Em formação

11.4: Imunidade inata induzida precocemente - Biologia


A imunidade inata induzida precocemente começa 4 - 96 horas após a exposição a um agente infeccioso e envolve o recrutamento de células de defesa como resultado de padrões moleculares associados a patógenos ou ligação de PAMPs a receptores de reconhecimento de padrão ou PRRs. Essas células de defesa recrutadas incluem células fagocíticas (leucócitos, como neutrófilos, eosinófilos e monócitos; células fagocíticas de tecido no tecido, como macrófagos), células que liberam mediadores inflamatórios (por exemplo, células inflamatórias no tecido, como macrófagos e mastócitos; leucócitos como basófilos e eosinófilos) e células assassinas naturais (células NK).

Ao contrário da imunidade adaptativa, a imunidade inata não reconhece todos os antígenos possíveis. Em vez disso, ele é projetado para reconhecer moléculas compartilhadas por grupos de micróbios relacionados que são essenciais para a sobrevivência desses organismos e não são encontrados associados a células de mamíferos. Essas moléculas microbianas exclusivas são chamadas de padrões moleculares associados a patógenos ou PAMPs e incluem LPS da parede celular Gram-negativa, peptidoglicano e ácidos lipotecóicos da parede celular Gram-positiva, o açúcar manose (um açúcar terminal comum em glicolipídeos e glicoproteínas microbianas, mas raro em humanos), DNA CpG não metilado bacteriano e viral, flagelina bacteriana, o aminoácido N-formilmetionina encontrada em proteínas bacterianas, RNA de fita simples e dupla de vírus e glucanos de paredes celulares de fungos. Além disso, moléculas exclusivas exibidas em células humanas estressadas, feridas, infectadas ou transformadas também são reconhecidas como parte da imunidade inata. Estes são freqüentemente referidos como padrões moleculares associados ao perigo ou DAMPs.

Figura ( PageIndex {1} ): Padrões moleculares associados a patógenos que se ligam a receptores de reconhecimento de padrões em células de defesa. Moléculas de glicoproteínas conhecidas como receptores de reconhecimento de padrões são encontradas na superfície de uma variedade de células de defesa do corpo. Eles são assim chamados porque reconhecem e se ligam a padrões moleculares associados a patógenos - componentes moleculares associados a microrganismos, mas não encontrados como parte de células eucarióticas. Estes incluem moléculas bacterianas, como peptidoglicano, ácidos teicóicos, lipopolissacarídeo, mananas, flagelina, pilin e DNA bacteriano. Existem também moléculas de reconhecimento de padrão para RNA de fita dupla viral (dsRNA) e componentes da parede celular de fungos, como ácidos lipoteicóicos, glicolipídeos, mananos e zimosan. Muitos desses receptores de reconhecimento de padrões são conhecidos como receptores toll-like.

A maioria das células de defesa do corpo tem receptores de reconhecimento de padrões ou PRRs para esses PAMPs comuns, permitindo uma resposta imediata contra o microorganismo invasor. Os padrões moleculares associados a patógenos também podem ser reconhecidos por uma série de receptores solúveis de reconhecimento de padrões no sangue que funcionam como opsoninas e iniciam as vias do complemento. Ao todo, acredita-se que o sistema imunológico inato reconheça aproximadamente 103 desses padrões moleculares microbianos.


11.4: Imunidade inata induzida precocemente - Biologia

O sistema imunológico compreende as respostas imunológicas inatas e adaptativas. Imunidade inata ocorre naturalmente devido a fatores genéticos ou fisiologia, não é induzido por infecção ou vacinação, mas funciona para reduzir a carga de trabalho para a resposta imune adaptativa. Tanto os níveis inatos quanto os adaptativos da resposta imune envolvem proteínas secretadas, sinalização mediada por receptor e comunicação intrincada célula a célula. O sistema imunológico inato se desenvolveu no início da evolução animal, cerca de um bilhão de anos atrás, como uma resposta essencial à infecção. A imunidade inata tem um número limitado de alvos específicos: qualquer ameaça patogênica desencadeia uma sequência consistente de eventos que podem identificar o tipo de patógeno e eliminar a infecção independentemente ou mobilizar uma resposta imune adaptativa altamente especializada. Por exemplo, lágrimas e secreções de muco contêm fatores microbicidas.

Objetivos de aprendizado

  • Descreva as barreiras imunes físicas e químicas
  • Descreva as diferentes maneiras que os organismos hospedeiros reconhecem e combatem os patógenos
  • Discuta as células assassinas naturais
  • Resuma como as proteínas em um sistema complemento funcionam para destruir patógenos extracelulares

Os receptores imunológicos inatos TLR2 / 4 medeiam a evitação social induzida por estresse de derrota social repetida por meio da ativação microglial pré-frontal

O estresse ambiental repetido foi proposto para induzir inflamação neural junto com depressão e ansiedade. Receptores imunes inatos, como os receptores Toll-like (TLRs), são ativados por ligantes exógenos ou endógenos para evocar inflamação. Aqui, mostramos que a perda de TLR2 e TLR4 (TLR2 / 4) aboliu o estresse social repetido (R-SDS) -induzido por evasão social e ansiedade em camundongos. A deficiência de TLR2 / 4 mitigou a atenuação da resposta neuronal induzida por R-SDS, atrofia dendrítica e ativação microglial no córtex pré-frontal medial (mPFC). Além disso, o knockdown de TLR2 / 4 específico para microglia de mPFC bloqueou a evitação social. As análises do transcriptoma revelaram que o R-SDS induziu IL-1α e TNF-α na microglia de mPFC de uma maneira dependente de TLR2 / 4, e o bloqueio de anticorpos dessas citocinas no mPFC suprimiu a evitação social induzida por R-SDS. Estes resultados identificam TLR2 / 4 como mediadores cruciais da ativação microglial induzida por R-SDS no mPFC, o que leva a mudanças neuronais e comportamentais por meio de citocinas relacionadas à inflamação, destacando papéis centrais inesperados da imunidade inata no mPFC em repetidos ambientes induzidos por estresse mudanças comportamentais. RESUMO DO VÍDEO.

Palavras-chave: Depressão do receptor Toll-like estresse microglia do córtex pré-frontal medial do receptor imune inato.


42.1 Resposta Imune Inata

Ao final desta seção, você será capaz de fazer o seguinte:

  • Descreva as barreiras imunes físicas e químicas
  • Explicar respostas imunes inatas imediatas e induzidas
  • Discuta as células assassinas naturais
  • Descrever moléculas de classe I de histocompatibilidade principais
  • Resuma como as proteínas em um sistema complemento funcionam para destruir patógenos extracelulares

O sistema imunológico compreende as respostas imunológicas inatas e adaptativas. A imunidade inata ocorre naturalmente devido a fatores genéticos ou fisiologia, não é induzida por infecção ou vacinação, mas funciona para reduzir a carga de trabalho para a resposta imune adaptativa. Tanto os níveis inatos quanto os adaptativos da resposta imune envolvem proteínas secretadas, sinalização mediada por receptor e comunicação intrincada célula a célula. O sistema imunológico inato se desenvolveu no início da evolução animal, cerca de um bilhão de anos atrás, como uma resposta essencial à infecção. A imunidade inata tem um número limitado de alvos específicos: qualquer ameaça patogênica desencadeia uma sequência consistente de eventos que podem identificar o tipo de patógeno e eliminar a infecção independentemente ou mobilizar uma resposta imune adaptativa altamente especializada. Por exemplo, lágrimas e secreções de muco contêm fatores microbicidas.

Barreiras Físicas e Químicas

Antes que qualquer fator imunológico seja acionado, a pele funciona como uma barreira contínua e intransponível para patógenos potencialmente infecciosos. Os patógenos são mortos ou inativados na pele por dessecação (ressecamento) e pela acidez da pele. Além disso, microrganismos benéficos que coexistem na pele competem com os patógenos invasores, prevenindo infecções. As regiões do corpo que não são protegidas pela pele (como os olhos e as membranas mucosas) têm métodos alternativos de defesa, como lágrimas e secreções de muco que prendem e enxáguam os patógenos, e cílios nas passagens nasais e no trato respiratório que empurram o muco com os patógenos fora do corpo. Em todo o corpo existem outras defesas, como o baixo pH do estômago (que inibe o crescimento de patógenos), proteínas do sangue que se ligam e rompem as membranas celulares bacterianas e o processo de urinar (que elimina os patógenos do trato urinário).

Apesar dessas barreiras, os patógenos podem entrar no corpo por meio de abrasões ou perfurações na pele, ou por coleta em superfícies mucosas em grande número que superam o muco ou os cílios. Alguns patógenos desenvolveram mecanismos específicos que lhes permitem superar barreiras físicas e químicas. Quando os patógenos entram no corpo, o sistema imunológico inato responde com inflamação, envolvimento do patógeno e secreção de fatores imunológicos e proteínas.

Reconhecimento de Patógenos

Uma infecção pode ser intracelular ou extracelular, dependendo do patógeno. Todos os vírus infectam células e se replicam dentro dessas células (intracelularmente), enquanto as bactérias e outros parasitas podem se replicar intracelularmente ou extracelularmente, dependendo da espécie. O sistema imunológico inato deve responder de acordo: identificando o patógeno extracelular e / ou identificando células hospedeiras que já foram infectadas. Quando um patógeno entra no corpo, as células do sangue e da linfa detectam os padrões moleculares associados a patógenos específicos (PAMPs) na superfície do patógeno. PAMPs são carboidratos, polipeptídeos e “assinaturas” de ácidos nucléicos que são expressos por vírus, bactérias e parasitas, mas que diferem das moléculas nas células hospedeiras. O sistema imunológico tem células específicas, descritas na Figura 42.2 e mostradas na Figura 42.3, com receptores que reconhecem esses PAMPs. Um macrófago é uma grande célula fagocítica que engloba partículas estranhas e patógenos. Os macrófagos reconhecem PAMPs por meio de receptores de reconhecimento de padrões complementares (PRRs). PRRs são moléculas em macrófagos e células dendríticas que estão em contato com o ambiente externo. Um monócito é um tipo de glóbulo branco que circula no sangue e na linfa e se diferencia em macrófagos após se mover para o tecido infectado. As células dendríticas ligam-se a assinaturas moleculares de patógenos e promovem o envolvimento e a destruição de patógenos. Receptores semelhantes a Toll (TLRs) são um tipo de PRR que reconhece moléculas que são compartilhadas por patógenos, mas distinguíveis das moléculas do hospedeiro. Os TLRs estão presentes tanto em invertebrados quanto em vertebrados e parecem ser um dos componentes mais antigos do sistema imunológico. TLRs também foram identificados no sistema nervoso de mamíferos.

Efeito de liberação de citocina

A ligação de PRRs com PAMPs desencadeia a liberação de citocinas, que sinalizam que um patógeno está presente e precisa ser destruído junto com quaisquer células infectadas. Uma citocina é um mensageiro químico que regula a diferenciação celular (forma e função), proliferação (produção) e expressão gênica para afetar as respostas imunológicas. Existem pelo menos 40 tipos de citocinas em humanos que diferem em termos do tipo de célula que as produz, o tipo de célula que responde a elas e as mudanças que elas produzem. Um tipo de citocina, o interferon, é ilustrado na Figura 42.4.

Uma subclasse de citocinas é a interleucina (IL), assim chamada porque medeia as interações entre os leucócitos (glóbulos brancos). As interleucinas estão envolvidas na ligação entre as respostas imunes inatas e adaptativas. Além de serem liberadas das células após o reconhecimento do PAMP, as citocinas são liberadas pelas células infectadas que se ligam às células próximas não infectadas e induzem essas células a liberar citocinas, o que resulta em uma explosão de citocinas.

Uma segunda classe de citocinas de ação precoce são os interferons, que são liberados pelas células infectadas como um aviso às células próximas não infectadas. Uma das funções de um interferon é inibir a replicação viral. Eles também têm outras funções importantes, como a vigilância de tumores. Os interferons funcionam sinalizando as células vizinhas não infectadas para destruir o RNA e reduzir a síntese de proteínas, sinalizando as células infectadas vizinhas para sofrer apoptose (morte celular programada) e ativando as células do sistema imunológico.

Em resposta aos interferons, as células não infectadas alteram sua expressão gênica, o que aumenta a resistência das células à infecção. Um efeito da expressão gênica induzida por interferon é uma síntese de proteína celular fortemente reduzida. As células infectadas por vírus produzem mais vírus sintetizando grandes quantidades de proteínas virais. Assim, ao reduzir a síntese de proteínas, uma célula se torna resistente à infecção viral.

Fagocitose e inflamação

As primeiras citocinas a serem produzidas são pró-inflamatórias, isto é, estimulam a inflamação, a vermelhidão localizada, o inchaço, o calor e a dor que resultam do movimento de leucócitos e fluido através de capilares cada vez mais permeáveis ​​até um local de infecção. A população de leucócitos que chega ao local da infecção depende da natureza do patógeno infectante. Tanto macrófagos quanto células dendríticas envolvem patógenos e restos celulares por meio da fagocitose. Um neutrófilo também é um leucócito fagocítico que envolve e digere patógenos. Os neutrófilos, mostrados na Figura 42.3, são os leucócitos mais abundantes do sistema imunológico. Os neutrófilos têm um núcleo com dois a cinco lobos e contêm organelas, chamadas lisossomas, que digerem patógenos engolfados. Um eosinófilo é um leucócito que atua com outros eosinófilos para envolver um parasita. Ele está envolvido na resposta alérgica e na proteção contra helmintos (vermes parasitas).

Neutrófilos e eosinófilos são leucócitos particularmente importantes que englobam grandes patógenos, como bactérias e fungos. Um mastócito é um leucócito que produz moléculas inflamatórias, como a histamina, em resposta a grandes patógenos. Um basófilo é um leucócito que, como um neutrófilo, libera substâncias químicas para estimular a resposta inflamatória, conforme ilustrado na Figura 42.5. Os basófilos também estão envolvidos nas respostas de alergia e hipersensibilidade e induzem tipos específicos de respostas inflamatórias. Eosinófilos e basófilos produzem mediadores inflamatórios adicionais para recrutar mais leucócitos. Uma resposta imune hipersensível a antígenos inofensivos, como no pólen, freqüentemente envolve a liberação de histamina por basófilos e mastócitos.

As citocinas também enviam feedback às células do sistema nervoso para provocar os sintomas gerais de enjoo, que incluem letargia, dores musculares e náuseas. Esses efeitos podem ter evoluído porque os sintomas estimulam o indivíduo a repousar e evitam a disseminação da infecção para outras pessoas. As citocinas também aumentam a temperatura corporal central, causando febre, que faz com que o fígado retenha o ferro do sangue. Sem ferro, certos patógenos, como algumas bactérias, são incapazes de replicar isso é chamado de imunidade nutricional.

Link para aprendizagem

Assista a este vídeo stop-motion de 23 segundos que mostra um neutrófilo que procura e engolfa esporos de fungos durante um tempo decorrido de cerca de 79 minutos.

Células assassinas naturais

Os linfócitos são leucócitos que são histologicamente identificáveis ​​por seus grandes núcleos com coloração escura; eles são células pequenas com muito pouco citoplasma, como mostrado na Figura 42.6. As células infectadas são identificadas e destruídas por células natural killer (NK), linfócitos que podem matar células infectadas com vírus ou células tumorais (células anormais que se dividem incontrolavelmente e invadem outro tecido). As células T e B do sistema imune adaptativo também são classificadas como linfócitos. As células T são linfócitos que amadurecem na glândula timo e as células B são linfócitos que amadurecem na medula óssea. As células NK identificam infecções intracelulares, especialmente de vírus, pela expressão alterada das moléculas da classe de histocompatibilidade principal (MHC) I na superfície das células infectadas. As moléculas MHC I são proteínas na superfície de todas as células nucleadas, portanto, são escassas nos glóbulos vermelhos e nas plaquetas não nucleadas. A função das moléculas MHC I é exibir fragmentos de proteínas dos agentes infecciosos dentro da célula para células T, células saudáveis ​​serão ignoradas, enquanto proteínas "não próprias" ou estranhas serão atacadas pelo sistema imunológico. As moléculas de MHC II são encontradas principalmente em células que contêm antígenos (“proteínas não próprias”) e em linfócitos. As moléculas de MHC II interagem com as células T auxiliares para desencadear a resposta imune apropriada, que pode incluir a resposta inflamatória.

Uma célula infectada (ou uma célula tumoral) geralmente é incapaz de sintetizar e exibir moléculas MHC I de forma adequada. Os recursos metabólicos das células infectadas por alguns vírus produzem proteínas que interferem no processamento e / ou tráfego do MHC I para a superfície celular. O MHC I reduzido nas células hospedeiras varia de vírus para vírus e resulta da produção de inibidores ativos pelos vírus. Este processo pode esgotar as moléculas de MHC I do hospedeiro na superfície da célula, que as células NK detectam como "não saudáveis" ou "anormais" durante a busca por moléculas de MHC I celulares. Da mesma forma, a expressão gênica dramaticamente alterada de células tumorais leva à expressão de moléculas MHC I extremamente deformadas ou ausentes que também sinalizam "não saudáveis" ou "anormais".

As células NK estão sempre ativas, uma interação com moléculas MHC I normais e intactas em uma célula saudável desativa a sequência de morte e a célula NK segue em frente. Depois que a célula NK detecta uma célula infectada ou tumoral, seu citoplasma secreta grânulos compostos de perforina, uma proteína destrutiva que cria um poro na célula-alvo. As granzimas são liberadas junto com a perforina na sinapse imunológica. Uma granzima é uma protease que digere proteínas celulares e induz a célula-alvo a sofrer morte celular programada, ou apoptose. As células fagocíticas então digerem os restos celulares deixados para trás. As células NK estão constantemente patrulhando o corpo e são um mecanismo eficaz para controlar infecções em potencial e prevenir a progressão do câncer.

Complemento

Uma matriz de aproximadamente 20 tipos de proteínas solúveis, chamada de sistema complemento, funciona para destruir os patógenos extracelulares. As células do fígado e dos macrófagos sintetizam continuamente proteínas do complemento - essas proteínas são abundantes no soro sanguíneo e são capazes de responder imediatamente aos microrganismos infectantes. O sistema complemento recebe esse nome porque é complementar à resposta de anticorpos do sistema imune adaptativo. As proteínas do complemento ligam-se às superfícies dos microrganismos e são particularmente atraídas por patógenos que já estão ligados por anticorpos. A ligação das proteínas do complemento ocorre em uma sequência específica e altamente regulada, com cada proteína sucessiva sendo ativada por clivagem e / ou alterações estruturais induzidas após a ligação da (s) proteína (s) anterior (es). Depois que as primeiras proteínas do complemento se ligam, segue-se uma cascata de eventos de ligação sequencial, na qual o patógeno se torna rapidamente revestido por proteínas do complemento.

As proteínas do complemento desempenham várias funções. As proteínas servem como um marcador para indicar a presença de um patógeno nas células fagocíticas, como macrófagos e células B, e potencializam o engolfamento desse processo é denominado opsonização. Certas proteínas do complemento podem se combinar para formar complexos de ataque que abrem os poros nas membranas das células microbianas. Essas estruturas destroem os patógenos fazendo com que seu conteúdo vaze, conforme ilustrado na Figura 42.7.


BIO 140 - Biologia Humana I - Livro Didático

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Capítulo 24

Barreiras de defesa e resposta imunológica inata

  • Descreva as barreiras de defesa do corpo
  • Mostre como a resposta imune inata é importante e como ela ajuda a orientar e preparar o corpo para respostas imunes adaptativas
  • Descreva vários fatores solúveis que fazem parte da resposta imune inata
  • Explique as etapas da inflamação e como elas levam à destruição de um patógeno
  • Discuta as primeiras respostas imunológicas induzidas e seu nível de eficácia

O sistema imunológico pode ser dividido em dois mecanismos sobrepostos para destruir os patógenos: a resposta imune inata, que é relativamente rápida, mas inespecífica e, portanto, nem sempre eficaz, e a resposta imune adaptativa, que é mais lenta em seu desenvolvimento durante uma infecção inicial por um patógeno , mas é altamente específico e eficaz no ataque a uma ampla variedade de patógenos (Figura 1).

Figura 1: O sistema imunológico inato aumenta as respostas imunológicas adaptativas para que possam ser mais eficazes.

Qualquer discussão sobre a resposta imune inata geralmente começa com as barreiras físicas que impedem que os patógenos entrem no corpo, os destroem depois que entram ou os liberam antes que possam se estabelecer no ambiente hospitaleiro dos tecidos moles do corpo. As defesas de barreira fazem parte dos mecanismos de defesa mais básicos do corpo. As defesas de barreira não são uma resposta às infecções, mas trabalham continuamente para proteger contra uma ampla gama de patógenos.

Os diferentes modos de defesa de barreira estão associados às superfícies externas do corpo, onde os patógenos podem tentar entrar (Tabela 1). A principal barreira à entrada de microrganismos no corpo é a pele. Não apenas a pele é coberta por uma camada de epitélio morto queratinizado que é muito seco para bactérias crescerem, mas como essas células são continuamente removidas da pele, elas carregam bactérias e outros patógenos com elas. Além disso, o suor e outras secreções da pele podem diminuir o pH, conter lipídios tóxicos e remover fisicamente os micróbios.

Tabela 1: Barreiras de defesa

Local Defesa específica Aspecto protetor
Pele Superfície epidérmica Células queratinizadas de superfície, células de Langerhans
Pele (suor / secreções) Glândulas sudoríparas, glândulas sebáceas Baixo pH, ação de lavagem
Cavidade oral Glândulas salivares Lisozima
Estômago Trato gastrointestinal PH baixo
Superfícies mucosas Epitélio mucoso Células epiteliais não queratinizadas
Flora normal (bactérias não patogênicas) Tecidos mucosos Impedir o crescimento de patógenos nas superfícies mucosas

Outra barreira é a saliva na boca, que é rica em lisozima e enzima mdashan que destrói as bactérias ao digerir suas paredes celulares. O ambiente ácido do estômago, que é fatal para muitos patógenos, também é uma barreira. Além disso, a camada de muco do trato gastrointestinal, trato respiratório, trato reprodutivo, olhos, ouvidos e nariz aprisiona os micróbios e resíduos e facilita sua remoção. No caso do trato respiratório superior, as células epiteliais ciliadas movem o muco potencialmente contaminado para cima, para a boca, onde é então engolido para o trato digestivo, terminando no ambiente ácido agressivo do estômago. Considerando a frequência com que você respira em comparação com a frequência com que se alimenta ou realiza outras atividades que o expõem a agentes patogênicos, não é surpreendente que vários mecanismos de barreira tenham evoluído para trabalhar em conjunto para proteger essa área vital.

Células da resposta imunológica inata

Um fagócito é uma célula capaz de envolver e envolver uma partícula ou célula, um processo denominado fagocitose. Os fagócitos do sistema imunológico engolfam outras partículas ou células, seja para limpar uma área de detritos, células velhas ou para matar organismos patogênicos, como bactérias. Os fagócitos são o corpo de ação rápida, primeira linha de defesa imunológica contra organismos que romperam as barreiras de defesa e penetraram nos tecidos vulneráveis ​​do corpo.

Fagócitos: macrófagos e neutrófilos

Muitas das células do sistema imunológico têm capacidade fagocitária, pelo menos em algum momento de seus ciclos de vida. A fagocitose é um mecanismo importante e eficaz de destruição de patógenos durante a resposta imune inata. O fagócito leva o organismo para dentro de si como um fagossoma, que posteriormente se funde com um lisossoma e suas enzimas digestivas, matando efetivamente muitos patógenos. Por outro lado, algumas bactérias, incluindo Mycobacteria tuberculosis, a causa da tuberculose, podem ser resistentes a essas enzimas e, portanto, são muito mais difíceis de eliminar do corpo. Macrófagos, neutrófilos e células dendríticas são os principais fagócitos do sistema imunológico.

Um macrófago é um fagócito de forma irregular que é amebóide por natureza e é o mais versátil dos fagócitos do corpo. Os macrófagos se movem através dos tecidos e se espremem através das paredes dos capilares usando pseudópodes. Eles não apenas participam das respostas imunes inatas, mas também evoluíram para cooperar com os linfócitos como parte da resposta imune adaptativa. Os macrófagos existem em muitos tecidos do corpo, circulando livremente pelos tecidos conjuntivos ou fixados em fibras reticulares em tecidos específicos, como os nódulos linfáticos. Quando os patógenos violam as defesas da barreira do corpo, os macrófagos são a primeira linha de defesa (Tabela 2). Eles são chamados de nomes diferentes, dependendo do tecido: células de Kupffer no fígado, histiócitos no tecido conjuntivo e macrófagos alveolares nos pulmões.

Um neutrófilo é uma célula fagocítica que é atraída por quimiotaxia da corrente sanguínea para os tecidos infectados. Essas células esféricas são granulócitos. Um granulócito contém grânulos citoplasmáticos, que por sua vez contêm uma variedade de mediadores vasoativos, como a histamina. Em contraste, os macrófagos são agranulócitos. Um agranulócito tem poucos ou nenhum grânulo citoplasmático. Enquanto os macrófagos agem como sentinelas, sempre em guarda contra infecções, os neutrófilos podem ser considerados reforços militares chamados para uma batalha para acelerar a destruição do inimigo. Embora, geralmente considerada como a célula primária destruidora de patógenos do processo inflamatório da resposta imune inata, uma nova pesquisa sugeriu que os neutrófilos também desempenham um papel na resposta imune adaptativa, assim como os macrófagos.

Um monócito é uma célula precursora circulante que se diferencia em macrófago ou célula dendrítica, que pode ser rapidamente atraída para áreas de infecção por moléculas sinalizadoras de inflamação.

Tabela 2: Células fagocíticas do sistema imunológico inato

Célula Tipo de célula Localização primária Função na resposta imune inata
Macrófago Agranulócito Cavidades / órgãos corporais Fagocitose
Neutrófilo Granulócito Sangue Fagocitose
Monócito Agranulócito Sangue Precursor de macrófago / célula dendrítica

Células assassinas naturais

As células NK são um tipo de linfócito que tem a capacidade de induzir apoptose, ou seja, morte celular programada, em células infectadas com patógenos intracelulares, como bactérias intracelulares obrigatórias e vírus. As células NK reconhecem essas células por mecanismos ainda não bem compreendidos, mas que presumivelmente envolvem seus receptores de superfície. As células NK podem induzir apoptose, na qual uma cascata de eventos dentro da célula causa sua própria morte por um de dois mecanismos:

1) As células NK são capazes de responder a sinais químicos e expressar o ligante fas. O ligante fas é uma molécula de superfície que se liga à molécula fas na superfície da célula infectada, enviando sinais apoptóticos, matando assim a célula e o patógeno dentro dela ou

2) Os grânulos das células NK liberam perforinas e granzimas. A perforina é uma proteína que forma poros nas membranas das células infectadas. Uma granzima é uma enzima digestora de proteínas que entra na célula através dos poros da perforina e desencadeia a apoptose intracelular.

Ambos os mecanismos são especialmente eficazes contra células infectadas por vírus. Se a apoptose for induzida antes que o vírus tenha a capacidade de sintetizar e reunir todos os seus componentes, nenhum vírus infeccioso será liberado da célula, evitando assim novas infecções.

Reconhecimento de Patógenos

As células da resposta imune inata, as células fagocíticas e as células NK citotóxicas reconhecem padrões de moléculas específicas do patógeno, como componentes da parede celular bacteriana ou proteínas flagelares bacterianas, usando receptores de reconhecimento de padrões. Um receptor de reconhecimento de padrão (PRR) é um receptor ligado à membrana que reconhece características de um patógeno e moléculas liberadas por células estressadas ou danificadas.

Esses receptores, que se acredita terem evoluído antes da resposta imune adaptativa, estão presentes na superfície da célula, sejam eles necessários ou não. Sua variedade, entretanto, é limitada por dois fatores. Primeiro, o fato de que cada tipo de receptor deve ser codificado por um gene específico requer que a célula aloque a maior parte ou todo o seu DNA para tornar os receptores capazes de reconhecer todos os patógenos. Em segundo lugar, a variedade de receptores é limitada pela área de superfície finita da membrana celular. Assim, o sistema imunológico inato deve "coagular" usando apenas um número limitado de receptores que são ativos contra a maior variedade possível de patógenos. Essa estratégia está em total contraste com a abordagem usada pelo sistema imunológico adaptativo, que usa um grande número de receptores diferentes, cada um altamente específico para um patógeno particular.

Se as células do sistema imunológico inato entrarem em contato com uma espécie de patógeno que reconhecem, a célula se ligará ao patógeno e iniciará a fagocitose (ou apoptose celular no caso de um patógeno intracelular) em um esforço para destruir o micróbio agressor. Os receptores variam um pouco de acordo com o tipo de célula, mas geralmente incluem receptores para componentes bacterianos e para complemento, discutidos abaixo.

Mediadores solúveis da resposta imune inata

As discussões anteriores fizeram alusão a sinais químicos que podem induzir as células a alterar várias características fisiológicas, como a expressão de um determinado receptor. Esses fatores solúveis são secretados durante as respostas inatas ou induzidas precocemente e, posteriormente, durante as respostas imunes adaptativas.

Citocinas e quimiocinas

Uma citocina é uma molécula sinalizadora que permite que as células se comuniquem entre si em curtas distâncias. As citocinas são secretadas no espaço intercelular, e a ação da citocina induz a célula receptora a mudar sua fisiologia. Uma quimiocina é um mediador químico solúvel semelhante às citocinas, exceto que sua função é atrair células (quimiotaxia) de distâncias mais longas.

Visite o site com link abaixo para saber mais sobre a quimiotaxia de fagócitos. A quimiotaxia de fagócitos é o movimento dos fagócitos de acordo com a secreção de mensageiros químicos na forma de interleucinas e outras quimiocinas. Por que meios um fagócito destrói uma bactéria que ele ingeriu?

Proteínas induzidas precocemente

Proteínas induzidas precocemente são aquelas que não estão constitutivamente presentes no corpo, mas são feitas conforme são necessárias no início da resposta imune inata. Os interferões são um exemplo de proteínas induzidas precocemente. As células infectadas com vírus secretam interferons que viajam para as células adjacentes e as induzem a produzir proteínas antivirais. Assim, mesmo que a célula inicial seja sacrificada, as células circundantes são protegidas. Outras proteínas induzidas precocemente específicas para componentes da parede celular bacteriana são a proteína de ligação à manose e a proteína C reativa, feitas no fígado, que se ligam especificamente a componentes polissacarídeos da parede celular bacteriana. Os fagócitos, como os macrófagos, têm receptores para essas proteínas e, portanto, são capazes de reconhecê-los à medida que se ligam à bactéria. This brings the phagocyte and bacterium into close proximity and enhances the phagocytosis of the bacterium by the process known as opsonization. Opsonization is the tagging of a pathogen for phagocytosis by the binding of an antibody or an antimicrobial protein.

Complement System

The complement system is a series of proteins constitutively found in the blood plasma. As such, these proteins are not considered part of the early induced immune response , even though they share features with some of the antibacterial proteins of this class. Made in the liver, they have a variety of functions in the innate immune response, using what is known as the &ldquoalternate pathway&rdquo of complement activation. Additionally, complement functions in the adaptive immune response as well, in what is called the classical pathway. The complement system consists of several proteins that enzymatically alter and fragment later proteins in a series, which is why it is termed cascade. Once activated, the series of reactions is irreversible, and releases fragments that have the following actions:

  • Bind to the cell membrane of the pathogen that activates it, labeling it for phagocytosis (opsonization)
  • Diffuse away from the pathogen and act as chemotactic agents to attract phagocytic cells to the site of inflammation
  • Form damaging pores in the plasma membrane of the pathogen

Figure 2 shows the classical pathway, which requires antibodies of the adaptive immune response. The alternate pathway does not require an antibody to become activated.

Figure 2: The classical pathway, used during adaptive immune responses, occurs when C1 reacts with antibodies that have bound an antigen.

The splitting of the C3 protein is the common step to both pathways. In the alternate pathway, C3 is activated spontaneously and, after reacting with the molecules factor P, factor B, and factor D, splits apart. The larger fragment, C3b, binds to the surface of the pathogen and C3a, the smaller fragment, diffuses outward from the site of activation and attracts phagocytes to the site of infection. Surface-bound C3b then activates the rest of the cascade, with the last five proteins, C5&ndashC9, forming the membrane-attack complex (MAC). The MAC can kill certain pathogens by disrupting their osmotic balance. The MAC is especially effective against a broad range of bacteria. The classical pathway is similar, except the early stages of activation require the presence of antibody bound to antigen, and thus is dependent on the adaptive immune response. The earlier fragments of the cascade also have important functions. Phagocytic cells such as macrophages and neutrophils are attracted to an infection site by chemotactic attraction to smaller complement fragments. Additionally, once they arrive, their receptors for surface-bound C3b opsonize the pathogen for phagocytosis and destruction.

Inflammatory Response

The hallmark of the innate immune response is inflammation . Inflammation is something everyone has experienced. Stub a toe, cut a finger, or do any activity that causes tissue damage and inflammation will result, with its four characteristics: heat, redness, pain, and swelling (&ldquoloss of function&rdquo is sometimes mentioned as a fifth characteristic). It is important to note that inflammation does not have to be initiated by an infection, but can also be caused by tissue injuries. The release of damaged cellular contents into the site of injury is enough to stimulate the response, even in the absence of breaks in physical barriers that would allow pathogens to enter (by hitting your thumb with a hammer, for example). The inflammatory reaction brings in phagocytic cells to the damaged area to clear cellular debris and to set the stage for wound repair (Figure 3).

This reaction also brings in the cells of the innate immune system, allowing them to get rid of the sources of a possible infection. Inflammation is part of a very basic form of immune response. The process not only brings fluid and cells into the site to destroy the pathogen and remove it and debris from the site, but also helps to isolate the site, limiting the spread of the pathogen. Acute inflammation is a short-term inflammatory response to an insult to the body. If the cause of the inflammation is not resolved, however, it can lead to chronic inflammation, which is associated with major tissue destruction and fibrosis. Chronic inflammation is ongoing inflammation. It can be caused by foreign bodies, persistent pathogens, and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis.

There are four important parts to the inflammatory response:

  • Tissue Injury. The released contents of injured cells stimulate the release of mast cell granules and their potent inflammatory mediators such as histamine, leukotrienes, and prostaglandins. Histamine increases the diameter of local blood vessels (vasodilation), causing an increase in blood flow. Histamine also increases the permeability of local capillaries, causing plasma to leak out and form interstitial fluid. This causes the swelling associated with inflammation.
    Additionally, injured cells, phagocytes, and basophils are sources of inflammatory mediators, including prostaglandins and leukotrienes. Leukotrienes attract neutrophils from the blood by chemotaxis and increase vascular permeability. Prostaglandins cause vasodilation by relaxing vascular smooth muscle and are a major cause of the pain associated with inflammation. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin and ibuprofen relieve pain by inhibiting prostaglandin production.
  • Vasodilation. Many inflammatory mediators such as histamine are vasodilators that increase the diameters of local capillaries. This causes increased blood flow and is responsible for the heat and redness of inflamed tissue. It allows greater access of the blood to the site of inflammation.
  • Increased Vascular Permeability. At the same time, inflammatory mediators increase the permeability of the local vasculature, causing leakage of fluid into the interstitial space, resulting in the swelling, or edema, associated with inflammation.
  • Recruitment of Phagocytes. Leukotrienes are particularly good at attracting neutrophils from the blood to the site of infection by chemotaxis. Following an early neutrophil infiltrate stimulated by macrophage cytokines, more macrophages are recruited to clean up the debris left over at the site. When local infections are severe, neutrophils are attracted to the sites of infections in large numbers, and as they phagocytose the pathogens and subsequently die, their accumulated cellular remains are visible as pus at the infection site.

Overall, inflammation is valuable for many reasons. Not only are the pathogens killed and debris removed, but the increase in vascular permeability encourages the entry of clotting factors, the first step towards wound repair. Inflammation also facilitates the transport of antigen to lymph nodes by dendritic cells for the development of the adaptive immune response.

Chapter Review

Innate immune responses are critical to the early control of infections. Whereas barrier defenses are the body&rsquos first line of physical defense against pathogens, innate immune responses are the first line of physiological defense. Innate responses occur rapidly, but with less specificity and effectiveness than the adaptive immune response. Innate responses can be caused by a variety of cells, mediators, and antibacterial proteins such as complement. Within the first few days of an infection, another series of antibacterial proteins are induced, each with activities against certain bacteria, including opsonization of certain species. Additionally, interferons are induced that protect cells from viruses in their vicinity. Finally, the innate immune response does not stop when the adaptive immune response is developed. In fact, both can cooperate and one can influence the other in their responses against pathogens.


Phagocytosis and Inflammation

The first cytokines to be produced are pro-inflammatory that is, they encourage inflammation , the localized redness, swelling, heat, and pain that result from the movement of leukocytes and fluid through increasingly permeable capillaries to a site of infection. The population of leukocytes that arrives at an infection site depends on the nature of the infecting pathogen. Both macrophages and dendritic cells engulf pathogens and cellular debris through phagocytosis. UMA neutrophil is also a phagocytic leukocyte that engulfs and digests pathogens. Neutrophils, shown in Figure 23.3, are the most abundant leukocytes of the immune system. Neutrophils have a nucleus with two to five lobes, and they contain organelles, called lysosomes, that digest engulfed pathogens. Um eosinophil is a leukocyte that works with other eosinophils to surround a parasite it is involved in the allergic response and in protection against helminthes (parasitic worms).

Neutrophils and eosinophils are particularly important leukocytes that engulf large pathogens, such as bacteria and fungi. UMA mast cell is a leukocyte that produces inflammatory molecules, such as histamine, in response to large pathogens. UMA basophil is a leukocyte that, like a neutrophil, releases chemicals to stimulate the inflammatory response as illustrated in Figure 23.5. Basophils are also involved in allergy and hypersensitivity responses and induce specific types of inflammatory responses. Eosinophils and basophils produce additional inflammatory mediators to recruit more leukocytes. A hypersensitive immune response to harmless antigens, such as in pollen, often involves the release of histamine by basophils and mast cells.

Figure 23.5. In response to a cut, mast cells secrete histamines that cause nearby capillaries to dilate. Neutrophils and monocytes leave the capillaries. Monocytes mature into macrophages. Neutrophils, dendritic cells and macrophages release chemicals to stimulate the inflammatory response. Neutrophils and macrophages also consume invading bacteria by phagocytosis.

Cytokines also send feedback to cells of the nervous system to bring about the overall symptoms of feeling sick, which include lethargy, muscle pain, and nausea. These effects may have evolved because the symptoms encourage the individual to rest and prevent them from spreading the infection to others. Cytokines also increase the core body temperature, causing a fever, which causes the liver to withhold iron from the blood. Without iron, certain pathogens, such as some bacteria, are unable to replicate this is called nutritional immunity.


Small Intestine Early Innate Immunity Response during Intestinal Colonization by Escherichia coli Depends on Its Extra-Intestinal Virulence Status

Uropathogenic Escherichia coli (UPEC) strains live as commensals in the digestive tract of the host, but they can also initiate urinary tract infections. The aim of this work was to determine how a host detects the presence of a new UPEC strain in the digestive tract. Mice were orally challenged with UPEC strains 536 and CFT073, non-pathogenic strain K12 MG1655, and ΔPAI-536, an isogenic mutant of strain 536 lacking all 7 pathogenicity islands whose virulence is drastically attenuated. Intestinal colonization was measured, and cytokine expression was determined in various organs recovered from mice after oral challenge. UPEC strain 536 efficiently colonized the mouse digestive tract, and prior Enterobacteriaceae colonization was found to impact strain 536 colonization efficiency. An innate immune response, detected as the production of TNFα, IL-6 and IL-10 cytokines, was activated in the ileum 48 hours after oral challenge with strain 536, and returned to baseline within 8 days, without a drop in fecal pathogen load. Although inflammation was detected in the ileum, histology was normal at the time of cytokine peak. Comparison of cytokine secretion 48h after oral gavage with E. coli strain 536, CFT073, MG1655 or ΔPAI-536 showed that inflammation was more pronounced with UPECs than with non-pathogenic or attenuated strains. Pathogenicity islands also seemed to be involved in host detection, as IL-6 intestinal secretion was increased after administration of E. coli strain 536, but not after administration of ΔPAI-536. In conclusion, UPEC colonization of the mouse digestive tract activates acute phase inflammatory cytokine secretion but does not trigger any pathological changes, illustrating the opportunistic nature of UPECs. This digestive tract colonization model will be useful for studying the factors controlling the switch from commensalism to pathogenicity.

Declaração de conflito de interesse

Competing Interests: This study was partly funded by Novartis Pharma. There are no patents, products in development or marketed products to declare. This does not alter the authors' adherence to all the PLOS ONE policies on sharing data and materials, as detailed online in the guide for authors.

Bonecos

Fig 1. Intestinal colonization after a single…

Fig 1. Intestinal colonization after a single oral challenge with 10 7 CFU of UPEC…

Fig 2. TNFα, IL-6, and IL-10 cytokine…

Fig 2. TNFα, IL-6, and IL-10 cytokine ELISA measurements in the ileum (A), caecum (B)…


Innate immunity signalling and membrane trafficking

The mammalian innate immune system serves as the front line of the host to eliminate invading pathogens. The receptors that sense invading pathogens or the pathogen-associated molecules localized at various membrane compartments that include the plasma membrane, endosomes, and the endoplasmic reticulum. Intriguingly, growing evidence indicates that the sites of pathogen detection do not always represent the site where innate immune signal is triggered. Rather, pathogen detection often induces translocation of the receptors by membrane trafficking. Furthermore, dysregulated membrane trafficking of the receptors renders the host susceptible to infection or prone to autoinflammatory diseases. These findings underscore the critical role of membrane trafficking in the innate immunity. In this review, we highlight emerging issues regarding PRRs and membrane trafficking, with the particular focus on STING and TLR4, the activity of which is tightly regulated by membrane trafficking.


Pathogen Recognition

Upon pathogen entry to the body, the innate immune system uses several mechanisms to destroy the pathogen and any cells it has infected.

Learning Objectives

Describe the role of PAMPs and PRRs, interferons, and other cytokines in innate immunity

Key Takeaways

Key Points

  • Pathogens are recognized by a variety of immune cells, such as macrophages and dendritic cells, via pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) on the pathogen surface, which interact with complementary pattern-recognition receptors (PRRs) on the immune cells’ surfaces.
  • Upon binding of PRRs with PAMPs (pathogen recognition), immune cells release cytokines to tell other cells to start fighting back.
  • One class of cytokines, interferons, warn nearby uninfected cells of impending infection, cause cells to start cleaving RNA and reduce protein synthesis, and signal nearby infected cells to undergo apoptosis.
  • Another class of cytokines, called inerleukins, mediate interactions between white blood cells ( leukocytes ) and help bridge the innate and adaptive immune responses.
  • Inflammation (hot, red, swollen, painful tissue associated with infection) is encouraged by cytokines that are produced immediately upon pathogen recognition the increase in blood flow associated with inflammation allows more leukocytes (a type of innate immune cell) to reach the infected area.

Termos chave

  • macrophage: a white blood cell that phagocytizes necrotic cell debris and foreign material, including viruses, bacteria, and tattoo ink part of the innate immune system
  • phagocytosis: the process where a cell incorporates a particle by extending pseudopodia and drawing the particle into a vacuole of its cytoplasm
  • cytokine: any of various small regulatory proteins that regulate the cells of the immune system they are released upon binding of PRRs to PAMPS

Pathogen recognition

When a pathogen enters the body, cells in the blood and lymph detect the specific pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) on the pathogen’s surface. PAMPs are carbohydrate, polypeptide, and nucleic acid “signatures” that are expressed by viruses, bacteria, and parasites, but which differ from molecules on host cells. These PAMPs allow the immune system to recognize “self” from “other” so as not to destroy the host.

The immune system has specific cells with receptors that recognize these PAMPs. A macrophage is a large, phagocytic cell that engulfs foreign particles and pathogens. Macrophages recognize PAMPs via complementary pattern recognition receptors (PRRs). PRRs are molecules on macrophages and dendritic cells which are in contact with the external environment and can thus recognize PAMPs when present. A monocyte, a type of leukocyte (white blood cell) that circulates in the blood and lymph, differentiates into macrophages after it moves into infected tissue. Dendritic cells bind molecular signatures of pathogens, promoting pathogen engulfment and destruction.

Blood cells related to the innate immune response: Cells of the blood include (1) monocytes, (2) lymphocytes, (3) neutrophils, (4) red blood cells, and (5) platelets. Leukocytes (1, 2, 3) are white blood cells that play an important role in the body’s immune system.

Cells involved in the innate immune system: The immune system has specific cells whose job is to recognize pathogen-associated molecular patterns. The characteristics and location of cells involved in the innate immune system are described in this chart.

Once a pathogen is detected, the immune system must also track whether it is replicating intracellularly (inside the cell, as with most viruses and some bacteria) or extracellularly (outside of the cell, as with other bacteria, but not viruses). The innate immune system must respond accordingly by identifying the extracellular pathogen and/or by identifying host cells that have already been infected.

Cytokine release affect

The binding of PRRs with PAMPs triggers the release of cytokines, which signal that a pathogen is present and needs to be destroyed along with any infected cells. A cytokine is a chemical messenger that regulates cell differentiation (form and function), proliferation (production), and gene expression to affect immune responses. At least 40 types of cytokines exist in humans that differ in terms of the cell type that produces them, the cell type that responds to them, and the changes they produce.

One subclass of cytokines is the interleukin (IL), which mediates interactions between leukocytes (white blood cells). Interleukins are involved in bridging the innate and adaptive immune responses. In addition to being released from cells after PAMP recognition, cytokines are released by the infected cells which bind to nearby uninfected cells, inducing those cells to release cytokines, resulting in a cytokine burst.

A second class of cytokines is interferons, which are released by infected cells as a warning to nearby uninfected cells. A function an interferons is to inhibit viral replication, making them particularly effective against viruses. They also have other important functions, such as tumor surveillance. Interferons work by signaling neighboring uninfected cells to destroy RNA (often a very important biomolecule for viruses) and reduce protein synthesis signaling neighboring infected cells to undergo apoptosis (programmed cell death) and activating immune cells.

Interferon release: Interferons are cytokines that are released by a cell infected with a virus. The response of neighboring cells to interferons helps stem the infection.

Cytokines also send feedback to cells of the nervous system to bring about the overall symptoms of feeling sick, which include lethargy, muscle pain, and nausea. These effects may have evolved because the symptoms encourage the individual to rest, preventing them from spreading the infection to others. Cytokines also increase the core body temperature, causing a fever, which causes the liver to withhold iron from the blood. Without iron, certain pathogens (such as some bacteria) are unable to replicate this is called nutritional immunity.

Phagocytosis and inflammation

The first cytokines to be produced are pro-inflammatory that is, they encourage inflammation, or the localized redness, swelling (edema), heat, loss of function, and pain that result from the movement of leukocytes and fluid through increasingly-permeable capillaries to a site of infection. The population of leukocytes that arrives at an infection site depends on the nature of the infecting pathogen. Both macrophages and dendritic cells engulf pathogens and cellular debris through phagocytosis. A neutrophil is also a phagocytic leukocyte that engulfs and digests pathogens. Neutrophils, the most-abundant leukocytes of the immune system, have a nucleus with two to five lobes and contain organelles (lysosomes) that digest engulfed pathogens. An eosinophil is a leukocyte that works with other eosinophils to surround a parasite. It is involved in the allergic response and in protection against helminthes (parasitic worms).

Neutrophils and eosinophils are particularly important leukocytes that engulf large pathogens, such as bacteria and fungi. A mast cell is a leukocyte that produces inflammatory molecules, such as histamine, in response to large pathogens. A basophil is a leukocyte that, like a neutrophil, releases chemicals to stimulate the inflammatory response. Basophils are also involved in allergy and hypersensitivity responses and induce specific types of inflammatory responses. Eosinophils and basophils produce additional inflammatory mediators to recruit more leukocytes. A hypersensitive immune response to harmless antigens, such as in pollen, often involves the release of histamine by basophils and mast cells this is why many anti-allergy medications are anti-histamines.

Innate immune response to cuts: In response to a cut, mast cells secrete histamines that cause nearby capillaries to dilate. Neutrophils and monocytes leave the capillaries. Monocytes mature into macrophages. Neutrophils, dendritic cells, and macrophages release chemicals to stimulate the inflammatory response. Neutrophils and macrophages also consume invading bacteria by phagocytosis.


The understanding of the role of adipose tissue has changed from a lipid storage organ to an endocrine and immunologically active organ. Here, we summarize the evidence for an important role of adipose tissue in innate immunity. The review focuses on the expression and function of Toll-like receptors (TLRs) in adipocytes and on the role of adipose tissue macrophages. The dual activation of TLR4 in adipocytes by lipopolysaccharide and fatty acids represents a molecular gate that connects innate immunity with metabolism. Dichotomic molecules derived from ancient precursor molecules control metabolism and immune function. Visceral adipose tissue is infiltrated by macrophages in obesity, and there is local crosstalk between these two types of cells, leading to an inflammatory transformation of adipose tissue.

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