Em formação

23.Lit.C: O músculo esquelético regula o metabolismo - Biologia


Josep M. Journal da American Medical Directors Association,
Volume 17, Edição 9, 2016, Páginas 789-796, ISSN 1525-8610, https: //doi.org/10.1016/j.jamda.2016.04.019.

Resumo

O músculo esquelético é reconhecido como vital para o movimento físico, postura e respiração. Em um papel menos conhecido, mas de importância crítica, o músculo influencia o metabolismo da energia e da proteína em todo o corpo. O músculo é o principal local de captação e armazenamento de glicose e também um reservatório de aminoácidos armazenados como proteína. Os aminoácidos são liberados quando os suprimentos são necessários em outras partes do corpo. Essas condições ocorrem com doenças agudas e crônicas, que diminuem a ingestão alimentar e aumentam as necessidades metabólicas. Essas alterações metabólicas levam à perda muscular associada à sarcopenia e caquexia, resultando em uma variedade de consequências adversas à saúde e econômicas. Com a perda do músculo esquelético, a disponibilidade de proteína e energia diminui em todo o corpo. A perda muscular está associada ao retardo na recuperação da doença, lentidão na cicatrização de feridas, redução da taxa metabólica de repouso, deficiência física, pior qualidade de vida e maiores custos com cuidados de saúde. Esses efeitos adversos podem ser combatidos com exercícios e nutrição. Estudos sugerem que a proteína dietética e a leucina ou seu metabólito β-hidroxi β-metilbutirato (HMB) podem melhorar a função muscular, por sua vez, melhorando o desempenho funcional. Evidências consideráveis ​​mostram que o uso de suplementos nutricionais orais de alta proteína (ONS) pode ajudar a manter e reconstruir a massa muscular e a força. Revisamos a estrutura, função e papel dos músculos no equilíbrio energético e protéico. Discutimos como a desnutrição relacionada à doença e à idade dificultam o acúmulo de músculos, causando, em última instância, a deterioração do corpo inteiro. Finalmente, descrevemos como a nutrição especializada e os exercícios podem restaurar a massa, força e função muscular e, em última análise, reverter os resultados negativos de saúde e econômicos associados à perda muscular.

Palavras-chave

Músculo

glicose

aminoácido

sarcopenia

HMB

ONS

O músculo esquelético é parte integrante do movimento físico, postura e ações vitais, como mastigar, engolir e respirar.1, 2 O músculo esquelético também serve como um regulador do interorganismo crosstalk para o metabolismo de energia e proteína em todo o corpo, um método menos reconhecido, mas criticamente papel importante. Como tal, o músculo esquelético é um local chave para a captação e armazenamento de glicose.3 O músculo esquelético é também um reservatório de aminoácidos que podem apoiar a síntese de proteínas ou a produção de energia em outras partes do corpo quando outras fontes estão esgotadas.4

Esta revisão do metabolismo muscular descreve como os aminoácidos armazenados como proteína no músculo podem ser quebrados por meio da proteólise para uso final na produção de energia. Esse colapso ocorre quando as demandas de energia são altas (como no hipermetabolismo induzido pelo estresse) ou quando os suprimentos são baixos (como na fome severa ou na desnutrição protéica e energética de longo prazo). Ambos os estados podem ser marcas registradas de muitas doenças, seja diretamente como resultado da desregulação do metabolismo relacionada à doença (como no caso extremo de câncer-caquexia) ou, mais sutilmente, como resultado da perda geral associada à doença de apetite. O músculo é, portanto, de importância crucial durante a doença, tanto por seu papel no equilíbrio das necessidades metabólicas de outros órgãos quanto por suas reservas de proteína para uso na produção de energia. Ainda assim, durante a doença, a manutenção da massa muscular por meio de exercícios e nutrição costuma ser negligenciada ou é difícil de tratar, e a atrofia muscular se desenvolve. Ainda mais sutil é a perda muscular relacionada ao envelhecimento, que pode aumentar drasticamente a morbidade e a mortalidade de doenças de outra forma sobreviventes em idosos. Esta revisão também ilustra as consequências da atrofia muscular no envelhecimento e na doença e propõe medidas para combater esses desafios.

Muscle Basics

Estrutura e classificação muscular

O músculo esquelético compreende as proteínas fibrilares miosina (um filamento espesso) e actina (um filamento fino) que interagem para causar a contração muscular, um processo que requer energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP). Diferentes tipos de músculos foram classificados de acordo com características histoquímicas, composição proteica estrutural e principais propriedades metabólicas.5,6 Mais comumente, os músculos esqueléticos são referidos como "lentos" ou "rápidos" para refletir as velocidades de contração, ou o encurtamento de proteína de cadeia pesada de miosina (MHC).6 A velocidade desse encurtamento depende da isoforma MHC presente; As isoformas de fibra “rápidas” MHCIIa e IIb demonstram uma velocidade de encurtamento mais alta do que suas contrapartes de fibra “lenta” MHCI.6,7 Os métodos clássicos de coloração histoquímica também classificam o músculo como tipo I (lento) e tipo II (rápido) com base na enzima ATPase da miosina formulários revelados. Recentemente, esses tipos foram diferenciados com base na histologia (tipos I, IC, IIC, IIAC, IIA, IIAB e IIB).6

Metabolismo muscular e interorganização cruzada

A regulação da glicose é fundamental para o equilíbrio de energia nas fibras musculares e em todo o corpo. No citoplasma da maioria das células, a glicose sofre glicólise para produzir o substrato para a geração de ATP. As fibras musculares também são caracterizadas com base na velocidade e na maneira como metabolizam a glicose. Os termos “rápido” e “lento” podem indicar o tipo de metabolismo da glicose que ocorre dentro da fibra. Os músculos lentos, que utilizam o metabolismo aeróbio, contêm uma alta densidade de capilares e enzimas oxidativas que permitem uma maior resistência à fadiga.7 Os músculos rápidos, que dependem do metabolismo anaeróbico, ou glicólise, podem gerar ATP rapidamente e, portanto, se contrair mais prontamente. Os músculos rápidos também se cansam mais cedo do que as fibras lentas, pois a conversão de glicose em piruvato gera menos ATP do que pode ser gerado usando o resto do metabolismo central, gerando em última instância CO2.

O músculo tem a capacidade de armazenar glicose na forma de glicogênio, o que facilita o rápido início da produção de energia para a contração, mesmo quando a glicose não está prontamente disponível na dieta. Essa capacidade única, compartilhada também pelo fígado e rins, torna o músculo esquelético um importante órgão metabólico que ajuda todos os órgãos a terem acesso a substratos energéticos essenciais durante o jejum. Além disso, os aminoácidos armazenados no músculo como proteína podem ser decompostos como último recurso durante períodos de fome ou de extrema escassez de energia.4 Os padrões de utilização da glicose em todo o corpo refletem o estado de alimentação (Figura 1; Tabela 1). Com base em um estudo clássico do estado de alimentação (medição dentro de 3 horas após a alimentação), os pesquisadores estimaram que 25% a 35% de uma carga de carboidratos ingerida foi rapidamente extraída da circulação e armazenada pelo fígado.3 Da glicose remanescente, aproximadamente 40% foi descartada no músculo e 10% no rim.3 O cérebro usou de 15% a 20% da glicose pós-refeição.3

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Fig. 1. Metabolismo da glicose em estados de alimentação, jejum e desnutrição. A, glicose, lipídios e aminoácidos da dieta circulam durante o estado de alimentação para uso ou armazenamento em órgãos do corpo. No estado de jejum, a glicose é liberada dos músculos, rins e fígado para o metabolismo de todo o corpo, junto com os lipídios do tecido adiposo e os aminoácidos do músculo. B, quando os estoques de glicose se esgotam, os aminoácidos são fornecidos pelos músculos para dar suporte a funções corporais essenciais.

Tabela 1. Metabolismo da glicose em estados de jejum e alimentação

Estado alimentadoEstado de jejum
A glicose proveniente da dieta (glicose exógena) é absorvida pelo intestino para circular no sangue; a glicose atua como fonte de energia nas células de todo o corpo. A glicose citoplasmática sofre glicólise, por sua vez produzindo ATP.Pouca ou nenhuma glicose no sangue de fontes dietéticas; fontes alternativas de energia são necessárias para o funcionamento dos tecidos em todo o corpo.
A glicose é absorvida principalmente pelos músculos e fígado, onde pode ser usada como energia ou armazenada como glicogênio (síntese de glicogênio).O glicogênio armazenado no fígado, rim e músculo é quebrado para fornecer glicose como fonte de energia (glicogenólise). O músculo usa glicose proveniente de glicogênio internamente; o fígado e os rins podem fornecer glicose para a circulação.
Os substratos gliconeogênicos são armazenados em vários órgãos (por exemplo, piruvato no fígado, glicerol na gordura e aminoácidos no músculo).Geração endógena de glicose a partir de substratos de carbono sem carboidratos, como piruvato, lactato, glicerol e aminoácidos glicogênicos (gluconeogênese); ocorre principalmente no fígado e nos músculos e, em menor extensão, nos rins.

Em jejum (após 14 a 16 horas sem comer), o fígado fornece aproximadamente 80% da glicose que é liberada para a circulação. Cerca de metade dessa glicose vem da quebra do glicogênio armazenado, e o restante do metabolismo de outras fontes além de carboidratos ou glicogênio, incluindo certos aminoácidos, por meio de um processo conhecido como gliconeogênese.8 As interações entre o músculo e o fígado são amplamente responsáveis ​​pela regulação do metabolismo dos carboidratos e por alcançar o equilíbrio energético em estados normais de alimentação e jejum; os rins desempenham um papel semelhante ao do fígado, mas em menor extensão.3,8 Além disso, o tecido muscular armazena aminoácidos como proteínas e o tecido adiposo atua como depósito de glicerol e ácidos graxos. Conforme necessário, os aminoácidos e os ácidos graxos podem ser metabolizados para formar a acetil coenzima A para o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA).

À medida que os estoques de glicogênio se esgotam, cada vez mais glicose é produzida pela gliconeogênese. A gliconeogênese fornece 70% da glicose liberada no corpo 24 horas após a alimentação e 90% em 48 horas.8 À medida que o jejum é prolongado, os rins contribuem com quantidades cada vez maiores de glicose da gliconeogênese.

Em última análise, os aminoácidos armazenados no músculo esquelético são metabolizados quando a necessidade de substrato de gliconeogênese é maior. O músculo esquelético abriga quase 75% de todas as proteínas do corpo e constitui um importante contribuinte para a gliconeogênese em estados de depleção drástica. A manutenção do conteúdo de proteína muscular depende do equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas.5 Em condições normais, os ganhos de massa de proteína muscular durante o estado de alimentação perdem o equilíbrio durante o estado de jejum.4 No entanto, sob forte estresse metabólico gerado por doenças ou lesões graves, a proteína muscular pode se esgotar pelo catabolismo, e isso pode levar a limitações funcionais prejudiciais.

A proteólise do músculo esquelético pode fornecer substratos de aminoácidos para a formação de glicose e glicogênio, notadamente glutamina e alanina. A alanina é liberada na circulação e chega ao fígado, onde serve como excelente substrato para a gliconeogênese. A glutamina também tem um papel benéfico neste processo: o esqueleto de carbono da glutamina é um precursor gliconeogênico que pode regular a gliconeogênese independentemente da relação insulina / glucagon. Portanto, a suplementação de glutamina também pode aumentar a síntese de glicogênio e aumentar os estoques de glicogênio muscular, mesmo quando os níveis de insulina estão baixos ou quando a resistência à insulina está presente.9

Em resumo, a glicose alimentar é fornecida pelas refeições, e a glicose é armazenada como glicogênio no fígado, rim e músculo para funções de energia metabólica, conforme necessário (Tabela 1). Às vezes, quando o suprimento de glicose não é suficiente para atender às necessidades de energia, ocorre a quebra do glicogênio (glicogenólise). Quando os produtos de glicose armazenados não estão mais disponíveis, a energia é liberada pela quebra de substratos diferentes da glicose. Nesta revisão do metabolismo muscular, enfatizamos que os aminoácidos armazenados como proteínas no músculo podem ser decompostos por meio da gliconeogênese, entrando no ciclo do TCA para a produção de energia. Esse colapso ocorre quando as demandas de energia são altas, como no hipermetabolismo da doença induzido pelo estresse, ou quando os suprimentos são baixos, como na inanição severa ou perda de apetite associada à doença. Esse uso pode se tornar problemático, pois reduz a massa do músculo esquelético e produz nitrogênio residual, que requer mais energia para sequestrar e secretar. A dependência prolongada desses processos pode acelerar os problemas de saúde existentes e deve ser tratada pelo profissional de saúde.

Plasticidade Muscular: Mudanças na Massa Muscular, Força e Função

O músculo esquelético é notavelmente plástico. Ele muda continuamente em resposta à ingestão de calorias e nutrientes, doenças e estresse físico. Mudanças no músculo esquelético adulto também podem ocorrer como troca de tipo de fibra, que é influenciada por mudanças na atividade física, carga, estimulação nervosa ou níveis de hormônios e citocinas.7, 10, 11, 12

Mecanismos de perda muscular no envelhecimento, sedentarismo, doença e fragilidade

Essa capacidade do músculo esquelético de mudar dinamicamente em resposta às condições do corpo também se manifesta como alterações resultantes de lesões, doenças ou envelhecimento. Quando as demandas metabólicas impostas ao músculo superam a síntese de proteína que ocorre a partir da ingestão alimentar e após o exercício, a massa muscular é perdida, os produtos de armazenamento metabólico são esgotados e o equilíbrio das fibras musculares muda.

O envelhecimento pode levar à perda de massa muscular resultante tanto do encolhimento das fibras musculares (atrofia) quanto da eliminação total das fibras (Figura 2).6 Essa condição é conhecida como sarcopenia primária, a perda de massa e função muscular relacionada à idade. Embora ambas as fibras do tipo I e II percam massa, o envelhecimento causa atrofia preferencial das fibras do tipo II; a mudança líquida é, portanto, das fibras do tipo II para as do tipo I, ou das fibras musculares rápidas para as lentas.6,13 Como as fibras musculares rápidas mobilizam ATP e criam tensão mais prontamente do que as fibras lentas, essa mudança pode deixar os adultos mais velhos sem energia para desempenhar tarefas diárias.14 Essa mudança para fibras lentas do tipo I leva a um aumento correspondente em seu metabolismo oxidativo característico em relação ao metabolismo glicolítico que ocorre nas fibras rápidas do tipo II. Exacerbando os problemas causados ​​pela degradação muscular no envelhecimento, é possível que as fibras oxidativas do tipo I normalmente experimentem uma maior renovação de proteínas (isto é, síntese e degradação de proteínas), sejam menos capazes de crescer em tamanho e tenham respostas diferentes à ingestão insuficiente de nutrientes, embora essas diferenças de tipo de fibra permanecem mal compreendidas.7, 15, 16

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Fig. 2. Efeitos do envelhecimento e da doença na massa muscular.

Além do envelhecimento, a perda de massa muscular está associada a muitos estados patológicos e doenças crônicas, como desnutrição, câncer, doença renal crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, queimaduras, distrofias musculares, síndrome da imunodeficiência adquirida, sepse e distúrbios imunológicos, e imobilização forçada e cama repouso são devastadores para pacientes que já são desafiados por esses fatores (Figura 2) .14, 17 A maioria dessas condições patológicas está associada a graus variáveis ​​de inflamação crônica local e / ou sistêmica, que desempenha um papel crucial no início da atrofia muscular . A perda de massa muscular está freqüentemente associada ao aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias. A inflamação sistêmica está associada a taxas reduzidas de síntese protéica paralelamente ao aumento da degradação protéica, ambas responsáveis ​​pela perda de massa muscular. Os efeitos exercidos pelas citocinas pró-inflamatórias na massa muscular são parcialmente mediados pela ativação do fator nuclear do fator de transcrição κB (NF-κB).18 A atividade transcricional é regulada pela fosforilação e conseqüente degradação do inibidor Iκ-Bα, permitindo a regulação positiva da proteína RING-dedo-1 muscular (MuRF1) e de outros genes relacionados à atrofia. As citocinas pró-inflamatórias atuam no metabolismo da proteína muscular não apenas ativando as vias catabólicas, mas também regulando negativamente as vias anabólicas.19 Elevados fatores de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-1 (IL-1) levam à inibição da via de transdução do sinal Akt / mTOR e uma redução subsequente na síntese de proteínas. O processo inflamatório que ocorre durante um trauma ou fratura é controlado e regulado com precisão. Em curto prazo, pode facilitar a reconstrução completa e eficiente das fibras musculares por meio da estimulação da miogênese. No entanto, a inflamação crônica pode ser deletéria, levando à atrofia muscular descontrolada e afetando a capacidade de contração. O equilíbrio entre citocinas pró e antiinflamatórias é bem conhecido por ser importante na regulação do turnover fisiológico de proteínas musculares e miogênese, e as evidências que sugerem que a inflamação pode prejudicar a geração de força nos músculos também estão crescendo.20, 21

À medida que a inflamação acelera o catabolismo muscular, o gasto de energia em repouso aumenta e os aminoácidos são liberados dos músculos para servir como substratos para a gliconeogênese no fígado e em outras partes do corpo (Tabela 2).22 A eficiência da produção de energia é baixa quando os aminoácidos são usados ​​para gerar energia, portanto, o músculo corre ainda mais risco de se decompor para atender às necessidades.23 Além disso, o fígado muda as prioridades metabólicas, usando aminoácidos para produzir proteínas reagentes de fase aguda em vez de proteínas normais, como a albumina sérica, e para apoiar a gliconeogênese. Esse processo continua até que a causa do estresse diminua. Assim, quando as proteínas dietéticas fornecidas são inadequadas para atender às necessidades, a proteína muscular é quebrada para fornecer aminoácidos por todo o corpo. Esta reação libera nitrogênio residual, que requer mais energia para se converter em ureia, exacerbando assim o problema do déficit de energia.24

Tabela 2. Principais vias moleculares que influenciam a acreção muscular

EfetoraMediadorCaminho (s) principal (is)Consequência
Alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR)+ Induzido por BCAAs, HMBInterage com a máquina de tradução de proteínas para facilitar a iniciação e o alongamentoA estimulação de mTOR por uma série de vias aumenta a síntese de proteínas
Fator de crescimento semelhante à insulina (IGF1)+ Estimulado por insulina induzida por refeiçãoIGF1R → PI3K → AKT → mTORA redução do IGF1 devido à diminuição da alimentação e / ou exercícios leva à redução da síntese protéica e à perda de massa muscular
+ Estimulado pelo exercício
Miostatina / Activina+ Produzido por músculo esqueléticoReceptores de ativina (ACTRIIA / B) → Smad2 / 3 –I mTORAs miostatinas regulam negativamente a síntese de proteínas
–Inibido pela FollistatinaACTRIIA / B → FoxO → UPS
Citocinas inflamatórias (TNFα, IL-1)+ Regulado positivamente por doença, lesãoReceptores de citocina → NFKB, p38, JAK, Caspases, ligases E3A inflamação leva à apoptose ou perda de células musculares mediada por autofagia
–Inibido pelo exercícioFatores de transcrição FoxO → MAFBX; MURF1 → UPS (sistema ubiquitina-proteassoma)
Vitamina D+ Os níveis são aumentados pela dieta e luz solarReceptor de vitamina D → expressão ou repressão gênica em células miogênicasA vitamina D influencia positivamente o crescimento muscular

AKT, proteína quinase B; BCAA, aminoácido de cadeia ramificada; FoxO, proteína O da caixa forkhead; HMB, β-Hidroxi β-Metilbutirato; IGF1R, receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1; JAK, janus quinase; MURF1, proteína-1 p38 de dedo RING muscular, proteína quinase ativada por mitogênio; PI3K, fosfatidilinositido 3-quinase; UPS, sistema ubiquitina-proteassoma.

Complicações associadas à perda muscular

À medida que o envelhecimento e a doença levam à destruição e atrofia muscular, a massa muscular reduzida deixa os pacientes sem um reservatório crucial de aminoácidos e moléculas efetoras, como miocinas, citocinas liberadas pelos músculos, para ajudar o corpo a combater doenças, infecções e definhamento (Figura 3 ) .23, 25, 26, 27 Portanto, a atrofia muscular está associada a uma ampla gama de efeitos prejudiciais à saúde que podem mudar a vida, especialmente para pessoas mais velhas.28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 A condição mais relevante associada à presença de sarcopenia nessa população é uma síndrome clínica denominada fragilidade. A estrutura fisiológica mais aceita para explicar a fragilidade e suas consequências foi proposta por Walston e Fried,37 que descreveu uma relação entre sarcopenia e desequilíbrio de energia, chamada de "ciclo de fragilidade". Este ciclo afeta vários sistemas, especialmente aqueles suscetíveis a mudanças nos hormônios (principalmente hormônios sexuais, IGF-1 e insulina) e o desenvolvimento progressivo de um estado pró-inflamatório.38, 39, 40 Biomarcadores adicionais foram recentemente identificados para papéis na fragilidade, como aqueles relacionados à disfunção endotelial ou micro RNAs centrais para o processo de envelhecimento.41, 42 A fragilidade pode ser definida como uma síndrome biológica associada à idade caracterizada por uma diminuição da reserva biológica resultante de um declínio em múltiplos sistemas fisiológicos que deixa o indivíduo em risco para desenvolver resultados ruins (incapacidade, morte e hospitalização) na presença de estressores.43, 44 A prevalência de fragilidade em pessoas com mais de 65 anos é de aproximadamente 10%, aumenta com a idade e é maior nas mulheres.45

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Fig. 3. Complicações da perda de massa corporal magra (músculo).

A fragilidade é agora uma síndrome clínica médica reconhecida que fornece uma estrutura biológica para a compreensão das vulnerabilidades resultantes do envelhecimento ou de condições crônicas.44, 46 É clinicamente importante detectar a fragilidade em pessoas com risco de desenvolver deficiência. À medida que o envelhecimento avança, a fragilidade aumenta como fator prognóstico para morte e incapacidade incidente.47,48 Foi demonstrado que a fragilidade e sua sarcopenia subjacente predizem o risco de morte, incapacidade e outros resultados adversos, incluindo atrofia da massa muscular, deterioração metabólica, ferida retardada ou cura pós-cirúrgica e recuperação retardada da doença.32, 34, 35 A fragilidade e a fraqueza que se segue à perda muscular levam a um maior risco de quedas, fraturas,30 deficiência física,29 necessidade de cuidados institucionais,29 qualidade de vida reduzida,36 e aumento da mortalidade.29,33 A identificação precoce do risco de fragilidade oferece a oportunidade de fornecer intervenções e evitar ou retardar a incapacidade, bem como melhorar a recuperação.

A perda de músculos associada a doenças, lesões, desuso ou envelhecimento aumenta significativamente o custo dos cuidados de saúde.34, 49, 50 Os resultados de um estudo recente mostraram que os adultos mais velhos (idade média = 70 anos) que eram muito frágeis gastaram (Euro) 1917 a mais nos custos totais de saúde em um intervalo de 3 meses do que aqueles que não eram frágeis.51 Nos Estados Unidos, o custo direto da caquexia / sarcopenia para os cuidados de saúde foi relatado como sendo 1,5% das despesas totais anuais com cuidados de saúde.50 Tais custos decorrem do aumento da taxa de hospitalização, incidência de complicações, tempo de internação e probabilidade de readmissão.52, 53 Diante do envelhecimento da população, a importância de identificar, prevenir e tratar a perda muscular não pode ser exagerada.

Detecção e tratamento de perda muscular

Quem corre risco de atrofia muscular e como a identificamos?

A triagem é crucial para prever o risco, e uma intervenção adequada e oportuna pode reduzir ou eliminar a massa muscular e a atrofia metabólica decorrentes, afetando substancialmente a morbidade, mortalidade e custo. Atenção especial deve ser dada às principais categorias de risco: pessoas desnutridas ou em risco de desnutrição por qualquer motivo33, 54; adultos frágeis, especialmente os muito idosos; pessoas que se tornam descondicionadas e perdem músculos devido à inatividade física relacionada à idade e à deficiência35; aqueles com doenças ou condições com componentes inflamatórios, como insuficiência cardíaca crônica,55 doença renal crônica ou aguda,56 câncer, 57, 58, 59 infecção grave e sepse,60 resistência à insulina / diabetes,61 fraqueza adquirida na unidade de terapia intensiva,25 e ferida / recuperação cirúrgica.34

É difícil chegar a um diagnóstico preciso de atrofia muscular relacionada à idade ou à doença e vários critérios foram propostos, mas ainda não foram avaliados no ambiente clínico.14 No entanto, critérios e medidas específicos podem ser usados ​​para diagnosticar sarcopenia ou caquexia.13, 27, 62, 63 A sarcopenia pode ser diagnosticada quando um paciente tem massa muscular que é pelo menos 2 DPs abaixo da média populacional relevante e também apresenta marcha baixa (caminhando) velocidade. Além disso, a baixa força muscular e desempenho físico geral podem ser levados em consideração.14 A caquexia pode ser diagnosticada quando pelo menos 5% do peso corporal é perdido em 12 meses na presença de doença subjacente, e 3 dos seguintes critérios também são atendidos: diminuição da força muscular, aumento da fadiga, anorexia, baixo índice de massa livre de gordura, bioquímica anormal, aumento da proteína C reativa dos marcadores inflamatórios (> 5,0 mg / L) ou IL-6 (> 4,0 pg / mL), anemia (<12 g / dL) ou albumina sérica baixa (<3,2 g / dL).

Pesquisas recentes sobre as adaptações moleculares associadas ao desenvolvimento ou resultantes da atrofia muscular e depleção metabólica podem levar à identificação de biomarcadores e, portanto, a melhorias na detecção precoce (Tabela 2). Uma variedade de vias de sinalização conhecidas por influenciar positivamente o crescimento muscular (proteínas morfogenéticas ósseas, fatores neurotróficos derivados do cérebro, folistatina e irisina), bem como aquelas conhecidas por regular negativamente o crescimento muscular (fator de crescimento transformador β, miostatina, ativinas e crescimento e fator de diferenciação 15) e fatores associados à função e disfunção muscular (fragmento C-terminal de agrina e troponina T específica do músculo esquelético) podem emergir como biomarcadores para atrofia muscular no envelhecimento e na doença.64 Até o momento, não há biomarcador universalmente reconhecido para atrofia muscular, mas pesquisas recentes na área sugerem que a combinação de vários biomarcadores pode facilitar o diagnóstico adequado de atrofia muscular. A identificação de tais biomarcadores e sua incorporação em instrumentos de teste validados deve permitir a identificação precoce da atrofia muscular (melhorando o prognóstico e provavelmente reduzindo o custo para os sistemas de saúde), mas também pode fornecer alvos interessantes para o desenvolvimento de novos medicamentos.

Estratégias nutricionais para manutenção e reconstrução muscular

O tratamento de pacientes em risco pode prevenir ou retardar o início da atrofia muscular, ou mesmo direcionar a reconstrução do músculo quando a atrofia muscular já for evidente (Figura 4).65 Como primeiro passo, o tratamento deve fornecer energia adequada para que as proteínas musculares e seus aminoácidos constituintes sejam poupados como fonte de energia. Além disso, a ingestão elevada de proteínas é vital para o tratamento da atrofia muscular ou para retardar seu início.7, 66, 67, 68, 69 Deve-se observar que a gama de necessidades proteicas pode variar amplamente de paciente para paciente. Como a massa muscular pode diminuir ou permanecer a mesma (em grande parte com base em quanto a síntese protéica supera a degradação protéica), a maneira mais direta de prevenir a perda muscular é garantir que proteína suficiente seja ingerida. O uso de suplementos nutricionais orais de alta proteína (ONS; ≥20% do total de calorias como proteína) pode ser benéfico para esses pacientes.70

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Fig. 4. Tratamentos para sarcopenia. Atualmente, é recomendado que os pacientes com risco ou sofrendo de sarcopenia consumam uma dieta rica em proteínas, pratiquem exercícios de resistência e tomem suplementos do metabólito da leucina HMB.

Por definição, os aminoácidos essenciais (EAAs) desempenham um papel central no estado nutricional das proteínas. Alguns aminoácidos desempenham papéis distintos dos tradicionais de blocos de construção de proteínas; muitos deles têm pouco ou nada a ver com a síntese de proteínas e, portanto, não estão incluídos aqui. No entanto, de importância central para a discussão atual são os aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs), especialmente a leucina.65, 71, 72 Os BCAAs promovem a síntese de proteínas nos músculos por meio de várias vias.66 Em particular, eles são agora conhecidos por terem um papel fundamental na alteração da resposta do tecido a uma refeição, a resposta pós-prandial, especialmente no músculo, onde sinalizam uma redução na degradação de proteínas e um aumento na síntese de proteínas, resultando no acréscimo líquido de proteína no músculo e ajudando a regular os níveis de aminoácidos no sangue. No entanto, os aspectos dessa regulação pós-prandial não são tão robustos no músculo envelhecido, e o músculo em condições hipercatabólicas, como o câncer, é desafiado e seu sistema normal fica sobrecarregado. Nesses casos, um corpo substancial de pesquisas sugere que uma quantidade significativamente maior desses aminoácidos é necessária na dieta para superar a resistência ao anabolismo protéico; doses muito altas, como 10 a 15 g de BCAAs, ou 3 g ou mais de leucina por refeição, foram estudadas para combater a perda muscular em idosos,44 embora isso possa ser resultado da síntese de proteínas melhorada que não leva ao aumento da massa muscular.73, 74, 75

Essa resistência ao normal dos BCAAs na homeostase da proteína muscular levou a estudos sobre o mecanismo de ação da leucina. Estes identificaram o metabólito da leucina β-hidroxi β-metilbutirato (HMB) como um potente estimulador da síntese de proteínas, bem como um inibidor da degradação de proteínas no caso extremo de caquexia. 65, 72, 76, 77, 78, 79, 80 , 81, 82, 83, 84 Um crescente corpo de evidências sugere que o HMB pode ajudar a desacelerar, ou até mesmo reverter, a perda muscular experimentada na sarcopenia e melhorar as medidas de força muscular. 44, 65, 72, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 No entanto, a leucina dietética não fornece uma grande quantidade de HMB: apenas uma pequena porção, tão pouco quanto 5%, da leucina catabolizada é metabolizada em HMB.85 Assim, embora a própria leucina dietética possa levar a uma estimulação modesta da síntese de proteínas ao produzir uma pequena quantidade de HMB, a ingestão direta de HMB afeta mais potentemente essa sinalização, resultando em aumento demonstrável de massa muscular. 71,80 De fato, um grande número de estudos descobriram que a suplementação de HMB na dieta pode reverter parte da perda muscular observada na sarcopenia e na doença hipercatabólica.65, 72, 83, 86, 87 O tratamento geral da atrofia muscular deve incluir suplementação dietética com HMB, embora a dosagem ideal para cada condição ainda está sob investigação.68

Além da proteína dietética, EAAs / BCAAs incluindo leucina, o metabólito da leucina HMB, uma série de outros componentes dietéticos ou suplementares foram explorados por sua capacidade de influenciar positivamente a massa muscular durante a sarcopenia. Estes incluem monohidrato de creatina, uma variedade de antioxidantes, ornitina α-cetoglutarato, ácidos graxos ômega-3, ácido ursólico e nitratos.68, 88, 89, 90 Dada a extensão desta lista, sua natureza crescente e a dificuldade de muitos idosos indivíduos experimentam a ingestão de calorias e nutrientes adequados, estudos adicionais serão necessários para determinar quais componentes são mais benéficos para a manutenção da massa muscular, bem como suas doses ideais e vias de administração, tanto isoladamente quanto em combinação.

A atividade física também é fundamental

A nutrição é importante e pode neutralizar as alterações metabólicas induzidas durante períodos de estresse e inflamação significativos; no entanto, provisões exógenas suficientes de substratos de proteína e energia por si só não podem eliminar completamente ou reverter as deteriorações associadas ao envelhecimento ou ao impacto deletério que o controle e regulação inadequados da inflamação têm sobre os músculos.23, 66, 69 A síntese de proteínas ocorre nas fibras musculares após sua contração,91 e a atividade física mostrou induzir uma série de vias de sinalização anabólica.92 A atividade física também pode reduzir a degradação da proteína muscular.93, 94 Ainda mais, a falta de atividade física aumenta a resistência do músculo ao anabolismo, particularmente a síntese de proteínas a partir de aminoácidos.95 Um componente do exercício para o tratamento da atrofia muscular é, portanto, altamente recomendado, e o exercício também pode prevenir o início da sarcopenia mais tarde na vida, possivelmente aumentando a presença de fibras do tipo I que são menos suscetíveis à degradação durante a sarcopenia. 7, 25, 66, 89 Embora aeróbicos e outros tipos de exercícios sejam todos preferíveis à falta de atividade física, o exercício de resistência em particular tem mostrado repetidamente melhorar as taxas de síntese de proteínas e reverter a perda muscular.88, 89, 94 Isso pode ser atribuído a efeitos diferenciais no músculo tipos de fibra.7 Portanto, é recomendado que os pacientes com atrofia muscular ou em risco de desenvolver atrofia muscular participem de um programa regular de exercícios contendo componentes aeróbicos e anaeróbios, e a importância do treinamento de resistência apropriado não pode ser exagerada. Embora deva ser adaptado ao estado físico atual do indivíduo, também deve ser periodicamente revisado e aumentado para maximizar seu impacto.

Embora os exercícios de resistência e a atividade física geral sejam importantes para a estimulação da síntese de proteínas a partir dos aminoácidos da dieta, alguns indivíduos idosos e doentes com atrofia muscular extensa provavelmente terão dificuldade em praticar atividades físicas devido à baixa energia e outras complicações médicas. A nutrição e alguns suplementos podem ser usados ​​para melhorar os resultados dos exercícios, tanto preventivamente quanto durante a sarcopenia. Por exemplo, as substâncias bioativas conhecidas como nutracêuticos que imitam os efeitos moleculares do exercício podem induzir vias de sinalização que supostamente apóiam ou mesmo fundamentam os efeitos do exercício na saúde e no aumento da massa muscular. Encontrados em uma variedade de alimentos, incluindo algumas frutas comuns, chá verde e até vinho tinto, esses compostos podem ser isolados e adicionados a suplementos nutricionais usados ​​no tratamento da atrofia muscular.44

Sumário e conclusões

As funções físicas clássicas do músculo esquelético são bem conhecidas, mas o músculo esquelético é cada vez mais reconhecido como um dos principais reguladores do metabolismo de energia e proteína por meio de interferência metabólica entre órgãos do corpo. O músculo esquelético é o principal local de captação e armazenamento de glicose e, da mesma forma, um reservatório de aminoácidos que sustentam a síntese de proteínas em todos os outros locais do corpo. Quando a ingestão de glicose na dieta diminui ou as necessidades metabólicas aumentam, a glicose armazenada é mobilizada do fígado, enquanto a energia é liberada dos depósitos de gordura. Quando esses suprimentos de energia se esgotam, o reservatório de aminoácidos do músculo é esgotado e as proteínas musculares são quebradas para fornecer aminoácidos para a gliconeogênese, fornecendo energia a outras partes do corpo.

A subnutrição e a perda muscular resultante (atrofia muscular), associadas ao envelhecimento e às doenças, podem levar a consequências adversas para a saúde e econômicas. Condições e doenças que reduzem a ingestão alimentar e aumentam as necessidades de nutrientes estão associadas ao catabolismo do músculo esquelético, que por sua vez limita a disponibilidade de proteína e energia em todo o corpo. A perda de massa muscular, força e função tem consequências adversas: lentidão na cicatrização de feridas e recuperação de doenças, deficiência física (devido à redução geral do estado muscular), bem como perdas seletivas nas fibras do tipo I, que são essenciais para a recuperação do equilíbrio (e, portanto, prevenção de quedas), pior qualidade de vida e maiores custos de saúde.

Nutrição e exercícios são essenciais para o crescimento e manutenção dos músculos, promovendo a saúde geral, o bem-estar e a recuperação de doenças. Uma grande quantidade de pesquisas destaca a importância de alguns componentes dietéticos essenciais: proteína (EAAs / BCAAs em particular) e o metabólito da leucina HMB. Outros provavelmente serão adicionados a esta lista à medida que nossa base de conhecimento aumenta. Além disso, a atividade física, principalmente o treinamento de força de resistência, é essencial para o tratamento da atrofia muscular. Evidências consideráveis ​​mostram que ONS e formulações de alimentação enteral podem ajudar a manter e reconstruir a massa e força muscular. Mais estudos são necessários para mostrar suporte para resultados funcionais, como capacidade de realizar atividades de vida diária e manter ou restaurar a independência.

Agradecimentos

Os autores agradecem a Jeffrey H. Baxter e Abby Sauer da ANR & D por sua revisão crítica deste artigo, bem como a Cecilia Hofmann, PhD, e Hilary North Scheler, PhD (C Hofmann & Associates, Western Springs, IL), pela valiosa assistência com compilação eficiente da literatura médica e edição deste artigo de revisão em inglês.

Referências


A fosforilação do fator de iniciação da tradução eucariótica específica do músculo esquelético 2α controla o metabolismo de aminoácidos e o metabolismo energético não autônomo celular mediado pelo fator de crescimento de fibroblastos 21

A resposta ao estresse integrado dependente da fosforilação (ISR) do fator de iniciação da tradução eucariótica 2a (eIF2α), um componente da resposta da proteína desdobrada, é conhecido por regular o metabolismo intermediário, mas os detalhes são mal elaborados. Nós relatamos que o perfil de mRNAs de camundongos transgênicos que abrigam um derivado específico do músculo esquelético ativado por ligante da proteína quinase R-semelhante a EIF2α eIF2α revelou a regulação positiva esperada de genes envolvidos na biossíntese e transporte de aminoácidos, mas também revelou a expressão induzida e secreção de uma miocina, o fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21), que estimula o consumo de energia e previne a obesidade. A ligação entre a expressão ISR e FGF21 foi ainda reforçada pela identificação de um ativador ISR de molécula pequena que promoveu Fgf21 expressão em telas baseadas em células e por implicação do fator 4 de transcrição de ativação induzível por ISR no processo. Nossos resultados estabelecem que a fosforilação de eIF2α regula não apenas a proteostase autônoma da célula e o metabolismo de aminoácidos, mas também afeta a regulação metabólica autônoma da célula pela expressão induzida de uma mioquina potente. - Miyake, M., Nomura, A., Ogura, A ., Takehana, K., Kitahara, Y., Takahara, K., Tsugawa, K., Miyamoto, C., Miura, N., Sato, R., Kurahashi, K., Harding, HP, Oyadomari, M. , Ron, D., Oyadomari, S. A fosforilação do fator de iniciação da tradução eucariótica específica do músculo esquelético 2a controla o metabolismo de aminoácidos e o metabolismo de energia não autônomo celular mediado pelo fator de crescimento de fibroblastos 21. FASEB J. 30, 798–812 (2016). www.fasebj.org

Observação: O editor não é responsável pelo conteúdo ou funcionalidade de qualquer informação de suporte fornecida pelos autores. Quaisquer dúvidas (que não sejam de conteúdo ausente) devem ser direcionadas ao autor correspondente do artigo.


Uma via dependente de calcineurina-NFATc3 regula a diferenciação do músculo esquelético e a expressão lenta da cadeia pesada de miosina

Figura 1 . A atividade da calcineurina fosfatase atinge o pico em um estágio inicial da diferenciação dos miócitos. (A) Os ensaios de atividade da calcineurina fosfatase foram realizados em extratos C2C12 preparados nos tempos indicados após a transferência para DM como descrito em Materiais e Métodos. Após 14 h em DM, a atividade da calcineurina aumentou quase três vezes. Os dados representam a média de três experimentos independentes, cada um feito em duplicata, e SEM. ∗, P & lt 0,05. (B) Western blot representativo da proteína calcineurina A total de mioblastos em GM (0 h) ou nos tempos indicados em DM. Resultados idênticos foram obtidos em três experimentos independentes. (C) Células C2C12 foram colhidas em 0, 6, 10, 12 e 24 h após a mudança para DM, e extratos de proteínas de células inteiras foram gerados para NFATc3 Western blotting. Os dados demonstram o aparecimento de uma banda de migração mais rápida (seta inferior), sugestiva de atividade aumentada da calcineurina in vivo à medida que a diferenciação progride. (D) A infecção das células C2C12 com um adenovírus inibidor da calcineurina, Adcain, bloqueou o aumento da atividade da calcineurina em 14 h, enquanto a infecção por Adβgal não teve efeito. ∗, P & lt 0,05 versus o ponto de tempo zero †, P & lt 0,05 versus infecção Adβgal.

A calcineurina promove a diferenciação dos mioblastos C2C12 e Sol8.

FIG.2 A calcineurina aumenta a diferenciação miogênica em linhas celulares de mioblastos. (A, E e I) miócitos C2C12 foram colocados em DM por 24, 48 ou 72 h sem infecção por adenovírus. (B, F e J) A infecção por Adβgal não influenciou o grau de formação de miotubos, o tamanho dos miotubos ou seu grau de multinucleação. (C, G e K) Os miócitos C2C12 infectados com AdCnA exibiram uma diferenciação aumentada caracterizada por um número aumentado de células que expressam miosina e um número aumentado de células multinucleadas. (D, H e L) A inibição da atividade da calcineurina pela infecção por Adcain atenuou a diferenciação dos miócitos. A miosina total (anticorpo MF-20) é mostrada em verde e os núcleos são mostrados em azul. (M) Western blotting para proteína MyHC total foi avaliada 72 h após a infecção por adenovírus de miócitos C2C12 ou Sol8. (N) A quantificação de Western blot da expressão da proteína MyHC em células C2C12 foi calculada a partir de cinco experiências independentes, e os valores médios e SEM são mostrados.

A calcineurina induz a translocação nuclear do NFATc3 em mioblastos.

Fig. 3. A calcineurina induz a translocação nuclear de NFATc3 em mioblastos C2C12. Os mioblastos C2C12 foram imunocorados 13 h após a infecção por adenovírus com um anticorpo contra NFATc3, e os núcleos foram contrastados com bisbenzimida (azul). (A e B) Em células infectadas com Adβgal, o NFATc3 foi localizado principalmente no citoplasma. (C para F) A infecção com AdCnA induziu a translocação nuclear de NFATc3 (C e D), semelhante à mobilização de cálcio pelo tratamento com thapsigargina (E e F). (G) O fracionamento da proteína seguido por Western blotting revelou uma perda de NFATc3 (seta) do citoplasma e uma redistribuição para o núcleo em células C2C12 infectadas com AdCnA (asteriscos). Em contraste, a infecção por Adcain foi associada a um leve aumento no NFATc3 citoplasmático e menos no núcleo (pontas de seta). O extrato de células 10T1 / 2 transfectadas com NFATc3 é mostrado como um controle de mobilidade.

A calcineurina é suficiente para induzir a diferenciação miogênica na ausência de IGFs.

Fig. 4. A calcineurina é suficiente para induzir a diferenciação em uma linha celular inibida por IGF. (A a D) Células C2BP-5 não conseguiram se diferenciar em DM após 48 ou 96 h na ausência de IGF-1 exógeno (A e B), no entanto, a suplementação com IGF-1 resgatou a diferenciação por 96 h, mas não por 48 h ( C e D). (E e F) A infecção por AdCnA de mioblastos C2BP-5 mantidos em DM demonstrou diferenciação perceptível em 48 e 96 h. (G e H) A infecção por AdCnA na presença de IGF-1 promoveu uma diferenciação ainda maior e aumentou o tamanho do miotubo em 96 h. (I) Western blotting para a proteína MyHC total demonstrou que as células C2BP-5 infectadas com Adβgal careciam completamente da proteína MyHC em 48 ou 96 h na ausência de IGF-1 (pistas 3 e 9). No entanto, as células infectadas com AdCnA exibiram expressão abundante da proteína MyHC em 48 e 96 h na ausência de IGF-1 (pistas 5 e 11).

A calcineurina coopera com o MyoD para induzir a conversão miogênica de fibroblastos 10T1 / 2.

Fig. 5. A calcineurina aumenta a diferenciação de células 10T1 / 2 transfectadas com MyoD. (A) Fibroblastos 10T1 / 2 foram transitoriamente transfectados com um vetor de expressão que codifica uma proteína calcineurina Aα constitutivamente ativa e subsequentemente imunocorados para proteína MyHC total (anticorpo MF20). Nenhum MyHC foi detectado após 6 dias em DM. (B) Em contraste, a transfecção transitória de um vetor de expressão que codifica MyoD induziu a conversão de fibroblastos em miotubos que expressam MyHC (coloração verde). (C) A co-transfecção de MyoD e calcineurina resultou em um aumento dramático na imunorreatividade de MyHC e no tamanho de cada célula convertida. (D) No entanto, a inibição da atividade da calcineurina com um vetor de expressão de cain (fragmento de 194 aminoácidos) bloqueou a diferenciação dirigida por MyoD. (E) A quantificação de Western blot revelou um aumento dramático na quantidade de proteína MyHC total entre MyoD e calcineurina, enquanto o cain bloqueou a expressão de MyHC. Resultados idênticos foram obtidos em quatro experimentos independentes. Fig. 6. A imunocitoquímica da miogenina revela que a calcineurina não altera o comprometimento dos miócitos. (A) As células 10T1 / 2 transfectadas transitoriamente com MyoD tornam-se imunorreativas para o marcador específico do músculo miogenina (ponta de seta, coloração verde). (B) Embora a cotransfecção de caim bloqueie a expressão MyHC dirigida por MyoD, essas células ainda expressam miogenina, sugerindo nenhuma perda de células transfectadas ou em sua reespecificação para a linhagem miogênica. (C) A cotransfecção de MyoD e calcineurina (CnA) também não altera o número de células positivas para miogenina. As células transfectadas foram transferidas para DM durante 6 dias antes de serem imunocoradas para miogenina.

NFATc3 aumenta a atividade miogênica de MyoD.

Fig. 7. NFATc3 colabora com MyoD para induzir a conversão miogênica em células 10T1 / 2 transfectadas transitoriamente. (A) As células 10T1 / 2 foram cultivadas em DM por 6 dias após a transfecção com MyoD e coradas para proteína MyHC total (anticorpo MF20). (B e C) A cotransfecção de MyoD com um vetor que codifica NFATc1 ou NFATc4 constitutivamente nuclear ou de tipo selvagem (não mostrado) não aumentou significativamente a diferenciação de células 10T1 / 2 ou imunocoloração de MyHC. (D) Em contraste, a cotransfecção de um vetor de expressão que codifica NFATc3 de comprimento total produziu um aumento notável da miogênese (extensão da diferenciação). (E) A análise de Western blot para os níveis totais de proteína MyHC demonstrou que apenas NFATc3 aumentou os efeitos de MyoD. Esses resultados foram semelhantes em três experimentos independentes. CnA, calcineurina.

A calcineurina promove a expressão de MyHC específica para fibras lentas in vitro e in vivo.

Fig. 8. A calcineurina promove a expressão da isoforma de fibra lenta MyHC em células C2C12 e 10T1 / 2. (A) Extratos de células 10T1 / 2 transfectadas transitoriamente foram sondados com anticorpos contra o anticorpo MyHC total, lento ou rápido. A cotransfecção com calcineurina (CnA) induziu miosina lenta, mas não miosina rápida. Em contraste, a cotransfecção da proteína quinase quinase 6 (MKK6) ativada por mitogênio induziu miosina rápida, mas não miosina lenta. Esses dados indicam que o aumento da expressão lenta da proteína MyHC é específico para calcineurina e não é o resultado de um aumento geral da diferenciação. (B e C) A quantificação desses efeitos de vários experimentos independentes demonstra níveis aumentados de proteína MyHC lenta em células 10T1 / 2 e células C2C12 infectadas com AdCnA. Fig. 9. A transferência de genes de calcineurina ativada mediada por adenovírus no gastrocnêmio de rato induz a expressão lenta de MyHC in vivo. (A) A imunocoloração com anticorpo específico para calcineurina (CnA) (que detecta prontamente a forma ativada de calcineurina) em cortes histológicos de um gastrocnêmio de rato injetado demonstra uma grande região de expressão (vermelho). (B) Coimunocoloração com anticorpo MyHC lento (verde) demonstra coloração amplamente coincidente (ver pontas de seta). (C) Como controle, a infecção por Adβgal foi realizada seguida de imunocoloração com um anticorpo β-galactosidase (β-gal) (coloração nuclear em vermelho). (D) A proteína Slow MyHC (verde) não foi coincidente com a infecção por Adβgal.

A Biologia Molecular das Arrestinas

1 Uma breve introdução à regulação metabólica

A regulação metabólica é o mecanismo fisiológico pelo qual o corpo recebe nutrientes e fornece energia conforme necessário. A regulação metabólica funciona basicamente em um nível molecular, principalmente pela modulação das atividades enzimáticas que funcionam juntas como um sistema inteiro para sentir o equilíbrio da energia que chega e a energia necessária. Os diferentes órgãos do corpo têm seus próprios padrões de metabolismo característicos de acordo com suas funções no corpo. Assim, é fundamental que as vias metabólicas interajam de forma dinâmica, em todo o organismo. Além disso, os sistemas endócrino e nervoso precisam se coordenar com precisão para controlar o fluxo de energia dentro do corpo.

Grande parte da regulação metabólica é governada por hormônios que são liberados pela corrente sanguínea e agem por meio de receptores celulares específicos. Ambos os receptores de superfície celular (que geralmente ligam hormônios peptídicos) e os receptores nucleares (que ligam hormônios da tireoide, hormônios esteróides e outros ligantes permeantes de membrana) desempenham papéis críticos na regulação metabólica. Os hormônios que agem através de receptores de superfície celular estão envolvidos em ajustes metabólicos rápidos. Esses receptores sinalizam por meio da pequena molécula cíclica de adenosina 3,5-monofosfato (AMP cíclico ou AMPc) e do lipídeo de membrana fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato. Em seguida, as atividades das enzimas metabólicas a jusante são reguladas por modificação covalente, especialmente fosforilação e desfosforilação e / ou translocação de enzimas dentro da célula. A ativação dos receptores nucleares por seus ligantes, por outro lado, controla diretamente a transcrição de genes metabólicos e leva à regulação metabólica de longo prazo.

Estudos realizados com várias famílias diferentes de receptores apontaram que as β-arrestinas determinam a especificidade, espacialidade e temporalidade dos sinais celulares, bem como o movimento intracelular de receptores e outros complexos de sinais. 1–4 A ligação de β-arrestinas aos receptores acoplados à proteína G ligados ao ligante (GPCRs) desacopla fisicamente a proteína G do receptor e termina efetivamente a sinalização mediada pela proteína G. Por acoplamento a um receptor ativado por ligante, β-arrestinas também iniciam a sinalização GPCR de uma maneira independente da proteína G. Além disso, as β-arrestinas estruturam diversos complexos de sinal, ligando assim os receptores ativados a conjuntos distintos de proteínas acessórias e efetoras. Considerando a intrincada rede reguladora metabólica composta por uma variedade de hormônios e seus receptores específicos, não deveria ser uma surpresa que o funcionamento adequado das β-arrestinas seja indispensável para a função metabólica do corpo. Este capítulo resume a função das β-arrestinas na regulação metabólica e também discute sua associação com síndromes metabólicas, incluindo resistência à insulina, diabetes tipo 2 e obesidade.


Genes que definem o fenótipo do músculo esquelético

O fenótipo do tipo de fibra muscular esquelética é regulado por várias vias de sinalização independentes (Figura 3). Estes incluem vias envolvidas com Ras / proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) (Murgia et al. 2000), calcineurina (Chin et al. 1998 Naya et al. 2000), proteína quinase dependente de cálcio / calmodulina IV (Wu et al. . 2002), e o coativador 1 do proliferador de peroxissoma γ (PGC-1) (Lin et al. 2002). A via de sinalização Ras / MAPK conecta os neurônios motores e os sistemas de sinalização, acoplando a excitação e a regulação da transcrição para promover a indução dependente do nervo do programa lento em regeneração muscular (Murgia et al. 2000). A calcineurina, uma fosfatase ativada por Ca 2+ / calmodulina implicada na especificação do tipo de fibra dependente da atividade nervosa no músculo esquelético, controla diretamente o estado de fosforilação do fator de transcrição NFAT, permitindo sua translocação para o núcleo e levando à ativação de Proteínas musculares de tipo em cooperação com proteínas do fator 2 potenciador de miócitos (MEF2) e outras proteínas regulatórias (Chin et al. 1998 Serrano et al. 2001). A atividade do Ca 2+ / calmodulina quinase dependente do cálcio também é regulada positivamente pela atividade do neurônio motor lento, possivelmente porque amplifica as respostas geradas pela calcineurina de tipo lento, promovendo as funções do transativador MEF2 e aumentando a capacidade oxidativa por meio da estimulação da biogênese mitocondrial (Wu et al. 2002).

Alterações induzidas por contração no cálcio intracelular ou espécies reativas de oxigênio fornecem sinais para diversas vias que incluem as MAPKs, calcineurina e proteína quinase IV dependente de cálcio / calmodulina para ativar fatores de transcrição que regulam a expressão gênica e atividade enzimática no músculo esquelético.

PGC1-α, um coativador transcricional de receptores nucleares importante para a regulação de uma série de genes mitocondriais envolvidos no metabolismo oxidativo, interage diretamente com MEF2 para ativar sinergicamente genes seletivos do músculo ST e também serve como um alvo para a sinalização da calcineurina (Lin et al. 2002 Wu et al. 2001). Novos dados apresentados nesta edição de PLoS Biology (Wang et al. 2004) revela que uma via transcricional mediada por receptor δ (PPARδ) ativado por proliferador de peroxissoma está envolvida na regulação do fenótipo de fibra muscular esquelética. Os camundongos que abrigam uma forma ativada de PPARd exibem um fenótipo de “resistência”, com um aumento coordenado de enzimas oxidativas e biogênese mitocondrial e uma proporção aumentada de fibras ST. Assim, por meio da genômica funcional, calcineurina, quinase dependente de calmodulina, PGC-1α e PPARδ ativado formam a base de uma rede de sinalização que controla a transformação do tipo de fibra muscular esquelética e perfis metabólicos que protegem contra a resistência à insulina e obesidade.

A transição do metabolismo aeróbio para o anaeróbio durante o trabalho intenso requer que vários sistemas sejam ativados rapidamente para garantir um suprimento constante de ATP para os músculos em trabalho. Isso inclui uma mudança de combustíveis à base de gordura para carboidratos, uma redistribuição do fluxo sanguíneo de músculos não trabalhados para músculos em exercício e a remoção de vários subprodutos do metabolismo anaeróbico, como dióxido de carbono e ácido lático. Algumas dessas respostas são governadas pelo controle transcricional do fenótipo glicolítico FT. Por exemplo, a reprogramação do músculo esquelético de um fenótipo glicolítico ST para um fenótipo glicolítico FT envolve o complexo Six1 / Eya1, composto por membros da família de proteínas Six (Grifone et al. 2004). Além disso, o Fator-1α induzível por hipóxia (HIF-1α) foi identificado como um regulador mestre para a expressão de genes envolvidos em respostas hipóxicas essenciais que mantêm os níveis de ATP nas células. Nesta edição de PLoS Biology (Mason et al. 2004), é revelado um papel fundamental para o HIF-1α na mediação de respostas regulatórias de genes induzidas por exercício de enzimas glicolíticas. A ablação de HIF-1α no músculo esquelético foi associada a um aumento na atividade das enzimas limitadoras da velocidade da mitocôndria, indicando que o ciclo do ácido cítrico e o aumento da oxidação dos ácidos graxos podem estar compensando a diminuição do fluxo através da via glicolítica nesses animais. No entanto, as respostas de HIF-1α mediadas por hipóxia também estão ligadas à regulação da disfunção mitocondrial por meio da formação de espécies reativas excessivas de oxigênio nas mitocôndrias.


Peggy Biga

Interesses de pesquisa e ensino: Biologia Comparativa do Crescimento, Fisiologia do Desenvolvimento, Interações Dieta-Epigenéticas, Regulação do Crescimento do Músculo Esquelético, Extensão da Comunidade Científica, Engajamento Científico K-12

Horário comercial: Por nomeação

  • B.A., Angelo State University, Animal Science
  • M.A., Angelo State University, Nutrição
  • Ph.D., University of Idaho, Nutritional Physiology
  • Treinamento de pós-doutorado: Laboratório Biológico Marinho, Woods Hole, MA, Fisiologia Comparativa

A Dra. Peggy Biga é uma fisiologista endócrina comparativa amplamente treinada, com interesses de pesquisa primários enfocando os mecanismos que regulam os padrões de crescimento em animais. Suas questões de pesquisa giram em torno de quais mecanismos moleculares e epigenéticos regulam a proliferação, diferenciação e atrofia do músculo esquelético. Ela usa biologia comparativa para entender a plasticidade dos mecanismos regulatórios e como eles se traduzem em variabilidade no crescimento geral do organismo.

Por exemplo, a maioria, e possivelmente todos, os mamíferos terrestres atingem um platô de crescimento por volta do tempo em que atingem a maturidade sexual, que é caracterizada por uma falta de desenvolvimento nascente (ou novo) da fibra muscular pós-crescimento embrionário. Alternativamente, muitos vertebrados aquáticos exibem um paradigma de crescimento oposto, onde nenhum platô de crescimento verdadeiro é alcançado e o músculo esquelético continua a crescer por meio da adição de fibras musculares nascentes ao longo de sua vida. O foco principal do laboratório do Dr. Biga por muitos anos tem sido identificar caminhos e mecanismos moleculares que regulam a capacidade de alguns animais de crescer continuamente (adicionando NOVAS fibras musculares) ao longo de suas vidas. Como um cientista pós-doutorado, o Dr. Biga identificou e verificou um sistema de modelo comparativo que pode ser usado para fazer essas perguntas. Ela demonstrou que duas espécies de peixes intimamente relacionadas, o peixe-zebra e o gigante danio, exibem paradigmas de crescimento diferenciais. O peixe-zebra, um organismo modelo comumente usado, exibe um padrão de crescimento que reflete de perto o que é visto no crescimento muscular humano, onde o crescimento muscular é realizado após o nascimento / nascimento com pouca ou nenhuma adição de novas fibras musculares, mas em vez disso, através do aumento de fibras pré-existentes. Alternativamente, um parente próximo do peixe-zebra, o gigante danio, exibe adição contínua de fibras musculares nascentes ao longo de suas vidas. Ao justapor o crescimento dessas duas espécies de peixes, o Dr. Biga identificou fatores de transcrição e fatores reguladores miogênicos que são regulados diferencialmente entre os tipos de crescimento.

Os interesses de pesquisa do Dr. Biga também se concentram na regulação endócrina da biologia do crescimento, com foco particular no sistema GH-IGF em relação ao controle da miostatina da proliferação celular, diferenciação celular e metabolismo energético. A miostatina é um regulador negativo do crescimento muscular e é conhecido por ser sensível à sinalização de GH e IGF no tecido muscular. Além disso, o Dr. Biga demonstrou que a miostatina também responde aos hormônios do estresse, como o cortisol, que provavelmente está envolvido na atrofia muscular induzida pelo estresse. Além disso, o Dr. Biga está interessado na ação direta que o GH pode ter nas células musculares em relação à proliferação e diferenciação celular e à respiração celular. Este trabalho é realizado principalmente usando a truta arco-íris como modelo, uma vez que esta espécie de peixe é uma espécie importante para a indústria de aquicultura dos Estados Unidos.

Além disso, a pesquisa do Dr. Biga também se concentra em como a dieta influencia os mecanismos que regulam o crescimento e o metabolismo. Seu laboratório pesquisa questões relacionadas a como os nutrientes individuais influenciam o crescimento e a fisiologia metabólica, e como esses nutrientes alteram o epigenoma para regular as mudanças na fisiologia. Dentro desta área de pesquisa, o Dr. Biga demonstrou que a restrição de aminoácidos (ex., Metionina) altera a proliferação de células musculares e induz a autofagia in vitro. Além disso, o laboratório do Dr. Biga também demonstrou que a restrição de metionina afeta o metabolismo da glicose que é provavelmente regulado por meio de mudanças na expressão de miRNA de uma maneira específica do tecido. Do outro lado do foco da pesquisa de interação dieta-epigenética, o Dr. Biga está interessado em avaliar como a suplementação de aminoácidos doadores de metila pode afetar a fisiologia do crescimento por meio do imprinting materno.

O Dr. Biga participa de várias colaborações com cientistas na França, Canadá e Estados Unidos em projetos de pesquisa que enfocam como a endocrinologia, biologia molecular, epigenética e fisiologia interagem para regular a fisiologia do crescimento.

O objetivo geral do meu programa de pesquisa é identificar os mecanismos que regulam o potencial de crescimento do organismo, com interesse específico em mecanismos que permitem o crescimento contínuo ao longo da vida de um organismo (crescimento indeterminado).Meu laboratório aborda esse objetivo usando muitas abordagens que variam de celular a orgânico: biologia molecular, biologia celular, endocrinologia, fisiologia e morfologia. Geralmente, meu laboratório utiliza espécies de peixes como organismos modelo porque oferecem diversos potenciais de crescimento e servem como excelentes plataformas comparativas. Os seguintes projetos estão atualmente ativos e estão sendo conduzidos principalmente por alunos de graduação e pós-graduação em meu laboratório:

A regulação epigenética da miogênese é regulada por nutrientes específicos, a saber, aminoácidos.

Trabalhando em estreita colaboração com o Dr. Jean-Charles Gabillard (INRA, Rennes, França) e o Dr. Iban Seiliez (INRA, St. Pee, França), caracterizamos o perfil de metilação de histonas relacionado à expressão de pax7 e miogenina durante a miogênese in vitro em truta arco-íris , um peixe em crescimento indeterminado. Recentemente, também demonstramos que a depleção de metionina altera especificamente esse perfil epigenético, bem como reverte os mioblastos ao estado quiescente, sugerindo um papel da metilação das histonas na regulação da progressão miogênica. Esta quiescência parece ser reversível com adição de metionina. No momento, estamos investigando o papel dos microRNAs como parte desse mecanismo também.

O estado nutricional regula o equilíbrio da atrofia / hipertrofia nas células miogênicas in vitro.

Trabalhando em estreita colaboração com o Dr. Jean-Charles Gabillard (INRA, Rennes, França) e o Dr. Iban Seiliez (INRA, St. Pee, França), caracterizamos um novo modelo in vitro de autofagia induzida pela depleção de aminoácidos usando peixe-zebra como organismo modelo . Usando um meio depletado de aminoácidos, podemos induzir autofagia sem apoptose durante a miogênese in vitro. Nós caracterizamos os perfis de metilação das histonas afetados por esta mudança de fenótipo celular e identificamos Atg4b, p62 / sqstrm1 e lc3b como rigidamente regulados pela fome durante o início da autofagia.

A transferência nutricional materna regula o crescimento por meio de mecanismos epigenéticos.

Trabalhando em estreita colaboração com a Dra. Beth Cleveland (USDA, ARS, Leetown, WV EUA), demonstramos que a suplementação de dietas de reprodutores maternos com colina resulta em melhor desempenho de crescimento da prole. Além disso, demonstramos recentemente que a ingestão de dieta suplementada com colina resulta em níveis aumentados de colina nos ovos pré-fertilizados. Nossa hipótese é que a ingestão alimentar materna regula o desempenho do crescimento por meio de mudanças nos mecanismos epigenéticos que regulam o crescimento. A colina atua como um doador de metila, e atualmente estamos avaliando o papel da suplementação de colina nas alterações do metiloma.

O papel dos fatores de transcrição de caixa pareada (Pax) na regulação de populações de células-tronco miogênicas.

Meu laboratório demonstrou recentemente que espécies de peixes em crescimento indeterminado exibem um perfil de expressão de pax3 exclusivo em células progenitoras miogênicas adultas (células-tronco musculares MPCs) em comparação com organismos em crescimento determinado. Os MPCs de dânios adultos em crescimento indeterminado são pax3 + / +, enquanto os MPCs de dânios em crescimento determinado são pax3 - / - (semelhantes aos MPCs de mamíferos adultos), sugerindo um papel potencial de pax3 na função regular de MPC. Atualmente, estamos trabalhando para testar empiricamente um papel de pax3 na função de MPC, eliminando-o (morfolino e siRNA) em MPCs isolados.

Contribuição das células precursoras miogênicas para o reparo muscular ao longo da vida em espécies de crescimento indeterminado. Pergunta: A capacidade de reparo diminui com a idade em espécies em crescimento indeterminado?

Atualmente, estamos caracterizando o programa de reparo muscular em espécies de peixes de crescimento indeterminado (truta e danios) para estabelecer uma compreensão básica das células, genes e vias que desempenham papéis importantes no reparo muscular em organismos juvenis, sexualmente maduros e idosos. Nossa hipótese é que as espécies com alta expressão de pax3 em MPCs como adultos terão uma capacidade de reparo aprimorada em comparação com espécies sem expressão de pax3 como adultos. Além disso, examinaremos o papel do hormônio do crescimento, IGF-I, IGF-II e miostatina no reparo muscular relacionado ao declínio do envelhecimento (ou falta dele).

O papel do Teneurina C-terminal Associated Peptide (TCAP) na função muscular e metabolismo durante o envelhecimento.

Em colaboração com o Dr. David Lovejoy (Universidade de Toronto, Canadá) e sua aluna de doutorado Andrea D’Aquila, estamos investigando a função conservada do TCAP na hipertrofia muscular e no controle metabólico em teleósteos. Além disso, temos fundos piloto do Nathan Shock Center para examinar o papel que o TCAP desempenha na regulação do declínio da função muscular durante o envelhecimento no modelo killifish de vida curta. Também estamos examinando os efeitos do tratamento crônico com TCAP na hipertrofia muscular do peixe-zebra e na regulação metabólica. Também começaremos a avaliar o papel do TCAP na autofagia induzida pela fome em miotubos primários in vitro. Este trabalho é específico e exclusivamente informativo para a reparação / regeneração muscular humana e distúrbios debilitantes.

Esses projetos de pesquisa cobrem o tópico geral dos mecanismos que regulam o crescimento e o reparo muscular, o tema abrangente do meu programa de pesquisa. Este trabalho pode ser traduzido para a saúde humana, pois os mamíferos perdem sua capacidade de reparar adequadamente seu tecido muscular com a idade. Em algumas espécies de teleósteos, esse declínio funcional na estrutura e função muscular não é observado e nós hipotetizamos que os mecanismos que permitem o crescimento contínuo ao longo da vida desses organismos desempenham um papel importante no retardo da senescência (ou definhamento) muscular. Além disso, melhorar as capacidades de reparo do músculo adulto é extremamente importante na cicatrização de feridas. Além disso, este trabalho pode ser traduzido para a agricultura de produção, uma vez que a compreensão dos mecanismos que regulam o crescimento dos peixes, da epigenética à endocrinologia, tem aplicabilidade direta para a eficácia da produção em várias indústrias de peixes (incluindo a truta arco-íris).

  • BY 429, BY 491, BY 629: Evolução
  • BY 245: Fundamentos da Investigação Científica
  • Biologia Comparativa de Desenvolvimento
  • Biologia Introdutória I
  • Crédito de pesquisa não relacionado a tese (tutoria em ciências nas escolas da cidade)

Cientista Pós-Doutorado, Atual

Alunos de Pós-Graduação, Atual

  • Lauren Amber Requena, M.S. 2019
  • Mary N. Latimer, Ph.D. 2018
  • Nicholas J. Galt, Ph.D. 2014
  • Jacob M. Froehlich, Ph.D. 2014
  • Ben Meyer, M.S. 2012
  • Cleveland, B.M., T.D. Leeds, M.J. Picklo, C. Brentesen, J. Frost, e P.R. Biga. Suplementando a truta arco-íris (Oncorhynchus mykiss) As dietas de reprodutores com colina e metionina melhoram o crescimento da prole. 2019. Journal of the World Aquaculture Society. 1-16. Doi: 10.1111 / jwas.12634
  • Latimer, M.N., R.M. Reid, P.R. Bigae B.M. Cleveland. A glicose regula o turnover de proteínas e os mecanismos relacionados ao crescimento em células precursoras miogênicas de truta arco-íris. 2019. Comp. Biochem. Physiol. UMA. 232: 91-97. Doi: 10.1016 / j.cbpa.2019.03.010. PMID30904682
  • Reid, R.M., K.W. Freij, J.C. Maples, e P.R. Biga. 2019. Metabolismo do peptídeo associado ao terminal C de teneurinas e teneurinas (TCAP): o que é conhecido em peixes? Frente. Neurosci. 13: 177. Doi: 10.3389 / fnins.2019.00177. PMID: 30890915
  • Latimer, M.N., K.W. Freij, B. Cleveland e P.R. Biga. 2018. Mecanismos fisiológicos e moleculares da restrição de metionina. Fronteiras em Endocrinologia Endocrinologia Experimental doi: 10.3389 / fendo.2018.00217. PMID: 29780356
  • Reid, R., A. D’Aquila e P.R. Biga. 2018. A validação de um instrumento sensível e não tóxico na Vivo ensaio metabólico aplicável em todas as fases da vida do peixe-zebra. Comp. Biochem. Physiol. C. (E-pub antes da impressão, novembro de 2017) doi: 10.1016 / j.cbpc.2017.11.004 PMID: 29162498
  • Latimer, M., B.M. Cleveland e P.R. Biga. 2018. Restrição dietética de metionina: efeitos sobre a tolerância à glicose, conteúdo de lipídios e composição de micro-RNA no músculo da truta arco-íris. Comp. Biochem. Physiol. C. (E-pub antes da impressão, outubro de 2017) doi: 10.1016 / j.cbpc.2017.10.012 PMID: 29100953
  • Galt, N.J., J.M. Froehlich, S.D. McCormick, e P.R. Biga. 2018. Uma avaliação comparativa do estresse de aglomeração no músculo HSP90 e a expressão da miostatina em salmonídeos. Aquicultura. 483: 141-148. doi: 10.1016 / j.aquaculture.2017.10.019
  • Biga, P.R., M.N. Latimer, J.M. Froehlich, J.C. Gabillard e I. Seiliez. 2017. Distribuição de H3K27me3, H3K9me3 e H3K4me3 ao longo de genes relacionados à autofagia altamente expressos em miotubos de peixe-zebra famintos. Biol. Abra 6 (11): 1720-1725. doi: 10.1242 / bio.029090 PMID: 29025701
  • Latimer, M.N., N. Sabin, A. Le Cam, I. Seiliez, P. Bigae J.C. Gabillard. 2017. A expressão de miR-210 está associada à diferenciação induzida por metionina de células satélite de truta. J Exp. Biol. 220 (Pt 16): 2932-2938. doi: 10.1242 / jeb.154484 PMID: 28576820.
  • Galt, N.J., S.D. McCormick, J.M. Froehlich, e P.R. Biga. 2016. Um exame comparativo dos efeitos do cortisol na miostatina muscular e na expressão do gene HSP90 em salmonídeos. Endocrinologia geral e comparativa. 237: 19-26. doi: 10.1016 / j.gcen.2016.07.019 PMID: 27444129.
  • Seiliez, I., J.M. Froehlich, L. Marandel, J.C. Gabillard, e P.R. Biga. 2015. História evolutiva e regulação epigenética dos três genes parálogos pax7 em truta arco-íris. Cell Tissue Research. 359 (3): 715-27. PMID: 25487404.
  • Allison DB, Antoine LH, Ballinger SW, Bamman MM, Biga P, Darley-Usmar VM, Fisher G, Gohlke JM, Halade GV, Hartman JL, Hunter GR, Messina JL, Nagy TR, Plaisance RP, Roth KA, Sandel MW, Schwartz TS, Smith DL, Sweatt JD, Tollefsbol TO, Watts SA , Yang Y, Zhang J, Austad, S e Powell ML. 2014. Envelhecimento e energia '' Top 40 'futuras oportunidades de pesquisa 2010-2013 [v1 ref status: indexado http://f1000r.es/4ae] F1000Research, 3: 219 doi: 10.12688 / f1000research.5212.1
  • Galt, N.J., J.M. Froehlich, E.A. Remily, S.R. Romero, e P.R. Biga. 2014. Os efeitos do cortisol exógeno na transcrição da miostatina em trutas arco-íris, Oncorhynchus mykiss. Comp. Biochem. Phsyiol. A. Mol Intergr. Physiol. 175: 57-63. PMID: 24875565.
  • Picha, M.E., P.R. Biga, N. Galt, A.S. McGinty, K. Gross, V.S. Hedgepeth, T.D. Siopes e R.J. Borski. 2014. Supercompensação do fator de crescimento semelhante à insulina local e circulante I durante o crescimento de catch-up em robalo listrado híbrido (Morone crisops X Morone saxatilis) após a manipulação da temperatura e da alimentação. Aquicultura. 428-429:174-183.
  • Froehlich, J.M., I. Seiliez, J.C. Gabillard, e P.R. Biga. 2014. Preparação de células precursoras miogênicas primárias / culturas de mioblastos de linhagens de vertebrados basais. Journal of Visualized Experiments. 30 de abril (86). doi: 10.3791 / 51354. PMID: 24835774.
  • Goetz, F.W., A. Jasonowicz, R. Johnson, P. Biga, G. Fischer e S. Sitar. 2014. Diferenças fisiológicas entre morfotipos de truta siscowet e magra: são estes metabolótipos? Jornal Canadense de Pesca e Ciências Aquáticas. 71(3):427-435.
  • Galt, N.J., J.M. Froehlich, B.M. Meyer, F.T. Catacumbas e P.R. Biga. 2014. A dieta rica em gordura reduz a expressão local do paralog da miostatina-1 e altera o conteúdo de lipídios do músculo esquelético na truta arco-íris, Oncorhynchus mykiss. Fisiologia e bioquímica dos peixes. 40 (3): 875-86. PMID: 24264425.
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  • Froehlich, J.M., N.J. Galt, M.J. Charging, B.M. Meyer, e P.R. Biga. 2013. No miogênese teleóstica indeterminada in vitro parece ser dependente de Pax3. In vitro Cellular and Developmental Biology- Animal. 49 (5): 371-385. PMID: 23613306.
  • Biga, P.R., J.M. Froehlich, K.J. Greenlee, N.J. Galt, B.M. Meyer e D.J. Christensen. 2013. Gelatinases conferem suscetibilidade à obesidade induzida por dieta rica em gordura em camundongos. Journal of Nutritional Biochemistry. 24 (8): 1462-8. PMID: 23465590.
  • Meyer, B.M., J.M. Froehlich, N.J. Galt e P.R. Biga. 2013. Cepas consanguíneas de peixe-zebra exibem variação no desempenho de crescimento e na expressão de miostatina após o jejum. Comparative Biochem. Physiol. UMA. 164 (1): 1-9. PMID: 23047051.

Nomes sublinhados representam co-autores de alunos de graduação.

  • Bolsista de Política de Ciência e Tecnologia, Associação Americana para o Avanço da Ciência, AAAS, 2019-2020
  • Prêmio Altruísmo, Departamento de Biologia da UAB, 2017
  • Prêmio Humble Hero, Cidade de Birmingham, Divisão de Serviços Juvenis, Programa Youth First, Prefeito William A. Bell, Sr e Cedric Sparks
  • Creativity is a Decision Prize, Nutrition Obesity Research Center, 2016
  • Vencedor do Stop Obesity Challenge, Centro de Colaboração Transdisciplinar Centro-Sul para Pesquisa de Disparidades em Saúde, UAB Minority Health and Health Disparities Research Center, 2015
  • Named New Investigator, Nutrition Obesity Research Center, UAB, 2013
  • Sociedade Norte-Americana de Endocrinologia Comparada (NASCE)
  • Society for Integrative and Comparative Biology (SICB)
  • Instituto Americano de Ciências Biológicas (AIBS)
  • Associação Americana para o Avanço da Ciência (AAAS)
  • American Fisheries Society, Physiology Section (AFS, PS)
  • World Aquaculture Society (WAS)
  • American Physiological Society (APS)
  • Associação para Mulheres na Ciência (AWIS)
  • Scholars Strategy Network (SSN) - Co-Líder Alabama SSN

Eu co-organizo o Darwin Day anual do departamento. Se você está interessado nesta celebração da ciência, entre em contato comigo!

Organizo e gerencio um programa de divulgação que se concentra no engajamento e realização científica nas Escolas Públicas de Birmingham. Este programa combina os alunos da UAB (pós-graduação) com uma escola pública local K-5 ou K-8, onde o aluno da UAB trabalha com professores de ciências para aprimorar o aprendizado e a exposição das ciências. Contacte-me se estiver interessado!

Eu atuo como Conselheiro Docente do STEMO, um grupo de estudantes focado no alcance da educação STEM.


  • Pesquisa bioquímica e biológica molecular em proteínas específicas do músculo esquelético.
  • Células do músculo esquelético em estados normais e alterados: acoplamento excitação-contração e regulação do cálcio biomecânica do músculo célula-célula / célula-matriz interações incluindo vias de transdução de sinal avaliação fisiológica da função gênica do músculo esquelético biologia celular satélite estresse oxidativo disfunção mitocondrial autofagia proteossômica regulação da degradação da energia do músculo esquelético e metabolismo do substrato, incluindo a função mitocondrial.
  • Músculo esquelético como tecido: mecanismos moleculares e celulares de adaptação do músculo esquelético, crescimento, lesão, reparo, degeneração e efeitos de regeneração do exercício e inatividade, maturação, nutrição e processo de envelhecimento na função do músculo esquelético, renovação de proteínas e metabolismo normal e controle neural anormal do tipo de fibra muscular e imagem não invasiva do fenótipo molecular das propriedades do músculo esquelético, metabolismo e dinâmica mecânica da biologia do músculo esquelético da sarcopenia e caquexia.
  • Funções integrativas: efeitos do exercício na manutenção da capacidade funcional do músculo e na patologia devido a doenças hereditárias, envelhecimento e inatividade, interações fisiológicas entre o músculo esquelético e outros sistemas orgânicos em estados normais e de doença quando a função do músculo esquelético é o foco principal.
  • Doenças do músculo esquelético: avaliação da genética e epigenética, função gênica e desenvolvimento de modelos genéticos de vertebrados e invertebrados fisiopatologia de distúrbios e doenças do músculo esquelético, incluindo distrofias musculares, atrofia, miotonia, paralisia periódica, hipertermia maligna e miopatias inflamatórias intervenções farmacológicas e abordagens pré-clínicas terapias celulares e genéticas para doenças do músculo esquelético.

Há interesses em comum com as Ciências da Reabilitação Musculoesquelética (MRS) na investigação da função muscular e exercícios. Os aplicativos de concessão que se concentram em intervenções de reabilitação para melhorar a função muscular, aumentar a massa muscular ou identificar os músculos responsáveis ​​pelo declínio funcional podem ser atribuídos ao MRS. As aplicações que enfocam os mecanismos moleculares e celulares da função muscular e modelos animais relacionados podem ser atribuídas ao SMEP.

Há interesses compartilhados com a Engenharia de Tecido Musculoesquelético (MTE) na investigação da regeneração do músculo esquelético. Os pedidos de concessão que se concentram no uso de andaimes e células-tronco musculares para a regeneração do músculo esquelético podem ser atribuídos ao MTE. As aplicações que se concentram no reparo e regeneração in situ do músculo esquelético doente usando células-tronco ou satélite do músculo esquelético podem ser atribuídas ao SMEP.

Há interesses compartilhados com Aging Systems and Geriatrics (ASG) na investigação de sarcopenia e função muscular esquelética. Os pedidos de concessão que se concentram em mecanismos de sarcopenia ou em endpoints do músculo esquelético como consequências das síndromes do envelhecimento, como multorbidade e polifarmácia, podem ser revisados ​​no ASG. Os aplicativos para avaliar intervenções pleiotrópicas que incluem desfechos do músculo esquelético (junto com vários outros) como resultados em adultos mais velhos também podem ser atribuídos ao ASG (estudos de exercícios, por exemplo). Os pedidos de subsídios com foco principal na biologia do músculo esquelético ou função em resposta à sarcopenia e envelhecimento, incluindo intervenções de exercícios que enfocam o músculo, podem ser revisados ​​no SMEP.

Há interesses compartilhados com a Fisiopatologia da Obesidade e Doenças Metabólicas (DMPM) na investigação das vias metabólicas e da função mitocondrial no músculo esquelético. Os pedidos de concessão que se concentram na ação da insulina, citocinas, adipocinas e regulação inflamatória do controle metabólico e energético do músculo esquelético relacionado à obesidade e diabetes podem ser atribuídos ao POMD. As aplicações que enfocam o estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, energia e metabolismo do substrato em estados normais e de doença, quando a função do músculo esquelético é o foco principal, podem ser atribuídas ao SMEP.

Há interesses compartilhados com Nutrição e Metabolismo em Saúde e Doenças (NMHD) na investigação dos efeitos dos nutrientes na função muscular. Aplicativos de concessão que se concentram em vias de sinalização que modulam os efeitos dos nutrientes na fisiologia muscular podem ser atribuídos ao NMHD. Aplicativos focados em efeitos de vitaminas e nutrientes em doenças do músculo esquelético podem ser revisados ​​por SMEP.

Há interesses compartilhados com Cellular Mechanisms in Aging and Development (CMAD) na investigação da regulação metabólica e fisiológica do envelhecimento muscular. Os pedidos de concessão que se concentram na detecção ou sinalização de nutrientes, alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR), sirtuínas, vias de insulina / IGF / GH e função mitocondrial com foco específico para estudar mecanismos metabólicos e fisiológicos que regulam o envelhecimento podem ser atribuídos ao CMAD.As aplicações na sarcopenia, bem como no envelhecimento das células-tronco do músculo esquelético e seu nicho, também podem ser atribuídas ao CMAD. Aplicações com foco principal na biologia do músculo esquelético e função em resposta à sarcopenia, envelhecimento e inatividade podem ser atribuídas ao SMEP.

Há interesses em comum com a Fisiologia Miocárdica Integrativa / Fisiopatologia A (MPPA) na investigação relacionada à contratilidade muscular. Os pedidos de concessão que se concentram em proteínas contráteis e sistemas contráteis no contexto da função contrátil cardíaca, hipertrofia e insuficiência cardíaca podem ser atribuídos ao MPPA. As aplicações que enfocam a função contrátil dentro do contexto do músculo esquelético e da distrofia muscular podem ser atribuídas ao SMEP.


Controle da proteína quinase ativada por AMP do metabolismo da gordura no músculo esquelético

A proteína quinase ativada por AMP (AMPK) surgiu como um regulador chave do metabolismo da gordura do músculo esquelético. Como as anormalidades no metabolismo do músculo esquelético contribuem para uma variedade de doenças e distúrbios clínicos, é importante compreender o papel da AMPK no músculo. Foi originalmente demonstrado que estimula a oxidação de ácidos graxos (AF) décadas atrás e, desde então, muitas pesquisas foram realizadas descrevendo esse papel. Nesta breve revisão, resumimos muitos desses dados, particularmente em relação às mudanças na oxidação de AF que ocorrem durante o exercício do músculo esquelético. Existem papéis potenciais para AMPK na regulação do transporte de FA na mitocôndria por meio de interações com acetil-CoA carboxilase, malonil-CoA descarboxilase e talvez transportador de FA / CD36 (FAT / CD36). Da mesma forma, a AMPK pode regular o transporte de FAs para dentro da célula por meio de FAT / CD36. A AMPK também pode regular a capacidade de oxidação de FA por fosforilação de fatores de transcrição como CREB ou coativadores como PGC-1α.


Biologia Capítulo 15: Sistema Endócrino

Mesmo depois de pararmos de crescer, os adultos ainda precisam do hormônio do crescimento. O hormônio do crescimento é uma proteína produzida pela glândula pituitária e liberada no sangue.

O hormônio do crescimento desempenha um papel no músculo saudável, como nosso corpo coleta gordura (especialmente ao redor da área do estômago), a proporção de lipoproteínas de alta densidade e baixa densidade em nossos níveis de colesterol e densidade óssea. Além disso, o hormônio do crescimento é necessário para o funcionamento normal do cérebro.

Uma pessoa que tem muito pouco hormônio do crescimento adulto terá sintomas que incluem:

Um nível mais alto de gordura corporal, especialmente ao redor da cintura
Ansiedade e depressão
Diminuição da função sexual e interesse
Fadiga
Sentimentos de estar isolado de outras pessoas
Maior sensibilidade ao calor e ao frio
Menos músculo (massa corporal magra)
Menos força, resistência e capacidade de fazer exercícios sem descanso
Densidade óssea reduzida e tendência a ter mais fraturas ósseas à medida que envelhecem
Alterações na composição do colesterol no sangue.


Assista o vídeo: Metabolisme Part 2 Katabolisme: Respirasi Aerob (Janeiro 2022).