Em formação

O que desencadeia a morte celular programada em humanos (de fora da célula)?


O que desencadeia a morte celular programada em humanos? É decidido pelo cérebro (para todo o corpo)? Ou é uma decisão local de uma célula por seu ambiente? Algo mais?

Sei que pode haver casos diferentes. Mas gostaria de ter uma ideia geral de onde (e por que, na verdade) isso acontece.

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Conforme vinculado por um comentário abaixo - um tipo de morte celular (necrose) simplesmente "acontece" com uma célula. E talvez existam outros tipos que são decididos pela célula. O que estou perguntando (e tentando entender mais) é sobre a ideia de que a morte celular pode ser iniciado externamente à célula porque seria benéfico para todo o organismo. Como "a separação dos dedos das mãos e dos pés" mencionada na Wikipedia. "Quem" o iniciaria? Existem exemplos do CNS iniciando-o? Notificando a célula pelos nervos? Por hormônios? Eles são iniciados por células vizinhas? (E em caso afirmativo - quais células têm a "influência" para enviar tais sinais?)

O que estou tentando entender é quem decide quando uma célula morre nos casos em que é não a própria célula.


A resposta é, em parte, depende. Vamos pensar no caminho PI3K / AKT. Akt fosforila ativamente o BAD, que anula a via de apoptose Bax / Bak. Os RTKs na membrana plasmática ativam essa via quando associados a fatores de sobrevivência. Na ausência de fatores de sobrevivência, Akt se tornaria desfosforilado e você teria um movimento líquido em direção à apoptose. Em uma forma particular de morte celular chamada anoikis, isso poderia ser tão simples quanto separar-se da matriz extracelular. Portanto, qualquer coisa que interrompa a ligação dos fatores de sobrevivência pode desempenhar um papel.

No caso da resposta imune, as células Tc ativadas podem induzir a apoptose, secretando enzimas formadoras de poros, bem como enzimas que ativam diretamente as caspases. As células Tc também expressam Fas em sua membrana, que está envolvida na via extrínseca da apoptose. O TNF (fator de necrose tumoral) também pode ligar os receptores da superfície celular como uma espécie de fator de morte e levar à apoptose.

Estes são apenas exemplos, algumas pesquisas genéricas sobre apoptose, necroptose, entose e uma miríade de outros mecanismos de morte programada fornecerão uma visão geral muito abrangente.


Um evento que vem à mente é o uso de radiação em pacientes com câncer. A radiação é um evento externo que pode desencadear a apoptose em humanos 1. Quando pacientes com câncer recebem radiação, o tratamento é localizado. O cérebro não está dizendo às células para morrerem, são os efeitos da radiação na célula.

A radiação ionizante também pode induzir apoptose por meio da geração de espécies de radicais livres de oxigênio 2.

As espécies de radicais livres de oxigênio fazem isso procurando por elétrons na composição molecular da célula 3.


Apoptose: o mecanismo molecular da morte celular programada (notas curtas)

O que é apoptose? Por que a apoptose é conhecida como ‘morte celular programada’?

O número total de células em um órgão ou organismo é fundamentalmente fixado em uma faixa específica em todos os organismos multicelulares. Em todo organismo multicelular, o número de células é efetivamente controlado por duas estratégias - (a) regulando a divisão celular e (b) regulando a morte celular. Se as células não são mais necessárias, elas cometem suicídio (autodestruição) ativando um programa de sinalização de morte intracelular. Assim, este processo de morte é conhecido como ‘Morte Celular Programada’. Esta via de morte celular programada é chamada Apoptose.

O termo apoptose em grego significa literalmente "caindo’. Assim como as folhas velhas "caem" das árvores sem afetar a vida da planta, a morte celular apoptótica não interfere no funcionamento do órgão e do organismo. A característica mais marcante da apoptose é que, se uma célula sofre a morte celular programada, as células vizinhas não são danificadas. A morte apoptótica de uma célula e sua subsequente fagocitose por uma célula vizinha ou por um macrófago permitem que os componentes orgânicos da célula de morte sejam efetivamente reciclados.

A apoptose é mais conhecida como "Morte Celular Programada". É uma cadeia de eventos natural bem orquestrada, bem sequenciada e executada em tempo hábil que leva à morte de uma célula.

Quais são as características da morte celular por apoptose?

Uma morte celular apoptótica é caracterizada por:

Ø Redução do núcleo

Ø Perda de adesão às células vizinhas

Ø Formação de bolhas de membrana (externalização do folheto interno da membrana)

Ø Condensação e fragmentação da cromatina (DNA)

Ø Formação de pequena cromatina fragmentada em estruturas delimitadas por membrana chamadas corpos apoptóticos

Ø Envolvimento rápido dos restos celulares apoptóticos pelo processo de fagocitose

fonte da imagem: cc wikipedia

O que são "corpos apoptóticos"?

Durante a morte celular por apoptose, o núcleo é fragmentado em muitos corpos discretos de cromatina devido à degradação do DNA nuclear. Cada um desses fragmentos nucleares é circundado por membrana plasmática em bolha e essas unidades foram germinadas da célula apoptótica. Assim, ao completar a apoptose, o conteúdo da célula é convertido em muitas pequenas vesículas chamadas 'corpos apoptóticos’. Os corpos apoptóticos são imediatamente fagocitados pelos macrófagos ou pela célula saudável circundante.

(fonte da imagem: cc wikipedia)

A apoptose é natural ou patogênica?

A apoptose é um natural processo. Cerca de 10 a 10 11 células no corpo humano morrem todos os dias pelo processo de apoptose. A apoptose é essencial para o desenvolvimento embrionário adequado em organismos superiores. Por exemplo, a separação dos dedos das mãos e dos pés em um embrião humano em desenvolvimento ocorre porque as células entre os dedos sofrem apoptose durante o desenvolvimento embrionário. A apoptose também ajuda a prevenir a perpetuação de danos genéticos letais no corpo. A morte celular por apoptose pode ocorrer em uma célula quando seu material genético está gravemente danificado e não pode ser retificado pelo mecanismo de reparo de DNA embutido. Às vezes, a apoptose pode ser patogênica, como a morte de neurônios saudáveis ​​que leva à doença de Alzheimer.

Formação de dedos alados devido à falta de morte celular apoptótica durante o desenvolvimento embrionário (cc wikipedia)

Como a apoptose foi descoberta?

O termo apoptose foi cunhado por John Kerr, Andrew Wyllie e A.R. Currie em 1972. A base molecular da apoptose foi elucidada pela primeira vez pelos estudos em um nematóide. Caenorhabditis elegans. O verme C. elegans constantemente mantêm seu número de células em seus estágios embrionário e adulto. Durante o desenvolvimento embrionário, o verme produz exatamente 1.090 células. Entre essas 1.090 células, 131 células estão precisamente destinadas a morrer por apoptose durante o desenvolvimento. Estudos posteriores com o verme identificaram um gene específico envolvido no controle do processo de apoptose e é denominado CED-3. Um verme com o gene CED-3 inativo por mutação não consegue induzir a morte celular por apoptose no estágio de desenvolvimento embrionário. Isso mostra que o CED-3 desempenha um papel crucial na execução do processo de morte celular programada. Mais tarde, os cientistas identificaram genes homólogos ao CED-3 de C. elegans em outros organismos, incluindo humanos e posteriormente nomeados como Caspases.

Caenorhabditis elegans (fonte da imagem: cc Wikipedia)

O que são caspases? Qual é a importância das caspases na apoptose?

Caspases são uma família de proteínas presentes em humanos e outros animais que são homólogas ao produto do gene CED-3 de C. elegans. Caspases são proteases de cisteína envolvidos na execução da morte celular por apoptose. As proteases de cisteína são uma categoria de enzimas proteases com um resíduo de cisteína em seu sítio ativo. As caspases são produzidas como zimógenos inativos chamados pró-caspases. Pró-caspases são ativadas para caspases durante os estágios iniciais da apoptose. A ativação da pró-caspase em caspases é obtida pela remoção catalítica de uma parte da cadeia peptídica. Caspases ativadas são responsáveis ​​pela maioria dos eventos moleculares na via de sinalização de apoptose.

Como as caspases executam a apoptose? Quais são os alvos das caspases durante a apoptose?

As caspases executam a apoptose ao direcionar e clivar seletivamente uma grande variedade de moléculas-chave nas células. As moléculas alvo mais importantes de caspases durante a apoptose são fornecidas abaixo:

(1). Proteína quinases: Proteína quinases, tais como Focal Adesão Quinase (FAK), Proteína Quinase B (PKB), Proteína Quinase C (PKC) e Raf1. A inativação do FAK causa o desprendimento das células apoptóticas de suas células vizinhas devido à inibição da adesão celular.

(2) Lamin: As lâminas formam o revestimento interno da membrana nuclear e, portanto, a clivagem das lâminas leva à desintegração da lâmina nuclear (membrana nuclear) e à quebra do núcleo.

(3). Proteínas do citoesqueleto: A clivagem de proteínas do citoesqueleto, como actina, tubulina e filamentos intermediários, leva ao encolhimento das células.

(4). cafajeste (DNases ativadas por caspase): CAD é uma endonuclease. Em uma célula normal, a endonuclease CAD existe em um estágio inativo. A clivagem do CAD pela caspase ativa a enzima CAD. O CAD ativado então se transloca para o núcleo e cliva e degrada o DNA.

O que são sinais apoptóticos?

Quaisquer estímulos que podem induzir e iniciar a via de morte celular programada são chamados de sinais apoptóticos. A fonte de sinais apoptóticos pode ser de dois tipos diferentes, como os provenientes de fontes externas e os sinais originados na própria célula. Com base na fonte de sinais, existem essencialmente dois tipos de vias de sinalização apoptótica. Eles são:

(1). Via apoptótica intrínseca: Aqui, os estímulos apoptóticos são originados internamente na própria célula-alvo. O sinal interno mais importante que induz a sinalização intrínseca é o dano grave ao DNA que não pode ser retificado pelo mecanismo de reparo do DNA.
(2) Via extrínseca apoptótica: Aqui, os estímulos vêm de uma fonte externa (não da própria célula). Os sinais apoptóticos externos mais importantes são as citocinas, como o Fator de Necrose Tumoral (TNF). (O mecanismo exato das vias intrínsecas e extrínsecas da apoptose será discutido mais tarde).

Mesmo que as cascatas de sinalização das vias extrínsecas e intrínsecas sejam separadas, sempre há uma interlocução entre essas duas vias. A via extrínseca pode induzir a ativação da via intrínseca da apoptose.

Quais são os significados da apoptose?

A apoptose é um evento benéfico. Além disso, a falha em regular a apoptose pode resultar em danos a órgãos ou organismos. Os principais significados da apoptose são dados a seguir:

Ø A apoptose ajuda a manter a homeostase em organismos multicelulares.

Ø A apoptose também ajuda a manter o tamanho corporal adequado.

Ø A apoptose mantém a constância do número de células em um órgão ou organismo.

Ø A morte celular por apoptose é um pré-requisito para o desenvolvimento embrionário adequado.

Ø Pelo processo de apoptose, o corpo pode eliminar células indesejadas, tais como:

$ A célula com DNA gravemente danificado

$ A célula com mutação fatal

$ A célula infectada com patógeno (vírus)

$ Células indesejadas formadas durante o desenvolvimento embrionário

$ Células que devem ser mortas durante o desenvolvimento adequado da arquitetura neuronal

Ø A apoptose também ajuda a matar os linfócitos T com receptores para as proteínas presentes na célula normal. Essas células T são produzidas durante o desenvolvimento embrionário. Esses perigosos linfócitos T são eliminados por morte celular por apoptose.

Ø A morte celular por apoptose pode ser patogênica em alguns casos.

Ø A apoptose está envolvida em algumas doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington pela eliminação de neurônios essenciais.

Ø A falha em induzir a apoptose é a principal razão para a maioria dos cânceres.

Como os macrófagos reconhecem especificamente as células apoptóticas para fagocitose?

Tanto a via intrínseca quanto a extrínseca da apoptose convergem ativando as mesmas caspases executoras, isto é, a caspase-3. À medida que a sinalização apoptótica prossegue, a célula perde o contato com a célula vizinha e começa a encolher. A célula finalmente se encolhe em uma ou mais estruturas fechadas por membrana condensadas chamadas de corpo apoptótico. Os corpos apoptóticos são caracterizados pela presença de fosfatidilserina em sua superfície externa. A fosfatidilserina é um lipídio da membrana presente apenas no folheto interno da membrana plasmática. Durante a morte celular por apoptose, ocorre a inversão da membrana plasmática, o que resulta na externalização de resíduos de fosfatidilserina. Essas moléculas de fosfatidilserina externalizadas são osme coma sinais'Para os macrófagos. Os macrófagos reconhecem estescoma-me'Sinalizam e fagocitam completamente os corpos apoptóticos. Assim, a morte celular por apoptose é concluída sem derramar o conteúdo celular no ambiente extracelular. Isso é muito significativo porque a liberação de fragmentos de células pode desencadear respostas inflamatórias que acabam por causar danos graves aos tecidos.

Qual é a relação entre apoptose e câncer?

O câncer é um processo patológico de divisão descontrolada de células que leva ao desenvolvimento do tumor. Algumas células cancerosas também têm o potencial de invadir tecidos saudáveis ​​por um processo chamado metástase. O câncer é essencialmente a divisão descontrolada de uma célula anormal com mutações de dano genético. Se a sinalização apoptótica estiver funcionando corretamente, essas células indesejadas podem ser eliminadas do corpo pela via de morte celular programada. Assim, a principal razão do câncer é a falha em induzir a apoptose em uma célula indesejada e, como resultado, a célula indesejada se perpetua sem qualquer controle.

Perguntas de revisão ...

(1). Defina apoptose.
(2) Por que a apoptose é conhecida como "morte celular programada"?
(3). Quais são as características da morte celular por apoptose?
(4). O que são corpos apoptóticos?
(5). A apoptose é natural ou patogênica?
(6). O que significa bolha de membrana?
(7). Como a apoptose foi descoberta?
(8). O que são caspases? Qual é a importância das caspases na apoptose?
(9). Como as caspases executam a apoptose? Quais são os alvos das caspases durante a apoptose?
(10). O que são sinais apoptóticos?
(11). Quais são os significados da apoptose?
(12). Qual é a relação entre apoptose e câncer?
(13). Qual é a diferença entre apoptose e necrose?
(14). Qual a importância da apoptose no desenvolvimento embrionário?
(15). Qual é o papel de C. elegans na descoberta da apoptose?
(16). Quem descobriu a apoptose?
(17). O que é CED? Qual a sua importância na apoptose?
(18). Quais são os principais alvos das caspases em humanos durante a apoptose?
(19). O que se entende por via intrínseca de apoptose?
(20). O que se entende por via extrínseca da apoptose?
(21). Dê alguns exemplos de sinais apoptóticos intrínsecos.
(22). Dê alguns exemplos de sinais apoptóticos extrínsecos.
(23). Diferencie pró-caspases e caspases.


Introdução

A morte celular é um processo essencial na geração de organismos multicelulares, 1 envolvendo duas vias com características morfológicas distintas: apoptose e necrose. 2,3 A apoptose, extensivamente investigada como ativação transcricional programada de genes específicos, 4 possui características que incluem a ativação de endonucleases, conseqüente degradação do DNA em fragmentos oligonucleossômicos e ativação de caspases. 5,6 O citoplasma encolhe, mas as organelas e a membrana plasmática mantêm sua integridade por um longo período. Em vitro, as células apoptóticas são finalmente fragmentadas em múltiplas vesículas esféricas fechadas por membrana. Na Vivo, esses corpos apoptóticos são eliminados por fagócitos, a inflamação é evitada e as células morrem em "anonimato imunológico". 7

A necrose tem sido referida como morte celular acidental causada por dano físico ou químico 3,7 e geralmente é considerada um processo não programado. É caracterizada por um núcleo picnótico, edema citoplasmático e desintegração progressiva das membranas citoplasmáticas, que levam à fragmentação celular e liberação de material no compartimento extracelular. Na necrose, a decomposição é mediada principalmente pela atividade proteolítica, mas as identidades precisas das proteases e seus substratos são pouco conhecidas. 8 Uma elevação na ligação e ativação do plasminogênio na superfície celular em células danificadas e mortas, entretanto, foi evidente. 9

Dentro dos focos de células necrosantes, ocorre uma reação inflamatória aguda. 10 O dano celular leva à falha em excluir o cálcio do interior da célula, resultando na ativação de fosfolipases dependentes de cálcio. 11 Ácido araquidônico, liberado dos fosfolipídios da membrana pela fosfolipase A2, serve como o precursor para a biossíntese consequente de eicosanóides, que desempenham papéis importantes em vários fenômenos celulares, incluindo inflamação, proliferação, diferenciação, funções imunológicas e carcinogênese. 12,13 As ciclooxigenases (COXs) são enzimas limitantes da taxa de conversão do ácido araquidônico em prostanóides. COXs geram endoperóxidos de prostaglandina (PG) precursores, principalmente PGH2, que são posteriormente metabolizados por isomerases específicas em cinco prostanóides bioativos primários (PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2, e tomboxano A2, TxA2) 14 A isoforma COX constitutiva, COX-1, é expressa na maioria das células de mamíferos, enquanto na maioria dos tecidos saudáveis ​​a expressão da isoforma induzível, COX-2, é normalmente baixa ou indetectável. 14 A COX-2 é codificada por um gene de resposta precoce 15 e pode ser rápida e fortemente induzida por soro, fatores de crescimento, citocinas pró-inflamatórias, hormônios, promotores de tumor ou endotoxinas bacterianas. 16 Esses achados sugerem que a COX-2 é responsável pela síntese de PGs em locais de inflamação, e estes amplificam a dor e exacerbam a febre e as manifestações pró-inflamatórias. 13

A morte celular em células cultivadas pode ser induzida por uma variedade de estímulos, incluindo ativadores fisiológicos, trauma físico, micróbios, toxinas ambientais ou compostos químicos. 3,7,17 ​​O resultado geralmente depende do tipo de célula e da gravidade do estímulo. 18 indutores eficazes de necrose em vitro incluem certos compostos tóxicos e choque térmico. 19 O tipo de morte celular no centro dos esferóides estabelecidos a partir de células tumorais foi denominado ‘necrose’, sendo seu desenvolvimento considerado um evento multifatorial em que a hipóxia é o principal efetor. 20

Sistemas de cultura tridimensionais, como esferóides multicelulares, imitam certos mecanismos de controle operando na Vivo sob várias condições fisiopatológicas. 21 Os esferóides têm sido particularmente úteis em estudos focados em mimetizar nódulos tumorais. 21 O crescimento nodular é comum em tumores malignos de crescimento rápido, mas também pode aparecer na pele como resultado da hiperproliferação de fibroblastos dérmicos caracterizada por densidade celular nitidamente maior, como nos fibrossarcomas dérmicos. 22 A maioria das linhagens de células cancerígenas humanas derivadas de tumores sólidos formam esferóides em crescimento. 23 Em contraste com as células tumorais, as células aderentes normais não podem ser estimuladas a crescer como agregados multicelulares. 23 É evidente que o crescimento de células normais e tumorais em arranjos tridimensionais é controlado de forma diferente.

Nosso objetivo foi caracterizar os mecanismos moleculares que acompanham a morte de células normais em aglomerados tridimensionais. A justificativa para a escolha de fibroblastos foi que eles são participantes ativos na tradução de sinais fisiológicos específicos 16 e são as células sentinela chave para primeiro recrutar células específicas para locais de inflamação. 24 Observamos que o agrupamento dessas células nos esferóides é aparentemente um estímulo suficiente para desencadear uma série de eventos espaço-temporais que levam ao início e progressão programada do processo que culmina na suprarregulação da COX-2 e ativação do plasminogênio, ambas consequências evidentemente distintas de morte celular necrótica. É importante observar que essa necrose em esferóides de fibroblastos não resultou de nenhum composto tóxico extrínseco, mas foi desencadeada por interações homotípicas célula-célula.


B) Apoptose (principal tipo de morte celular programada).

É o tipo de morte celular que ocorre deliberadamente sob controle fisiológico e genético, que envolve uma única célula ou um pequeno grupo de células em um tecido. Ao contrário da necrose, na apoptose outras células do tecido não são afetadas e funcionam normalmente. & # 160 Na verdade, a palavra apoptose é um derivado grego originalmente usado para descrever a queda de folhas individuais de uma árvore.

Principais características da apoptose:

1) Redução e condensação da célula.

2) Colapso do citoesqueleto.

3) Desmontagem nuclear, e condensação e fragmentação de sua cromatina.

4) Formação de corpos apoptóticos após a desintegração da superfície celular.

4) Fagocitose dos corpos apoptóticos por células imunes, como macrófagos e epitélios adjacentes à célula. & # 160 & # 160

A apoptose geralmente está associada a:

A) Perda de células de desenvolvimento.

Um exemplo disso é o desenvolvimento do membro de mamífero com os cinco dedos. Na verdade, esse processo envolve duas etapas. Em primeiro lugar, o crescimento do tecido ocorre por divisão celular. Em segundo lugar, é importante que a morte das células interdigitais também aconteça, caso contrário, um membro alado se desenvolverá em vez de um membro de cinco dígitos.

Outro exemplo é a morte de células da cauda na metamorfose, à medida que os girinos se transformam em sapos adultos. Isso resulta no desaparecimento da cauda, ​​uma vez que não é necessário na rã. Em outros casos, a apoptose ocorre para a regulação do número de células. Por exemplo, no sistema nervoso em desenvolvimento, ocorre combinar o número de neurônios com o número de células-alvo que eles inervam. & # 160 & # 160

B) Senescência celular (senescência replicativa celular), onde as células retardam a proliferação e, eventualmente, cessa irreversivelmente. Este fenômeno é conhecido como limite de Hayflick.  

C) Citotoxicidade crônica que geralmente é resultado da modulação ou interrupção da homeostase celular do Ca2 +, bem como do aumento de espécies reativas de oxigênio nas mitocôndrias ou em qualquer outro compartimento da célula.

D) Remoção de fatores de crescimento já que isso normalmente, em muitas células, leva à interrupção do ciclo celular seguida de morte celular.


Molécula de célula normalmente inofensiva desencadeia a morte de neurônios

Um intermediário vital no metabolismo celular normal também é, no contexto certo, um gatilho para a morte celular, de acordo com um novo estudo de Wanli Liu e Yonghui Zhang da Universidade de Tsinghua e Yong Zhang da Universidade de Pequim em Pequim, publicado em 26 de abril de 2021 em a revista de acesso aberto PLOS biology. A descoberta pode contribuir para uma melhor compreensão dos danos causados ​​pelo AVC e pode oferecer um novo alvo de drogas para reduzir esses danos.

O farnesil pirofosfato (FPP) é um intermediário na via do mevalonato, uma série de reações bioquímicas em cada célula que contribui para a síntese de proteínas, produção de energia e construção de membranas celulares. Durante uma busca por reguladores da função das células imunes, os autores descobriram inesperadamente que o FPP, quando presente em altas concentrações fora das células, causava a morte rápida e extensa das células. FPP carrega uma cabeça de fosfato altamente carregada e uma longa cauda de hidrocarboneto hidrofóbico, e alterando cada uma delas, os pesquisadores mostraram que ambas eram necessárias para o efeito, sugerindo que FPP pode interagir especificamente com alguns receptores complementares.

A depleção do cálcio extracelular evitou o efeito letal do FPP, fornecendo mais uma pista sobre o mecanismo. Ao eliminar uma variedade de canais de cátions, a equipe descobriu que um, chamado TRPM2, contribuiu em um certo nível para a morte celular induzida por FPP, e que um inibidor que bloqueia o TRPM2 induzido por FPP aberto pode inibir a morte celular induzida por FPP.

FPP está normalmente presente no microambiente em uma concentração muito baixa para desencadear a morte celular, mas isso pode mudar durante um acidente vascular cerebral isquêmico, já que a via do mevalonato é conhecida por ser altamente ativa nos neurônios e os neurônios podem liberar rapidamente seus conteúdos celulares na necrose induzida por estresse, levando a níveis elevados de muitas biomoléculas raras no microambiente. Os autores mostraram que em um modelo de rato de lesão isquêmica, a concentração de FPP aumentou e que a pré-administração do bloqueador dos canais de cálcio poderia reduzir a extensão da lesão. Além disso, os inibidores que previnem a produção metabólica de FPP também reduziram a extensão da lesão.

Esses resultados sugerem que o bloqueio da ação do FPP pode ser um novo caminho para reduzir os danos do acidente vascular cerebral, seja por inibir o TRPM2 para reduzir o influxo de cálcio ou visando sua via de síntese metabólica. Muito precisará ser aprendido sobre esta nova via de morte celular primeiro, incluindo a duração da janela durante a qual tais intervenções podem ser passíveis de terapia.

No entanto, Liu e colegas disseram: "Essas descobertas apontam para novos alvos potencialmente drogáveis ​​para tratar lesão isquêmica. Em vista da natureza complexa da lesão isquêmica humana, alvejar esta via pode ser melhor combinado com as terapias atuais para melhorar os efeitos terapêuticos."

Em sua cobertura, use esses URLs para fornecer acesso aos artigos disponíveis gratuitamente em PLOS Biology: http: // revistas. plos. org / plosbiology / article? id = 10. 1371 / jornal. pbio. 3001134

Citação: Chen J, Zhang X, Li L, Ma X, Yang C, Liu Z, et al. (2021) O pirofosfato de farnesil é um novo sinal de perigo que induz a morte celular aguda. PLoS Biol 19 (4): e3001134. https: // doi. org / 10. 1371 / jornal. pbio. 3001134

Financiamento: Este trabalho é financiado por fundos do Instituto de Imunologia e Centro de Ciências da Vida da Universidade de Tsinghua. W.L. e B.K.R. foram apoiados por UAEU-Tsinghua Asian Universities Alliance Joint-Grant (G00002992). YH. Z. foi apoiado pela National Natural Science Foundation (81991492), pela Beijing Natural Science Foundation (Z190015) e pelo Beijing Advanced Innovation Center for Structural Biology. Y.Z. é apoiado pelo Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento da China (2017YFE0103400), Fundação Nacional de Ciência Natural da China (31771125, 31970911, 81521063) e Comissão Municipal de Ciência e Tecnologia de Pequim (Z181100001518001). W.H. é apoiado em parte por doações dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (AI146226, AI137822, GM130555-6610, AI129422 e AI138497). X. Z. é apoiado em parte pelo Postdoctoral Fellowship of Peking-Tsinghua Center for Life Sciences e China Postdoctoral Science Foundation (2019M660361). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.

Concorrência de interesses: Os autores declararam que não existe concorrência de interesses.

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Morte celular

Como todas as coisas vivas, os vários tipos de células em plantas, animais e as muitas diferentes célula tipos em humanos devem eventualmente morrer. A morte celular ocorre de duas maneiras. As células podem ser mortas pelos efeitos de lesões físicas, biológicas ou químicas. Além disso, as células são induzidas a se matar. O suicídio celular também é conhecido como apoptose (das palavras gregas apo, significado de, e ptose, significando cair ou cair).

A morte celular é importante em doença e o processo de envelhecimento. O suicídio celular também é necessário no desenvolvimento fetal de alguns órgãos e tecidos.

A morte celular resultante de lesões pode ser causada por danos mecânicos, como rasgo, ou pode ser devido a tensões físicas, como aquecer. Uma queimadura de terceiro grau, por exemplo, resulta na morte de muitas células da pele. A exposição a produtos químicos tóxicos como ácidos, bases corrosivas, venenos metabólicos e outros produtos químicos também é letal para muitos tipos de células. Beber excessivamente de álcool (etanol) causa a morte de células hepáticas em humanos.

As substâncias que desidratam as células também podem causar a morte celular. Se o ambiente fora de uma célula contém mais sal do que o interior da célula, agua flui para fora da célula na tentativa de diluir o ambiente externo. A perda de água pode atrapalhar o funcionamento da célula até a morte. Isso é chamado de plasmólise. Por outro lado, se o interior de uma célula for mais salgado do que o ambiente externo, a água flui para dentro da célula. A célula pode inchar e explodir. Este fenômeno é denominado plasmoptisis.

Algumas doenças e infecções causam a morte química das células. Por exemplo, infecção das células respiratórias superiores com vírus que causam o resfriado comum mata as células durante o ciclo de vida viral.

As causas da morte celular química ou mecânica são variadas. Alguns agentes atuam no membrana que envolve as células. A membrana pode ser dissolvida ou danificada. Outros agentes interrompem as enzimas que a célula necessita para sustentar a vida. Ainda outros agentes podem interromper o material genético dentro da célula.

O processo de morte celular programada, apoptose ou suicídio, é uma parte necessária do funcionamento de um Individual célula e, em organismos multicelulares, como os humanos, de todo organismo. Por exemplo, a reabsorção da cauda de um girino durante a mudança de girino para sapo envolve apoptose. A descamação das células uterinas em mulheres no início da menstruação é devido à apoptose das células que revestem a parede uterina. Além disso, a apoptose de células estranhas durante o desenvolvimento de um feto humano produz distintos dedos das mãos e dos pés.

A apoptose também é importante como meio de lidar com ameaças a um organismo. Por exemplo, o humano sistema imunológico contém células que podem estimular a apoptose de outras células que foram infectadas com um vírus. Da mesma forma, células com material genético danificado sofrem morte celular. Assim, a apoptose ajuda todo o organismo a funcionar com eficiência, eliminando células que ameaçam todo o organismo.

A morte celular programada ocorre pela retirada de um sinal químico necessário para continuar vivendo ou pela exposição a um sinal químico que inicia o processo de morte. Uma vez estimuladas a morrer, as células apoptóticas encolhem, desenvolvem superfícies celulares irregulares e mostram desintegração do material genético dentro de seus núcleos. Eventualmente, essas células se quebram em pequenos fragmentos envoltos em membrana que são engolfados por células próximas. O processo de apoptose é complexo e envolve interações entre vários compostos bioquímicos diferentes. Isso ajuda a garantir que a apoptose não seja iniciada por acidente e que o processo seja limitado apenas a células-alvo específicas.

Os biólogos moleculares Sydney Brenner, Robert Horvitz e John Sulston receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2002 por seus estudos pioneiros sobre a regulação genética da morte celular programada. Seus estudos, realizados na década de 1980 usando um verme nematóide como sistema modelo, mostraram-se relevantes para o processo de morte celular em humanos.


Apoptose Celular

A apoptose é a morte celular programada (PCD). As células do corpo basicamente se matam com base em sequências pré-programadas em seu código genético. O processo de morte utiliza eventos químicos que mudam a estrutura da célula e, em última análise, a decompõe, seja para ser usada por outras células ou expelida do corpo como resíduo. Isso difere de necrose celular, em que a célula morre e simplesmente começa a se decompor, geralmente liberando substâncias nocivas no corpo.

As células passam por apoptose por vários motivos. A morte celular pode ocorrer em células que não desempenham mais uma função (por exemplo: a cauda de um girino ao se transformar em uma rã). A apoptose também pode ocorrer em células que se tornam uma ameaça ao corpo, como células que foram infectadas por um vírus, células com DNA danificado, células cancerosas e células autoimunes ativas que cumpriram sua função e não são mais necessárias.

Muitas vezes a apoptose é induzida pela produção na célula de p53, uma proteína que detecta danos ao DNA geralmente causados ​​por oxidantes. (Os antioxidantes podem evitar que os danos ocorram em primeiro lugar.) O P53 é expresso pelo gene p53 no próprio DNA. Apoptosis can also be induced by a buildup of proteins that have not been properly processed. Another induction method involves death activator molecules sent from other parts of the body that can bind to receptors on the cell to cause apoptosis.


Scientists Calculate the Speed of Death in Cells, and It's Surprisingly Slow

Cells in our bodies die all the time, and now we know just how fast.

Scientists found that death travels in unremitting waves through a cell, moving at a rate of 30 micrometers (one-thousandth of an inch) every minute, they report in a new study published Aug. 10 in the journal Science. That means, for instance, that a nerve cell, whose body can reach a size of 100 micrometers, could take as long as 3 minutes and 20 seconds to die.

That may sound morbid, but it's precisely this lethal tide that keeps us alive and healthy. Apoptosis &mdash or programmed cell death &mdash is necessary for clearing our bodies of unnecessary or harmful cells, such as those that are infected by viruses. It also helps shape organs and other features in a developing fetus. (There is a second way cells can die, called necrosis, which is a different process that occurs as an unplanned response to a stressful event).

If this process doesn't work properly, the consequences can be dire. For example, cancerous cells, happily living on, having slipped the grasp of the Grim Reaper, begin to spread instead of dying off. [5 Ways Your Cells Deal With Stress]

"Sometimes our cells die when we really don't want them to &mdash say, in neurodegenerative diseases. And sometimes our cells don't die when we really do want them to &mdash say, in cancer," senior author Dr. James Ferrell, a professor of chemical and systems biology and biochemistry at Stanford University, said in a statement. "And if we want to intervene, we need to understand how apoptosis is regulated."

Apoptosis is also sometimes called "cellular suicide," because it is a process of self-destruction. It begins with a signal either from the inside or the outside that informs enzymes within the cells called caspases to start cleaving the cell. But it had been unclear how apoptosis, after being triggered, actually spread through the cell.

To figure this out, Ferrell and his team observed the process in one of the larger cells present in nature: egg cells of Xenopus laevis, or African clawed frogs. They filled test tubes with fluid from the eggs and triggered apoptosis, which they watched unfold by tagging involved proteins with fluorescent light. If they saw fluorescent light, it meant apoptosis was taking place.

They found that the fluorescent light traveled through the test tubes at a constant speed. If apoptosis had carried on due to simple diffusion (the spreading of substances from an area of high concentration to one of low concentration), the process would have slowed down toward the end, according to the study.

Since it didn't, the researchers concluded that the process they observed must be "trigger waves," which they likened to "the spread of a fire through a field." The caspases that are first activated, activate other molecules of caspases, which activate yet others, until the entire cell is destroyed.

"It spreads in this fashion and never slows down, never peters out," Ferrell said in the statement. "It doesn't get any lower in amplitude because every step of the way it's generating its own impetus by converting more inactive molecules to active molecules, until apoptosis has spread to every nook and cranny of the cell."

The team then wanted to watch this process occur inside the egg itself, as it would in nature. They noticed that when frog eggs died, they darkened in color. So, they initiated conditions that would naturally lead to the death of a frog egg and imaged what happened. Similarly, the cell darkened at the average rate of 30 micrometers per minute.

Such trigger waves are actually pervasive in nature, Ferrell said. Trigger waves also help cells reproduce, neurons propagate signals through the brain and viruses spread from cell to cell. Ferrell and his team hope to find out where else in biology trigger waves occur.


Scientists Hack a Human Cell and Reprogram It Like a Computer

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Commissioner Robert Califf says the FDA can meet the twin goals of protecting patients e advancing genomic medicine. Getty Images

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Cells are basically tiny computers: They send and receive inputs and output accordingly. If you chug a Frappuccino, your blood sugar spikes, and your pancreatic cells get the message. Output: more insulin.

But cellular computing is more than just a convenient metaphor. In the last couple of decades, biologists have been working to hack the cells’ algorithm in an effort to control their processes. They've upended nature's role as life's software engineer, incrementally editing a cell’s algorithm---its DNA---over generations. In a paper published today in Nature Biotechnology, researchers programmed human cells to obey 109 different sets of logical instructions. With further development, this could lead to cells capable of responding to specific directions or environmental cues in order to fight disease or manufacture important chemicals.

Their cells execute these instructions by using proteins called DNA recombinases, which cut, reshuffle, or fuse segments of DNA. These proteins recognize and target specific positions on a DNA strand---and the researchers figured out how to trigger their activity. Depending on whether the recombinase gets triggered, the cell may or may not produce the protein encoded in the DNA segment.

A cell could be programmed, for example, with a so-called NOT logic gate. This is one of the simplest logic instructions: Do NOT do something whenever you receive the trigger. This study's authors used this function to create cells that light up on command. Biologist Wilson Wong of Boston University, who led the research, refers to these engineered cells as “genetic circuits.”

Here's how it worked: Whenever the cell fez contain a specific DNA recombinase protein, it would NOT produce a blue fluorescent protein that made it light up. But when the cell did not contain the enzyme, its instruction was DO light up. The cell could also follow much more complicated instructions, like lighting up under longer sets of conditions.

Wong says that you could use these lit up cells to diagnose diseases, by triggering them with proteins associated with a particular disease. If the cells light up after you mix them with a patient’s blood sample, that means the patient has the disease. This would be much cheaper than current methods that require expensive machinery to analyze the blood sample.

Now, don't get distracted by the shiny lights quite yet. The real point here is that the cells understand and execute directions correctly. “It’s like prototyping electronics,” says biologist Kate Adamala of the University of Minnesota, who wasn’t involved in the research. As every Maker knows, the first step to building complex Arduino circuits is teaching an LED to blink on command.

Pharmaceutical companies are teaching immune cells to be better cancer scouts using similar technology. Cancer cells have biological fingerprints, such as a specific type of protein. Juno Therapeutics, a Seattle-based company, engineers immune cells that can detect these proteins and target cancer cells specifically. If you put logic gates in those immune cells, you could program the immune cells to destroy the cancer cells in a more sophisticated and controlled way.

Programmable cells have other potential applications. Many companies use genetically modified yeast cells to produce useful chemicals. Ginkgo Bioworks, a Boston-based company, uses these yeast cells to produce fragrances, which they have sold to perfume companies. This yeast eats sugar just like brewer’s yeast, but instead of producing alcohol, it burps aromatic molecules. The yeast isn’t perfect yet: Cells tend to mutate as they divide, and after many divisions, they stop working well. Narendra Maheshri, a scientist at Ginkgo, says that you could program the yeast to self-destruct when it stops functioning properly, before they spoil a batch of high-grade cologne.

Wong’s group wasn't the first to make biological logic gates, but they’re the first to build so many with consistent success. Of the 113 circuits they built, 109 worked. “In my personal experience building genetic circuits, you’d be lucky if they worked 25 percent of the time,” Wong says. Now that they’ve gotten these basic genetic circuits to work, the next step is to make the logic gates work in different types of cells.

But it won't be easy. Cells are incredibly complicated---and DNA doesn’t have straightforward “on” and “off” switches like an electronic circuit. In Wong’s engineered cells, you "turn off" the production of a certain protein by altering the segment of DNA that encodes its instructions. It doesn't always work, because nature might have encoded some instructions in duplicate. In other words: It’s hard to debug 3 billion years of evolution.


Programmed Cell Death Protects Against Infections

They are the largest group of white blood cells: neutrophil granulocytes kill microorganisms. Neutrophils catch microbes with extracellular structures nicknamed Neutrophil Extracellular Traps (NETs) that are composed of nucleic acid and aggressive enzymes.

A group of scientists lead by Arturo Zychlinsky at the Max-Planck-Institute for Infectious Biology in Berlin, Germany discovered, how the neutrophils form this snaring network (Journal of Cell Biology, online, January 8, 2007). Once triggered, the cells undergo a novel program leading to their death. While they perish, the cells release the content of their nuclei. The nucleic acid, mingled with bactericidal enzymes, forms a lethal network outside the cell. Invading bacteria and pathogenic fungi get caught and killed in the NETs.

Every minute, several million neutrophils leave the bone marrow and are ready to defend the body of invading germs. They are the immune system&rsquos first line of defence against harmful bacteria and migrate into the tissue at the site of infection to combat pathogens. For more than hundred years it was known that neutrophil granulocytes kill bacteria very efficiently by devouring them. After eating the germs neutrophils kill tehm with antimicrobial proteins.

The group of scientists lead by Arturo Zychlinsky at the Max-Planck-Institute for Infectious Biology discovered a second killing mechanism: neutrophil granulocytes can form web-like structures outside the cells composed of nucleic acid and enzymes which catch bacteria and kill them. The scientists were able to generate impressive micrographs of these nets. But it remained a mystery how the granulocytes could mobilise the contents of their nuclei and catapult it out of the cells.Only after lengthy live cell imaging and biochemical studies it became clear how neutrophils make NETs. The cells get activated by bacteria and modify the structure of their nuclei and granules, small enzyme deposits in the cytoplasm.

"The nuclear membrane disintegrates, the granules dissolve, and thus the NET components can mingle inside the cells", explains Volker Brinkmann, head of the microscopy group. At the end of this process, the cell contracts until the cell membrane bursts open and quickly releases the highly active melange. Once outside the cell, it unfolds and forms the NETs which then can trap bacteria.

Surprisingly, this process is as effective as devouring bacteria: "NETs formed by dying granulocytes kill as many bacteria as are eaten up by living blood cells", says Arturo Zychlinsky. Thus, neutrophils fulfil their role in the defence battle even after their deaths.

Fonte da história:

Materiais fornecidos por Max Planck Society. Nota: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.


Assista o vídeo: Apoptose - Morte Celular Programada: Ativação e Execução das Caspases Patologia Geral (Dezembro 2021).