Em formação

A taxa de fixação é sempre igual à taxa de mutação para alelos neutros?


Fundo

Um resultado clássico da genética populacional é que a taxa de fixação de alelos reais é a taxa de mutação $ mu $. A razão é que cada geração de mutações $ PN_e mu $ entra na população, onde $ P $ é o número da ploidia (por exemplo, 2 para diplóides) e $ N_e $ é o tamanho efetivo da população. A probabilidade de cada mutação neutra atingir a fixação é simplesmente sua frequência $ p $. Quando a mutação ocorre $ p = frac {1} {PN_e} $ e, portanto, a taxa de fixação é:

$$ lambda = PN_e mu frac {1} {PN_e} = mu $$

Esse resultado é tipicamente muito usado em filogenética, pois assumindo apenas uma taxa de mutação constante, pode-se estimar o tempo de divergência entre duas linhagens existentes.

O acima também é explicado em wiki> fixation_rate

Pergunta

Quão robusto é o resultado $ lambda = mu $?

Eu entendo que o resultado $ lambda = mu $ é independente do tamanho efetivo da população, mas também é independente de ...

  • mudanças no tamanho da população?
  • seleção de fundo?
  • varredura seletiva?
  • estrutura da população?
  • taxa de autofecundação?
  • etc ...

A resposta à sua pergunta principal é que não, a taxa de fixação nem sempre é igual à taxa de mutação para alelos neutros. Por exemplo:

As taxas de fixação para alelos neutros são afetadas por mudanças no tamanho da população, dada uma taxa de mutação constante. Em geral, as taxas de fixação são mais baixas em populações em crescimento (Waxman 2012).

Isso faz sentido instintivamente se você considerar a probabilidade de fixação de geração única de um alelo neutro que só existe, exceto uma cópia na população, ou seja, o alelo comum (A) existe em 2N (t) -1 cópias, enquanto o menor o alelo comum (a) existe em 1 cópia. Para simplificar, vamos supor um acasalamento aleatório completo. Sob crescimento populacional negativo (digamos N (t + 1) = 0,9N (t)), haverá 0,9 * (2N) lugares onde o alelo raro poderia existir em t + 1, e tem um 1 / (2 * N (t)) chance de preencher cada um deles. Sob o crescimento positivo da população (digamos, N (t + 1) = 1,1 * N (t)), o alelo raro poderia potencialmente ocupar 1,1 * (2N) lugares em t + 1, mas ainda tem 1 / (2 * N (t) )) chance de preencher cada um deles. É claro, neste caso, que A tem uma probabilidade reduzida de fixação em termos de geração sob crescimento populacional positivo do que sob crescimento populacional negativo, simplesmente porque o alelo raro tem uma chance aumentada de persistir obstinadamente. A descoberta se aplica a qualquer alelo próximo à fixação.

Se entendi Kim e Stephan (2000) corretamente, então as taxas gerais de fixação também são reduzidas pela seleção do plano de fundo. O principal mecanismo para isso é que a seleção de fundo elimina alelos neutros ligados, diminuindo a heterozigosidade geral e, portanto, reduzindo a chance de que um novo alelo raro se torne estabelecido. O mesmo certamente se aplica a varreduras seletivas, dados alelos neutros vinculados.


A taxa de fixação é sempre igual à taxa de mutação para alelos neutros? - Biologia

A evolução requer variação genética.

No entanto, eventualmente a seleção direcional e a deriva genética agirão para diminuir a variação. Esta é uma conseqüência natural desses processos e os biólogos já estavam preocupados que a maior parte da evolução, ou mudança na direção da adaptação, cessaria.

Os pesquisadores ficaram muito interessados ​​em quanta variação existia nas populações naturais para a seleção trabalhar.

Biólogos de meados dos anos 60 usaram eletroforese para medir a variabilidade.

A técnica escolhida separa a proteína com base na mobilidade por meio de um gel sob a influência de uma corrente elétrica.

Novas estimativas geradas de "diversidade genética" de h, probabilidade de que dois alelos escolhidos ao acaso de todos os alelos naquele locus da população sejam diferentes.

ou h = soma de xi xj ou soma-1 de xi xi + xjxj

Sob acasalamento aleatório, isso é igual à heterozigosidade da população e igual ao número de indivíduos heterozigotos nas populações clássicas de HW. H para uma população que consiste em 25 indivíduos AA, 50 Aa e 25 aa é 0,5.

A eletroforese permite uma nova abordagem em que a diversidade genética também pode ser expressa como a porcentagem de loci polimórficos encontrados na população.

Por exemplo, se 20 loci são estudados por eletroforese e 16 não mostram nenhuma variação e 4 têm mais de uma banda no gel, então o polimorfismo percentual para aquele indivíduo seria 4/20 X 100 = 20%. Pode determiná-los para vários indivíduos e obter uma média para uma população ou mesmo um grupo.

Em animais, uma ampla variação na heterozigosidade média foi encontrada e foi mais do que o esperado.

Aves 15%, insetos 50%, mamíferos 20%, peixes 30%

Os cientistas ficaram surpresos com a variabilidade mostrada no nível das proteínas e até mesmo nas proteínas que desempenham papéis importantes no crescimento e manutenção. Mas essa variação é suficiente? Essas descobertas e considerações de como a variabilidade pode ser mantida, mesmo durante uma seleção forte, levam a várias idéias, a mais importante delas é o papel da deriva genética no processo.

1. Neutralidade. http://evolution.berkeley.edu/evolibrary/article/0_0_0/misconcep_08

Kimura foi o primeiro a propor que a maior parte da mudança evolutiva no nível molecular ocorre como consequência da deriva genética aleatória, porque a maioria das mutações nesse nível são essencialmente neutras. Assumir a neutralidade permitiria às populações manter níveis substanciais de variação. Além disso, os alelos neutros não serão expostos à seleção em algum sentido e, portanto, quaisquer mudanças na frequência seriam devido à deriva genética.

Agora, a quase neutralidade é proposta para muitos alelos. Os genótipos são compostos por um grande número de alelos que podem ser apenas ligeiramente deletérios ou vantajosos. Essencialmente, estes não seriam vistos por seleção em todo o fenótipo e encontrados em fenótipos até de alta aptidão. Esses alelos, então, seriam simplesmente mantidos na população por deriva até que em novos ambientes pudessem se tornar muito mais deletérios ou vantajosos.

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Artigo com mais informações para alunos interessados, a turma não se responsabiliza pelo conteúdo das provas.

A primeira evidência proposta para neutralidade ou quase neutralidade foram os relógios moleculares.

Relógios moleculares: Um conceito que correlaciona o número de substituições ao tempo, assumindo que (a) as mutações são seletivamente neutras (ou quase neutras) e (b) a taxa de substituição é uniforme. Consequentemente, o número de substituições que separam duas cópias de genes seria uma função do tempo decorrido desde seu ancestral comum mais recente

A primeira tentativa de olhar para a evolução molecular pareceu revelar uma taxa bastante constante e característica de mudança por aminoácido em uma proteína ou classe de proteínas, conforme esperado por esta teoria, e o termo relógio molecular nasceu. euNa verdade, hoje, as diferenças moleculares entre as espécies são freqüentemente usadas para inferir filogenias porque taxas constantes por unidade de tempo são assumidas.

Kimura argumenta que é mais fácil explicar as mudanças constantes assumindo a neutralidade do que a seleção. As mutações ocorrem aleatoriamente, mas se a maioria for neutra, essa taxa influencia o número que deriva para a fixação e, com o passar do tempo, essa taxa parecerá constante. Sob seleção, isso exigiria uma taxa muito estável de mudança ambiental.

Evidência: a taxa parece constante ao longo do tempo

Problemas: taxas diferentes dependendo dos grupos e proteínas comparadas. Parte disso é esperado, ao compararmos grupos que podem representar diferentes períodos de tempo muito mais longos para o relógio molecular funcionar. Além disso, os esquemas de classificação são um tanto arbitrários. Existem muito mais artrópodes do que cordados e, no entanto, no esquema clássico de classificação, ambos são filos.

Mas ainda parece que organismos diferentes, mesmo se levarmos em conta isso, mostram taxas diferentes e certamente algumas proteínas mostram (veja o gráfico abaixo). Mas quão variável, dadas essas considerações, devem ser as taxas diferentes entre as substituições de aminoácidos de proteína para rejeitar a neutralidade?

Problemas com o teste de neutralidade:

A teoria dos alelos neutros é difícil de testar porque a maioria dos proponentes da neutralidade não está descartando a seleção inteiramente; na verdade, eles vêem a seleção e outras forças como restrições à neutralidade. Portanto, eles reconheceriam que algumas proteínas, devido aos papéis vitais que desempenham, podem ser selecionadas com mais intensidade do que outras. Eles simplesmente sustentam que a maioria das substituições de aminoácidos é neutra.

Os proponentes que tendem a desconsiderar a neutralidade como uma força significativa, mesmo no nível molecular, não a estão descartando ou a deriva genética, apenas dizendo que a seleção eventualmente triunfará. Mas a neutralidade ainda pode explicar grande parte da variação que vemos no nível molecular.

(Há aqueles que propõem o extremo, que todas as substituições de AA são o resultado de mutação neutra e deriva, chamados de pan-neutralistas, mas sua interpretação não é a mais comum).

Examine estes dois exemplos:

1:

Suponha que você tenha uma proteína que precisa de um aminoácido carregado negativamente para que o polipeptídeo resultante se dobre na forma tridimensional adequada para ser funcional. Os proponentes da teoria permitirão a seleção eliminar qualquer mutação que não resulte em um aminoácido negativo, mas assumirão que qualquer aminoácido carregado negativamente servirá, e será corrigido por acaso (o resultado de mutação neutra e deriva genética).

Além disso, a probabilidade preveria alguma irregularidade no relógio em qualquer caso, então quanta irregularidade deveria ser permitida?

Se você encontrar um aminoácido negativo que parece mais ou menos prevalente do que o esperado com base na neutralidade estrita, é por causa da seleção? Talvez este seja um aminoácido mais difícil de manusear metabolicamente ou mais difícil de obter no meio ambiente. Ou, uma vez que nunca esperamos perfeição nos dados, podemos descartar o desvio como devido a um erro experimental. Novamente, mesmo os proponentes mais enérgicos da seleção permitem algumas variações.

Dois:

Alguns argumentam que o relógio deve ser influenciado pelo tempo de geração. Quanto menor o tempo de geração, maior o número de mutações, incluindo as neutras, de modo que espécies com tempos de geração curtos devem evoluir mais rápido. No entanto, a maioria dos relógios de proteínas são independentes de geração.

Um triunfo para a seleção? Talvez não?

Espécies com tempos de geração curtos tendem a ter grandes populações e espécies com tempos de geração longos tendem a ter populações pequenas. Portanto, o aumento da taxa de fixação em uma geração longa, mas em organismos de pequena população, compensa o aumento do número de mutações em uma geração curta, mas em organismos de grande população, e dá origem a um "relógio" semelhante.

Se a mudança no nível molecular é causada até certo ponto pela deriva genética e pela neutralidade, então essa mudança pode restringir a variação que a seleção natural tem de trabalhar quando os organismos em questão encontram novos ambientes. Dessa forma, a deriva genética associada à neutralidade ou quase neutralidade pode afetar as adaptações resultantes no nível macro.


Teoria da evolução neutra desmascarada

Novo livro de Michael Behe Darwin Devolves já é o número um em novos lançamentos na Amazon. [1] Para resumir adequadamente, seria necessário um pequeno livro, então vou olhar para uma pequena seção onde ele revê as tentativas de salvar o darwinismo, que ele mostra que sempre falham. Eu também adicionei algumas referências para apoiar as conclusões de Behe.

O principal problema da evolução, conforme afirmado pelo falecido professor de Biologia de Harvard, William E. Castle, é a origem “de um novo organismo é um dos menos compreendidos de todos os fenômenos naturais. Mesmo para o biólogo treinado, é um mistério inexplicável. ”[2] Essa afirmação ainda é verdadeira mais de um século depois. Uma tentativa de explicar a origem de novos organismos é a teoria neutra da evolução. A teoria neutra, junto com a deriva genética, seleção natural e mutação aleatória, é vista por seus defensores como um mecanismo básico de macroevolução. [3]

A Teoria Neutra da Evolução

Uma mutação neutra é aquela que não afeta negativamente o fenótipo de um organismo & # 8217s, nem sua aptidão. [4] A teoria neutra da evolução postula o acúmulo de mutações neutras, como a duplicação acidental de uma seção do DNA que não causa danos. Isso ocorre até que uma nova combinação produza um conjunto de DNA que, no futuro, confere alguma vantagem de sobrevivência específica ao organismo. [5]

A teoria aceita a visão de que cerca de um por cento do DNA humano codifica para proteínas, e porções significativas do resto é evidência de, ou pode ser devido a, mutações neutras. [6] Mais tarde,

outras mutações sortudas podem ocorrer no DNA extra para conferir algum recurso útil, talvez um local regulador. Repita esse cenário várias vezes, e pequenas populações de bactérias podem desenvolver genomas cada vez maiores com recursos cada vez mais sofisticados. [7]

A teoria propõe que, quando as condições ambientais mudam, algumas dessas mutações neutras podem ter produzido um novo gene, ou um conjunto de bases, que acaba sendo benéfico no novo ambiente. [8] A teoria da evolução neutra ganhou o apoio qualificado de muitos cientistas evolucionistas importantes, incluindo o professor Michael Lynch da Arizona State University, Eugene Koonin do National Center for Biotechnology e o falecido professor Steven Jay Gould de Harvard. [9]

O evolucionista da Universidade de Chicago Jerry Coyne escreveu que os dois principais mecanismos evolutivos neodarwinistas são a seleção natural e a variedade genética produzida por deriva genética. [10] A teoria é anti-neodarwiniana, conforme explicado por um dos primeiros líderes da ideia, Motoo Kimura, que escreveu isso em

forte contraste com a teoria darwiniana da evolução por seleção natural, a teoria neutra afirma que a esmagadora maioria das mudanças evolutivas no nível molecular são causadas por fixação aleatória (devido à deriva de amostragem aleatória em populações finitas) de seletivamente neutra (ou seja, seletivamente equivalente ) mutantes sob entradas contínuas de mutações. [11]

Transcrição de DNA (Illustra Media)

O neodarwinismo postula que a evolução funciona por meio do ajuste fino de genes que fornecem uma ligeira vantagem de sobrevivência à população, de modo que gradualmente dá ao organismo uma vantagem de sobrevivência progressivamente maior. A evolução não é o agente ativo neste cenário. É um resultado, não uma ação. o teoria neutra da evolução sustenta que a maioria das mudanças evolutivas são aleatórias, e a maior parte da variação dentro e entre as espécies, em última análise, não é causada pela seleção natural, mas pela deriva genética aleatória de alelos neutros originalmente produzidos por mutações. Kimura adiciona aquela teoria neutra

também afirma que a maior parte da variabilidade genética dentro das espécies em nível molecular (como proteínas e polimorfismo de DNA) são seletivamente neutras ou quase neutras e que são mantidas nas espécies pelo equilíbrio entre a entrada mutacional e a extinção aleatória. [12]

Ele conclui que “desde a origem da vida na Terra, as mudanças evolutivas neutras predominaram sobre as mudanças evolutivas darwinianas” (1991, p. 367).

Deriva Genética

A base da teoria neutra é a deriva genética, que postula que os pares de bases do DNA genômico mudam principalmente por mutações genéticas aleatórias e outros eventos genéticos. A deriva genética (ou deriva alélica) é uma mudança na frequência de uma variante do gene (alelo) em uma população que não confere uma vantagem de seleção imediata ao organismo. Se esse evento ocorrer em gametas, o resultado final é a criação de uma nova variedade genética que pode, no futuro, ser evolutivamente vantajosa. A deriva também pode ocorrer em alelos seletivos e também pode ter uma desvantagem seletiva.

A principal razão pela qual a teoria neutra foi proposta é porque "todos os pressupostos centrais da Síntese Moderna (muitas vezes chamada de Neo-Darwinismo) foram refutados." [13] O falecido geneticista Dr. Motoo Kimura propôs a teoria neutra em 1968 devido a muitas descobertas da pesquisa molecular eram “bastante incompatíveis com as expectativas do Neo-Darwinismo”. [14] Um grande problema era que a evolução de um tipo de família de gene para outro tipo de família diferente nunca foi documentada diretamente. Além disso, as formas genéticas intermediárias entre o gene antigo, menos funcional ou não funcional e o novo gene, mais funcional, por mutações aleatórias, conforme proposto pelo darwinismo, são seriamente problemáticas.

Assim, a teoria neutra "está em nítido contraste com a teoria da evolução tradicional neodarwiniana (ou seja, a sintética), que afirma que a propagação de mutantes dentro das espécies no curso da evolução pode ocorrer apenas com a ajuda da seleção natural positiva . ”[15] A teoria neutra também, em contraste com o darwinismo, postula que, se a seleção ocorrer, os genes selecionados na próxima geração são mais prováveis ​​de serem aqueles genes de alguns poucos indivíduos“ sortudos ”, e não necessariamente daqueles em vida formas que são mais saudáveis ​​ou de alguma forma "melhores".

Os defensores da teoria neutra aceitam a conclusão de que a maioria das mutações é ligeiramente deletéria, mas afirmam que, como esses genes mutantes são rapidamente eliminados pela seleção natural, eles não fazem contribuições significativas para a variação dentro e entre as espécies no nível molecular. Eles afirmam que apenas mutações neutras, ou quase neutras, podem conseguir isso.

O livro de Sanford & # 8217s examina o impacto das mutações que são invisíveis à seleção.

Em contraste com a teoria neutra, agora existem muitas evidências para a visão de que a maioria das mutações não são estritamente neutras, mas quase neutras, o que significa que não são prejudiciais como uma única entidade, mas se acumulam coletivamente, causando doença ou morte. O envelhecimento é o exemplo mais bem documentado do acúmulo de mutações quase neutras. À medida que todos os animais envelhecem e morrem, o mesmo ocorre com uma espécie pelo mesmo mecanismo, o acúmulo de mutações quase neutras.

O problema do DNA lixo e duplicado

Uma grande dificuldade com a teoria neutra é a suposição de que a maior parte ou pelo menos muito DNA é seletivamente neutra com base na crença de que a maior parte do DNA não é funcional. Como Kimura concluiu, a teoria neutra "afirma que a maior parte da variabilidade intraespecífica ... é seletivamente neutra". [16] O DNA lixo foi considerado uma fonte importante de material genético bruto que pode ser gradualmente modificado por deriva genética ou mutações para se transformar em um gene que eventualmente se torna funcional. No entanto, o projeto ENCODE documentou que mais de 80 por cento de todo o assim chamado DNA lixo é realmente funcional, [17] criando assim um grande problema para a teoria neutra.

O professor de biologia Nathan Lents admite que até se apenas uma mutação processa um gene quebrado, reparar “é como um raio ... A probabilidade de um raio atingir o mesmo lugar duas vezes é tão infinitesimalmente pequena que chega a ser inexistente ...é extremamente improvável que uma mutação conserte um gene quebrado porque, após o dano inicial, o gene logo acumulará mutações adicionais. ”[18] Ele acrescenta, se mais da metade de nossos genes estão quebrados, como podemos sobreviver como espécie ?

Sua resposta é “a maioria desses pseudogenes é o resultado de duplicações gênicas acidentais [que] ... explica por que as mutações perturbadoras e subsequente morte do gene não tiveram quaisquer efeitos deletérios sobre o indivíduo. ” Esta é a explicação comum para a razão pela qual a maioria das mutações não parecem afetar adversamente o genoma, uma visão que foi falsificada pelos achados do ENCODE. Se uma mudança de base específica for muito improvável, a probabilidade de mudanças massivas que resultem em um novo gene que se mostre benéfico no futuro é muito menos provável.

Outra fonte hipotética de novos genes é a duplicação de genes, permitindo que um gene continue a realizar a função para a qual foi originalmente desenvolvido e o outro gene evolua para um novo gene que pode servir a outra nova função no genoma. [ 19] Os problemas com esta visão foram bem documentados. [20] Um problema com a teoria da duplicação é que ambos os genes são geralmente igualmente suscetíveis a novas mutações, provavelmente danificando tanto o gene original quanto o novo.

Outro problema é que, se um gene é duplicado e ocorrem mutações no gene original, ou no gene copiado, ele não será selecionado até que, e a menos que, a nova proteína que o gene produz seja funcional e confira alguma vantagem seletiva ao organismo. Até então, se produzir uma proteína, a proteína frequentemente será cortada e as partes recicladas. A evolução da teoria do DNA lixo enfrenta o mesmo problema. Resolver esses problemas foi uma das razões pelas quais a teoria neutra foi proposta originalmente.

O maior problema com a teoria neutra é o fato de que um gene não funcional não é apenas inútil, mas pior. Se não exercer alguma função benéfica no organismo, pode afetar adversamente o organismo. O alto custo de duplicação e manutenção do gene é uma das razões pelas quais os genes não funcionais são caros para a célula.

Aminoácidos (Illustra Media)

Outro problema é que as mutações nem sempre são aleatórias. A maioria ocorre em pontos quentes e tende a degenerar em certas bases, como a timina, e também em um código para certos aminoácidos, ou seja, aqueles produzidos por seis conjuntos diferentes de bases como a Serina, que é codificada por TCT, TCC, TCA , TCG, ATG, AGC). Ambos Arginina e Leucina também são codificados por seis combinações de pares de bases. O resultado é que combinações aleatórias irão codificar para esses aminoácidos 9,4 por cento do tempo e aqueles produzidos por um conjunto de bases diferente, como Triptofano (codificado por TGG) e Metionina (codificado por ATG) serão produzidos por acaso apenas 1,6 por cento do tempo.

Regulação do gene

Para ser funcional, um gene requer os fatores de transcrição adequados e outros sistemas de regulação e controle. Um gene que evoluiu pela teoria neutra, mesmo que pudesse produzir um produto útil, é inútil até que tenha a regularidade adequada e os mecanismos de controle, incluindo o sistema spliceosome necessário para remover os íntrons. O controle da regulação para cima e para baixo de todos os genes também é crítico para a sobrevivência da célula e do organismo.

Isso é ilustrado pela transposição de um gene em algum outro lugar do genoma, próximo a um gene que, como resultado, é indevidamente regulado. Um exemplo é um gene de manutenção que é transposto para um gene que causa a regulação positiva da divisão celular. [21] Além disso, a transposição de um gene próximo a uma sequência regulatória que é expressa constitutivamente também pode fazer com que esse gene seja superexpresso, resultando em câncer ou outros problemas. [22]

Os sistemas de reparo de DNA também funcionam contra a deriva genética. Agora está bem documentado que “o DNA é uma molécula assustadoramente frágil…. vulnerável à luz ultravioleta e a produtos químicos mutagênicos, bem como à deterioração espontânea. A vida sobreviveu através dos tempos porque as enzimas dentro de cada célula garantem que o DNA permaneça em bom estado de funcionamento. ”[23] Fundamentais para essa sobrevivência são os cerca de uma dúzia de mecanismos de reparo de DNA que resistem à deriva genética, trabalhando assim contra a teoria da evolução neutra.

A transcrição do gene é rigidamente regulada por enzimas e mecanismos de reparo (Illustra Media)

O mecanismo que repara o DNA para garantir que a molécula seja muito estável repara a maioria das alterações de deriva genética, apesar do fato de que sem este sistema de reparo “em condições normais, o DNA rapidamente sofre danos suficientes para tornar a vida impossível”. [24]

O sistema de reparo do DNA é altamente eficaz, exceto em células que acumularam uma grande quantidade de danos ao DNA, como as células cancerosas. O câncer é muitas vezes devido a mutações de peças-chave do sistema de reparo, como o p53, o chamado "guardião do genoma". As células que não podem mais reparar os danos ao DNA com eficácia entram em um dos três estados possíveis: 1) um estado irreversível de dormência conhecido como senescência, 2) suicídio celular conhecido como apoptose ou morte celular programada, ou 3) divisão celular desregulada, que pode levar a um tumor cancerígeno. Nenhuma dessas condições permite a deriva genética que permite uma evolução neutra.

O problema do relógio molecular

Os principais fatores que motivaram a proposta da teoria neutra incluem duas observações que criaram problemas para o Neo-Darwinismo. Um deles era o chamado relógio genético evolutivo, baseado em substituições de bases de aminoácidos que resultavam de mudanças no DNA. [25] O funcionamento desse relógio requer uma taxa de mudança bastante consistente na maioria dos organismos.

Em grandes populações, se as taxas de mutação forem aproximadamente as mesmas para a maioria dos genes, modelos simples e aleatórios irão prever um relógio molecular. [26] Como essas duas considerações são errôneas, o relógio molecular não é consistente. O maior problema é que o relógio genético

não faz sentido no mundo de Darwin, onde moléculas sujeitas a forte seleção devem evoluir mais rápido do que outras, e onde organismos expostos a diferentes mudanças e desafios do ambiente devem variar suas taxas evolutivas de acordo. [27]

Gould reconheceu que o “relógio molecular não é tão consistente nem regular quanto Kimura esperava”. [28]

A hipótese do relógio molecular depende de uma taxa constante de mudança.

A refutação do relógio molecular foi apenas um dos vários golpes principais à teoria neutra. [29] Kimura referiu-se à descoberta de que altos níveis de variação são mantidos por muitos genes na população. O problema para a teoria neutra era muita variação nas mudanças genéticas

representa um problema para o darwinismo convencional porque um custo pode ser associado à substituição de um gene ancestral por um novo e mais vantajoso estado do mesmo gene - a saber, a morte diferencial, por seleção natural, das novas formas parentais desfavorecidas. Esse custo não representa nenhum problema se apenas alguns genes antigos forem eliminados de uma população a qualquer momento. [30]

Além disso, “se centenas de genes estão sendo eliminados” pela seleção natural porque são deletérios, então qualquer organismo provavelmente possui muitos dos genes mutantes deletérios, prejudicando suas chances de sobrevivência. Consequentemente,

os dados sobre a copiosa variabilidade pareciam indicar um caldeirão de atividade evolutiva em muitos sítios genéticos - muitos, isto é, se a seleção governar as mudanças em cada gene variável. Kimura, no entanto, reconheceu uma maneira simples e elegante de sair desse paradoxo. Se a maioria das formas variáveis ​​de um gene são neutras com relação à seleção, então eles estão mudando em frequência pela sorte do sorteio, invisíveis para a seleção natural porque não fazem diferença para o organismo. [31]

Hoje, o termo teoria neutra é frequentemente definido de forma restrita em termos do resultado das disparidades de amostragem, embora essa definição restrita seja problemática.

Teoria Neutra Conflita com Darwinismo

A concepção de Kimura da teoria neutra obviamente representou sérios problemas para o darwinismo. Para evitar o problema de desafiar diretamente o darwinismo, que poderia produzir enorme oposição à sua teoria, Kimura não o nega abertamente, mas sim vê os "processos darwinianos como quantitativamente insignificantes para o quadro total - uma ondulação superficial e menor sobre o oceano de neutro mudança molecular, imposta de vez em quando quando a seleção joga uma pedra sobre as águas da evolução. ”[32] Por outro lado, os darwinistas ortodoxos“ tendiam a argumentar que a mudança neutra ocupava um canto minúsculo e insignificante da evolução - um processo estranho que ocasionalmente operava em pequenas populações à beira da extinção de qualquer maneira. ”[33]

Conclusões

Um grande problema evolucionário que a teoria neutra tenta resolver é, desde então

Darwin propôs sua teoria da seleção natural para explicar a evolução, a maioria das teorias evolucionárias sempre foram uma questão de debate e controvérsia. A teoria neutra não foi uma exceção. [34]

A pesquisa genética progrediu muito além disso na época de Kimura, refutando a teoria neutra. Além disso, porque "a teoria neutra é quantitativa, ela é capaz de fazer previsões testáveis." [35] Como o falecido professor William Provine e outros documentaram, as previsões testáveis ​​para a teoria neutra, especialmente a deriva aleatória, falharam amplamente. [ 36] A evidência contra a teoria neutra é agora esmagadora e, como resultado, a teoria foi regulada para a pá de lixo da história. Como Alvarez-Valin observou, as previsões da teoria neutra não concordam categoricamente com muitos dos fatos científicos. [37]

[1] Behe, Michael. 2019. Darwin Devolves: New Science About DNA that Challenges Evolution. New York, NY: HarperOne.

[2] Castle, William E .. 1916. Genetics and Eugenics. Um livro didático para estudantes de biologia. Cambridge, MA: Harvard University Press, p. 4

[3] Tomkins, Jeffrey e Jerry Bergman. 2017. Modelo neutro, deriva genética e a terceira via - uma sinopse da morte autoinfligida do paradigma evolucionário. Jornal da Criação. 31(3):94–102

[4] Duret, Laurent. 2008. Teoria neutra: A hipótese nula de evolução molecular. Educação da Natureza. 1(1):218.

[5] Alvarez-Valin, F. 2002. Teoria neutra. Enciclopédia da Evolução. New York, NY: Oxford University Press, pp. 815–821 Behe, 2019, p. 99

[8] Kimura, M. 1979. "The Neutral Theory of Molecular Evolution." Americano científico. Novembro, 241:98-129.

[10] Coyne, Jerry. 2015 Fé vs Fato: Por que ciência e religião são incompatíveis. New York, NY: Viking, pp. 139-140 ..

[11] Kimura, M. 1991. Desenvolvimento recente da teoria neutra vista a partir da tradição Wrightiana de genética populacional teórica. Proceedings of the National Academy of Science. 88: 5969–5973, p. 367. Kimura, M. 1991. A teoria neutra da evolução molecular: uma revisão das evidências recentes. Jornal Japonês de Genética. 6(4):367-386.

[13] Noble, D. 2013. A fisiologia está balançando os alicerces da biologia evolutiva. Fisiologia Experimental. 98 (8): 1235–1243, p. 1235.

[14] Kimura, M. 1983. A Teoria Neutra da Evolução Molecular. New York, NY: Cambridge, p. 25

[17] Luskin, C. (2012, 5 de setembro) "Junk No More: ENCODE Project Nature Paper Finds’ Biochemical Functions for 80% of the Genome ’.” Evolution News. Recuperado em 7 de junho de 2018 de https://evolutionnews.org/2012/09/junk_no_more_en_1/

[18] Quaresma, Nathan. 2018. Erros Humanos. Boston, MA: Houghton Mifflin. p. 72

[20] Bergman, Jerry. 2006. A duplicação de genes fornece o motor para a evolução? Jornal da Criação. 20(1):99–104

Não é a primeira vez que os evolucionistas erram.

[21] Prelich, G. 2012. Superexpressão de genes: Usos, mecanismos e interpretação. Genética. 190: 841–854. Obtido em 7 de junho de 2018 em http://www.genetics.org/content/genetics/190/3/841.full.pdf.

[23] Stokstad, E. 2015. Truques de reparo de DNA ganham o prêmio máximo da química. [Não é um subtítulo, apenas uma provocação do site para o artigo] Ciência. 350 (6258): 266, p. 266.

[25] Kimura, M. 1987. Molecular evolucionary clock and the neutral theory. Journal of Molecular Evolution. 26: 24–33. Kimura, M. 1968. Taxa evolutiva a nível molecular. Natureza. 217:624–626.

[26] Gould, S.J. 1989. Através de uma lente obscuramente. História Natural. Setembro, pp. 16–24, p. 17

[29] Tomkins, Jeffrey e Jerry Bergman. 2015. Relógios genéticos moleculares evolutivos - um exercício perpétuo de futilidade e fracasso. Jornal da Criação. 29(2):26–35.

[36] Provine, William B. 2014. A falácia da “deriva genética aleatória”. Publicado pelo autor.

[37] Alvarez-Valin, 2002, p. 821 Wolf, J.B., E.D. Brodie, III e M.J. Wade, eds. 2000. Epistasia e o processo evolutivo. New York, NY: Oxford University Press.

O Dr. Jerry Bergman ensinou biologia, genética, química, bioquímica, antropologia, geologia e microbiologia em várias faculdades e universidades, incluindo por mais de 40 anos na Bowling Green State University, Medical College of Ohio, onde foi pesquisador associado em patologia experimental, e a Universidade de Toledo. Ele é formado pela Faculdade de Medicina de Ohio, pela Wayne State University em Detroit, pela University of Toledo e pela Bowling Green State University. Ele tem mais de 1.300 publicações em 12 idiomas e 40 livros e monografias. Seus livros e livros didáticos que incluem capítulos de sua autoria estão em mais de 1.500 bibliotecas universitárias em 27 países. Até agora, mais de 80.000 cópias dos 40 livros e monografias de sua autoria ou co-autoria estão sendo impressas. Para mais artigos do Dr. Bergman, consulte seu Perfil do Autor.


Diversidade genética

Teorias da Evolução Molecular: Seleção versus Neutralidade

Teoricamente, a seleção balanceada pode ser responsável pelo polimorfismo da proteína (Gillespie, 1991). Em contraste, a teoria neutra da evolução molecular (Kimura, 1983) sugere que a maior parte da diversidade genética molecular dentro e entre as espécies é neutra (ou seja, não seletiva) ou "não darwiniana". O debate neutralista-selecionista tem sido uma das principais controvérsias na biologia evolutiva desde o final dos anos 1960. Quanto da diversidade genética em estruturas simples e multilocais é adaptativa, processada pela seleção natural e contribuindo para diferenças na aptidão? O problema de distinguir entre forças determinísticas e estocásticas na evolução permeou a biologia evolutiva em todos os níveis, genotípico e fenotípico, e agora está focado nos polimorfismos do DNA. Reconheço a contribuição das teorias neutras e quase neutras da evolução molecular, principalmente por representar uma hipótese nula para a seleção. No entanto, ao ignorar a heterogeneidade ecológica e o estresse na evolução, teorias neutras e quase neutras retiraram a diversidade genética da natureza. Acredito que a compreensão aprofundada da diversidade genética na natureza está intimamente ligada à interface entre ecologia e genética, portanto, à genética ecológica e agora à genômica ecológica. Eu proponho que apenas esta interface essencial pode destacar significativamente a evolução dinâmica da diversidade genética na natureza.


Conteúdo

De acordo com a teoria neutra da evolução molecular, a taxa na qual as mudanças moleculares se acumulam entre as espécies deve ser igual à taxa das mutações neutras e, portanto, relativamente constante entre as espécies. No entanto, esta é uma taxa por geração. Uma vez que organismos maiores têm tempos de geração mais longos, a teoria neutra prevê que sua taxa de evolução molecular deve ser mais lenta. No entanto, os evolucionistas moleculares descobriram que as taxas de evolução das proteínas eram bastante independentes do tempo de geração.

Observando que o tamanho da população é geralmente inversamente proporcional ao tempo de geração, Tomoko Ohta propôs que se a maioria das substituições de aminoácidos fossem ligeiramente deletérias, isso aumentaria a taxa de mutação efetivamente neutra em populações pequenas, o que poderia compensar o efeito de longos tempos de geração. No entanto, como as substituições de DNA não codificantes tendem a ser mais neutras, independentemente do tamanho da população, sua taxa de evolução é corretamente prevista para depender do tamanho da população / tempo de geração, ao contrário da taxa de mudanças não sinônimas. [2]

Neste caso, a taxa mais rápida de evolução neutra em proteínas esperada em pequenas populações (devido a um limite mais tolerante para purgar mutações deletérias) é compensada por tempos de geração mais longos (e vice-versa), mas em grandes populações com tempos de geração curtos, não codificantes O DNA evolui mais rápido, enquanto a evolução da proteína é retardada pela seleção (que é mais significativa do que a deriva para grandes populações) [2] Em 1973, Ohta publicou uma pequena carta em Natureza [1] sugerindo que uma ampla variedade de evidências moleculares apoiou a teoria de que a maioria dos eventos de mutação no nível molecular são ligeiramente deletérios em vez de estritamente neutros.

Entre então e o início dos anos 1990, muitos estudos de evolução molecular usaram um "modelo de mudança" no qual o efeito negativo sobre a aptidão de uma população devido a mutações deletérias volta a um valor original quando uma mutação atinge a fixação. No início da década de 1990, Ohta desenvolveu um "modelo fixo" que incluía mutações benéficas e deletérias, de forma que nenhuma "mudança" artificial na aptidão geral da população era necessária. [2] De acordo com Ohta, no entanto, a teoria quase neutra caiu em grande parte em desuso no final dos anos 1980, devido à teoria neutra matematicamente mais simples para a ampla pesquisa de sistemática molecular que floresceu após o advento do rápido sequenciamento de DNA. À medida que estudos sistemáticos mais detalhados começaram a comparar a evolução das regiões do genoma sujeitas a seleção forte versus seleção mais fraca na década de 1990, a teoria quase neutra e a interação entre seleção e deriva tornaram-se novamente um importante foco de pesquisa. [3]


A importância da Teoria Neutra em 1968 e 50 anos depois: Uma resposta a Kern e Hahn 2018

Um artigo recente reavaliando a Teoria Neutra da Evolução Molecular afirma que ela não é mais tão importante quanto se acredita amplamente. Os autores argumentam que "a teoria neutra foi apoiada por evidências teóricas e empíricas não confiáveis ​​desde o início e que, à luz dos dados modernos em escala de genoma, podemos rejeitar firmemente sua universalidade". Alegando que “a teoria neutra foi esmagadoramente rejeitada”, eles propõem, em vez disso, que a seleção natural é a principal força que molda a divergência entre as espécies e a variação dentro das espécies. Embora esta seja provavelmente uma visão minoritária, é importante avaliar essas afirmações cuidadosamente no contexto do conhecimento atual, já que imprecisões podem às vezes se transformar em uma narrativa aceita por aqueles que não estão familiarizados com a ciência subjacente. Aqui, examinamos criticamente e, em última análise, rejeitamos os argumentos e avaliações de Kern e Hahn e, em vez disso, propomos que agora está abundantemente claro que as idéias fundamentais apresentadas cinco décadas atrás por Kimura e Ohta estão de fato corretas.

A Teoria Neutra da Evolução Molecular afirma que a maioria das mutações de novo são suficientemente deletérias em seus efeitos sobre a aptidão que têm pouca chance de se tornarem fixas na população, ou estão sob uma seleção tão fraca que podem se tornar fixas como resultado de deriva genética (Kimura 1968, 1983 King e Jukes 1969). Além disso, a taxa de substituição de mutações neutras entre as espécies é igual à taxa de mutação (Kimura 1968). Uma primeira extensão crítica desta estrutura envolveu a inclusão de mutações quase neutras, juntamente com o reconhecimento de que a proporção do genoma representado por locais seletivamente restritos (onde as mutações têm baixa probabilidade de fixação por deriva) depende do tamanho efetivo da população da espécie ou região genômica (Ohta 1973). Enquanto derivam para a fixação ou perda, mutações neutras e quase neutras contribuem para a variação da sequência de DNA dentro das populações. A teoria neutra ainda levanta a hipótese de que mutações vantajosas são suficientemente raras, em comparação com a entrada constante de variantes neutras e deletérias, que raramente devem estar presentes em amostras de variação segregante, especialmente por causa de sua rápida disseminação para a fixação.

Essas idéias mudaram muito o pensamento dos biólogos evolucionistas. A deriva genética foi levada muito mais a sério do que antes, estimulando um grande corpo de pesquisas empíricas frutíferas sobre evolução e variação molecular, bem como avanços fundamentais na teoria estocástica da evolução, resumidos no livro influente de Kimura (Kimura 1983). Agora é difícil avaliar o quão radical esta visão da evolução representou: nas décadas de 1950 e 1960, quase todas as mudanças evolutivas foram atribuídas à seleção natural direcional, e muitos polimorfismos com alelos em frequências intermediárias foram considerados mantidos por seleção balanceada ( por exemplo, Ford 1975). Apesar de suas contribuições pioneiras para a teoria genética populacional estocástica, Fisher rejeitou notoriamente qualquer papel evolutivo significativo para a deriva genética (Fisher 1930), embora seja notável que Wright tenha desenvolvido simultaneamente um profundo apreço pela importância desses efeitos estocásticos que mais tarde foram justificados quando moleculares as variantes começaram a ser estudadas (Wright 1931).

É neste contexto histórico que Kern e Hahn (2018) discutem uma suposta controvérsia na genética de populações sobre o poder preditivo e aplicabilidade da Teoria Neutra, começando com a sugestão de que "a ubiqúidade da variação adaptativa dentro e entre as espécies significa que um uma teoria mais abrangente da evolução molecular deve ser buscada. ” Embora aqueles que inicialmente desenvolveram a Teoria Neutra não tenham afirmado que todas as mudanças de sequência são neutras - na verdade, o próprio Kimura desenvolveu algumas das formulações teóricas mais fundamentais de seleção e suas interações com a deriva genética - Kern e Hahn (2018) argumentam que os dados modernos têm demoliu a evidência original que apoia a Teoria Neutra. Esta não é uma afirmação nova. Por exemplo, Gillespie criticou alguns dos argumentos originais em favor da neutralidade (por exemplo, Gillespie 1991), e pontos de vista quase idênticos foram expressos em Hahn (2008). A novidade dos argumentos de Kern e Hahn (2018) reside principalmente em sua ênfase nos efeitos da seleção em locais vinculados sobre os padrões de variação dentro dos genomas. Conseqüentemente, nos concentramos principalmente neste aspecto de seu trabalho. Como ficará claro, um grande problema com as visões de Kern e Hahn surge de sua definição restrita da Teoria Neutra, que eles resumem da seguinte forma: "as diferenças entre as espécies são devidas a substituições neutras (não evolução adaptativa) e (...) polimorfismos dentro das espécies não são apenas neutras, mas também têm dinâmicas dominadas pelo equilíbrio mutação-deriva. ”

Para apoiar esta visão estreita, Kern e Hahn defendem os efeitos generalizados da seleção, baseando-se fortemente em um pequeno número de estudos genômicos populacionais sugerindo que até 50% das substituições de substituição de aminoácidos em Drosófila são adaptativos (ver, por exemplo, a revisão de Sella et al. 2009), que eles afirmam contradizer a afirmação de Kimura (1968, 1983) e King e Jukes (1969) de que a maioria dessas substituições são causadas por deriva genética. Além da incerteza inerente a essas estimativas (discutidas por Fay 2011), é enganoso usá-las para fazer a afirmação geral de que a Teoria Neutra é insuficiente para explicar os padrões de variação e evolução do genoma que essas frequências inferidas de substituições adaptativas preocupam principalmente apenas a pequena fração do genoma que codifica para proteínas (por exemplo, & lt2% do genoma humano, ver Lander et al. 2001). Kern e Hahn exageram ainda mais a difusão das substituições adaptativas, destacando estudos em humanos e plantas que se concentram no subconjunto limitado de genes que evoluem rapidamente. A circularidade envolvida em ignorar a grande maioria das substituições neutras ou quase neutras em todo o genoma, e então rejeitar um papel significativo para a neutralidade, dificilmente justifica a necessidade da “teoria da seleção da evolução molecular” defendida por Hahn (2008).

Em segundo lugar, no que diz respeito aos efeitos da seleção em locais neutros ou quase neutros ligados, Kern e Hahn (2018) enfatizam a correlação positiva bem estabelecida entre as taxas de recombinação e os níveis de variação que foram observados em várias espécies (Cutter e Payseur 2013) . Eles começam com a afirmação muito forte de que "esses resultados implicam que quase nenhum loci está livre dos efeitos da seleção, em qualquer organismo." Esta afirmação ampla é injustificada, dado que existem relativamente poucas espécies para as quais tais dados estão disponíveis. Embora esta correlação (documentada pela primeira vez em Drosophila melanogaster por Begun e Aquadro 1992) de fato sugere que a seleção reduz a variação neutra em sites vinculados por meio do processo de pegar carona, os efeitos mutagênicos da própria recombinação também podem contribuir para esse padrão (Pratto et al. 2014 Arbeithuber et al. 2015). Pegar carona pode envolver varreduras seletivas causadas pela disseminação de mutações favoráveis ​​(Maynard Smith e Haigh 1974) e a remoção de variantes neutras intimamente ligadas a mutações deletérias - seleção de fundo (Charlesworth et al. 1993 Charlesworth 2012). Em uma comparação explícita entre os modelos de seleção purificadora generalizada em alelos fracamente deletérios versus seleção positiva recorrente em alelos benéficos, Lohmueller et al. (2011) encontraram um ajuste muito melhor do primeiro ao padrão observado em humanos (ver também Pouyet et al. 2018), assim como Comeron (2014) para Drosófila.

É importante ressaltar que as observações de genomas eucarióticos, incluindo humanos e camundongos, mostram que os níveis de polimorfismo são baixos na vizinhança de sequências codificantes ou não codificantes conservadas e aumentam aproximadamente monotonicamente longe delas (Cutter e Payseur 2013 Johri et al. 2017 Lynch et al. 2017 ) Embora as varreduras seletivas possam contribuir para esse padrão e sejam, de fato, necessárias para explicar outras observações (Campos et al. 2017), essas descobertas implicam que quaisquer varreduras seletivas envolvidas devem ter efeitos bastante locais. Apesar desses resultados, Kern e Hahn (2018) enfatizam estudos que invocam a seleção positiva generalizada para explicar os padrões de variação de todo o genoma (por exemplo, Garud et al. 2015 Schrider e Kern 2017). No entanto, esses efeitos alegados devem ser avaliados com cautela devido ao fato de não terem excluído ou levado em consideração os efeitos das histórias demográficas (desconhecidas) de desequilíbrio das populações em questão.

Independentemente da interação precisa das duas formas de carona, seleção de fundo e varreduras seletivas, na modelagem de padrões de variação, é importante notar que nenhum dos dois afeta a probabilidade de fixação de mutações neutras (Birky e Walsh 1988), que determina a taxa de evolução de sequência neutra. Ambos os modelos são baseados em fortes evidências de que a grande maioria da variação segregante é neutra ou quase neutra, e nenhum dos modelos contradiz a evidência de que a grande maioria das diferenças fixas entre populações e espécies também são neutras ou quase neutras. Além disso, tanto a seleção de fundo quanto as varreduras seletivas podem ser vistas como uma redução do tamanho efetivo da população (Ne) de regiões genômicas afetadas, pelo menos como uma primeira aproximação (ver Charlesworth 2009). Conforme mostrado por Kimura e Ohta (Kimura e Ohta 1971 Ohta 1973 Kimura 1983), uma redução em Ne faz com que as probabilidades de fixação de mutações com efeitos seletivos sejam mais próximas daquelas de mutações neutras, de modo que a taxa de fixação de mutações benéficas seja reduzida e a taxa de fixação de mutações deletérias seja aumentada - assim, aumentando a fração de mutações que se comportam como efetivamente neutro. Assim, esses efeitos de carona apenas enfatizam ainda mais o papel evolutivo fundamental da deriva genética. Embora as primeiras formulações da Teoria Neutra tenham se concentrado na dinâmica dos loci individuais e nos efeitos da seleção na redução do Ne valores em loci ligados não foram estudados, não poderíamos ter entendido esses padrões sem as contribuições de Kimura e Ohta. É simplesmente um mal-entendido do papel dos modelos teóricos em iluminar a interpretação dos dados alegar, como fazem Kern e Hahn (2018), que os efeitos da carona implicam que os níveis de polimorfismo não estão em equilíbrio de mutação-deriva e "portanto, atuais os dados parecem ser fundamentalmente incompatíveis com a teoria neutra. ”

Uma grande fração do genoma dos organismos estudados até agora está sujeita a mutações que são efetivamente neutras no que diz respeito aos seus efeitos de adaptação e, portanto, evoluem sob deriva genética.

A grande maioria das mutações que surgem recentemente que afetam a aptidão (ou seja, mutações não neutras) são deletérias, e o modo predominante de seleção natural é purificador na natureza, removendo essas mutações deletérias das populações.

As populações naturais raramente estão em equilíbrio demográfico e comumente passaram por mudanças históricas recentes. Os efeitos combinados de mudanças no tamanho da população, estrutura e migração - todos os padrões de forma da variação dentro da espécie. Não se pode presumir que essas histórias demográficas afetem os padrões de variação uniformemente em todo o genoma e, de fato, podem produzir diferentes efeitos em diferentes regiões genômicas, imitando as expectativas sob seleção (por exemplo, Wall et al. 2002 Thornton e Jensen 2007).

Uma combinação de deriva genética (conforme modulada pela história demográfica da população) com a seleção purificadora direta e vinculada dá forma aos padrões de variação genômica. Assim, um modelo que leve em consideração todos esses efeitos é essencial para a análise genômica (Comeron 2017), e o progresso está sendo feito em direção a esse objetivo (por exemplo, Zeng e Charlesworth 2010).

Ocasionalmente, surgem mutações benéficas e algumas podem atingir a fixação ou altas frequências, e os efeitos localizados de carona relacionados a tais eventos foram descritos de forma convincente em uma variedade de organismos. Em alguns casos, essas mudanças genotípicas foram significativamente conectadas ao fenótipo e à aptidão. No entanto, os efeitos desses eventos de seleção positiva localizada comparativamente raros são mais bem caracterizados e quantificados como adicionais aos processos de todo o genoma descritos acima (Stephan 2010). Na ausência de um modelo nulo apropriado responsável por esses processos que são comuns ao genoma como um todo, a narrativa adaptativa inadequada provavelmente proliferará.

Todos os cinco pontos são totalmente consistentes com o trabalho inovador de Kimura e Ohta. Além disso, os desenvolvimentos feitos à luz das observações empíricas subsequentes à publicação inicial de Kimura são extensões diretas da Teoria Neutra. Eles demonstram sua importância contínua, ao invés de demolir. Ao longo das últimas cinco décadas, esses insights aumentaram nossa compreensão da interação do tamanho da população com a dinâmica da seleção por deriva (Ohta 1973) e descreveram os efeitos da seleção de carona induzida pela classe comparativamente rara de mutações benéficas (Maynard Smith e Haigh 1974 ), bem como aqueles causados ​​pela classe muito mais comum de mutações deletérias (Charlesworth et al. 1993). Essa estrutura também serviu como um princípio organizador para a compreensão dos padrões de variação na arquitetura do genoma (Lynch 2007) e para a compreensão da evolução das características celulares, incluindo a própria taxa de mutação (Lynch et al. 2016).

Assim, nosso uso do termo “inovador” para descrever a Teoria Neutra não pretende implicar um avanço científico que foi totalmente formado no início. Como outros avanços científicos importantes, a Teoria Neutra foi ajustada e modificada ao longo do tempo à luz de observações e pensamentos posteriores, mas ainda mantém seu valor. Por exemplo, as descobertas e o raciocínio de Darwin que apóiam a operação da seleção natural não foram abandonados devido à falta de uma teoria satisfatória da hereditariedade - na verdade, a incorporação desse conhecimento subsequente apenas fortaleceu os conceitos subjacentes (Fisher 1930). Da mesma forma, a Teoria Neutra não deve ser descartada devido à falta de ênfase nos efeitos da seleção em sítios vinculados em sua formulação inicial, já que estudos subsequentes serviram apenas para enfatizar o papel fundamental da quase neutralidade e da deriva genética na formação da variação observada. dentro e entre as espécies. De fato, Ohta e Kimura estavam entre os primeiros a estudar tais efeitos, em sua análise da aparente superdominância em locais neutros induzida por ligação a locais sujeitos à vantagem heterozigota ou seleção contra mutações deletérias (Ohta e Kimura 1970 Ohta 1971).

Em suma, a transição para a biologia molecular aumentou a importância da genética populacional para nossa compreensão da evolução. Além disso, em vez de desvendar o arcabouço teórico anterior, o influxo de dados moleculares deu suporte a muitos desenvolvimentos teóricos pré-genômicos. Embora o edifício ainda não esteja completo, a Teoria Neutra mudou a maneira como as pessoas pensavam sobre a evolução no nível molecular, e essa estrutura continua a servir de base para a genômica evolucionária moderna. Assim, grande crédito é devido aos cientistas que elaboraram essa teoria em detalhes e anteciparam muito do que ela poderia nos dizer uma vez que os genes (e genomas) pudessem ser sequenciados.


A probabilidade de fixação de mutações benéficas

A probabilidade de fixação, a probabilidade de que a frequência de um alelo particular em uma população finalmente atinja a unidade, é um dos pilares da genética populacional. Nesta revisão, oferecemos uma breve visão geral histórica das abordagens matemáticas usadas para estimar a probabilidade de fixação de alelos benéficos. Em seguida, nos concentramos em um trabalho mais recente que relaxou algumas das suposições-chave nesses primeiros artigos, fornecendo estimativas que têm uma aplicabilidade mais ampla em ambientes naturais e de laboratório. Na seção final, abordamos a possibilidade de trabalhos futuros que possam preencher a lacuna entre os resultados teóricos até o momento e os resultados que podem ser realisticamente aplicados à evolução experimental de populações microbianas. Nosso objetivo é destacar as previsões concretas e testáveis ​​que surgiram da literatura teórica, com a intenção de motivar ainda mais a inestimável interação entre teoria e experimento.

1. Introdução

A genética matemática de populações é um campo com uma literatura histórica extremamente rica. As primeiras questões sobre as distribuições de frequência gênica foram colocadas de forma analítica por estudos independentes de Fisher conduzidos por Wright e Haldane. Fisher, Haldane e Wright juntos moldaram as bases do campo e são referidos como a "grande trindade" (Crow, 1994) da genética populacional. Os trabalhos desses autores (Fisher 1922, 1930 Haldane 1927 Wright 1931) são agora considerados os artigos clássicos da área.

Uma das ideias centrais abordadas por esses autores é a probabilidade de fixação: a probabilidade de que a frequência de um alelo particular em uma população finalmente alcance 100 por cento. Matematicamente, existem várias abordagens para calcular probabilidades de fixação, e o interesse por esse problema tem se mantido por quase um século: os primeiros artigos foram escritos no início da década de 1920 e houve avanços importantes em todas as décadas desde então. Empiricamente, a probabilidade de fixação é necessária para estimar a taxa na qual uma população pode se adaptar a um ambiente em mudança, a taxa de perda de diversidade genética ou a taxa de surgimento de resistência aos medicamentos.

Nos últimos anos, assistimos a dois avanços importantes neste campo. Primeiro, uma série de avanços teóricos importantes e fascinantes foram feitos, cada um nos trazendo um passo mais perto das previsões teóricas que podem pertencer a uma população de laboratório "real". Em segundo lugar, em paralelo com esse esforço, as técnicas experimentais na evolução microbiana avançaram ao ponto em que o destino de uma nova cepa mutante dentro de uma população controlada pode ser seguido por muitas gerações. Portanto, esses experimentos estão prestes a poder testar nossas previsões teóricas da probabilidade de fixação - previsões que, em muitos casos, permaneceram sem teste por 80 ou 90 anos. Isso é extremamente emocionante.

Embora mutações neutras e deletérias também possam atingir a fixação em populações finitas, na revisão a seguir iremos restringir nossa atenção às mutações benéficas. A vantagem seletiva, s, de uma mutação benéfica é tipicamente definida para haplóides da seguinte forma: se cada indivíduo de tipo selvagem tem em média C descendência por geração, cada indivíduo mutante tem em média C(1+s) filhos. Ao longo desta revisão, assumiremos que esta definição de s é válido, salvo indicação em contrário. Para simplificar, para indivíduos diplóides, usaremos s para denotar a vantagem do heterozigoto, embora a notação hs também é normalmente usado.

Em um modelo determinístico, uma mutação benéfica inicialmente rara aumentará em frequência em cada geração, e a fixação é certa. Na realidade, entretanto, a frequência de qualquer linhagem em particular flutua com o tempo. Essas flutuações, "deriva genética", são muito prováveis ​​de causar a extinção de uma linhagem benéfica quando sua frequência é baixa e requerem um tratamento estocástico. Uma vez que a frequência do mutante é suficientemente grande, aumentos adicionais são bem aproximados por um modelo determinístico. Estimar a probabilidade de fixação de uma mutação benéfica é, portanto, geralmente equivalente a estimar a probabilidade de que a mutação sobreviva à deriva genética quando inicialmente rara.

A distribuição subjacente de s, ou seja,a distribuição de efeitos seletivos para todas as mutações benéficas possíveis é um tópico de interesse atual, tanto teórica quanto experimentalmente. Embora fora do escopo desta revisão, remetemos o leitor interessado a vários artigos recentes (Rozen et al. 2002 Orr 2003 Rokyta et al. 2005 Kassen & amp Bataillon 2006). Uma questão intimamente relacionada, ou mesmo sobreposta, é a adaptação: a taxa de aumento de aptidão ou taxa geral na qual as mutações benéficas surgem e se tornam fixas. Embora as probabilidades de fixação sejam blocos de construção essenciais nos modelos de adaptação, esses modelos também exigem suposições adicionais, como uma distribuição subjacente de efeitos seletivos ou um modelo para combinar os efeitos de múltiplas mutações. Estimar a taxa de adaptação possui uma literatura rica em seu próprio direito, e novamente remetemos o leitor interessado a algumas referências chave (Orr 1994, 2000 Wilke 2004 Desai & amp Fisher 2007 Gonçalves et al. 2007). Tocamos neste assunto novamente em §5.3.

2. Visão geral histórica

Em termos gerais, existem três abordagens para calcular as probabilidades de fixação. Quando o espaço de estado de uma população (exatamente quantos indivíduos têm exatamente qual genótipo) pode ser enumerado, uma abordagem de cadeia de Markov pode determinar a probabilidade de fixação com exatidão. Esta abordagem é bem delineada para o leitor não especialista por Gale (1990), e é tipicamente viável apenas quando o tamanho da população é muito pequeno (mas veja Parsons & amp Quince 2007uma,b, discutido em §3.3). Quando o tamanho da população é grande, métodos baseados em processos de ramificação discreta são freqüentemente usados. Esses métodos se baseiam no modelo 'Haldane-Fisher' (Fisher 1922, 1930 Haldane 1927, 1932), que é baseado em um processo de ramificação de Galton-Watson. Notamos que qualquer abordagem de processo de ramificação fornece uma aproximação da probabilidade de fixação verdadeira, pois assume que a população do tipo selvagem é suficientemente grande para que o destino de cada alelo mutante seja independente de todos os outros. Esta abordagem foi amplamente e com sucesso aplicada a uma série de questões recentes interessantes sobre a probabilidade de fixação (Athreya 1992 Haccou & amp Iwasa 1996 Lange & amp Fan 1997 Otto & amp Whitlock 1997 Wahl e Gerrish 2001 Johnson & amp Gerrish 2002 De Oliveira & amp Campos 2004 Wahl & amp DeHaan 2004 Champagnat & amp Lambert 2007). Finalmente, quando a população é grande e a mudança na frequência do gene é pequena em cada geração (ou seja, a seleção é fraca), podem ser usados ​​métodos que incorporam uma aproximação de difusão. Essas abordagens seguem do modelo pioneiro 'Wright – Fisher – Kimura' (Fisher 1922, 1930 Wright 1931, 1945 Kimura 1957, 1962) e também são amplamente utilizadas hoje (Yamazaki 1977 Wahl & amp Gerrish 2001 Gavrilets & amp Gibson 2002 Whitlock 2003) . Esforço significativo também foi feito para unificar ou reconciliar as abordagens discreta e contínua (Kimura & amp Ohta 1970 Otto & amp Whitlock 1997 Wahl & amp Gerrish 2001 Lambert 2006). Discutiremos muitos desses artigos recentes nas próximas seções.

O resultado mais conhecido em relação à probabilidade de fixação é a célebre aproximação de Haldane, obtida para seleção fraca usando um processo de ramificação em tempo discreto. Haldane (1927) demonstrou que a probabilidade de fixação final, π, de um alelo vantajoso é dado por π≈2s, quando o alelo está inicialmente presente como uma única cópia em uma grande população.

O resultado elegante de Haldane depende necessariamente de uma série de suposições simplificadoras. O tamanho da população é grande e constante, as gerações são discretas e o número de descendentes com que cada indivíduo contribui para a próxima geração é distribuído por Poisson. Esta última simplificação mascara uma suposição da qual a probabilidade de fixação depende criticamente: indivíduos em tal processo de ramificação não podem morrer antes de terem filhos. Com efeito, os indivíduos morrem em tais modelos apenas por terem descendência zero. Mas, uma vez que a probabilidade de ter descendência zero é completamente determinada pela média da distribuição de Poisson, não há espaço na abordagem de Haldane para especificar independentemente uma probabilidade de sobrevivência. Isso se tornará importante à medida que revisarmos alguns trabalhos recentes que relaxam essa suposição.

Este trabalho de Haldane, assim como de Wright (1931) e Fisher (1992), foi posteriormente generalizado em várias direções diferentes, mais notavelmente por Kimura (Kimura 1957, 1962, 1964, 1970 Kimura & amp Ohta 1970). A abordagem de Kimura era usar uma aproximação de difusão para modelar pequenas mudanças, ao longo de muitas gerações, na frequência de um alelo particular. Para entender o resultado fundamental de Kimura, devemos apresentar brevemente Ne, o tamanho efetivo da população da variância. Se imaginarmos uma população diplóide na qual, por exemplo, o acasalamento não é aleatório ou a proporção sexual não é de 1: 1, esses efeitos podem alterar a variância no número de alelos descendentes por alelo parental. Ne é então o tamanho de uma população "ideal" - uma grande população de tamanho constante, em que o acasalamento é aleatório e temos números iguais de machos e fêmeas - que daria a mesma variância da população real em questão. O resultado mais conhecido de Kimura é que a probabilidade de fixação final, π, de um alelo com uma frequência inicial p e um efeito seletivo aditivo s é

Para grandes populações diplóides, a equação (2.1) implica que a probabilidade de fixação para uma nova mutação que surge como uma única cópia diminui com tamanhos maiores de população efetiva. No entanto, a decadência desta função é extremamente rápida, por exemplo, para s= 0,01, um tamanho de população de 100 já é suficiente para que o denominador seja de aproximadamente 1. Para todas as populações, exceto extremamente pequenas ou mutações quase neutras, descobrimos que π≈2sNe/N para uma mutação ocorrendo como uma única cópia. Assim, π depende da proporção entre o tamanho efetivo da população e o tamanho do censo. Também é claro que quando Ne=N, obtemos a aproximação de Haldane π≈2s para seleção fraca (Haldane 1927). Em contraste, a probabilidade de fixação de um alelo que está presente em uma determinada frequência aumenta com o tamanho da população. (Observe, no entanto, que uma única cópia de um alelo corresponde a uma frequência menor em uma população maior e, portanto, π≈2s ainda se mantém.)

Uma nota final sobre a aproximação π≈2sNe/N é aquele s reflete a vantagem seletiva do alelo benéfico, enquanto Ne na maioria das vezes é inversamente proporcional à variação no número de descendentes. Isso antecipa o importante trabalho de Gillespie (1974, 1975), que previu que a razão entre a média e a variância no número de descendentes é necessária para determinar os efeitos de longo prazo da seleção em um alelo benéfico e a probabilidade de fixação. Esta ideia, particularmente quando aplicada a efeitos seletivos de longo prazo, foi expandida em uma série de elegantes artigos recentes (Proulx 2000 Lande 2007 Orr 2007 Shpak & amp Proulx 2007).

Muito progresso foi feito desde o trabalho de Kimura e a grande trindade. Como revisaremos nas seções seguintes, a probabilidade de fixação foi agora estimada em populações de tamanho flutuante, para populações cujo tamanho gira entre um conjunto de valores constantes e, mais recentemente, flutua de acordo com um processo de nascimento-morte dependente da densidade. As populações que experimentam crescimento ou declínio exponencial ou logístico foram tratadas, assim como as populações que estão sujeitas a períodos de crescimento sustentado seguidos por um gargalo populacional - uma redução repentina no tamanho da população. Um grande corpo de trabalho trata de populações subdivididas em demes, mais recentemente incluindo seleção heterogênea entre demes e migração assimétrica. Trabalhos recentes também abordaram vários alelos de segregação, tratando especificamente as interações quase-espécies e a interferência clonal, conforme descrito nas seções a seguir.

3. Populações de tamanho variável

3.1 Tamanhos populacionais em crescimento, declínio ou cíclicos

Fisher (1930) sugeriu que a probabilidade de fixação de alelos benéficos aumentaria em populações em crescimento e diminuiria em populações em declínio. A análise de Kojima e Kelleher (1962) confirmou a proposição de Fisher. A afirmação de Fisher foi ainda justificada por meio dos estudos teóricos de populações em mudança logística por Kimura e amp Ohta (1974).

Ewens (1967) usou um processo discreto de ramificação de vários tipos para estudar a probabilidade de sobrevivência de novos mutantes em uma população que assume uma sequência cíclica de tamanhos populacionais, bem como uma população que inicialmente aumenta de tamanho e depois permanece constante. Para o primeiro caso, Ewens descobriu que a probabilidade de fixação de uma mutação benéfica era

O relaxamento de Ewens da suposição de tamanho populacional constante foi um passo importante para a generalização dos modelos de probabilidade de fixação; no entanto, ele ainda manteve as outras suposições clássicas e apenas explorou dois casos de tamanhos populacionais variáveis. A aproximação na equação (3.1) levou Kimura (1970) a uma conjectura de que a equação (2.1) pode ser usada para populações que assumem uma sequência cíclica de valores, com Ne substituído por . Otto & amp Whitlock (1997) posteriormente desenvolveu o trabalho de Ewens e Kimura abordando a questão da probabilidade de fixação de mutações benéficas em populações modeladas por crescimento ou declínio exponencial e logístico. Esses autores provaram que a conjectura feita por Kimura é verdadeira para as populações nas quais o produto ks é pequeno, onde k é o número total de tamanhos de população discretos.

Todos os papéis mencionados acima assumem uma distribuição de Poisson da prole. Embora tal distribuição possa ser um bom modelo de sucesso reprodutivo em muitas espécies, algumas espécies claramente não podem ser bem modeladas por tal distribuição (por exemplo, bactérias que se reproduzem por fissão binária). Pollak (2000) estudou a probabilidade de fixação de mutações benéficas em uma população que muda ciclicamente de tamanho, assumindo uma distribuição muito geral de gametas bem-sucedidos, descrita por uma média e variância, que são funções do tamanho da população. Supondo que uma mutação benéfica apareça primeiro em um único indivíduo heterozigoto, e que tal indivíduo tenha 1+s vezes mais descendentes do que o tipo selvagem, Pollak provou que o resultado encontrado para os descendentes distribuídos por Poisson por Ewens (1967) e Otto & amp Whitlock (1997) ainda se mantém: que a probabilidade de fixação é aproximadamente proporcional à média harmônica do tamanhos populacionais efetivos no ciclo e inversamente proporcionais ao tamanho da população quando a mutação se manifesta.

3.2 Gargalos populacionais

Na tentativa de fornecer estimativas da probabilidade de fixação para populações microbianas mantidas em protocolos de evolução experimental, Wahl e Gerrish estudaram o efeito de gargalos populacionais na fixação. Um gargalo populacional é uma redução repentina e severa no tamanho da população. Na evolução experimental, os gargalos são uma característica inerente do protocolo (Lenski et al. 1991 Lenski e Travisano 1994 Bull et al. 1997) a população normalmente cresce por um período fixo de tempo e, em seguida, é amostrada aleatoriamente de forma que seja reduzida ao seu tamanho inicial. A repetição deste procedimento é chamada de 'passagem em série'.

Um ponto importante a se notar é que no gargalo populacional, cada indivíduo - mutante ou tipo selvagem - sobrevive com a mesma probabilidade. Assim, a distribuição de "descendência" de cada indivíduo no gargalo é a mesma, tanto para o mutante quanto para o tipo selvagem. Em contraste, durante o crescimento, a vantagem seletiva do mutante é percebida. Assim, o caso de crescimento entre gargalos populacionais não é simplesmente um caso especial de tamanhos populacionais cíclicos.

Wahl & amp Gerrish (2001) derivaram a probabilidade de que uma mutação benéfica seja perdida devido a gargalos populacionais. Para esta derivação, eles usaram uma abordagem de processo de ramificação (Haldane 1927 Fisher 1930), bem como uma aproximação de difusão (Wright 1945 Kimura 1957, 1962). Quando a seleção é fraca, Wahl e Gerrish demonstraram que as duas abordagens geram a mesma aproximação para a probabilidade de extinção X de uma mutação benéfica que ocorre no momento t entre gargalos: 1−X≈2srtτ e -rt . Aqui s é a vantagem seletiva do mutante sobre a cepa do tipo selvagem, r é a taxa de crescimento malthusiana da população de tipo selvagem e τ é o momento em que um gargalo é aplicado. Constatou-se, assim, que a probabilidade de fixação, π, cai rapidamente quando t aumenta, implicando que as mutações que ocorrem no final da fase de crescimento provavelmente não sobreviverão aos gargalos populacionais. Uma vez que este modelo trata apenas extinção devido a gargalos, este efeito é não devido ao grande tamanho da população de tipo selvagem no final da fase de crescimento, mas sim devido ao fato de que o mutante benéfico não tem tempo suficiente para encontrar uma linhagem grande o suficiente para sobreviver ao gargalo. Wahl e Gerrish também definiram um tamanho populacional efetivo dado por NeN0, Onde Ne é o tamanho efetivo da população e N0 é o tamanho da população no início de cada fase de crescimento. Esta aproximação é independente do tempo de ocorrência da mutação, bem como de sua vantagem seletiva.

Em 2002, este modelo foi estendido para incluir o crescimento com recursos limitados (Wahl et al. 2002). A limitação de recursos foi incluída a fim de melhor modelar protocolos de passagem em série para populações bacterianas, nas quais a fase de crescimento é normalmente limitada por um recurso finito no meio de crescimento. Tanto para o crescimento com recursos limitados quanto com o tempo, as mutações que ocorrem nos estágios iniciais de uma fase de crescimento têm maior probabilidade de sobreviver. Wahl et al. previu que, embora a maioria das mutações ocorram no final das fases de crescimento, as mutações que são bem-sucedidas em última instância ocorrem de maneira bastante uniforme ao longo da fase de crescimento.

Os dois artigos descritos acima incluíram a extinção durante os gargalos, mas não incluíram os efeitos da deriva genética durante a fase de crescimento, ou seja, a possibilidade de extinção de uma linhagem mutante vantajosa entre os gargalos. Heffernan & amp Wahl (2002) incorporaram o último efeito, assumindo uma distribuição de Poisson da prole durante a fase de crescimento e usando um método baseado no trabalho de Ewens (1967). Este modelo previu uma redução superior a 25 por cento na probabilidade de fixação para protocolos experimentais realistas, em comparação com o previsto por Wahl & amp Gerrish (2001).

O método apresentado por Heffernan é válido para valores grandes e pequenos de vantagem seletiva, s. Esta foi uma extensão importante dos resultados anteriores, especialmente dados os relatórios recentes de grandes vantagens seletivas na literatura experimental (Bull et al. 2000). Quando a seleção é fraca e a mutação ocorre no início de uma fase de crescimento, Heffernan e Wahl derivaram a aproximação πs(k-1), onde k é o número de gerações entre os gargalos. Esta aproximação é análoga ao resultado clássico π≈2s (Haldane 1927), mas é aumentou por um fator de (k−1)/2.

O trabalho discutido nesta seção considera apenas a perda de mutações benéficas devido a gargalos e deriva genética. Na realidade, raras mutações benéficas em populações assexuadas também podem ser perdidas durante a fase de crescimento devido à competição entre múltiplos novos alelos benéficos (ver §5.3) ou interações quase-espécies (ver §5.2). Mais importante ainda, os papéis descritos acima assumem um crescimento determinístico entre gargalos ou tempos de geração discretos com números descendentes que são distribuídos de Poisson. Essas não são simplificações ideais para muitas populações microbianas. Assim, os modelos adaptados de história de vida descritos no §6 devem fornecer uma abordagem mais precisa para essas questões, embora eles não tenham sido, ainda, totalmente desenvolvidos como os artigos descritos aqui.

3.3 Mudando dinamicamente o tamanho da população

Três artigos intrigantes abordando tamanhos populacionais que mudam dinamicamente, de acordo com eventos subjacentes de nascimento e morte, apareceram em 2006 e 2007.

Lambert (2006) desenvolveu uma extensão do modelo de Moran (1958), assumindo que os eventos de nascimento têm uma taxa per capita constante, enquanto os eventos de morte têm uma taxa per capita que aumenta com a densidade populacional. Lambert abordou três construções de modelo: o primeiro modelo considerou processos de ramificação de estado contínuo independentes, o segundo modelo considerou processos de ramificação condicionados para produzir um tamanho populacional constante e, finalmente, o terceiro modelo incluiu a dependência logística da densidade por meio de uma taxa de mortalidade dependente da densidade.

Para o primeiro e o segundo modelos em um grande limite populacional, Lambert apontou que o fator 2 no resultado de Haldane de π≈2s para muito pequeno s parte do pressuposto de que a distribuição da prole é Poisson. Para processos de ramificação quase críticos, de forma mais geral, π≈2s/σ, Onde σ é a variância da distribuição da prole (Haccou et al. 2005). Assim, o aumento da variância reprodutiva sempre reduz a probabilidade de fixação em tais modelos.

Para o terceiro modelo, a dependência da densidade resulta em um limite assintótico superior no "coeficiente de invasibilidade", isto é, a taxa na qual a vantagem seletiva do mutante aumenta a probabilidade de fixação. Consequentemente, Lambert descobriu que a aproximação clássica de Haldane (π≈2s) e a aproximação de difusão de Kimura (equação (2.1)) tendem a subestimar a probabilidade de fixação de mutações benéficas em populações em crescimento e superestimá-la em populações em declínio. Este resultado é consistente com os de Parsons & amp Quince (2007uma,b), descrito abaixo, bem como as previsões clássicas de Fisher (1930), Kojima & amp Kelleher (1962) e Kimura & amp Ohta (1974).

Por fim, Lambert derivou uma expressão concisa para a probabilidade de fixação, que vale para todos os três modelos. A limitação desta abordagem é que ela se mantém apenas quando a vantagem seletiva da mutação benéfica é pequena, de modo que termos de ordem superior em s são insignificantes.

Parsons & amp Quince (2007uma) introduziram tamanhos populacionais estocásticos de maneira semelhante. Em contraste com o trabalho de Lambert, Parsons e Quince consideraram as taxas de natalidade dependentes da densidade e as taxas de mortalidade independentes da densidade. Outra diferença importante é que Parsons e Quince não presumiram que a seleção é fraca. Em particular, eles argumentaram com base em seus resultados que o espaço de parâmetros sobre o qual as suposições de Lambert (2006) são válidas pode de fato ser bastante limitado.

No primeiro caso considerado (o "caso não neutro"), as capacidades de carga do mutante e do tipo selvagem não são iguais. Para mutantes vantajosos, Parsons e Quince descobriram que as flutuações estocásticas na população do tipo selvagem não afetam a probabilidade de fixação. Por outro lado, para mutantes deletérios, a probabilidade de fixação é proporcional ao tamanho da flutuação da população de tipo selvagem, mas relativamente insensível à densidade inicial.

Em um segundo artigo, Parsons & amp Quince (2007b) investigaram o caso "quase neutro": as capacidades de carga do mutante e do tipo selvagem são idênticas, mas as taxas de natalidade e mortalidade são diferentes. Uma vez que as capacidades de suporte são determinadas por uma razão das taxas de natalidade e mortalidade, isso implica em uma troca de história de vida entre esses parâmetros. Parsons e Quince usaram uma aproximação de difusão para determinar a probabilidade de fixação quando a capacidade de suporte é grande. Os autores previram um aumento na probabilidade de fixação para o tipo com uma maior taxa de natalidade em populações em crescimento e uma redução em uma população em declínio. Quando a população está inicialmente na capacidade de suporte, o tipo com uma taxa de natalidade mais alta tem maiores flutuações no tamanho da população e, portanto, uma probabilidade de fixação reduzida.

Uma característica compartilhada das abordagens descritas nesta seção é que mutações benéficas podem afetar mais de um parâmetro de história de vida ou "característica demográfica". Ambos os modelos prevêem que a probabilidade de fixação depende desse mecanismo de vantagem seletiva. Este trabalho está, portanto, intimamente relacionado aos modelos de história de vida mais detalhados descritos no §6 a seguir.

4. Populações subdivididas

Pollak (1966) foi o primeiro a abordar a questão da probabilidade de fixação (π) em uma população subdividida. Pollak considerou uma situação em que K subpopulações ocupam seus respectivos habitats, com possibilidade de migração entre subpopulações. Uma abordagem de processo de ramificação foi usada para deduzir que, para a migração simétrica, π em uma população subdividida é o mesmo que em uma população não subdividida. Mais tarde, para o caso de migração simétrica, Maruyama (1970, 1974, 1977) usou o modelo de Moran com uma abordagem de difusão para mostrar que um resultado semelhante é válido.

Populações estruturadas em demes discretas também foram estudadas por Lande (1979) e Slatkin (1981), entre outros. Lande (1979) demonstrou o elegante resultado de que se uma população é subdividida em demes, a taxa líquida de evolução é a mesma que a taxa de evolução em um único deme, onde a taxa de evolução é dada pela probabilidade de fixação de um único. mutante multiplicado pelo número de mutações por geração em um deme. Esse resultado se baseia na suposição de que uma mutação fixada em um deme pode se espalhar por toda a população apenas por extinção e colonização aleatórias. Slatkin (1981) então mostrou que para uma dada pressão de seleção em cada população local, a probabilidade de fixação de um alelo mutante é limitada abaixo pela probabilidade de fixação apropriada em uma população não estruturada do mesmo tamanho total e acima pela probabilidade de fixação obtida por assumindo fixação independente em cada deme. Slatkin descobriu que a probabilidade de fixação é mais alta no limite de baixa migração do que no limite de alta migração, quando um heterozigoto mutante tem um valor adaptativo menor do que a média aritmética dos dois estados homozigotos (subdominância). O inverso foi encontrado para ser verdadeiro quando o heterozigoto era mais apto do que a aptidão homozigota média (overdominance). Isso é lógico: a alta migração aumenta a probabilidade de fixação no caso de overdominant e diminui a probabilidade de fixação no caso de underdominant.

Barton & amp Rouhani (1991) investigaram ainda mais a probabilidade de fixação em uma população subdividida, explorando o caso limite quando a migração é muito maior do que a seleção, de modo que a diferença na frequência do gene entre os demes adjacentes é muito pequena. Em um modelo com dois demes, π foi bastante reduzido pela migração neste modelo. Essa observação, no entanto, não se estendeu a uma grande variedade de demes. Esclarecendo a previsão de Slatkin de que a subdominância reduz a probabilidade de fixação, Barton e Rouhani mostraram que a chance de fixação é considerável, apesar do fluxo gênico livre e seleção moderada contra heterozigotos, desde que a vizinhança seja pequena e o homozigoto tenha uma vantagem substancial.

Em contraste com o resultado de Lande, Barton e Rouhani concluíram que, embora a probabilidade de fixação para qualquer mutação possa ser muito baixa, a taxa geral de fixação de qualquer novo alelo em particular pode ser muito alta. Isso ocorre porque as mutações podem surgir em qualquer um de um grande número de indivíduos, qualquer mutação que seja fixada em uma área grande o suficiente tem alta probabilidade de se espalhar por toda a população.

Como os modelos anteriores, Barton e Rouhani presumiram que a migração é simétrica. Relaxando essa suposição, Tachida & amp Iizuka (1991) consideraram a migração assimétrica sob a condição de forte seleção e descobriram que a subdivisão espacial aumenta π. Esta observação foi consistente com os resultados numéricos de Pollak (1972). No entanto, o modelo de Tachida e Iizuka considerou apenas uma população de dois remendos. Lundy & amp Possingham (1998) estendeu os modelos de dois patches de autores anteriores para investigar π em sistemas de três e quatro patches. Quando a migração é assimétrica, Lundy e Possingham descobriram que a influência de um patch na probabilidade geral de fixação depende em grande parte de dois fatores: o tamanho da população do patch e o fluxo gênico líquido para fora do patch.

Mais recentemente, Gavrilets & amp Gibson (2002) estudaram as probabilidades de fixação em uma população que experimenta seleção heterogênea em manchas espaciais distintas, e na qual o tamanho total da população é constante. Nesse modelo, cada alelo é vantajoso em um patch e deletério no outro. Os resultados nesta contribuição estão de acordo com os argumentos de Ohta (1972) e Eldredge (1995, 2003) de que, dependendo exatamente de como as taxas de migração mudam com o tamanho da população, a seleção pode ser mais importante em populações pequenas do que em populações grandes.

Em um modelo de manchas distintas, que enfoca extinções e recolonizações, Cherry (2003) descobriu que esses dois efeitos sempre reduzem a probabilidade de fixação de um alelo benéfico. A conclusão de Cherry é consistente com a observação de Barton (1993) para um alelo favorecido em uma população infinita, mas se aplica de forma mais geral. Cherry derivou um tamanho de população efetivo e um coeficiente de seleção efetivo, para alelos benéficos neste modelo, de modo que os resultados estabelecidos para populações não estruturadas podem ser aplicados a populações estruturadas. Em sua exposição, Cherry (2004) assumiu que uma mancha extinta pode ser recolonizada por apenas um alelo fundador. O autor prossegue explorando o caso de mais de um alelo fundador após a extinção, confirmando que a extinção e a recolonização reduzem a probabilidade de fixação de alelos benéficos.

Whitlock (2003) relaxou algumas das suposições em modelos populacionais estruturados anteriores para estudar a fixação de alelos que conferem efeitos benéficos ou deletérios, com dominância arbitrária. Whitlock construiu um modelo que permite uma distribuição arbitrária do sucesso reprodutivo entre os demes, embora a seleção ainda seja homogênea. Ele descobriu que em um "ambiente diferencialmente produtivo", o tamanho efetivo da população é reduzido em relação ao tamanho do censo e, portanto, a probabilidade de fixação de alelos deletérios é aumentada, enquanto a de alelos benéficos é diminuída. Em outro artigo, Whitlock & amp Gomulkiewicz (2005) examinaram a questão da probabilidade de fixação em uma metapopulação quando a seleção é heterogênea entre os demes. Em contraste com as metapopulações com seleção homogênea, Whitlock e Gomulkiewicz concluíram que a heterogeneidade na seleção nunca reduziu (e às vezes aumentou substancialmente) a probabilidade de fixação de um novo alelo. Eles descobriram que a probabilidade de fixação é limitada abaixo e acima por aproximações baseadas em limites de migração alta e baixa, respectivamente.

Uma realização alternativa de um modelo espacialmente estruturado foi estudada por Gordo & amp Campos (2006), que determinou a taxa de fixação de mutações benéficas em uma população habitando uma rede bidimensional. Partindo do pressuposto de que mutações deletérias estão ausentes e que todas as mutações benéficas têm efeito quantitativo igual, Gordo e Campos descobriram que a imposição da estrutura espacial não alterou a probabilidade de fixação de uma única mutação benéfica segregante, em relação a uma população haplóide não estruturada (em acordo com as conclusões de Maruyama 1970). No entanto, curiosamente, a estrutura espacial reduziu a taxa de substituição de mutações benéficas se mutações deletérias ou interferência clonal (mais de uma mutação benéfica segregando simultaneamente) fossem adicionadas ao modelo. Num elegante exemplo de interações experimentais e teóricas, as conclusões de Gordo e Campos foram comprovadas experimentalmente por Perfeito. et al. (2008) que estudou a adaptação bacteriana em ambientes não estruturados (líquidos) ou estruturados (sólidos).

A partir da visão geral acima, é claro que uma literatura extremamente rica em torno da probabilidade de fixação em populações subdivididas foi desenvolvida. Em particular, o trabalho recente de Whitlock relaxou um grande número de suposições limitantes em artigos anteriores, abrangendo mutações benéficas ou deletérias, dominância arbitrária, seleção heterogênea e mutação assimétrica. Conforme argumentado por Whitlock & amp Golmulkiewicz (2005), algumas questões intrigantes permanecem. Por exemplo, parece provável que vários alelos possam estar segregando simultaneamente em diferentes demes; este caso ainda não foi tratado em uma população subdividida, embora esteja relacionado ao §5 abaixo.

5. Múltiplos alelos segregantes

No §4 acima, discutimos a probabilidade de fixação em populações subdivididas espacialmente (ou seja, populações espacialmente heterogêneas). Em analogia, consideramos aqui as populações que são divididas em uma variedade de origens genéticas, em vez de geográficas. Esta heterogeneidade genética pode ocorrer quando vários alelos estão segregando simultaneamente no mesmo locus ou quando contribuições de outros loci ligados são consideradas. Em geral, a literatura em torno dessas questões sugere inúmeras possibilidades para novos trabalhos.

5.1 Efeitos de alelos vinculados e deletérios

Os efeitos dos loci ligados na probabilidade de fixação de uma mutação benéfica foram amplamente estudados, começando com as idéias de Fisher (1922) e Hill & amp Robertson (1966). Peck (1994), em particular, focou na probabilidade de fixação de uma mutação benéfica na presença de mutações deletérias ligadas, descobrindo que mutações deletérias reduzem muito a probabilidade de fixação em populações assexuadas, mas não sexuais. Um modelo mais detalhado é apresentado por Charlesworth (1994), que derivou taxas de substituição esperadas e probabilidades de fixação para alelos benéficos quando os alelos deletérios estão em loci completamente ligados. Um resultado chave deste trabalho é que loci deletérios ligados reduzem o tamanho efetivo da população, por um fator dado pela frequência de gametas livres de mutação.

Barton (1994, 1995) derivou um método mais abrangente para calcular a probabilidade de fixação de um alelo favorável em diferentes origens genéticas. Para uma única grande população heterogênea, Barton descobriu que os loci fracamente ligados reduzem a probabilidade de fixação por meio de uma redução no tamanho efetivo da população, por um fator que depende da variância genética aditiva. Em loci fortemente ligados, no entanto, Barton demonstrou que mutações deletérias, substituições e polimorfismos flutuantes reduzem a probabilidade de fixação de uma forma que não pode ser simplesmente capturada por um tamanho efetivo de população.

O estudo de loci ligados foi estendido por Johnson & amp Barton (2002), que estimou a probabilidade de fixação de uma mutação benéfica em uma população assexuada de tamanho fixo, na qual mutações deletérias recorrentes ocorrem em uma taxa constante em loci ligados. Johnson e Barton presumiram que cada mutação deletéria reduz a aptidão do portador por um fator de (1−sd) (ou seja, qualquer mutação deletéria tem o mesmo efeito quantitativo na aptidão). Além disso, presume-se que a mutação benéfica aumenta a aptidão de um portador individual por um fator de (1+sb) independentemente do número de mutações deletérias presentes no portador. Assim, a aptidão relativa de um indivíduo com uma mutação benéfica e eu mutações deletérias são Ceu=(1+sb)(1−sd) eu . Johnson e Barton estimaram a probabilidade de fixação somando feuPeu, Onde feu é a probabilidade de que uma mutação benéfica surja em um indivíduo com eu mutações deletérias e Peu, dada pela solução de equações simultâneas, é a probabilidade de que uma mutação benéfica que surge em tal indivíduo não seja perdida em última instância. Johnson e Barton foram, portanto, capazes de quantificar a redução na probabilidade de fixação de uma mutação benéfica devido à interferência de mutações deletérias segregantes em loci ligados. Curiosamente, esse resultado é então usado para determinar a taxa esperada de aumento na aptidão da população e a taxa de mutação que maximiza esse aumento na aptidão.

5.2 Fixação de quase espécies

A teoria das quase-espécies descreve a evolução de uma grande população de reprodução assexuada que tem uma alta taxa de mutação (Eigen & amp Schuster 1979 Eigen et al. 1988, 1989 Domingo et al. 2001). Esta teoria é frequentemente citada ao descrever a evolução dos vírus de RNA (Domingo et al. 2001 Wilke 2003 Manrubia et al. 2005 Jain & amp Krug 2007). Vários autores questionaram a relevância da teoria das quase-espécies para a evolução viral (Moya et al. Jenkins 2000 et al. 2001 Holmes & amp Moya 2002), argumentando que as taxas de mutação necessárias para sustentar uma quase-espécie são irrealisticamente altas. Em contraste, entretanto, Wilke (2005) revisou a literatura relacionada e argumentou que a teoria das quase-espécies é o modelo apropriado para a genética populacional de muitos organismos haplóides que se reproduzem assexuadamente.

Em modelos típicos de genética populacional, presume-se que as mutações são eventos raros, de modo que uma cepa mutante invasora não sofrerá mutação novamente antes que a fixação ou extinção ocorra. Em contraste, em modelos de quase espécies, os descendentes de um indivíduo mutado têm grande probabilidade de sofrer mutação antes da fixação. Consequentemente, a adequação de uma quase-espécie invasora não é apenas determinada pela adequação do mutante inicial / parental, mas depende da adequação média da "nuvem" de mutantes descendentes relacionados a esse progenitor, continuamente introduzida por mutação e removida através da seleção (o 'equilíbrio mutação-seleção'). Na teoria das quase-espécies, portanto, a fixação de um mutante é definida como seu estabelecimento como um ancestral comum de toda a população, uma vez que a população nunca é geneticamente idêntica, a definição padrão não se aplica.

Wilke (2003) primeiro investigou a probabilidade de fixação de um mutante vantajoso em uma quase-espécie viral. Essa contribuição usa processos de ramificação de vários tipos para derivar uma expressão para a probabilidade de fixação em um cenário de aptidão arbitrária. Wilke inicialmente assumiu que as mutações que são capazes de formar uma nova quase-espécie invasora são raras. Assim, embora as mutações dentro da quase-espécie sejam abundantes, apenas uma quase-espécie será segregada da quase-espécie selvagem em um determinado momento. Partindo deste pressuposto, a probabilidade de fixação foi determinada para eventos de fixação que aumentam a aptidão média da população (não foram abordadas as situações em que a aptidão média é reduzida ou deixada inalterada). Se πeu denota a probabilidade de fixação da sequência eu, isto é, a probabilidade de que a cascata de descendência gerada por sequência eu não se extingue, e Meu j dá o número esperado de descendentes do tipo j de sequências do tipo eu em uma geração, Wilke demonstrou que o vetor de probabilidades de fixação satisfaz (com a convenção). Isso implica

Conforme discutido mais detalhadamente no §6, as estimativas da probabilidade de fixação são extremamente sensíveis às suposições a respeito da história de vida do organismo. O resultado elegante de Wilke é uma generalização da abordagem de Haldane, mantendo as suposições de gerações discretas e não sobrepostas e descendentes com distribuição de Poisson. Como essas suposições não são particularmente adequadas para a história de vida dos vírus, não está claro quais conclusões deste estudo seriam válidas para as populações virais.

5.3 Interferência clonal

Em uma população assexuada geneticamente homogênea, duas ou mais mutações benéficas podem ocorrer independentemente em diferentes indivíduos da população. A interferência clonal refere-se à competição que ocorre entre as linhagens dessas mutações independentes, portanto, potencialmente, alterando o destino das linhagens. A ideia de que mutações benéficas concorrentes podem impedir o progresso de uma mutação benéfica para a fixação foi formulada por Muller (1932,1964) em suas discussões sobre a vantagem evolutiva do sexo. Desde aquela época, numerosos estudos foram conduzidos sobre o assunto da interferência clonal na última década, uma rica literatura, tanto experimental quanto teoricamente, foi desenvolvida, estimulada por um interesse renovado na adaptação de populações assexuadas em ambientes de laboratório.

Uma revisão dessa crescente literatura seria substancial e está fora do escopo desta contribuição, relacionando-se mais de perto com as taxas de adaptação e adaptação do que com as probabilidades de fixação e extinção, estritamente definidas. No entanto, damos uma breve visão geral dos meios padrão de estimar as probabilidades de fixação sob interferência clonal e remetemos o leitor a outras contribuições recentes (Campos & amp de Oliveira 2004 Campos et al. 2004, 2008 Rosas et al. 2005 De Visser & amp Rozen 2006).

Gerrish & amp Lenski (1998) publicaram a primeira discussão das probabilidades de fixação sob interferência clonal. Gerrish e Lenski consideraram a possibilidade de que, embora uma mutação benéfica inicial ainda não tenha sido fixada, é possível que um conjunto de outras mutações surjam na população. Se pelo menos algumas dessas mutações sobrevivem à extinção, quando raras (por exemplo, devido à deriva genética), ocorre uma competição entre a mutação focal e as mutações subsequentes. Assumindo que a densidade de probabilidade para a vantagem seletiva de mutações benéficas é dada por αe -αs , Gerrish e Lenski afirmaram que a probabilidade das correções de mutação focal será. A função π(s) dá a probabilidade de que uma dada mutação benéfica não seja perdida por deriva quando rara, enquanto a função λ(s) fornece o número médio de mutações que: ocorrem antes que as correções de mutação focal tenham um maior s do que a mutação focal e sobreviver à deriva. Nós notamos que λ(s) também é uma função do tamanho da população, a taxa de mutação e α. Partindo do pressuposto de que as mutações aparecem espontaneamente a uma taxa constante, e -λ(s), então, dá a probabilidade de que zero mutações superiores ocorram e sobrevivam à deriva antes que a mutação focal seja corrigida. Esta estrutura básica para a probabilidade de fixação durante a interferência clonal foi aumentada em contribuições subsequentes (Campos & amp de Oliveira 2004 Campos et al. 2004). A previsão mais interessante deste trabalho é que, em altas taxas de mutação, a interferência clonal impõe um "limite de velocidade" na taxa de adaptação.

Há uma pequena falha conceitual nesta derivação (P. Gerrish 2000, comunicação pessoal), que é a possibilidade de outras mutações benéficas estarem segregando antes o aparecimento inicial do indivíduo focal foi desprezado. Se muitas mutações estão segregando simultaneamente, é provável que a mutação benéfica focal tenha surgido no contexto de uma mutação benéfica previamente segregante. Assim, as mutações podem varrer em grupos, o regime de "mutação múltipla". Conceitualmente, o regime de mutação múltipla reside em um continuum entre a interferência clonal, conforme descrito por Gerrish & amp Lenski (1998) e a dinâmica de quase-espécies.

A dinâmica de adaptação no regime de mutação múltipla foi recentemente descrita com alguns detalhes (Desai & amp Fisher 2007 Desai et al. 2007). Em contraste com o trabalho de Gerrish & amp Lenski (1998), esses autores previram que a interferência clonal nem sempre pode reduzir as taxas de adaptação. Como Gerrish e Lenski, esta abordagem depende da probabilidade subjacente de que uma mutação benéfica escape da extinção por deriva quando rara, e assume que essa probabilidade é proporcional a s.

6. Modelos de história de vida

Em quase todas as contribuições discutidas até agora, supõe-se que as mutações benéficas aumentam o número médio de descendentes: os chamados "mutantes de fecundidade". Para muitos organismos, no entanto, um mutante pode ter o mesmo número médio de descendentes que o tipo selvagem, mas pode produzir esses descendentes em um tempo de geração mais curto: "mutantes de tempo de geração". Um exemplo aqui é a fissão bacteriana na presença de antibióticos: muitos antibióticos reduzem o crescimento celular e, portanto, as mutações que conferem resistência têm um tempo de geração reduzido.

Este problema foi abordado pela primeira vez por Wahl & amp DeHaan (2004), que aproximou a probabilidade de fixação para mutantes de tempo de geração benéficos (πG), em uma população de tamanho constante ou em uma população que cresce entre gargalos periódicos. A abordagem está intimamente relacionada à de Pollak (2000). Em um modelo com a distribuição de descendentes de Poisson com média 2 e seleção fraca, verificou-se que πGs/ ln (2) para um tamanho populacional constante, enquanto πGτs/ 2 ln (2), quando τ, o número de gerações entre os gargalos populacionais é moderadamente grande. Para uma mutação que aumenta a fecundidade, a aproximação análoga é π≈2s em um tamanho populacional constante (Haldane 1927), enquanto uma estimativa de πτs foi obtido para uma população com um tamanho moderadamente grande τ (Heffernan & amp Wahl 2002). Assim, assumir que todas as mutações conferem uma vantagem de fecundidade leva a uma superestimativa da ordem 2 ln (2) ∼1,4 para mutações no tempo de geração.

Esses resultados enfatizam a sensibilidade das probabilidades de fixação à história de vida subjacente do organismo que está sendo modelado e ao efeito específico da mutação benéfica nessa história de vida. Com base nesses resultados, Hubbarde e co-autores estudaram a probabilidade de fixação de mutações benéficas em um "modelo de explosão-morte" (Hubbarde et al. 2007 Hubbarde & amp Wahl 2008). Esse modelo é baseado no conhecido processo de ramificação em tempo contínuo denominado processo de nascimento-morte, no qual cada indivíduo enfrenta uma probabilidade constante de morte e uma probabilidade constante de sofrer um evento de nascimento, em qualquer curto intervalo de tempo. Assim, o tempo de geração ou vida de cada indivíduo é distribuído exponencialmente.

Em contraste com um modelo de nascimento-morte, no entanto, um evento de explosão pode adicionar mais de uma prole à população simultaneamente (uma explosão de dois pode modelar a fissão bacteriana e uma explosão de 100 pode modelar um vírus lítico). O modelo explosão-morte explorado por Hubbarde et al. trata as populações em que o tamanho esperado é constante (ou seja, a taxa de mortalidade equilibra a taxa de explosão) e as populações que crescem entre gargalos periódicos. Hubbarde et al. calculou a probabilidade de fixação para mutações que conferem uma vantagem ao aumentar o tamanho do burst ou a taxa de burst. Este trabalho foi estendido por Alexander & amp Wahl (2008), que comparou a probabilidade de fixação de mutações com efeitos equivalentes na taxa de crescimento de longo prazo, ou seja, mutações igualmente "adequadas". O último artigo demonstra que as mutações que diminuem a taxa de mortalidade (aumentando a sobrevivência) são mais propensas a se consertar, seguidas por mutações que aumentam a taxa de explosão. Mutações que aumentam o tamanho do burst são menos prováveis ​​de serem corrigidas no modelo burst-death.

A diferença importante no modelo de explosão-morte de trabalhos anteriores é que uma mutação benéfica pode afetar uma série de características da história de vida de forma independente. Assim, o número médio de descendentes pode mudar independentemente de p0, a probabilidade de ter descendência zero. Enquanto a média determina em grande parte a taxa de crescimento de longo prazo, ou aptidão malthusiana, do mutante, a probabilidade de fixação é sensível a processos de curto prazo, particularmente p0.

Por outro lado, quando os tempos de geração são fixos e os números dos descendentes são distribuídos de Poisson, o forma de uma mutação ser benéfica é aumentar o número médio de descendentes, por um fator normalmente denotado (1+s) A probabilidade de deixar descendência zero é completamente restringida por esta média, e isso em última análise implica que as probabilidades de fixação, embora talvez não sejam iguais a 2s, são pelo menos proporcionais a s sob essas suposições clássicas.

Essa simples proporcionalidade não se mantém mais quando as histórias de vida mais complicadas e, portanto, mais realistas são consideradas. A conclusão geral aqui é que, para muitas populações reais, as estimativas da probabilidade de fixação devem levar em consideração os detalhes da história de vida do organismo e o mecanismo pelo qual a mutação confere uma vantagem reprodutiva.

7. Da teoria ao experimento

O estudo experimental da evolução foi recentemente acelerado através do estudo de organismos em rápida evolução, como bactérias, vírus e protozoários (Lenski et al. 1991 Lenski e Travisano 1994 Papadopoulos et al. 1999). Esses organismos se adaptam às condições de laboratório em escalas de tempo experimentalmente viáveis, tornando-os candidatos ideais para o estudo da evolução em tempo real. Esses experimentos geraram um enorme interesse na biologia evolutiva, permitindo testes experimentais de alguns dos recursos mais básicos de adaptação.

Até o momento, no entanto, a probabilidade de fixação de uma mutação benéfica específica nunca foi medida experimentalmente. Com o advento de técnicas de passagem em série que permitem projetos experimentais com um número muito alto de repetições (por exemplo, placas de 96 poços), argumentamos que uma estimativa experimental da probabilidade de fixação está finalmente ao nosso alcance. Após 80 ou 90 anos de teoria, a possibilidade de validação experimental é fascinante.

Por outro lado, os modelos desenvolvidos até o momento provavelmente não são adequados às histórias de vida dos organismos que poderiam ser usados ​​em tais experimentos. Nem as bactérias nem os vírus são bem modelados por gerações discretas e não sobrepostas, nem por uma distribuição de Poisson de descendentes. Contribuições recentes de Parsons & amp Quince (2007uma,b) e Lambert (2006), bem como trabalhos do nosso próprio grupo (Hubbarde et al. 2007 Alexander & amp Wahl 2008) destacaram a extrema sensibilidade das probabilidades de fixação a tais suposições.

Para experimentos envolvendo bactérias, sugerimos que as previsões teóricas da probabilidade de fixação devem ser baseadas especificamente na fissão bacteriana. Uma mutação benéfica pode reduzir o tempo de geração, por exemplo, ou aumentar a probabilidade de que uma ou ambas as células filhas sobrevivam até a maturidade reprodutiva. Para experimentos envolvendo vírus, as previsões teóricas também devem ser adaptadas para incluir os processos de fixação viral, o tempo do eclipse e então a liberação de novas partículas virais por brotamento ou lise. Outros sistemas microbianos apresentarão suas próprias histórias de vida e seus próprios desafios de modelagem. Além disso, gargalos populacionais, eliminação de um quimiostato ou recursos limitados devem ser impostos em sistemas experimentais para prevenir o crescimento microbiano ilimitado.

Uma nota final é que muitas vezes, ao estimar a probabilidade de fixação, assume-se que a seleção é fraca. Esta frase significa, por exemplo, que a vantagem seletiva s é suficientemente pequeno para que os termos do pedido s 2 são insignificantes. Essa suposição tem sido amplamente, e muito útil, empregada na genética de populações ao longo de décadas e ainda é considerada relevante para a maioria das populações naturais. Evidências recentes da evolução experimental de populações microbianas, no entanto, indicaram que algumas mutações benéficas exercem pressões de seleção extremamente altas, com s da ordem de 10 ou mais (Bull et al. 2000). Assim, um desafio adicional para os teóricos é projetar modelos específicos de organismos e protocolos que mantenham a precisão e a tratabilidade, mesmo para efeitos seletivos muito fortes.

Os autores agradecem a quatro pareceristas anônimos, cujos comentários fortaleceram esta revisão, e ao Conselho de Pesquisa de Ciências Naturais e Engenharia do Canadá pelo financiamento.


Probabilidade de fixação [editar | editar fonte]

Sob condições de deriva genética apenas, cada conjunto finito de genes ou alelos tem um "ponto coalescente" no qual todos os descendentes convergem para um único ancestral (ou seja, eles 'coalescem'). Esse fato pode ser usado para derivar a taxa de fixação do gene de um alelo neutro (ou seja, um alelo que não esteja sob qualquer forma de seleção) para uma população de tamanho variável (desde que seja finita e diferente de zero). Como o efeito da seleção natural é considerado desprezível, a probabilidade, a qualquer momento, de um alelo se tornar fixo em seu locus é simplesmente sua frequência na população da época. Por exemplo, se uma população inclui alelo UMA com frequência igual a 20%, e alelo uma com frequência igual a 80%, há 80% de chance de que após um número infinito de gerações uma será fixada no locus (assumindo que a deriva genética é a única força evolutiva operacional).

Para uma população diplóide de tamanho N e taxa de mutação neutra , a frequência inicial de uma nova mutação é simplesmente 1 / (2N), e o número de novas mutações por geração é . Uma vez que a taxa de fixação é a taxa da nova mutação neutra multiplicada por sua probabilidade de fixação, a taxa de fixação geral é . Assim, a taxa de fixação de uma mutação não sujeita à seleção é simplesmente a taxa de introdução de tais mutações.


A taxa de fixação é sempre igual à taxa de mutação para alelos neutros? - Biologia

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Descrição da palestra


As mutações são a origem da diversidade genética. As mutações introduzem novos traços, enquanto a seleção elimina a maioria dos traços reprodutivamente malsucedidos. A recombinação sexual de alelos também pode ser responsável por grande parte da diversidade genética nas espécies sexuais. Em alguns casos, o tamanho da população pode afetar a diversidade e as taxas de evolução e fixação, mas em outros casos o tamanho da população não importa.

Stearns, Stephen C. e Rolf Hoekstra. Evolução: uma introdução, capítulo 5

26 de janeiro de 2009

Professor Stephen Stearns: Ok, hoje vamos falar sobre a origem e manutenção das variações genéticas e isso é continuar nossa discussão de temas centrais nos mecanismos de microevolução. O motivo pelo qual estamos interessados ​​nisso é que não pode haver uma resposta à seleção natural, e não pode haver nenhuma história registrada por deriva, a menos que haja variação genética na população. Portanto, precisamos entender de onde vem, de onde vem e se permanece ou não.

Se acontecesse que toda vez que uma nova mutação surgisse ela fosse imediatamente eliminada, fosse por motivos aleatórios ou seletivos, a evolução não poderia ocorrer. Se muitas variações surgissem na população e persistissem por um tempo tremendamente longo sem qualquer classificação, veríamos padrões na face da Terra que são totalmente diferentes do que vemos hoje. Portanto, essas questões são, na verdade, questões centrais na parte básica da genética evolutiva que fazem a diferença para a evolução.

Portanto, o contexto é basicamente este. Como a evolução é baseada na mudança genética, precisamos saber de onde vêm as diferenças genéticas e a taxa de evolução depende da quantidade de variação genética disponível na população, então precisamos saber o que mantém a variação. Se você fosse voltar cinquenta, sessenta anos, que é o que agora consideramos a visão clássica - lembre-se que a visão clássica é uma janela móvel no tempo - naquele ponto pensava-se que não havia muita variação genética lá fora e essa evolução foi realmente limitada pela taxa em que a variação genética foi criada.

Desde 1965, com a descoberta das isoenzimas proteicas, e especialmente agora, desde a descoberta de maneiras de sequenciar o DNA de forma muito barata, sabemos que isso não é verdade. Há uma tremenda variação genética na Natureza, e vou mostrar algumas delas esta manhã. Portanto, desde cerca de 1975, 1980, devido a uma série de estudos, alguns deles sobre os tentilhões de Galápagos, alguns deles sobre os guppies em Trinidad, alguns deles sobre peixes-mosquito no Havaí, alguns deles sobre as populações de peixes do mundo respondendo ao fato de serem pescados, sabemos que a evolução pode ser muito rápida quando há uma forte seleção atuando em grandes populações com grande variação genética.

Então, realmente a taxa de evolução - e, por exemplo, a questão da mudança climática e do aquecimento global - todas as espécies na Terra serão capazes de se adaptar rápido o suficiente para conseguir - persistir em face das mudanças antropogênicas no planeta ? - esse problema é abordado diretamente pelas coisas sobre as quais estamos falando esta manhã.

Se não houver mudança genética suficiente para se adaptar, digamos, as populações de pastagens do mundo, ou coisas que vivem nas montanhas, aos tipos de mudanças climáticas que vão enfrentar, e atualmente estão enfrentando, eles vão extinguir-se. Ei - eles têm que se mudar para um lugar que seja como aquele em que estão, ou eles têm que se adaptar às novas condições que estão encontrando.

Portanto, o esboço da palestra de hoje é basicamente este. As mutações são a origem final de todas as variações genéticas. A recombinação tem um grande impacto na variação. O que isso significa basicamente é que as populações sexuais têm o potencial de ser muito mais variáveis ​​do que as populações assexuadas - há muita variação genética nas populações naturais. E então vamos examinar quatro mecanismos que podem manter variações em genes únicos e mencionar brevemente a manutenção da variação em características quantitativas.

Portanto, as mutações são de onde vêm essas diferenças genéticas, e podem ser alterações na sequência de DNA ou alterações nos cromossomos e, nos cromossomos, podem ser alterações em quantos cromossomos existem na forma de cromossomos ou em aspectos da estrutura cromossômica . Portanto, pode haver duplicações de genes e assim por diante. A maioria das mutações que ocorrem naturalmente são mutações que ocorrem durante a replicação do DNA.

Para aqueles que estão pensando em ser médicos, isso é importante porque a probabilidade de que um câncer surja em um tecido é diretamente proporcional ao número de vezes que as células se dividem naquele tecido, razão pela qual os cânceres de células epiteliais são muito mais comuns do que cânceres de células que não se dividem. Você nunca tem câncer no músculo cardíaco e freqüentemente tem câncer na pele, nos pulmões e no revestimento do intestino, e isso porque todo evento mitótico é um evento de mutação potencial.

Os tipos de mutações na sequência de DNA são mutações pontuais, podendo haver duplicações, e também nos cromossomos pode haver inversões e transposições que ocorrem. Os genes podem ser movidos de um cromossomo para outro. Na verdade, eles podem ser girados para que fiquem na direção oposta da leitura, ao longo do cromossomo. Todas essas coisas estão acontecendo.

Há boas razões para pensar que uma taxa de mutação intermediária é a ideal. Se a taxa de mutação for muito baixa, os descendentes desse gene não podem se adaptar às mudanças nas condições. Se for muito alto, todo o acúmulo de informações sobre o que funcionou no passado será destruído pela mutação, que é o que acontece com os pseudogenes que não são expressos. Portanto, alguma taxa intermediária é provavelmente ideal.

Agora, um gene que controla a taxa de mutação evoluirá muito mais facilmente em um organismo assexuado do que em uma espécie sexual, porque a recombinação sexual desacopla o gene para os benefícios do processo. Deixe-me ilustrar isso.

Suponha que eu esteja envolvido em um processo que Greg deseja controlar, e temos um certo período de tempo em que podemos fazer isso, e então ele decide que vai fazer isso, comigo, em um ônibus indo para New Iorque. A gente desce até a rodoviária e, por causa da recombinação, ele entra em um ônibus e eu entro em outro. Ele perde a oportunidade de me controlar, simplesmente porque agora estou em um ônibus diferente.

Esse é o efeito da recombinação nos genes. A recombinação, em vez de me manter no mesmo cromossomo em que Greg e eu estávamos, na verdade vai acabar me colocando em um corpo diferente. OK? Portanto, em um organismo sexual, o gene que controla a taxa de mutação se desassocia dos genes cujas mutações ele pode tentar controlar e, portanto, embora em minha viagem para Nova York eu invente algum tipo de grande processo que beneficiaria Greg, ele é agora dissociado dele e ele não consegue se beneficiar das minhas adaptações.

Portanto, é muito mais plausível vermos genes que controlam as taxas de mutação evoluindo em organismos como bactérias e vírus do que vermos mutações que controlam as taxas de mutação evoluindo em nós. Há alguma razão para pensar que há uma seleção fraca neles, mas não é tão forte quanto nas bactérias. E, de fato, curiosamente, em bactérias você pode fazer evolução experimental e mostrar que a taxa de mutação irá evoluir para cima ou para baixo, dependendo das circunstâncias em que você colocar a bactéria.

Estas são algumas taxas de mutação representativas e é bom ter uma estrutura geral para pensar - qual a frequência de uma mutação? Portanto, a taxa de mutação por nucleotídeo no RNA é cerca de 10-5 no DNA é 10-9.Então, se você começar a evoluir em um mundo de RNA e quiser diminuir a taxa de mutação porque sua informação está se desgastando e você pode, de alguma forma, manipular DNA como sua molécula em vez de RNA, você pode ver que seria capaz de pegar quatro ordens de magnitude ao fazê-lo. Isso porque o DNA é mais estável.

O DNA é uma molécula extremamente estável. É possível recuperar DNA de ossos fósseis. Svante Paabo está no meio de um projeto para sequenciar o genoma de Neanderthal. Ele já tem pedaços significativos da sequência do Neandertal. Portanto, o DNA é apenas uma molécula notavelmente estável. A taxa de mutação por gene no DNA é de cerca de um em um milhão, então isso é como por meiose. A taxa de mutação por característica é de cerca de 10-3 a 10-5. A taxa por genoma procariótico é de cerca de 10-3 e por genoma eucariótico está entre 0,1 e 10.

Certa vez, vi uma palestra realmente ótima de um cara chamado Drake, Frank Drake, do NIH - foi como em um grande encontro internacional - Drake vai até o quadro-negro e escreve 10-3 no quadro-negro que ele vai dar um falar sobre as taxas de mutação em procariontes. Ele fala por 45 minutos sobre este número sem PowerPoints, nada mais, ele está apenas falando animadamente sobre como é que quase todos os vírus e bactérias parecem ter convergido aproximadamente nesta taxa de mutação por geração, por genoma, o que é uma evidência muito forte que é uma taxa ótima, milhares de espécies convergiram para essa taxa.

E eu perguntei a ele como foi que ele deu essa ótima palestra sem slides, e ele disse que os tinha perdido no avião, e isso tinha acontecido umas dez vezes antes, e foi uma palestra tão boa sem os slides que ele apenas mudou completamente. Então, alguns anos atrás, na verdade no início do ano passado neste curso, tentei dar palestras sem os PowerPoints. Noventa por cento da turma não gostou e dez por cento da turma gostou. É por isso que você ainda está recebendo PowerPoints. OK?

Agora, qual é a sua taxa de mutação? Bem, cada um de vocês tem cerca de quatro mutações em você que suas - coisas novas, seus pais não tinham, e cerca de 1,6 delas são deletérias. Portanto, isso é algo que está sempre acontecendo. E há cerca de 100 de nós na sala, o que significa que há algo em torno de 150 novas mutações deletérias, únicas nesta geração, sentadas aqui na sala de aula.

Onde eles aconteceram? Bem, eles aconteceram cinquenta vezes mais em homens do que em mulheres. E há boas razões biológicas para isso. Existem muito mais divisões celulares entre a formação de um zigoto e a produção de um espermatozóide do que entre a formação de um zigoto e a produção de um óvulo. No desenvolvimento humano e no desenvolvimento dos mamíferos, a produção de óvulos praticamente para no terceiro mês de desenvolvimento embrionário, momento em que todas as mulheres nesta sala tinham cerca de sete milhões de óvulos em seus ovários.

Desde então, a atresia oocítica, que significa a morte de oócitos, reduziu o número de óvulos em seus ovários em quase sete milhões. Quando você começou a menstruar, você tinha cerca de 1.500 óvulos em seus ovários. Você passou de sete milhões para 1.500. Quando você nasceu, você caiu de sete milhões para um milhão, você perdeu seis milhões deles antes mesmo de nascer. Parece ser um mecanismo de controle de qualidade, garantindo que os oócitos que sobrevivem estejam geneticamente em boa forma.

Portanto, existem tipos muito, muito diferentes de biologia que afetam a produção de óvulos e espermatozóides que as fêmeas têm uma tela de mutação que os machos não têm. Bem, o resultado disso é que há mais mutações nos espermatozoides de homens mais velhos, pois eles viveram mais tempo. Qualquer pessoa que queira entrar na escolha do parceiro e quais tipos de estratégias reprodutivas devem resultar desse simples fato pode escrever um artigo sobre o assunto. Há literatura por aí. OK? Não é muito PC, mas é muito biológico.

Ok, recombinação. O que a recombinação faz com essa variação mutacional que se acumula nas populações? Suponha que temos dez genes e cada um desses genes tem dois alelos, e cada um deles está em um cromossomo diferente. Isso significaria que apenas olhando para esses dez genes, nesses dez cromossomos, poderíamos obter 310 zigotos diferentes. Alguém pode me dizer por quê?

Professor Stephen Stearns: Quantos genótipos existem para o primeiro gene? Quantas combinações diferentes de Aa existem? Três: AA, Aa, aa. Portanto, há três coisas que o primeiro gene pode fazer. Existem três coisas que o segundo gene pode fazer. Existem três coisas que o terceiro gene pode fazer. E existem dez genes. Então, nós os multiplicamos para obter o número de combinações diferentes e, se eles forem classificados de forma independente em cromossomos diferentes, isso resultará em 59.000 zigotos diferentes.

Agora, se tivéssemos um genoma eucariótico real que tivesse recombinação livre - que não temos - e cruzamento ilimitado - que não temos - então o número de zigotos possíveis é cerca de 315.000 ou 350.000, em algum lugar ao longo aquela, aquela ordem de magnitude. Bem, o número de partículas fundamentais no universo é de apenas 10131. Estamos falando de números que são inconcebivelmente grandes. Isso significa que, em todo o curso da evolução, o número de possibilidades genéticas que estão presentes, apenas sentadas em você, nunca foi realizado. Existe uma grande porção do espaço genético que permanece inexplorado, simplesmente porque não houve tempo suficiente no planeta para que tantos organismos vivessem.

Agora, como - você pode ver que esta seria uma recombinação livre com uma variedade independente de cromossomos. Isso torna mais fácil do que se fosse um cruzamento, porque o cruzamento acontece com mais frequência quando os genes mais distantes em um cromossomo, e não acontece com muita frequência quando eles estão próximos. Portanto, houve uma evolução do número de cromossomos de muitas espécies.

E eu já disse a vocês sobre ascaris. Ascaris é um nematóide que vive no intestino dos vertebrados. Existe um áscaris que vive em cachorros, existe um áscaris que vive em nós, e ele só tem um cromossomo. Então esse é um tipo de limite, coisas com um cromossomo. Existem espécies que possuem centenas de cromossomos. Acho que a cana tem uns 110 cromossomos, algo assim.

Portanto, o número de cromossomos da própria espécie evolui e pode evoluir bastante dinamicamente. Na verdade, existem algumas populações dentro de uma única espécie que têm um número de cromossomos diferente do que outras populações dentro dessa espécie, e quando os indivíduos dessas duas populações se encontram e se acasalam, a prole muitas vezes enfrenta dificuldades de desenvolvimento por causa dessa diferença no número de cromossomos . Existe um grande contraste em ratos domésticos na Dinamarca. Há um local onde existe uma espécie de zona híbrida na Dinamarca, e os ratos domésticos de um lado da zona híbrida têm dificuldade - uh, eles são da mesma espécie, mas eles apenas têm números de cromossomos diferentes - e eles têm dificuldade em lidar com os ratos domésticos do outro lado da zona híbrida.

A diferença no número de cromossomos parece ter surgido nos camundongos domésticos durante a última glaciação, e eles recolonizaram o norte da Europa de diferentes lugares. Alguns deles vieram da Espanha. Alguns deles vieram da Grécia. Eles se reuniram na Dinamarca e tiveram problemas.

Ok, agora o cruzamento também gera muita diversidade genética. E a quantidade de cruzamento pode ser ajustada. As inversões bloquearão o cruzamento. Você pega um pedaço do cromossomo e o inverte, de modo que no meio do cromossomo as sequências de genes sejam invertidas, e nessa seção do cromossomo a inversão causa dificuldades mecânicas. Na verdade, ele muda a forma dos cromossomos quando eles se alinham um ao lado do outro e inibe o cruzamento durante a meiose.

Essa é uma maneira de pegar um monte de genes que têm interações realmente úteis entre si e prendê-los em uma combinação, de modo que não se recombinem. Isso aconteceu e é considerado importante na evolução de alguns insetos, por exemplo.

Agora podemos jogar o jogo mental de nos perguntar o que aconteceria em uma população sexual se simplesmente desligássemos a mutação. Não podemos realmente fazer isso, é claro. Mas quanto tempo levaria antes de percebermos que a evolução foi interrompida, se estivéssemos apenas observando a taxa de evolução dessa população?

E a resposta para isso é interessante. Poderíamos acenar uma varinha mágica sobre uma população sexual moderadamente grande, desligar completamente a mutação, e o impacto da recombinação na diversidade genética existente nessa população criaria tantas combinações novas e diversas de genes que levaria cerca de 1000 gerações antes de nós até mesmo note que a mutação foi desligada.

Então, pense no início da palestra. Eu disse que a mutação é a origem de toda diversidade genética e isso é verdade. Mas, uma vez que a mutação e a evolução acontecem por algum tempo, tanta diversidade genética se acumula nas populações que você pode realmente desligar a mutação e a mutação - e a evolução continuará por um bom tempo. Depois de 1000 gerações, ele perderá o fôlego e parará, mas levará um bom tempo.

Ok, então de onde veio a genética - de onde veio a variação genética e quanto ela havia, foi um grande problema e causou muita pesquisa e controvérsia por cerca de cinquenta anos. Antes de 1965, existia o conceito de um tipo selvagem por aí. Depois de 1965 - então houve um genoma realmente bom e, em seguida, algumas mutações.

Depois de 1965, com a eletroforese, o impacto do trabalho de Clement Markert e Dick Lewontin e seu colega Hubby, reconhecemos que há muita variação molecular. Este conceito de que cada espécie possui um certo tipo genômico não é mais sustentável. Existe um número enorme de tipos diferentes de genomas por aí. Desde 1995, tivemos muitas variações na sequência de DNA e agora temos a genômica.

Portanto, quero ilustrar o impacto da genômica com algo que só se tornou possível nos últimos quatro anos. O Projeto HapMap foi feito depois que o genoma humano foi sequenciado, e a motivação dele era tentar associar doenças com variantes genéticas comuns. A propósito, o resultado desse esforço é que os genes normalmente não respondem por muito, geralmente cerca de dois ou três por cento da variação, mas isso é outra história.

Então, basicamente, uma vez que tínhamos o genoma humano, ficou claro que poderíamos procurar locais nos genomas que tivessem nucleotídeos únicos, que fossem diferentes, entre uma pessoa e outra, esses são chamados de polimorfismos de nucleotídeo único. E para fazer isso, o Projeto HapMap analisou regiões do genoma humano com cerca de 10.500 kilobytes de comprimento, para 269 indivíduos. Então são 10.500.000 bases, para cada um dos 269 indivíduos. E eles fizeram isso em pessoas da Nigéria, Utah, Pequim e Tóquio. E eles descobriram que nosso genoma está organizado em blocos.

Existem, dentro de cada bloco, dentro de cada seção, digamos, raramente recombinação de DNA, há cerca de 30 a 70 polimorfismos de nucleotídeo único, e isso significa que você poderia projetar uma nave genética apenas para pegar o suficiente para marcar uma pessoa como tendo aquele bloco particular de DNA. OK? Portanto, agora existem esses navios genéticos, e descobrimos que existem alguns SNPs que estão associados a doenças. Podemos ver que existem porções do genoma que mostram assinaturas de seleção recente. Esta é uma literatura interessante.

Esta é a aparência de uma pequena seção de nosso cromossomo 19. OK? Portanto, esta é a posição ao longo do cromossomo, começando em 40 milhões e indo até 50 milhões de pares de bases. Os pequenos pontos pretos são todos os genes que estão nesta seção do cromossomo e, usando os polimorfismos de nucleotídeo único, você pode identificar as pessoas como tendo um segmento de DNA que não se recombina com muita frequência. E você notará que eles estão alinhados exatamente em lugares onde a taxa de recombinação é muito alta. Portanto, você pode ver quebras neste diagrama superior aqui, mostrando locais onde a taxa de recombinação é muito alta.

Portanto, lembre-se de que isso foi feito em todo o genoma, em todos os nossos 23 cromossomos. Estou mostrando apenas uma pequena parte de um cromossomo aqui, e na verdade há 650.000 desses blocos que foram identificados agora em nosso genoma.

Então, três anos depois, um grupo sai e pega 928 pessoas, de 51 populações, e olha quanta diversidade de haplótipos existe. Lembre-se de que um haplótipo é um bloco que contém alguns polimorfismos de nucleotídeos específicos. O eixo Y aqui tem 650.000 entradas nele. Claro que todos eles se misturam, é difícil vê-los. O eixo X tem 928 pessoas dispostas nele. Esta é uma amostra da diversidade genética humana no planeta. Você pode ver que há bastante. Você pode ver cores diferentes. OK?

Agora, se você pegar isso e usar as ferramentas da análise filogenética para perguntar que tipo de estrutura histórica existe neste conjunto de dados, é isso que você obtém. Você tem um grupo na África. Você pode ver o surgimento da humanidade da África - acredita-se que isso tenha acontecido cerca de 100.000 anos atrás - e então você obtém um traço genético muito, muito bom de nossa expansão pelo globo.

Paramos por um tempo no Oriente Médio, antes de estourarmos. Estivemos no Oriente Médio até cerca de 50.000 anos atrás, e então houve um grupo que foi para a Europa, e outros grupos se separaram e partiram para a Ásia. E, provavelmente, cerca de 40.000 anos atrás, as pessoas foram para Papua Nova Guiné e Austrália, e provavelmente em algum lugar entre digamos 15 e 20.000 anos atrás, um grupo de pessoas se dirigiu para o Estreito de Bering para a América do Norte, para se tornarem nativos americanos, e então outro grupo diversificado no Leste Asiático. Portanto, há uma grande quantidade de informações na história da variação genética.

Então, o que eu gostaria de fazer agora é dar a você quatro razões gerais pelas quais tanta variação genética pode ser mantida em qualquer população. Se você olhar no livro, verá que também existe uma tremenda variação genética nas populações selvagens de praticamente qualquer espécie, assim como nos humanos. Em humanos, é mais bem analisado do que em quase qualquer outra espécie. Mas algo assim pode ser feito por qualquer espécie da Terra agora, e está ficando cada vez mais barato e mais barato fazer isso.

Portanto, a seleção e a deriva podem explicar a manutenção da variação genética. E por muito tempo houve uma luta dentro da genética evolutiva sobre se o que víamos estava sendo explicado por seleção ou deriva. Parece não ser uma questão produtiva. É extremamente difícil responder, em qualquer caso específico, se o padrão que você vê é devido a uma história de seleção natural ou a uma história de deriva. Ambos são capazes de gerar alguns padrões, e esses padrões se sobrepõem.

Portanto, se você pegar um caso muito específico e estudá-lo em detalhes, poderá atribuir um papel de liderança à seleção ou à deriva. Por exemplo, você pode encontrar uma assinatura de seleção em uma porção de um cromossomo humano, indicando que há um gene ali que talvez tenha sido afetado por uma doença específica que foi feita. Mas a resposta geral, para todas as espécies do planeta, sobre se a seleção ou a deriva é mais importante, provavelmente não é realista. Provavelmente não é um esforço de pesquisa frutífero tentar responder a essa pergunta.

Portanto, aqui estão as situações que podem manter a variação genética, em princípio, existem quatro delas. Pode haver um equilíbrio entre mutação e deriva um equilíbrio entre mutação e seleção pode haver heterose ou sobre-dominância e pode haver dependência de frequência negativa. Portanto, vou passar por eles agora e dar-lhes uma ideia de como o pensamento funciona em cada um deles. Ao fazer isso, estaremos lidando com equilíbrios, e realmente existem outras maneiras de abordar a análise, mas a abordagem de equilíbrio é aquela que permite que você faça isso com álgebra simples, ao invés de modelos computacionais complicados. Fazemos isso por conveniência matemática.

Fazemos isso também porque os períodos durante os quais as coisas estão em equilíbrio podem ser muito longos, em comparação com aqueles em que estão mudando dinamicamente - isso parece ser uma mensagem de evolução - mas no que diz respeito a esta questão específica do manutenção da variação genética, não sabemos muito sobre esses períodos. A seleção pode ir e voltar, as populações podem parecer estar em êxtase quando as coisas estão acontecendo dentro delas. Esta questão realmente não foi resolvida.

Sabemos que, em termos de nossos genes imunológicos, compartilhamos certos polimorfismos com os chimpanzés. Essas parecem ter sido coisas que evoluíram em termos de resistência a doenças antes que os humanos e os chimpanzés se especiassem, cerca de cinco a seis milhões de anos atrás. Portanto, certamente essa variação genética tem de cinco a seis milhões de anos. Não temos muitos casos em que sabemos disso, mas pode haver muitos mais por aí, apenas desconhecidos.

Um pouco de terminologia. A probabilidade de fixação de uma mutação é a probabilidade de ela se espalhar e ser fixada na população. Isso é igual à sua frequência, em qualquer momento. O tempo de fixação é quanto tempo leva para se tornar fixo em gerações. E coloquei essas ideias no quadro antes e gostaria de voltar a isso, porque gostaria de ter uma referência a elas em um minuto.

Então, se esta é a frequência aqui, ela pode ir de 0 a 1, no eixo Y, e se for o tempo, aqui, pode haver muitos milhares de gerações. E o destino da maioria dos alelos neutros, quando eles entrarem na população, será aumentar em frequência por um tempo e depois desaparecer. Eles têm baixa probabilidade de serem fixados porque quando eles se originam são muito raros, e a probabilidade de eventual fixação é diretamente igual à sua frequência. Portanto, em uma grande população, a maioria das mutações desaparece. Mas de vez em quando, um deles vai à deriva e, quando atinge a frequência 1.0, está consertado. OK?

Portanto, a probabilidade de fixação é a probabilidade de que de todas as mutações que podem surgir, a maioria das quais deriva, esta será fixa e esse é um número pequeno. E o tempo de fixação, quanto tempo leva para ser consertado, é em média o tempo que leva para esse processo ocorrer. Então esse é o tempo de fixação, e essa é a média de muitos desses eventos. Portanto, esta imagem que você está vendo no quadro-negro é realmente apenas uma imagem evocativa, não algum tipo de estado concreto e preciso. Por representar muitos, muitos genes diferentes, eles estão ocorrendo em todos os lugares possíveis do genoma.

Agora, para um alelo neutro, como aquele que estive desenhando lá, a taxa de fixação é igual à taxa de mutação. Isso não depende do tamanho da população. A probabilidade de fixação, como eu disse, é igual à frequência atual. Para uma nova mutação, um desses caras aqui embaixo, bem no começo, é 1 / 2N, para ser consertado, e 1-1 / 2N, para ser perdido. Isso significa que a maioria deles está perdida. N é o tamanho da população.N é um grande número.

Como existem 2N cópias do gene na população, e se mu é a taxa de mutação, isso significa que em cada geração existem 2mu novas mutações, e para cada uma delas a probabilidade de fixação é 1 / 2N. Portanto, a taxa de fixação de novas mutações é cerca de 2mu vezes 1 / 2N, que é igual à taxa de mutação. Isso é cerca de 10-5 a 10-6 por gene, e isso significa que o relógio molecular está funcionando uma vez a cada 100.000 a uma vez a cada 1.000.000 gerações por gene neutro.

A taxa de fixação não depende do tamanho da população, e isso porque a probabilidade de que uma mutação ocorra em uma população depende de quantos organismos existem. Você pode pensar em todos os seus genomas lá fora como sendo uma rede espalhada para capturar mutações - quanto maior do que a rede, mais as mutações ocorrem em qualquer geração - e isso vai exatamente compensar o fato de que isso as leva mais tempo para ser consertado. Quanto maior a população, mais demorado é o processo. Mas quanto maior a população, mais destes estão realmente se movendo para a fixação. Essas duas coisas compensam exatamente. OK?

Em uma pequena população, a maioria deles se perde. Os poucos que alcançam a fixação, o alcançam rapidamente, e em grandes populações mais novas mutações são fixadas, mas cada uma o faz mais lentamente. Essas coisas compensam, e a taxa de fixação não depende do tamanho da população, se você estiver olhando para o genoma completo. O número de diferenças fixadas em todo o genoma não depende do tamanho da população.

Agora, há um conceito técnico em genética evolutiva chamado tamanho efetivo da população, que é o tamanho de uma população de acasalamento aleatório, que não muda com o tempo, cuja dinâmica genética corresponderia àquela da real sob consideração. E, portanto, sabemos que existem muitas violações dessas suposições. OK? As populações não têm acasalamento aleatório. Eles estão mudando com o tempo ta-da ta-da. Como pegamos uma população real e a transformamos em algo que é realmente fácil de calcular?

Bem, existem métodos para fazer isso. Os fatores que deverão ser levados em consideração são a variação no tamanho da família, consanguinidade, variação no tamanho da população e variação no número de cada sexo que está reproduzindo. E apenas para ilustrar um deles, para dar uma ideia de seu impacto, olhe para o gado na América do Norte.

Existem cerca de 100 milhões de bovinos fêmeas na América do Norte. São fecundados por quatro machos, em média, por meio de inseminação artificial. Portanto, existem quatro touros que estão inseminando 100 milhões de vacas. Geneticamente falando, qual é o tamanho da população? São cerca de 16. Certo? Assim, ao restringir um sexo a um número muito pequeno, restringimos um caminho que os genes podem percorrer para chegar à próxima geração. E, ao tornar o lado masculino tão pequeno, tendemos a probabilidade de que um gene seja fixado de acordo com algum processo como esse.

Esse lado masculino é uma população muito pequena. Portanto, supera completamente o fato de haver 100 milhões de mulheres lá. Porque se você pensar sobre isso, toda vez que um desses genes passa por uma fêmea e se transforma em um bebê e cresce na próxima geração, ele vai voltar para o lado masculino da população - certo? - conforme você avança através das gerações. E essas fórmulas que foram desenvolvidas nos dão a oportunidade de pegar essa situação complexa e fazer um cálculo rápido e útil de como podemos esperar que a deriva genética ocorra no gado na América do Norte. Basicamente, eles são uma pequena população.

Então essa é a base de um equilíbrio mutação-deriva. A quantidade de variação genética em uma população, em um equilíbrio mutação-deriva, é apenas um instantâneo dos genes que estão se movendo por ela. Se eu voltasse a este diagrama e colocasse mais genes neste processo e pedisse a você para tirar uma amostra de uma população a qualquer momento, você tiraria a amostra em algum tempo e você me diria que é quantos genes nós temos, é por quantos estão se movendo. OK?

Agora, a segunda possibilidade de um mecanismo que manterá a variação genética é um equilíbrio entre mutação e seleção. A mutação traz coisas para a população. A seleção os elimina. Então, se tivéssemos uma população haplóide, com N indivíduos, e tivéssemos uma taxa de mutação mu, teríamos novas mutações Nmu a cada geração. A ideia principal é que, se houver um equilíbrio de seleção de mutação, o número que entra é igual ao número que sai, o que manteria esse mecanismo equilibrando a quantidade de variação genética na população.

E assim, se os indivíduos mutantes têm uma aptidão menor do que os não mutantes, e se q é a frequência dos mutantes, então a seleção está eliminando os mutantes NSq por geração. E no equilíbrio, com o número entrando igual ao número saindo, o número entrando é igual ao número saindo, e isso nos dá uma frequência de equilíbrio da taxa de mutação dividida pelo coeficiente de seleção. É um resultado muito simples.

E se você fizer o mesmo tipo de pensamento para uma população diplóide, obterá que a frequência de equilíbrio será a raiz quadrada da taxa de mutação, dividida pela seleção para recessivos, e o mesmo que é para haplóides para dominância. OK? Portanto, existem alguns exemplos disso.

Existem doenças genéticas humanas raras, como a fenilcetonúria - que é a incapacidade de metabolizar a fenilalanina. Tem uma frequência de cerca de 1 em 200.000, em caucasianos e chineses. Provavelmente está no equilíbrio da mutação de seleção. Está em baixa frequência, mas está presente na população. Pessoas com ele sofrem uma desvantagem seletiva. Ele continua mutando e voltando, e continua sendo selecionado para fora. O resultado é equilíbrio, ok, e é muito raro.

O terceiro mecanismo que manterá a seleção em populações naturais é um equilíbrio de forças seletivas, isto é, onde o heterozigoto é melhor do que qualquer um dos homozigotos. E há um caso clássico famoso, e é sempre discutido neste contexto, e é interessante que seja aquele que sempre é discutido neste contexto, e a resposta é que tem sido difícil encontrar mais. [Risos] Ok? Isso é anemia falciforme.

Agora, este é o heterozigoto normal que é suscetível à malária. O heterozigoto é resistente à malária, e o homozigoto falciforme é anêmico e doente. E isso configura esse tipo de aptidão relativa. E, de fato, se - H aqui vai ser um número negativo. OK? Portanto, a aptidão do heterozigoto será maior do que a aptidão de qualquer um dos homozigotos. E você pode definir - a frequência de equilíbrio será aquela em que P linha é igual ap, em outras palavras, a frequência na próxima geração é exatamente a mesma que a frequência nesta geração.

Com que frequência isso acontece? Bem, isso acontece quando essas pequenas equações são satisfeitas. E o interessante, quando você olha para eles, é que o coeficiente de seleção desapareceu deles. A frequência de equilíbrio não depende da pressão de seleção, mas da frequência com que o gene é expresso em um heterozigoto. Portanto, realmente depende da vantagem do heterozigoto.

Agora, a situação real é mais complicada do que isso. Existem vários desses alelos em foice. Eles estão mudando de frequência. A suposição de equilíbrio não se aplica realmente à natureza, mas nos dá uma regra geral de quanto esperar, e assim que as pessoas com anemia falciforme saem de áreas com malária, leva um bom tempo para que esse alelo desapareça da população.

O quarto mecanismo é um equilíbrio de forças de seleção, de forma que, por exemplo, para A2, quando A2 é 0, ele tem alta aptidão aqui, e à medida que aumenta em frequência sua aptidão cai, de acordo com esta equação. Agora, as frequências de A1 estão apenas invertidas ao longo deste eixo. A1 é 1.0 aqui e é 0 aqui. A1 tem baixa frequência - tem baixa aptidão quando está em alta frequência e alta aptidão em baixa frequência. A2 tem alta aptidão em baixa frequência baixa aptidão em alta frequência. Portanto, ambos se saem melhor quando são raros. E eu acho que você pode ver intuitivamente neste diagrama que, no equilíbrio, eles vão parar de mudar quando suas aptidões forem exatamente as mesmas.

Agora, existem alguns exemplos interessantes desse tipo de coisa. Um é o argumento clássico de Ronald Fisher sobre por que as proporções sexuais de 50:50 são tão comuns, porque em muitas populações vemos metade mulheres e metade homens. Os desvios disso são interessantes. Esse tipo de coisa acontece com estratégias evolutivas estáveis, e essas são a solução para muitos problemas dentro da teoria evolutiva dos jogos. Eles também são chamados de equilíbrios de Nash, sob certas circunstâncias, e são importantes na economia e na ciência política.

E acredita-se que a tremenda variação genética no sistema imunológico existe por razões de seleção dependente de frequência, basicamente genes resistentes a patógenos ganham vantagem quando são raros, porque quando são comuns, os patógenos evoluem para eles. Eles são mais ou menos patos sentados, eles são um alvo evolutivo estável.

Mas à medida que se tornam mais comuns e mais e mais patógenos evoluem para eles, e esses organismos ficam cada vez mais doentes, os que são raros têm uma vantagem. E então, conforme eles começam a aumentar em frequência, o mesmo processo ocorre o mesmo processo, continua novamente, e depois de algum tempo você tem centenas de genes, cada um dos quais é vantajoso em baixa frequência e nenhum dos quais é vantajoso em alta frequência.

Portanto, este é um tipo de mecanismo muito importante que mantém a variação genética em populações naturais, incluindo a nossa. Se olharmos para as características quantitativas, como peso ao nascer - aqui está um exemplo clássico. Isso se aplica a bebês nascidos nos Estados Unidos nas décadas de 1950 e 1960 e essa é a porcentagem de mortalidade para bebês de pesos diferentes. Você pode ver que há uma seleção estabilizadora que está operando para estabilizar o peso ao nascer em cerca de 7 libras, e há variações em torno disso. E você pode se perguntar, por que existe alguma variação em torno disso? Por que nem todos os bebês têm o peso ideal ao nascer? É uma coisa tão importante. E existem realmente duas respostas para isso.

Uma é que existem conflitos evolutivos de interesse entre mãe e filho, e pai e mãe, sobre quanto deve ser investido no bebê, e isso leva a alguma variação. E há equilíbrio de seleção de mutação. Portanto, esta é uma característica que provavelmente é determinada por centenas de genes, e em cada um desses genes mutações estão chegando à população, e em cada um desses genes há um equilíbrio de seleção de mutação, e quando você soma isso, mais de centenas de genes, você obtém uma grande variedade de variações. É claro que parte dessa variação também se deve aos efeitos no desenvolvimento das variações ambientais na dieta da mãe e em outras partes de sua condição fisiológica durante a gravidez.

Então, para resumir. A origem e manutenção da variação genética são questões-chave, as mutações são a origem. A recombinação tem um grande impacto. Existe uma enorme variação genética nas populações naturais. Lembre-se dos dados do Projeto HapMap sobre nós, em humanos, e que todas as diferenças que você tem, em polimorfismos de nucleotídeo único, da pessoa sentada ao seu lado, e como você os compartilha com pessoas que tiveram uma história semelhante desde viemos da África.

Podemos explicar a manutenção dessa variação por vários tipos de mecanismos, principalmente para equilíbrio entre mutação e deriva, entre mutação e seleção, e por algum tipo de seleção de equilíbrio, seja heterose ou seleção dependente de frequência. E pensamos que a variação em muitas características quantitativas - peso ao nascer humano, tamanho do corpo humano, desempenho atlético, muitas outras coisas - é provavelmente mantida pelo equilíbrio da seleção de mutação, bem como por outros fatores. Então, da próxima vez, falarei sobre o papel do desenvolvimento na evolução.

Índice de Curso

  1. A Natureza da Evolução: Seleção, Herança e História
  2. Genética de transmissão básica
  3. Evolução adaptativa: seleção natural
  4. Evolução neutra: deriva genética
  5. Como a seleção muda a composição genética da população
  6. A Origem e Manutenção da Variação Genética
  7. A importância do desenvolvimento na evolução
  8. A Expressão da Variação: Normas de Reação
  9. A Evolução do Sexo
  10. Conflito genômico
  11. Evolução da história de vida
  12. Alocação de sexo
  13. Seleção Sexual
  14. Espécies e Especiação
  15. Filogenia e Sistemática
  16. Métodos comparativos: árvores, mapas e características
  17. Principais eventos na evolução
  18. Principais eventos do teatro geológico
  19. O registro fóssil e a história da vida
  20. Coevolução
  21. Medicina Evolutiva
  22. 22. O Impacto do Pensamento Evolucionário nas Ciências Sociais
  23. A Lógica da Ciência
  24. Clima e a distribuição da vida na Terra
  25. Interações com o ambiente físico
  26. Crescimento populacional: efeitos de densidade
  27. Competição Interspecífica
  28. Comunidades Ecológicas
  29. Biogeografia da Ilha e Espécies Invasivas
  30. Energia e matéria nos ecossistemas
  31. Por que tantas espécies? Os fatores que afetam a biodiversidade
  32. Decisões econômicas para o indivíduo que busca alimentos
  33. Teoria Evolutiva dos Jogos: Lutas e Competições
  34. Sistemas de acasalamento e cuidado parental
  35. Estratégias alternativas de criação
  36. Egoísmo e Altruísmo

Descrição do Curso


Neste curso, Stephen C. Stearns dá 36 aulas em vídeo sobre Evolução, Ecologia e Comportamento. Este curso apresenta os princípios da evolução, ecologia e comportamento para os alunos que iniciam o estudo da biologia e do meio ambiente. Ele discute as principais ideias e resultados de uma maneira acessível a todos os alunos de graduação do Yale College. Avanços recentes energizaram esses campos com resultados que têm implicações muito além de seus limites: ideias, mecanismos e processos que devem fazer parte do kit de ferramentas de todos os biólogos e cidadãos educados.

Estrutura do curso:

Este curso do Yale College, ministrado no campus três vezes por semana durante 50 minutos, foi registrado para os cursos Open Yale na primavera de 2009.


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