Cognição

Os testes neuropsicológicos avaliam o funcionamento em domínios cognitivos, como inteligência, memória e aprendizagem, linguagem, funcionamento executivo, velocidade de processamento e habilidades perceptivo-sensoriais. No entanto, a literatura oferece pouca consistência em testes individuais usados ​​para medir domínios cognitivos específicos.

Impacto da MetS na Cognição em Adultos

Um resumo dos estudos incluídos nesta revisão pode ser encontrado na Tabela 1. A maioria dos estudos relata que a SM e seus componentes têm um impacto negativo na cognição. 19–25 No entanto, os resultados podem variar por sexo, com os homens sendo mais afetados em alguns relatórios, 22,26 mulheres em outros, 25 e alguns relatando nenhuma diferença de sexo. 23

Tabela 1. Dez estudos da associação entre cognição e síndrome metabólica em adultos não idosos (idade média & lt65 anos)

Testes cognitivos: AVLT indica Teste de Aprendizagem Auditivo Verbal BLG, Baumler's Lern ​​und Gedachtnistest BNT, Boston Naming Test BSAT, Teste de Antecipação Espacial de Brixton COWAT, Teste de Associação de Palavras Oral Controlado CPT, Teste de Desempenho Contínuo (original ou II, 2ª edição) CTRM, Camden Topográfico Recognition Memory CVLT, California Verbal Learning Test (original ou II, 2ª edição) DART, National Adult Reading Test - versão holandesa DSB, Digit Span Backward DSS, Digit Span Subtest DSST, Teste de Substituição de Símbolo de Dígito FAB, Bateria de Avaliação Frontal GPT, Ranhura do Pegboard Teste JLO, Julgamento de Orientação de Linha LDST, Teste de Substituição de Letra-Dígito MMSE, Mini-Exame do Estado Mental PPT, Teste Purdue Pegboard RCF, Figura Complexa de Rey SDMT, Teste de Modalidades de Símbolo Dígito TMT, Teste de Trilha (B, Teste B) VET, Teste de Elevador Visual WAIS, Escala de Inteligência de Wechsler para Adultos (R, Revisado III, 3ª edição) WASI, Escala de Inteligência Abreviada de Wechsler WCST, Teste de Classificação de Cartas de Wisconsin 15WLT, 15- Word Learning Test WMS, Wechsler Memory Scale (R, Revised III, 3rd edition) WRT, Word Recall Test Terms: APOE, apoE BMI, índice de massa corporal DCV, doença cardiovascular FA, anisotropia fracionada HOMA-IR, avaliação do modelo de homeostase resistência à insulina HRT, terapia de reposição hormonal hs-CRP, Hx de proteína C reativa de alta sensibilidade, história de QI, quociente de inteligência SM, síndrome metabólica MRI, ressonância magnética NCEP-APT III, National Cholesterol Education Program Third Adult Treatment Panel III nonsig, sig não significativo, DM2 significativo, WML diabético tipo 2, lesão de substância branca.

* Utilizou os critérios de MetS do NCEP-APT III.

† Usou um critério modificado de MetS do NCEP-APT III.

‡ Utilizou os critérios de MetS da International Diabetes Federation.

Vários domínios cognitivos são afetados, mesmo após o controle de fatores médicos, como doença cardiovascular e DM2, 27 lesões cerebrais silenciosas, 21 educação e nível socioeconômico, 21,22 humor depressivo, doença coronariana e achados de ressonância magnética. 22 A SM tem sido associada a déficits de memória, habilidades visuoespaciais, funcionamento executivo, velocidade de processamento e funcionamento intelectual geral. 21-25,27,28

Alguns estudos não relatam associações significativas entre SM e cognição. 29,30 A falta de achados significativos pode ser resultado da baixa sensibilidade da bateria de testes escolhida, bem como do estado de saúde do grupo controle, que muitas vezes inclui indivíduos com 1 ou 2 fatores de risco para SM. Por exemplo, Gatto e cols. 31 não mostraram diferenças de grupo; entretanto, a análise de regressão de toda a sua população usando o número real de critérios de MetS atendidos (0–5) mostrou reduções significativas no desempenho cognitivo com cada critério de MetS adicional atendido.

Impacto da MetS na Cognição em Crianças e Adolescentes

Atualmente não há literatura sobre SM e cognição em crianças e adolescentes, mas há alguma sobre componentes individuais da SM (Tabela 2). Em 2011, Smith e cols. 32 publicaram uma revisão explorando as ligações entre obesidade e cognição ao longo da vida. Em crianças, a maioria dos achados sobre a cognição na obesidade tem sido predominantemente no funcionamento executivo, 33–36 um domínio cognitivo conhecido por depender de um lobo frontal intacto. Os lobos frontais ainda estão se desenvolvendo durante a adolescência, 37 o que pode tornar essa região do cérebro mais vulnerável à desregulação metabólica. A função executiva prejudicada também pode desempenhar um papel no desenvolvimento da obesidade, principalmente se levar à inibição da resposta prejudicada e à alimentação excessiva. 38 Reduções na atenção e no funcionamento global ou QI também foram relatadas na obesidade infantil. 33,36,39,40 Prejuízos na atenção podem contribuir para o mau desempenho em outros domínios cognitivos e podem ajudar a explicar os déficits relatados no funcionamento executivo e no QI.

Mesa 2. Dez estudos transversais da associação entre cognição e fatores da síndrome metabólica em crianças e adolescentes

Testes Cognitivos: AAB indica Bateria de Avaliação de Atenção CCTB, Bateria de Teste Cognitivo Computadorizado CPT, Teste de Desempenho Contínuo (original II, 2ª edição) DSB, Dígito Span Backward DSMT, Dígito Span Memory Task DVT, Dígito Vigilância IGT, Iowa Gambling Task IQ, Intelligence Quotient K-BIT, Kaufman Brief Intelligence Test SDAG, Parent Attention Deficit Scale ToL, Tower of London TMT, Trail Making Test (B, Trial B) WASI, Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence WCST, Wisconsin Card Sorting Test WISC, Wechsler Intelligence Scale for Children (R, Revisado IV, 4ª edição) WRAT, Wide Range Achievement Test (original IV, 4ª edição) WRAML, Wide Range Assessment of Memory and Learning (original 2, 2ª edição) Termos do WRAT-IV: BP, QI da pressão arterial, inteligência quociente não inteligente, PIQ não significativo, quociente de inteligência de desempenho SES, status socioeconômico sig, TIQ significativo, quociente de inteligência total TV, VIQ de televisão, quociente de inteligência verbal RCQ, proporção cintura-quadril.

Lande e cols. 41 descobriram que 50% das crianças com pressão arterial elevada estavam com sobrepeso ou obesas e que aquelas com pressão arterial sistólica ≥ percentil 90 para idade, sexo e altura tiveram pontuação significativamente pior em atenção / concentração, visual-espacial e matemática tarefas.

A glicose de jejum prejudicada, um importante componente da SM, é frequentemente um precursor do DM2, que tem sido fortemente relacionado à disfunção cognitiva em adultos. 42 Nosso laboratório relatou que adolescentes obesos com DM2 apresentam desempenho consistentemente pior do que pares semelhantes, também obesos, no funcionamento global, função executiva, memória e atenção. 43 Visto que é raro encontrar um indivíduo jovem com DM2 que também não preenche os critérios para SM, é provável que achados semelhantes estejam presentes entre adolescentes obesos com SM.

Há apenas um relatório que não encontrou deficiências cognitivas estatisticamente significativas associadas à obesidade e ao excesso de peso. 44 No entanto, neste relatório, o grupo de crianças mais pesado pontuou consistentemente mais baixo em todas as medidas cognitivas avaliadas, exceto uma.

Impacto da MetS no cérebro em imagens de adultos

Os componentes individuais da SM são conhecidos por terem consequências cerebrais negativas independentes, 45-48, mas as evidências de envolvimento do cérebro na SM como um todo permanecem bastante limitadas. MetS é um fator de risco conhecido para acidente vascular cerebral isquêmico. 49 Existem vários relatos de dano cerebral isquêmico subclínico em adultos com SM. O aumento do infarto silencioso do cérebro foi observado tanto em idosos de 50 quanto em indivíduos de meia-idade com SM. 21,51 Outros relataram aumento da prevalência de arteriosclerose intracraniana, 52 hiperintensividades da substância branca periventricular (MW) e lesões subcorticais de WM. 53 Usando imagem por tensor de difusão, Segura e cols. 54 caracterizaram reduções da integridade microestrutural WM envolvendo principalmente os lobos frontal e temporal. Mais anormalidades WM foram associadas ao número crescente de componentes da SM, 50,53 e essas associações também podem ser motivadas por fatores de risco vascular individuais. 50,51,53

Haley e cols. 30 demonstraram mudanças no metabolismo cerebral caracterizadas por aumento das razões mioinositol / creatina e glutamato / creatina na substância cinzenta occipitoparietal em adultos de meia-idade cognitivamente intactos com SM. Aumento da razão mioinositol / creatina, sugestivo de microglia aumentada ou neuroinflamação, foi relatado no DM2. 55 Usando ressonância magnética funcional, Hoth e cols. 56 observaram ativação cerebral embotada na ausência de comprometimento cognitivo. Em conjunto, essas alterações subclínicas no metabolismo cerebral e na reatividade cerebrovascular podem representar comprometimento cerebral precoce associado a distúrbios metabólicos periféricos.

Impacto da MetS no cérebro de crianças e adolescentes em imagens

Não existem dados atualmente sobre o impacto da SM no cérebro pediátrico. A maioria dos indivíduos com SM tem RI, 57 que é provavelmente a força motriz por trás das complicações cerebrais relatadas na SM. 10,58 Bruehl e cols. 59 relataram que, em relação àqueles sem RI, adolescentes obesos com DM2 tinham menores volumes do hipocampo e mais atrofia do lobo frontal. Além disso, descrevemos entre adolescentes com IR uma resposta embotada ao despertar do cortisol (CAR), um bom indicador da integridade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). 60 Mais importante, o achado de uma relação inversa entre o CAR e os níveis de insulina em jejum e entre o CAR e os volumes do hipocampo apóia o papel dos distúrbios metabólicos nas anormalidades estruturais do cérebro, que levam à desregulação do eixo HPA. 61 Além disso, descrevemos reduções específicas do volume da substância cinzenta no córtex orbitofrontal, associadas à desinibição do comportamento alimentar entre adolescentes obesos (com e sem RI). 36

Discussão

Há uma falta de consenso sobre as relações entre SM e seus componentes e saúde cognitiva, o que é parcialmente explicado pela falta de consistência nos domínios cognitivos selecionados para avaliação, diferenças na qualidade dos testes selecionados, dados demográficos das populações estudadas (ou seja, diferenças em idade, raça, sexo e nível educacional), falta de uma definição padrão de SM, desenhos de estudos transversais versus longitudinais e dificuldade em separar o impacto de fatores individuais ou combinações de fatores de SM do da própria síndrome. As anormalidades cognitivas e cerebrais associadas à SM podem resultar da sinergia dos diferentes fatores de risco componentes. Além disso, poucos estudos usaram um grupo de controle livre de qualquer fator de risco para SM. Além disso, as diferenças de sexo não foram amplamente abordadas e os resultados até o momento têm sido inconsistentes. A SM foi associada a um pior desempenho executivo em mulheres, mas não em homens. 25 Além disso, foram encontrados prejuízos em vários domínios cognitivos ao longo da vida, com a memória preservada até a 6ª década, quando os prejuízos são encontrados, 24 indicando que a SM pode ser um fator contribuinte importante no agravamento da memória para as mulheres. Embora alguns dos estudos que citamos excluam indivíduos com doenças psiquiátricas ou neurológicas importantes, os estudos não especificam outros medicamentos ou, se especificam, não os explicam. Dado que excluímos estudos com indivíduos com idade média & gt65 anos, é menos provável que os estudos relatados tenham os efeitos de confusão da polifarmácia que freqüentemente ocorre em idosos. No entanto, não temos como identificar se alguns achados cognitivos relatados na literatura são resultado de efeitos colaterais farmacológicos.

Potencial modelo explicativo para déficits cerebrais associados à SM

Vários modelos explicativos potenciais foram propostos para o efeito nocivo da MetS no cérebro e na cognição, incluindo neuroinflamação, estresse oxidativo, metabolismo lipídico cerebral anormal e reatividade vascular prejudicada, entre outros. Embora uma discussão de todos esses modelos esteja além do escopo desta breve revisão, usaremos um modelo explicativo baseado em problemas de reatividade vascular associados a IR como exemplo.

Reatividade cerebrovascular prejudicada, 62 aumento da rigidez carotídea e espessura da íntima-média 63,64 foram relatados em adultos com SM. Dado que a artéria carótida é o principal suprimento de sangue para o sistema nervoso central e que a aterosclerose carotídea foi associada ao comprometimento cognitivo 65 e aumento da atrofia cerebral, 66 tais achados sugerem que o dano WM observado em adultos com SM é provavelmente de natureza vascular.

Da mesma forma, disfunção endotelial, rigidez carotídea e espessura da íntima-média também foram relatadas em crianças com SM, 67-69 obesidade, 70-73 hipertensão, 74-76 e DM2. 77,78 Aqueles com DM2 não controlado apresentam alterações carotídeas mais graves. 77 O envolvimento vascular provavelmente desempenha um papel no comprometimento cognitivo e cerebral em adultos. 79,80 Dado o aumento das anormalidades vasculares com o aumento das alterações metabólicas ao longo do espectro da SM em crianças, a SM provavelmente também afeta negativamente a estrutura e a função do cérebro em adolescentes.

Propomos que os efeitos prejudiciais da MetS e IR na integridade do cérebro são parcialmente dependentes das anormalidades da reatividade vascular associadas a essas condições. 81 Sugerimos um modelo conceitual que postula que quando uma região do cérebro é ativada (como ao realizar uma tarefa cognitiva), há um aumento da atividade sináptica naquela região, o que normalmente resulta em vasodilatação regional. 82 A reatividade vascular é a chave para a manutenção de processos dependentes de energia, como a ativação regional do cérebro, eliminando os resíduos metabólicos produzidos pela atividade neuronal (dióxido de carbono, excesso de lactato, outros metabólitos, calor, etc.). 82 Sabemos que no DM2 e na SM, existem prejuízos na vasodilatação endotelial-dependente. 83,84 Consequentemente, os indivíduos com SM podem não ser capazes de manter um ambiente neuronal ideal, particularmente durante períodos de alta demanda. Propomos que entre os indivíduos com IR e SM, a reatividade vascular (recrutamento capilar, nº 1 na Figura), um mecanismo que mantém um ambiente neuronal ideal durante a ativação do cérebro, é disfuncional. Propomos que essas reduções na reatividade vascular são o resultado dos efeitos deletérios diretos ou indiretos da RI (nº 2) e da inflamação associada à obesidade (nº 3) na microvasculatura. Há novas evidências que sustentam que a RI leva à inflamação e que a inflamação leva à RI (nº 4). O efeito resultante da RI e da inflamação é a redução da reatividade vascular cerebral. A reatividade vascular prejudicada pode, por sua vez, levar à incapacidade de manter processos dependentes de energia e eliminar resíduos metabólicos em condições de demanda aumentada. Propomos que essa disfunção endotelial, quando associada a outras influências potencialmente prejudiciais, como inflamação, desregulação do eixo HPA ou aumento do estresse oxidativo, pode causar danos ao cérebro, particularmente aquelas regiões mais vulneráveis ​​a danos. O modelo não aborda possíveis problemas que podem ocorrer após a reatividade vascular (nº 5 no diagrama acima).

Figura. Modelo que descreve as hipóteses de anormalidades da reatividade vascular cerebral, resultando em deficiências cerebrais.

Estudos futuros também devem explorar outros modelos explicativos, incluindo o impacto da inflamação como um mediador potencial para os efeitos prejudiciais da SM na estrutura e função do cérebro. A avaliação da inflamação e do estresse oxidativo diretamente no cérebro usando espectroscopia baseada em ressonância magnética pode ser uma próxima direção lógica para entender as associações entre SM e deficiências cognitivas. Além disso, estudos futuros devem usar desenhos longitudinais prospectivos, que permitirão conclusões mais sólidas sobre os possíveis mecanismos e melhor informar os modelos animais de acompanhamento. Os estudos de intervenção e aqueles que incorporam fatores de proteção, como uma dieta bem balanceada e saudável e exercícios, também ajudarão a melhor elucidar os mecanismos candidatos e melhorar iterativamente as intervenções que pretendem proteger o cérebro.

Fontes de financiamento

O estudo foi financiado pelo National Institutes of Health concede DK064087 e DK083537.


Efeitos colaterais da insulina

Revisado clinicamente por Drugs.com. Última atualização em 9 de abril de 2020.

Aplica-se à insulina: líquido injetável, solução injetável, suspensão subcutânea

Endócrino

A hipoglicemia é o efeito colateral mais comum e sério da insulina, ocorrendo em aproximadamente 16% dos pacientes diabéticos tipo 1 e 10% dos diabéticos tipo II (a incidência varia muito dependendo das populações estudadas, tipos de terapia com insulina, etc.). Embora haja respostas endocrinológicas contra-regulatórias à hipoglicemia, algumas respostas são diminuídas, ineficientes ou ausentes em alguns pacientes. A hipoglicemia grave geralmente se apresenta primeiro como confusão, sudorese ou taquicardia e pode resultar em coma, convulsões, arritmias cardíacas, déficits neurológicos e morte. O monitoramento da glicose no sangue ou na urina é recomendado em pacientes com risco de hipoglicemia ou que não reconhecem os sinais e sintomas de hipoglicemia. O risco de desenvolver hipoglicemia é maior em pacientes recebendo terapia com insulina por infusão contínua ou intensiva. A associação entre insulina e dislipidemia está sendo avaliada atualmente. [Ref]

O comprometimento neuropsicológico permanente foi associado a episódios recorrentes de hipoglicemia grave.

Em um estudo retrospectivo de 600 pacientes selecionados aleatoriamente com diabetes mellitus tratado com insulina, os únicos preditores confiáveis ​​de hipoglicemia grave foram uma história de hipoglicemia, uma história de lesão ou convulsão relacionada à hipoglicemia e a duração da terapia com insulina. Aqueles com história de hipoglicemia foram tratados com insulina por 17,4 anos, o que foi significativamente mais longo do que 14,3 anos nos pacientes tratados com insulina sem história de hipoglicemia.

A insulina humana não parece estar associada a episódios hipoglicêmicos com mais freqüência do que a insulina animal. Recomenda-se cautela ao mudar de insulina animal (bovina ou suína) para insulina suína purificada ou insulina humana biossintética, no entanto, devido ao aumento da potência ou biodisponibilidade. [Ref]

Ocular

Um distúrbio ocular incomum durante o início da terapia é a presiopia bilateral (visão embaçada). Acredita-se que isso seja devido a mudanças no equilíbrio osmótico entre o cristalino e os fluidos oculares e geralmente é autolimitado. [Ref]

Dermatológico

As reações dermatológicas à insulina podem resultar em lipo-hipertrofia (a insulina é lipogênica) ou lipoatrofia (provavelmente mediada imunologicamente). A incidência de lipoatrofia diminui acentuadamente com o uso de formas mais puras de insulina de porco ou insulina humana biossintética e quando os locais de injeção são alternados. Sem higiene adequada, as injeções subcutâneas de insulina podem ser complicadas por infecção. [Ref]

Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade - locais ou sistêmicas - estão se tornando raras (menos de 1% dos pacientes) devido ao uso de formas mais puras de insulina suína ou insulina humana biossintética. As reações locais podem se manifestar como eritema, edema, calor ou nódulos subcutâneos. Geralmente ocorrem nas primeiras duas semanas de terapia e depois desaparecem. A verdadeira alergia à insulina é rara e a sensibilização geralmente está associada a proteínas animais específicas em formas bovinas e menos puras de insulinas suínas. [Ref]

Um paciente diabético com verdadeira alergia à insulina pode sofrer dessensibilização. Kits e protocolos de dessensibilização estão disponíveis em alguns fabricantes de insulina. [Ref]

Imunológico

A análise imunológica de anafilaxia para algumas preparações de insulina em alguns casos revelou níveis séricos marcadamente elevados de IgE e IgG para protamina, mas não para insulina regular. [Ref]

As respostas imunológicas à insulina, particularmente às formulações de insulina animal, incluem a formação de anticorpos anti-insulina. A presença desses anticorpos faz com que a meia-vida de eliminação da insulina aumente. [Ref]

Cardiovascular

As consequências cardiovasculares da hiperinsulinemia estão sendo avaliadas. Dada a alta frequência de doenças microvasculares e macrovasculares em pacientes com diabetes, alguns especialistas estão avaliando a insulina como um possível agente aterogênico. Controvérsia e estudos contínuos envolvem o papel da hiperinsulinemia como precursora da hipertensão. [Ref]

Outros fatores de risco cardiovascular que são acentuados em pessoas com intolerância a carboidratos e hipertensão incluem anormalidades na função plaquetária, fatores de coagulação, sistema fibrinolítico e dislipidemia. A relação entre diabetes, insulina e esses distúrbios está atualmente sob investigação.

A insulina pode contribuir para a patogênese da hipertensão, estimulando o sistema nervoso simpático, promovendo a retenção renal de sódio e / ou estimulando a hipertrofia do músculo liso vascular. Pode induzir dislipidemia, promovendo a síntese hepática de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDLs).

A insulina pode estimular a frequência cardíaca na ausência de hipoglicemia. [Ref]

Em geral

A terapia intensiva com insulina causa aumento da gordura corporal como resultado da eliminação da glicosúria e redução do gasto energético em 24 horas. A redução no gasto energético de 24 horas é o resultado de uma diminuição associada à insulina no ciclo de triglicerídeos / ácidos graxos livres e no metabolismo não oxidativo da glicose e das proteínas. [Ref]

O ganho de peso geral está associado ao uso de insulina, às vezes apresentando-se como edema associado à restauração abrupta do controle da glicose em um paciente cujo controle era anteriormente deficiente. O ganho de peso pode ser devido ao uso mais eficiente de calorias durante a terapia com insulina, sugerindo benefícios adicionais de modificações dietéticas e de exercícios. Pacientes em terapia intensiva com insulina podem apresentar maior probabilidade de ganho de peso. [Ref]

Metabólico

Os efeitos colaterais metabólicos da terapia com insulina podem ser particularmente importantes em pacientes que estão sendo tratados para cetoacidose diabética (CAD). A insulina aumenta o transporte intracelular de fosfato, que freqüentemente resulta em hipofosfatemia durante o tratamento da CAD. A hipocalemia e a hipomagnesemia foram associadas à CAD e podem ser devidas à insulina. [Ref]

Casos raros de hipofosfatemia têm sido associados ao uso de infusões de glicose, insulina e potássio durante o tratamento do infarto do miocárdio. [Ref]

Renal

A hipoglicemia está associada ao aumento da atividade plasmática de dopamina, epinefrina e renina plasmática. Alterações agudas na função renal durante a hipoglicemia induzida por insulina, portanto, podem resultar da estimulação direta dos nervos simpáticos eferentes para o rim e de mecanismos hormonais contra-reguladores. [Ref]

Os efeitos renais da hipoglicemia induzida por insulina incluem fluxo plasmático renal significativamente diminuído, taxa de filtração glomerular e taxa de excreção urinária de albumina significativamente aumentada. Essas alterações são reversíveis após a resolução da hipoglicemia. [Ref]

Hematologico

Os efeitos hematológicos da hipoglicemia induzida por insulina incluem um aumento acentuado na concentração do fator de von Willebrand. O aumento do fator de von Willebrand, combinado com a diminuição do volume plasmático associada à hipoglicemia e aumento da viscosidade plasmática, pode predispor os pacientes à redução da perfusão periférica ou fenômeno embólico. Foi relatado um único caso de anemia hemolítica induzida por insulina. [Ref]

Os efeitos da hipoglicemia induzida por insulina na hemostasia podem explicar algumas das observações clínicas do fenômeno embólico durante o tratamento da cetoacidose diabética.

Dados limitados mostram que os diabéticos têm uma concentração basal significativamente mais baixa de ativador do plasminogênio tecidual. [Ref]

Gastrointestinal

Casos raros de distúrbios gastrointestinais foram associados à insulina. O desconforto gastrointestinal tende a se resolver com a redução da dose. [Ref]

Referências

1. Tattersall RB, Gill GV "Unexplained óbitos de pacientes diabéticos tipo 1." Diabetic Med 8 (1991): 49-58

2. Fish HR, Chernow B, O'Brian JT "Respostas endócrinas e neurofisiológicas da hipófise à hipoglicemia induzida por insulina: uma revisão." Metabolism 35 (1986): 763-80

3. Bernstein RK "O fenômeno somogyi." Arch Intern Med 145 (1985): 575

4. Wredling R, Levander S, Adamson U, Lins PE "Comprometimento neuropsicológico permanente após episódios recorrentes de hipoglicemia grave no homem." Diabetologia 33 (1990): 152-7

5. Hilsted J, Bonde-Petersen F, Norgaard M-B, et al. "Alterações hemodinâmicas em hipoglicemia induzida por insulina em homem normal." Diabetologia 26 (1984): 328-32

6. Arnqvist HJ, Halban PA, Mathiesen UL, Zahnd G, von Schenck H "Hipoglicemia causada por anticorpos atípicos de insulina em um paciente com gamopatia monoclonal benigna." J Intern Med 234 (1993): 421-7

7. Moses RG, Hubert PA, Lewis-Driver DJ "Hipoglicemia severa: uma pesquisa prospectiva de um ano em wollongong." Med J Aust 142 (1985): 294-6

8. Patrick AW, Campbell IW "Hipoglicemia fatal no diabetes mellitus tratado com insulina: características clínicas e alterações neuropatológicas." Diabetic Med 7 (1990): 349-54

9. Reichard P, Britz A, Rosenqvist U "Tratamento de insulina convencional intensificado e prejuízo neuropsicológico." Br Med J 303 (1991): 1439-42

10. Boden G, Reichard GA, Hoeldtke RD, et al "Grave hipoglicemia induzida por insulina associada com deficiências na liberação de hormônios contra-reguladores." N Engl J Med 305 (1981): 1200-5

11. Frier BM, Corrall RJ, Davidson NM, et al., "Alterações nas células do sangue periférico em resposta à hipoglicemia aguda no homem." Eur J Clin Invest 13 (1983): 33-9

12. von Kriegstein E "Hipoglicemia com insulinas humanas e suínas". BMJ 306 (1993): 720

13. Teuscher A, Reinli K "Severe hypoglycemia in Diabetes Control and Complplications Trial." Lancet 343 (1994): 1097-8

14. Santiago JV "Manejo intensivo do diabetes insulino-dependente: riscos, benefícios e perguntas sem resposta." J Clin Endocrinol Metab 75 (1992): 977-82

15. Skyler JS "insulina humana após 10 anos." Diabetes Care 16 Suppl 3 (1993): 1-3

16. Mann SJ, Krakoff LR "Hipertensiva crise causada por hipoglicemia e propranolol." Arch Intern Med 144 (1984): 2427-8

17. Pladziewicz DS, Nesto RW "Hypoglycemia -uced silent myocardial ischemia." Am J Cardiol 63 (1989): 1531-2

18. Bloco MB, Rubenstein AH "Hipoglicemia espontânea em pacientes diabéticos com insuficiência renal." JAMA 213 (1970): 1863-6

19. Kidson W "O efeito Somogyi. Ele já existiu e que dano ele causou?" Med J Aust 159 (1993): 480-2

20. Stangenberg M, Persson B, Stange L, Carlstrom K "Insulin-induzida hipoglicemia em grávidas diabéticas." Acta Obstet Gynecol Scand 62 (1983): 249-52

21. Kalimo H, Olsson Y "Effects of graves hypoglycemia on the human brain." Acta Neurol Scand 62 (1980): 345-56

22. Urdl W, Desoye G, Schmon B, et al "Interações entre a insulina e o fator de crescimento semelhante à insulina I na patogênese da doença ovariana policística." Ann N Y Acad Sci 626 (1991): 177-83

23. Brodows RG, Williams C, Amatruda JM "Tratamento de reações à insulina em diabéticos." JAMA 252 (1984): 3378-81

24. Coscelli C, Lostia S, Lunetta M, Nosari I, Coronel GA "Segurança, eficácia e aceitabilidade de uma caneta de insulina pré-cheia em pacientes diabéticos com mais de 60 anos de idade." Diabetes Res Clin Pract 28 (1995): 173-7

25. Scoppola A, Testa G, Frontoni S, Maddaloni E, Gambardella S, Menzinger G, Lala A "Efeitos da insulina na síntese de colesterol em pacientes com diabetes tipo II." Diabetes Care 18 (1995): 1362-9

26. Ziegler D, Hubinger A, Gries FA "Alterações nos potenciais evocados auditivos do tronco cerebral durante a hipoglicemia induzida por insulina em pacientes diabéticos tipo 1." Diabetic Med 8 (1991): 805-11

27. Shimada R, Nakashima T, Nunoi K, et al "Arritmia durante a hipoglicemia induzida por insulina em um paciente diabético." Arch Intern Med 144 (1984): 1068-9

28. Caprio S, Amiel S, Tamborlane WV, et al "Defeito de ácido graxo livre e metabolismo de glicose oxidativo em IDDM durante a hipoglicemia." Diabetes 39 (1990): 134-41

29. Wolf JP, Massol J, Nguyen NU, Berthelay S "Arginina vasopressina resposta à hipoglicemia induzida por insulina em diabéticos insulino-dependentes com hipoglicemia assintomática." Horm Metab Res 22 (1990): 232-6

30. Yoo J, Peter S, Kleinfeld M "Hemiparesia hipoglicêmica transitória em um paciente idoso." J Am Geriatr Soc 34 (1986): 479-81

31. Egger M, Smith GD, Teuscher A "Hypoglycemia with human and porcine insulins." BMJ 306 (1993): 719-20

32. Orchard TJ, Maser RE, Becker DJ, et al "Uso de insulina humana e hipoglicemia: insights do estudo de epidemiologia de complicações do diabetes de Pittsburgh." Diabetic Med 8 (1991): 469-74

33. Daniel DG, Rabin PL "Disguises of delirium." South Med J 78 (1985): 666-72

34. Walker JD, Viberti G "Hipoglicemia noturna recorrente em um paciente diabético insulino-dependente recebendo uma pequena dose diária de insulina." Am J Med 88 (1990): 537-9

35. MacLeod KM, Hepburn DA, Frier BM "Freqüência e morbidade de hipoglicemia grave em pacientes diabéticos tratados com insulina." Diabet Med 10 (1993): 238-45

36. Bhatia V, Wolfsdorf JI "Hipoglicemia severa em jovens com diabetes mellitus insulino-dependente: frequência e fatores causais." Pediatrics 88 (1991): 1187-93

37. Karam J, Brink S, Clements R, et al "Avaliação da eficácia e segurança da insulina humana (novo) no tratamento de diabetes mellitus insulino-dependente: um ensaio clínico multicêntrico duplo-cego." Diabetes Care 6 (1983): 56-60

38. Borch-Johnsen K, Helweg-Larsen K "Morte súbita e insulina humana: existe uma ligação?" Diabet Med 10 (1993): 255-9

39. Tzamaloukas AH, Avasthi PS "Hipoglicemia durante a hemodiálise em diabéticos tratados com insulina." Nephron 61 (1992): 470-1

40. Kiser D "O efeito somogyi." Am J Nurs Fev (1980): 236-8

41. Garre M, Boles JM, Garo B, Mabin D "Edema cerebral na cetoacidose diabética: usamos muita insulina?" Lancet 1 (1986): 220

42. Krahn DD, Mackenzie TB "Síndrome de personalidade orgânica causada por hipoglicemia noturna relacionada à insulina." Psychosomatics 25 (1984): 711-2

43. Collier A, Matthews DM, Young RJ, Clarke BF "Fibrilação atrial transitória precipitada por hipoglicemia: dois relatos de caso." Postgrad Med J 63 (1987): 895-7

44. Kopman EA, Ramirez-Inawat RC "Parada cardíaca eletromecânica persistente após a administração de soluções cardioplégicas e de glicose-insulina-potássio." Anesth Analg 59 (1980): 69-71

45Kerr D, Reza M, Smith N, Leatherdale BA "Importância da insulina em respostas subjetivas, cognitivas e hormonais à hipoglicemia em pacientes com IDDM." Diabetes 40 (1991): 1057-62

46. ​​Johansen K, Ellegaard S, Wex S "Detecção de hipoglicemia noturna em diabéticos tratados com insulina por um medidor de temperatura da pele-condutância da pele." Acta Med Scand 220 (1986): 213-7

47. Steel JM, Masterton G, Patrick AW, McGuire R "Hiperventilação ou hipoglicemia?" Diabetic Med 6 (1989): 820-1

48. Vettor R, Mazzonetto P, Macor C, Scandellari C, Federspil G "Efeito da hiperinsulinemia orgânica endógena sobre a pressão sanguínea e triglicerídeos séricos." Eur J Clin Invest 24 (1994): 350-4

49. Langan SJ, Deary IJ, Hepburn DA, Frier BM "Comprometimento cognitivo cumulativo após hipoglicemia grave recorrente em pacientes adultos com diabetes mellitus tratados com insulina." Diabetologia 34 (1991): 337-44

50. Hepburn DA, MacLeod KM, Pell AC, Scougal IJ, Frier BM "Freqüência e sintomas de hipoglicemia experimentados por pacientes com diabetes tipo 2 tratados com insulina." Diabet Med 10 (1993): 231-7

51. Lingenfelser T, Renn W, Sommerwerck U, Jung MF, Buettner UW, Zaiser-Kaschel H, Kaschel R, Eggstein M, Jakober B "Função neurofisiológica de contrarregulação hormonal comprometida após episódios recorrentes de hipoglicemia induzida por insulina em pacientes com DMID . " Diabetes 42 (1993): 610-8

52. Berger W, Honegger B, Keller U, Jaeggi E "Sintomas de alerta de hipoglicemia durante o tratamento com insulina humana e suína em diabetes mellitus." Lancet 13/05/89 (1989): 1041-4

53. Lingenfelser T, Renn W, Plonz C, et al "Catecolamina resposta durante a hipoglicemia induzida por insulina humana e suína em pacientes IDDM." Diabetes Care 15 (1992): 261-4

54. Bressler R, Galloway JA "As insulinas." Ration Drug Ther 5 (1971): 1-6

55. Frier BM, Hepburn DA, Fisher BM, Barrie T "Queda na pressão intraocular durante a hipoglicemia aguda em pacientes com diabetes insulino-dependente." Br Med J 294 (1987): 610-1

56. Sjolie AK "Complicações oculares no diabetes mellitus tratado com insulina." Acta Ophthalmol (Copenh) S172 (1985): 1-77

57. Goldman JM, Wheeler MF "Lipodystrophy from recombinant DNA human insulin." Am J Med 83 (1987): 195-6

58. Berman BA, Ross RN "Conversas sobre alergia e imunologia: hipersensibilidade à insulina." Cutis 32 (1983): 320,28,30,32

59. Elte JW, van der Schroeff JG, van Leeuwen AW, Radder JK "Granuloma esclerosante após administração de curto prazo de depósito de insulina hoechst." Klin Wochenschr 60 (1982): 1461-4

60. Valenta LJ, Elias AN "lipodistrofia induzida por insulina em pacientes diabéticos resolvida por tratamento com insulina humana." Ann Intern Med 102 (1985): 790-1

61. Pietri A, Raskin P "Complicações cutâneas da terapia de infusão de insulina subcutânea contínua crônica." Diabetes Care 4 (1981): 624-6

62. Chin RL, Martinez R, Garmel G "Gas gangrene from subcutaneous insulin Administration." Am J Emerg Med 11 (1993): 622-5

63. Jordaan HF, Sandler M "Granuloma induzido por zinco: uma complicação única da terapia com insulina." Clin Exp Dermatol 14 (1989): 227-9

64. Fleming MG, Simon SI "Reação cutânea à insulina semelhante à acantose nigricans." Arch Dermatol 122 (1986): 1054-6

65. Reeves WG, Allen BR, Tattersall RB "Lipoatrofia induzida por insulina: evidências de uma patogênese imunológica." Br Med J 21/06/80 (1980): 1500-3

66. Brogden RN, Heel RC "insulina humana. Uma revisão de sua atividade biológica, farmacocinética e uso terapêutico." Drugs 34 (1987): 350-71

67. Schernthaner G "Imunogenicidade e potencial alergênico de insulinas animais e humanas." Diabetes Care 16 Suppl 3 (1993): 155-65

68. MacDonald MJ "Insulina convencional e humana: complicações da terapia com insulina em crianças." Prim Care 10 (1983): 691-706

69. Goldman JM, Brynildsen HC "Generalized allergy to porcine and bovine monocomponent insulins." Br Med J 281 (1980): 1494

70. Thompson DM, Ronco JJ "dessensibilização prolongada necessária para o tratamento de alergia generalizada à insulina humana." Diabetes Care 16 (1993): 957-8

71. Lyngsoe J, Vestermark S "A eficácia e segurança da insulina humana (novo) em pacientes diabéticos insulino-dependentes." Diabetes Care 6 (1983): 53-5

72. Gossain VV, Rovner DR, Mohan K "Sistêmica alergia à insulina humana (DNA recombinante)." Ann Allergy 55 (1985): 116-8

73. Altman JJ, Pehuet M, Slama G, Tchobroutsky C "Três casos de reação alérgica à insulina humana." Lancet 2 (1983): 524

74. Diem P, Spengler H, De Weck AL "Lymphocyte transform by insulin and insulin-zinc suspensions." Clin Exp Immunol 50 (1982): 155-62

75. Chideckel EW, Mullin CJ, Michael BE "Cimetidina na alergia à insulina." Diabetes Care 4 (1981): 503-4

76. Naparstek Y, Ben-Chetrit E, Okon E, Estrov Z, Eliakim M "linfadenopatia angioimunoblástica em um paciente com alergia à insulina: relato de caso." Cancer 47 (1981): 545-7

77. Wurzburger MI, Prelevic GM, Despotovic N, et al "Alergia de tipo retardado contra várias preparações de insulina, incluindo insulina semissintética humana." Ann Allergy 59 (1987): 44-7

78. Ross JM, Murali MR, DeLara TC, Cheron RG "Anafilaxia e resistência imunológica à insulina em uma mulher diabética com cetoacidose." Diabetes Care 7 (1984): 276-9

79. Stewart WJ, McSweeney SM, Kellett MA, et al "Aumento do risco de reações graves de protamina em diabéticos dependentes de insulina NPH submetidos a cateterismo cardíaco." Circulation 70 (1984): 788-92

80. Small P, Lerman S "Human insulin alergy". Ann Allergy 53 (1984): 39-41

81. Silverstone P "Reação alérgica generalizada à insulina humana." Br Med J 292 (1986): 933-4

82. Simmonds JP, Russel GI, Cowley AJ, et al. "Generalized alergia to porcine and bovine monocomponent insulins." Br Med J 08/02/80 (1980): 355-6

83. Burcelin RG, Eddouks M, Beylot M, Normand S, Boitard C, Feutren G, Landais P, Riou JP, Girard JR, Bach JF, et al "Hipersensibilidade à insulina durante remissões em pacientes com IDDM tratados com ciclosporina." Diabetes Care 16 (1993): 881-8

84. Carveth-Johnson AO, Mylvaganam K, Child DF "Reação alérgica generalizada com insulina humana sintética." Lancet 12/04/82 (1982): 1287

85. Jovanovic-Peterson L, Sparks S, Palmer JP, Peterson CM "A insulina injetada em jato está associada à diminuição da produção de anticorpos e variabilidade pós-prandial da glicose quando comparada com a insulina injetada por agulha em mulheres diabéticas gestacionais." Diabetes Care 16 (1993): 1479-84

86. Micic D, Brkic S, Kendereski A, Popovic V, Zoric S, Nikolic JA, Igrutinovic L, Ivanoska D, Manojlovic D, Micic J "Resistência imunológica à insulina biossintética humana - efeitos da imunossupressão e plasmaférese." Diabetes Res Clin Pract 19 (1993): 83-9

87. Dykewicz MS, Kim HW, Orfan N, Yoo TJ, Lieberman P "Immunologic analysis of anaphylaxis to protamine component in neutral protamine Hagedorn human insulin." J Allergy Clin Immunol 93 (1994): 117-25

88. Kahn CR, Mann D, Rosenthal AS, et al "A resposta imune à insulina no homem: interação de aloantígenos HLA e o desenvolvimento da resposta imune." Diabetes 31 (1982): 716-23

89. Bell DS "Resistência à insulina. Um problema freqüentemente não reconhecido que acompanha distúrbios médicos crônicos." Postgrad Med 93 (1993): 99-103,

90. Savage PJ, Soad MF "Insulin and atherosclerosis: villain bystander?" Br Heart J 69 (1993): 473-5

91. Koh H, Nambu S, Tsushima M, et al "Os efeitos da insulina no sistema cardiovascular em pacientes com doença cardíaca coronária." Arzneimittelforschung 34 (1984): 185-90

92. Bohrer H, Fleischer F, Krier C "Parada cardíaca hipercalêmica após cirurgia cardíaca após infusão de alta dose de glicose-insulina-potássio para suporte inotrópico." Anesthesiology 69 (1988): 949-53

93. Jarrett RJ "Insulin and atheroma". Lancet 30/05/87 (1987): 1272

94. Wieczorek I, Pell AC, McIver B, MacGregor IR, Ludlam CA, Frier BM "Coagulação e sistemas fibrinolíticos em diabetes tipo I: efeitos da oclusão venosa e hipoglicemia induzida por insulina." Clin Sci (Colch) 84 (1993): 79-86

95. Takata S, Yamamoto M, Yagi S, et al "Peripheral circulatory effects of insulin in diabetes." Angiology, fevereiro (1985): 110-5

96. Standl E "Hyperinsulinemia and atherosclerosis". Clin Invest Med 18 (1995): 261-6

97. Jarrett RJ "Is insulin atherogenic?" Diabetologia 31 (1988): 71-5

98. Mantle JA, Rogers WJ, Smith LR, et al, "Efeitos clínicos da glicose-insulina-potássio na função ventricular esquerda no infarto agudo do miocárdio: resultados de um ensaio clínico randomizado." Am Heart J 102 (1981): 313-24

99. Stern MP "O diabetes mellitus não dependente de insulina e as doenças cardiovasculares compartilham antecedentes comuns?" Ann Intern Med 124 (1 Pt 2) (1996): 110-6

100. Siani A, Strazzullo P, Giorgione N, et al "Aumento induzido por insulina na freqüência cardíaca e sua prevenção por propranolol." Eur J Clin Pharmacol 38 (1990): 393-5

101. Shinozaki K, Suzuki M, Ikebuchi M, Takaki H, Hara Y, Tsushima M, Harano Y "Resistência à insulina associada com hiperinsulinemia compensatória como um fator de risco independente para angina vasoespástica." Circulation 92 (1995): 1749-57

102. Genuth S "Administração de insulina exógena e risco cardiovascular em diabetes mellitus não insulino-dependente e insulino-dependente." Ann Intern Med 124 (1 Pt 2) (1966): 104-9

103. Slater EE "Resistência à insulina e hipertensão." Hypertension 18 (1991): I108-14

104. Brown RT, Polinsky RJ, Baucom CE "hipotensão induzida por insulina Euglycemic em falha autonômica." Clin Neuropharmacol 12 (1989): 227-31

105. Tenkanen L, Manttari M, Manninen V "Alguns fatores de risco coronários relacionados à síndrome de resistência à insulina e ao tratamento com gemfibrozil: experiência do estudo do coração de helsínquia." Circulation 92 (1995): 1779-85

106. Stout RW "Visão geral da associação entre insulina e aterosclerose." Metabolism 34 (1985): 7-12

107. Wheatley T, Edwards OM "Insulina edema e seu significado clínico: estudos metabólicos em três casos." Diabetic Med 2 (1985): 400-4

108. Evans DJ, Pritchard-Jones K., Trotman-Dickenson B "Insulin edema". Postgrad Med J 62 (1986): 665-8

109. Sowers JR, Standley PR, Ram JL, Jacober S, Simpson L, Rose K "fatores de hiperinsulinemia na patogênese da hipertensão e aterosclerose." Am J Hypertens 6 (1993): s260-70

110. Wingard DL, Barrettconnor EL, Ferrara A "A insulina é realmente um fator de risco para doenças cardíacas?" Diabetes Care 18 (1995): 1299-304

111. Swislocki A "Resistência à insulina e hipertensão." Am J Med Sci 300 (1990): 104-15

112. Carlson MG, Campbell PJ "terapia intensiva de insulina e ganho de peso em IDDM." Diabetes 42 (1993): 1700-7

113. Marwick TH, Woodhouse SP "Grave hipofosfatemia induzida por glicose-insulina-potássio terapia. Um relato de caso e proposta de protocolo alterado." Int J Cardiol 18 (1988): 327-30

114. Christensen CK, Christiansen JS, Christensen T, et al "O efeito de seis meses de infusão subcutânea contínua de insulina na função e tamanho dos rins em diabéticos insulino-dependentes." Diabetic Med 3 (1986): 29-32

115. Patrick AW, Hepburn DA, Swainson CP, Frier BM "Alterações na função renal durante a hipoglicemia aguda induzida por insulina em pacientes com diabetes tipo 1." Diabetic Med 9 (1992): 150-5

116. Fisher BM, Quin JD, Rumley A, et al "Effects of Aguda insulin-induzida hipoglycemia on hemostasis, fibrinolysis and haemorheology in insulin-dependente diabetic patients and control indivíduos." Clin Sci 80 (1991): 525-31

117. Fisher BM, Smith JG, McCruden DC, Frier BM "Respostas de células do sangue periférico e subpopulações de linfócitos a hipoglicemia induzida por insulina em diabetes humano insulino-dependente (tipo 1)." Eur J Clin Invest 17 (1987): 208-13

118. Yamreudeewong W, Cavell RM, Henann NE "Possível anemia hemolítica associada à terapia com insulina humana." DICP 24 (1990): 887

119. Riddle MC "Alívio dos sintomas gastrointestinais corrigindo o excesso de insulina." Diabetes Care 4 (1981): 296-8


Os benefícios para a saúde de relacionamentos fortes

Para muitos de nós, os feriados significam reuniões familiares, encontros com amigos e participação em atividades religiosas, comunitárias e locais de trabalho especiais. Essas ocasiões são uma oportunidade para conversarmos uns com os outros, trocar ideias e talvez dar algum apoio social um ao outro.

Conexões sociais como essas não apenas nos dão prazer, mas também influenciam nossa saúde a longo prazo de maneiras tão poderosas quanto um sono adequado, uma boa dieta e não fumar. Dezenas de estudos mostraram que as pessoas que têm o apoio social da família, dos amigos e de sua comunidade são mais felizes, têm menos problemas de saúde e vivem mais.

Por outro lado, uma relativa falta de laços sociais está associada à depressão e ao declínio cognitivo na velhice, bem como ao aumento da mortalidade. Um estudo, que examinou dados de mais de 309.000 pessoas, descobriu que a falta de relacionamentos fortes aumentou o risco de morte prematura por todas as causas em 50% - um efeito sobre o risco de mortalidade quase comparável a fumar até 15 cigarros por dia, e maior que obesidade e sedentarismo.

O que torna as conexões sociais saudáveis

Os cientistas estão investigando os fatores biológicos e comportamentais que são responsáveis ​​pelos benefícios para a saúde de se conectar com outras pessoas. Por exemplo, eles descobriram que ajuda a aliviar os níveis prejudiciais de estresse, que podem afetar adversamente as artérias coronárias, a função intestinal, a regulação da insulina e o sistema imunológico. Outra linha de pesquisa sugere que os comportamentos de cuidado desencadeiam a liberação de hormônios que reduzem o estresse.

A pesquisa também identificou uma gama de atividades que se qualificam como apoio social, desde ofertas de ajuda ou conselhos a expressões de afeto. Além disso, as evidências sugerem que os efeitos do apoio social na melhoria da vida se estendem tanto ao doador quanto ao receptor.

Tudo isso é uma notícia encorajadora porque o envolvimento atencioso com outras pessoas pode ser uma das estratégias de saúde mais fáceis de acessar. É barato, não requer nenhum equipamento ou regime especial e podemos usá-lo de várias maneiras.

O que conta como suporte social

A qualidade de nossos relacionamentos é importante. Por exemplo, um estudo descobriu que mulheres de meia-idade que tinham casamentos e relacionamentos do tipo conjugal altamente satisfatórios tinham um risco menor de doenças cardiovasculares em comparação com aquelas em casamentos menos satisfatórios. Outros estudos relacionaram interações decepcionantes ou negativas com a família e amigos com problemas de saúde. Uma linha de pesquisa intrigante encontrou sinais de imunidade reduzida em casais durante discussões conjugais especialmente hostis.

Ter uma rede de relacionamentos importantes com apoio social também pode fazer a diferença. Um grande estudo sueco com pessoas com 75 anos ou mais concluiu que o risco de demência era menor naquelas com uma variedade de contatos satisfatórios com amigos e parentes.

Fortalecendo os laços nesta temporada de festas

Perto das férias, é fácil ser pego no turbilhão das atividades sociais e talvez perder de vista seu propósito mais profundo: fornecer uma oportunidade para as pessoas se reunirem. É claro que nem todas as formas de convívio nas férias promovem a saúde - comer ou beber em excesso, por exemplo. Da mesma forma, os contatos sociais não aumentam uniformemente o nosso bem-estar. Portanto, durante esta temporada agitada, reserve um tempo para promover seus relacionamentos mais significativos. Escolha atividades que tenham mais probabilidade de trazer alegria para você e as pessoas de quem você gosta. Delegue ou descarte tarefas que ocupam seu tempo, ou execute-as junto com a família ou amigos. E se você não consegue se reunir com todos que gostaria, faça planos para vê-los após o feriado.


Como a masturbação afeta o cérebro?

Muitos mitos e equívocos continuam a espalhar a ideia de que a masturbação é, de alguma forma, prejudicial à saúde. No entanto, a masturbação pode ter vários benefícios à saúde.

Decidir se masturbar ou não é uma escolha pessoal. No entanto, a masturbação pode ter vários efeitos positivos, incluindo aumentar os hormônios e substâncias químicas que promovem emoções, sentimentos e sensações positivas.

Enquanto isso, a maioria dos efeitos negativos associados à masturbação concentra-se em como alguém se sente a respeito do ato em si, e não nas implicações físicas no corpo.

Continue lendo para aprender como a masturbação afeta o cérebro, bem como o que é o vício em masturbação, métodos de tratamento e prevenção e quando consultar um médico.

Compartilhar no Pinterest Crédito da imagem: baytunc / Getty Images

Existem inúmeros benefícios potenciais para a saúde da masturbação.

Hormônio e liberação de produtos químicos

A pesquisa mostra que a masturbação, bem como outras atividades sexuais que levam ao prazer sexual ou orgasmo, desencadeiam a liberação de hormônios e substâncias químicas envolvidas no centro de recompensa de prazer do cérebro. Esses incluem:

Dopamina: Conhecida como o hormônio da “felicidade”, a dopamina é um importante neurotransmissor envolvido na motivação, movimento e busca de recompensa.

Oxitocina: O hormônio do “amor” oxitocina tem uma ampla gama de efeitos comportamentais e fisiológicos, como a promoção de comportamentos sexuais, sociais e maternos associados à felicidade. O hormônio também ajuda a apoiar o bem-estar, a interação social positiva, o crescimento e a cura.

Serotonina: A serotonina é um neurotransmissor que ajuda a mediar a felicidade, o otimismo e a satisfação. Também existe uma ligação entre os níveis mais elevados de serotonina e um aumento do humor.

Endorfina: As endorfinas são conhecidas como substâncias químicas que causam bem-estar e reduzem a dor melhor do que a morfina. Eles são responsáveis ​​pela sensação prazerosa ou alta associada ao exercício.

Prolactina: A prolactina é um hormônio que promove respostas fisiológicas à reprodução, controle do estresse e regulação emocional.

Endocanabinóides: Esses neurotransmissores são vitais para recompensar comportamentos como exercícios, interação social e alimentação. Eles também ajudam a regular processos como dor, inflamação, metabolismo, função cardiovascular, aprendizado e memória, ansiedade, depressão e vício.

Norepinefrina / noradrenalina: É um neurotransmissor estimulante que aumenta e regula a transmissão da dopamina, substância ligada aos níveis de felicidade.

Adrenalina: A adrenalina reduz o estresse ajudando a regular a frequência cardíaca, os diâmetros dos vasos sanguíneos e das vias aéreas e aspectos do metabolismo.

A liberação desses vários hormônios pode, por sua vez, levar aos seguintes benefícios para a saúde:

Estresse e ansiedade reduzidos

A liberação de ocitocina das atividades sexuais parece diminuir os hormônios do estresse, como o cortisol, ao mesmo tempo que promove o relaxamento. A prolactina também ajuda a regular as respostas ao estresse.

Melhorar o sono

A masturbação libera hormônios e neurotransmissores para ajudar a reduzir o estresse e a pressão arterial, ao mesmo tempo que promove o relaxamento, o que pode facilitar o adormecimento.

Um estudo de 2019 que entrevistou 778 adultos descobriu que havia uma percepção clara de resultados de sono favoráveis ​​associados ao orgasmo. Muitos entrevistados sentiram que a masturbação ajudou a reduzir o tempo que leva para adormecer e melhorar a qualidade do sono.

Dor reduzida

As endorfinas são os analgésicos naturais do corpo. Os endocanabinóides também são conhecidos por ajudar a regular os processos de dor e inflamação. Esses analgésicos naturais também podem ajudar a aliviar a dor menstrual.

Um estudo de 2013 descobriu que a atividade sexual leva ao alívio parcial ou total das enxaquecas e algumas cefaleias em salvas.

Melhoria da função imunológica

A masturbação aumenta os níveis de prolactina e endocanabinóides, que ajudam a regular o sistema imunológico. Ele também aumenta os hormônios e neurotransmissores que reduzem o estresse.

Humor melhorado

A masturbação pode aumentar os níveis hormonais associados a um humor positivo, como dopamina, oxitocina e endorfinas.

Melhore o foco e a concentração

Ao aumentar os níveis de hormônios e neurotransmissores envolvidos na aprendizagem, memória e motivação, a masturbação pode melhorar o foco e a concentração.

Um estudo de 2020 descobriu que medicamentos usados ​​para melhorar o foco e a concentração, como a Ritalina, podem funcionar aumentando os níveis circulantes de dopamina e aumentando a motivação para completar tarefas difíceis.

Melhorar a autoestima

A masturbação pode aumentar os níveis de adrenalina. Os pesquisadores associam níveis mais elevados de adrenalina salivar e urinária a níveis mais elevados de crescimento pessoal ou senso de propósito de vida. Aprender como se dar prazer também pode fortalecer e melhorar a imagem corporal.

Melhorar a função sexual

Muitos dos hormônios e neurotransmissores envolvidos no ciclo de resposta sexual humana ajudam a regular o próprio ciclo, promovendo a liberação de compostos estimulantes em níveis mais elevados.

Cognição melhorada

A prolactina tem efeito neuroprotetor, reduzindo o dano neural em resposta ao estresse. A dopamina também parece contribuir para a cognição saudável. Um estudo de 2016 descobriu que a atividade sexual aumentou a recordação e o sequenciamento do número em homens mais velhos e a recordação em mulheres mais velhas com idades entre 50-89.


Assista o vídeo: Pamięć i uwaga. Trening zdolności poznawczych - dr hab. Przemysław Bąbel audio (Novembro 2021).