Em formação

Por que a proteína quinase C ativada por meios diferentes tem efeitos diferentes?


Eu poderia estar muito errado, mas acho que me lembro de aprender que a proteína quinase C tem alguns efeitos quando ativada por uma via e outros efeitos quando ativada por outra. Como isso acontece? É apenas fosforilado de forma diferente ou o quê?


Você provavelmente se lembra corretamente - pelo menos em parte. A parte que está faltando é que a proteína quinase C não é apenas uma enzima, mas talvez uma dúzia de isoformas diferentes que se enquadram em três classes diferentes, diferindo, entre outras coisas, em seus requisitos para ativação (por exemplo, se requerem íons de cálcio, bem como diacilglicerol). Seria teoricamente possível para a proteína quinase C ativada por uma via ter efeitos diferentes daquela ativada por outra se as diferentes isoformas envolvidas tivessem propriedades diferentes. Isso de fato foi sugerido, embora tenha sido difícil estabelecer experimentalmente.

As duas análises a seguir que lidam com isso têm cerca de 20 anos, mas podem permitir um acesso geral mais fácil (e são mais fáceis de ler):

Dekker, L.V. e Parker, P.J. (1994) Trends in Biochemical Sciences, vol 19 pp 73-77.

Jaken, S. (1996) Current Opinion in Cell Biology, vol 8, pp 168-173.

A seguinte citação do resumo de um artigo de revisão mais recente e mais extenso (Steinberg, S.F. [2008] Physiol. Review. Vol. 88 pp. 1341-1378) pode ser pertinente:

"Há evidências crescentes de que as isoformas individuais de PKC atendem a funções únicas (e em alguns casos opostas) nas células, pelo menos em parte como resultado de padrões de compartimentação subcelular específicos de isoformas, interações proteína-proteína e modificações pós-tradução que influenciam catalíticas função."

Uma outra característica da proteína quinase C é relevante para esta questão. A maioria das outras proteínas quinases (que tendem a não ter isoformas múltiplas) têm uma especificidade de substrato mais ou menos restrita, determinada por resíduos de um tipo particular em posições particulares em relação ao resíduo alvo de fosforilação (Ser, Thr ou Tyr). Isso limita as proteínas sobre as quais as quinases atuam em alvos específicos. Em contraste, a proteína quinase C pode fosforilar resíduos alvo em uma ampla variedade de contextos. O modelo atual (acima) permite que a especificidade da proteína quinase C para proteínas alvo seja obtida de uma maneira diferente - pelas proteínas específicas às quais cada isoforma ativada se liga, ou seja, pela interação proteína-proteína em vez do contexto do local alvo.


Por que a proteína quinase C ativada por meios diferentes tem efeitos diferentes? - Biologia

Capítulo 11 Questões Práticas

Após o lançamento de tudo mensageiros químicos de suas células de origem, todos os itens a seguir ocorrerão EXCETO

  1. O hormônio vai viajar para sua célula-alvo
  2. O hormônio vai entrar em sua célula-alvo
  3. O hormônio se liga especificamente ao seu receptor
  4. O hormônio provoca uma resposta
  5. A resposta hormonal eventualmente cessa

Quando um hormônio se liga a um receptor específico na membrana celular, todos os seguintes itens podem ocorrer, EXCETO

  1. O início de uma ligação covalente entre o receptor e o hormônio
  2. O início de uma via de transdução de sinal específica
  3. A inibição de enzimas de controle que controlam certas vias
  4. A ativação de enzimas de controle que controlam certas vias
  5. A ativação ou repressão de fatores de transcrição

Em um neurônio motor, quando um potencial de ação viaja para a junção neuromuscular, todos os itens a seguir podem ser esperados, EXCETO

  1. Os canais de cálcio controlados por voltagem abrem e o cálcio inunda a célula nervosa
  2. Vesicales contendo acetilcolina se fundem com a membrana pré-sináptica
  3. O neurotransmissor acetilcolina é liberado na sinapse
  4. A acetilcolina se liga à acetilcolina esterase e despolariza a célula muscular
  5. A despolarização da célula muscular inicia um novo potencial de ação

Um mensageiro químico (hormônio) foi secretado e combinado com seus receptores em outros tipos de células que estavam muito próximos. O hormônio também se combinou com os receptores da célula de onde foi liberado. O hormônio estava em uma concentração tão baixa que não afetou as células que não estavam próximas, embora essas células distantes tivessem receptores. Seria melhor classificar este hormônio como um (n)

  1. Hormônio endócrino
  2. Hormônio parácrino
  3. Hormônio autócrino
  4. Um hormônio autócrino e um hormônio parácrino
  5. Um hormônio autócrino e um hormônio endócrino

A principal diferença entre os hormônios que têm receptores intracelulares e aqueles que têm receptores de membrana celular é que os primeiros tendem a ser

  1. Maior
  2. Carregada
  3. Derivados de aminoácidos
  4. Proteínas
  5. Hidrofóbico

Todas as afirmações a seguir são verdadeiras sobre o cortisol, EXCETO

  1. É encontrado no sangue adsorvido à globulina de ligação do hormônio esteróide
  2. É encontrado no sangue ligado à albumina
  3. Seus receptores formam dímeros após a ligação
  4. Seus receptores ativados ligam-se aos elementos de resposta aos glicocorticóides
  5. Os elementos de resposta aos glicocorticóides fosforilam as enzimas de controle

Com relação aos hormônios que se ligam a receptores na superfície externa da membrana celular, todos os itens a seguir são verdadeiros, EXCETO

  1. Quando os hormônios se ligam, a conformação do receptor muda
  2. Alguns receptores são carboidratos
  3. Quando os hormônios se ligam, a nova conformação permite que o receptor reaja com outra proteína
  4. Eventualmente, a taxa de enzimas de controle são afetadas
  5. Eventualmente, as taxas de transcrição de mRNAs específicos são afetadas

Proteínas transdutoras de sinal

  1. são as proteínas na via de transdução de sinal
  2. não converta informações de um formulário para outro
  3. não amplifique o sinal
  4. não fazem parte de nenhuma cascata de segundo mensageiro
  5. nunca são proteínas quinases

Proteínas que contêm um domínio de homologia 2 src (domínio SH2)

  1. Têm um resíduo de fosfoserina que faz com que se liguem a outras proteínas
  2. Têm um resíduo de fosfotirosil que faz com que se liguem a outras proteínas
  3. Ligue-se a quaisquer proteínas que tenham um resíduo de fosfoseril
  4. Liga-se a proteínas que possuem um resíduo de fosfotirosil e uma conformação específica
  5. Liga-se a proteínas que possuem 2 grupos sulfidrila

Todos os itens a seguir são verdadeiros na via Ras e MAP, EXCETO. Quando um fator de crescimento se liga ao seu receptor na via RAS e MAP

  1. O receptor do fator de crescimento ocupado autofosforila resíduos de seril
  2. Grb2 usa seu domínio de homologia Src para se ligar ao receptor fosforilado
  3. Grb2 muda a conformação e se liga à próxima proteína (SOS) na via de transdução de sinal
  4. Ras troca o GDP por GTP e ativa o Raf, a primeira quinase na via da MAP quinase
  5. A via da MAP quinase regula os fatores de transcrição que regulam a síntese de mRNA

Todos os seguintes são funções servidas pelos fosfatos de fosfatidilinositol EXCETO

  1. O bifosfato de fosfatidil inositol pode ser hidrolisado para produzir diacilglicerol, um segundo mensageiro
  2. O bifosfato de fosfatidil inositol pode ser hidrolisado para produzir o trifosfato de inositol, um segundo mensageiro
  3. O fosfatidil inositolbisfosfato pode ser fosforilado para produzir o fosfatidil inositol trifosfato
  4. Fosfatidil inositoltrisfosfato pode servir como um local de ancoragem da membrana plasmática para proteínas de transdução de sinal
  5. O fosfatidil inositoltrisfosfato servirá como um local de ancoragem para proteínas contendo um domínio de homologia 2 de Src

A reação catalisada pela Fosfolipase C pode usar todos os seguintes EXCETO

  1. Bifosfato de fosfitidilinositol como substrato
  2. Diacilglicerol como produto
  3. Fosfato de diacilglicerol como produto
  4. Trifosfato de inositol como produto
  5. Água como substrato

Todos os seguintes são substratos e produtos da reação catalisada por fosfatidilinositol 3 & rsquo quinase EXCETO

  1. O bifosfato de fosfatidilinositol é um substrato
  2. O trifosfato de inositol é um substrato
  3. ATP é um substrato
  4. O trifosfato de fosfatidilinositol é um produto
  5. ADP é um produto

Todas as opções a seguir são verdadeiras, EXCETO. Proteínas com homologia de pleckstrina são

  1. Ligado ao trifosfato de fosfatidilinositol
  2. Preso à membrana celular quando ligado ao trifosfato de fosfatidilinositol
  3. Vinculado porque uma via de transdução de sinal foi ativada
  4. Não amarrado quando não há hormônio no receptor
  5. Participantes vitais em todas as vias de transdução de sinal

Se um diabético perder uma injeção de insulina, haverá

  1. Um aumento na conversão de aminoácidos em glicose
  2. Uma estimulação da síntese de proteínas
  3. Um aumento da captação de glicose nas células musculares
  4. Um aumento da síntese de glicogênio nas células musculares
  5. Um aumento na utilização de glicose no sangue

Com relação ao receptor de insulina e à proteína IRS

  1. A proteína IRS fosforila o receptor de insulina
  2. As subunidades beta do receptor se ligam à insulina, cada subunidade tem um local de ligação separado
  3. Cada cadeia beta atua como uma serina quinase e fosforila a outra cadeia beta
  4. O IRS se liga às cadeias beta fosforiladas do receptor de insulina
  5. O IRS contém resíduos de fosfoseril

Uma das vias de transdução do sinal da insulina resulta na ativação da fosfatidilinositol 3 'quinase. Mais tarde neste caminho,

  1. A proteína quinase B, uma serina quinase ativa, se dissocia da membrana
  2. A proteína quinase B, uma tirosil quinase ativa, se dissocia da membrana
  3. A proteína quinase B, uma serina quinase ativa, associa-se à membrana (torna-se presa)
  4. A proteína quinase B, uma tirosil quinase ativa, associa-se à membrana (torna-se presa)
  5. A proteína quinase A, uma serina quinase ativa, associa-se à membrana (torna-se presa)

A insulina é um dos hormônios / fatores de crescimento que ativará a via Ras e MAP quinase. Em relação a este sistema, todos os itens a seguir são verdadeiros, EXCETO

  1. Grb2 se liga ao IRS fosforilado
  2. Grb2 se liga diretamente aos resíduos de serila das cadeias alfa do receptor
  3. Grb2 se liga ao IRS fosforilado usando seu domínio Src2
  4. Grb2 é amarrado à membrana por seu domínio de homologia de pleckstrina
  5. As subunidades beta do receptor de insulina são fosforiladas em resíduos de tirosila

Na via de transdução do sinal da insulina que leva a aumentos nos segundos mensageiros do diacilglicerol e do trifosfato de inositol, a proteína de transdução do sinal que se liga ao IRS é

  1. Fosfolipase C
  2. Fosfatidilinositol-3-quinase
  3. Grb2
  4. Ras
  5. Proteína quinase B

Quando a epinefrina ou o glucagon se ligam ao seu receptor na membrana e ativam a cascata do cAMP, todos os itens a seguir acontecem, EXCETO

  1. O GDP se dissocia da proteína G e o GTP se associa à proteína G
  2. A subunidade alfa da proteína G ativa a adenilato ciclase e cAMP é produzido
  3. A proteína G é liberada de sua corrente e se espalha para longe da membrana celular
  4. A subunidade alfa da proteína G hidrolisa GTP e se torna inativa (não se ligará mais à adenilato ciclase)
  5. A subunidade alfa da proteína G ligada ao GDP deve se reassociar com as subunidades beta e gama antes de se ligar ao receptor ocupado

Todas as proteínas G são ativadas pela ligação ao GTP e perdem sua atividade quando hidrolisam o GTP em GDP. No entanto, sua atividade é bem diferente. Qual das alternativas a seguir não está correta?

  1. Quando ativo, G & # 945s ativa a adenilato ciclase
  2. Quando ativo, o G & # 945s resulta no aumento da produção de cAMP
  3. Quando ativo, G & # 945i resulta na inibição da adenilato ciclase
  4. Quando ativo, G & # 945q resulta na ativação da fosfolipase C
  5. Quando ativo, G & # 945q resulta no aumento da produção de trifosfato de fosfatidilinositol

O produto proteico do oncogene Ras é uma proteína Ras mutada. Todos os itens a seguir seriam verdadeiros, EXCETO

  1. A proteína Ras é uma proteína G e funciona como um relógio interno
  2. As proteínas G evoluíram para permanecer ativas por um determinado período de tempo
  3. A proteína Ras é ativa no crescimento e divisão celular
  4. Ras pode sofrer mutação, tornando-se menos ativo como uma GTPase
  5. Uma GTPase menos ativa significaria menos estimulação da via da MAP quinase

Quando a epinefrina se liga a um receptor (n) ____________, __________ é ativado e há um aumento na concentração celular de ___________

  1. Beta G & # 945i trifosfato de inositol
  2. Trisfosfato de inositol alfa 1 G & # 945q
  3. Beta G & # 945i diacilglicerol
  4. Alpha 1 G & # 945s cAMP
  5. Beta G & # 945q diacilglicerol e trifosfato de inositol

Quando a concentração de insulina no sangue aumenta, menos glucagon é produzido e há um (n)

  1. Aumentos na atividade da adenilato ciclase
  2. Aumento da atividade de cAMP fosfodiesterase (3 & rsquo, 5 & rsquo-fosfodiesterase)
  3. Aumento da ligação de cAMP às subunidades inibitórias da proteína quinase A
  4. Aumento no cAMP
  5. Aumento da atividade da proteína quinase A

Em muitas células, a adrenalina se liga ao receptor alfa-1 e G a q é ativado. Todos os itens a seguir acontecerão EXCETO

  1. A atividade da proteína quinase será diminuída
  2. O trifosfato de inositol causará a liberação de Ca ++ do retículo endoplasmático
  3. Ocorrerá aumento da ligação de Ca ++ à calmodulina
  4. O aumento da calmodulina Ca ++ se ligará e ativará as proteínas de ligação à calmodulina
  5. A proteína quinase C será ativada pelo aumento do diacilglicerol

Suponha que seu paciente esteja jejuando e depois faça uma refeição rica em carboidratos. A cascata de cAMP do fígado será encerrada por todos os seguintes, EXCETO

  1. O aumento da insulina aumentará a produção e liberação de glucagon
  2. O glucagon existente será destruído pelo fígado
  3. Aumento da atividade de cAMP fosfodiesterase (3 & rsquo, 5 & rsquo-fosfodiesterase)
  4. Aumento da atividade de proteínas fosfatases
  5. As proteínas G hidrolisarão o GTP e não serão reativadas

Seu paciente tem miastenia gravis. Você pode dizer a ela tudo o seguinte, EXCETO

  1. Ela tem uma doença auto-imune
  2. Ela não tem receptores de acetilcolina suficientes
  3. Ela tem muita acetilcolina liberada
  4. Ela tem problemas para despolarizar a membrana pós-sináptica
  5. Os medicamentos que inibem a acetilcolina esterase podem ajudá-la

Seu paciente sofre de anorexia nervosa e corre todas as manhãs. Cerca de 30 minutos em sua corrida, você faria todas as seguintes afirmações verdadeiras, EXCETO

  1. Baixo nível de açúcar no sangue e baixo nível de insulina para aumentar a liberação de glucagon das células alfa do pâncreas
  2. Jejum prolongado e exercícios crônicos para aumentar a liberação de cortisol do córtex do cérebro
  3. Exercício para aumentar a liberação de epinefrina e norepinefrina da medula adrenal
  4. Glucagon, epinefrina e cortisol aumentam a liberação de glicose do fígado
  5. Glucagon, epinefrina e cortisol aumentam a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo

Seu paciente sofre de anorexia nervosa e come muito pouco. Qual das seguintes afirmações sobre o glucagon NÃO é verdadeira

  1. O glucagon é geralmente aumentado com jejum em resposta à baixa glicose no sangue
  2. O glucagon é geralmente aumentado com jejum em resposta à diminuição da insulina
  3. O glucagon reage com os receptores nas células do fígado e aumenta a liberação de glicose
  4. O glucagon reage com os receptores do tecido adiposo e aumenta a liberação de ácidos graxos livres
  5. O glucagon reage com os receptores nas células musculares estriadas e aumenta a gliconeogênese

Em relação aos hormônios glucagon, epinefrina, norepinefrina e cortisol, qual dos seguintes NÃO é verdade

  1. Epinefrina e norepinefrina podem reagir com os mesmos receptores
  2. A adrenalina e o glucagon ativam a cascata AMP cíclica no fígado
  3. A epinefrina e o glucagon se ligam a diferentes receptores na membrana da célula hepática
  4. Glucagon, epinefrina, norepinefrina e cortisol cooperam na estimulação da produção de glicose a partir de aminoácidos no fígado
  5. O glucagon geralmente aumenta a liberação de glicose modulando a atividade dos fatores de transcrição

Se uma investigação completa for feita, descobrirá que muitos hormônios como insulina, glucagon e epinefrina (melhor resposta)

  1. Só pode regular enzimas-chave nas vias metabólicas
  2. Só pode regular a atividade dos fatores de transcrição
  3. Pode regular enzimas-chave nas vias metabólicas e regular a atividade dos fatores de transcrição

Dennis Veere tem cólera. Vibrio cholerae secretam uma toxina A que é transportada e processada nas células intestinais. Todas as opções a seguir são verdadeiras, EXCETO

  1. A toxina da cólera A cliva ATP e transfere os grupos ribose-5-fosfato para outras proteínas
  2. A toxina ADP da cólera A-ribosila a subunidade G & # x03B1s das proteínas G heterotriméricas, inibindo assim sua atividade GTPase
  3. A toxina da cólera A aumenta a concentração de cAMP e a ativação da proteína quinase A
  4. Uma proteína quinase A hiperativa fosforila o canal de cloreto CFTR (regulador da condutância transmembrana da fibrose cística) para que permaneça permanentemente aberto
  5. Cloreto, sódio e água se movem para o lúmen intestinal causando diarreia e subsequente desidratação

2. Resposta: A. Capítulo 8, Objetivo 2: O que é uma via de transdução de sinal? Cite dois tipos de alvos de vias de transdução de sinal.

3. Resposta: D. Capítulo 8, Objetivo 3: Começando com a resposta a um estímulo, liste as características comuns de todos os sistemas de mensageiros químicos conforme se aplicam ao mensageiro químico acetilcolina na junção neuromuscular. Use os termos potencial de ação das células nervosas, canal de Ca 2+, vesículas, fusão, membrana pré-sináptica, acetilcolina, difusão, receptores de acetilcolina, canais de íons bloqueados, potencial de ação das células musculares e acetilcolinesterase.

4. Resposta: D. Capítulo 8, Objetivo 4: Ser capaz de determinar quando um mensageiro químico está agindo como uma substância endócrina, parácrina ou autócrina.

5. Resposta: E. Capítulo 8, Objetivo 5: Qual é a principal diferença entre mensageiros químicos que são específicos para receptores intracelulares e aqueles que são específicos para receptores de membrana plasmática?

6. Resposta: E. Capítulo 8, Objetivo 6: Descrever o caminho percorrido pelo cortisol desde o momento em que é liberado do córtex adrenal até o momento em que afeta a transcrição do gene. Inclui albumina sérica, globulina de ligação de hormônio esteróide (SHBG), receptor de cortisol, mudança de conformação, sinal de translocação nuclear, dimerização, elemento de resposta a glicocorticóides (GRE) e regulação da transcrição gênica.

7. Resposta: B. Capítulo 8, Objetivo 7: Com relação aos receptores de membrana plasmática para mensageiros químicos, como o sinal é transduzido? Quais são os dois principais efeitos sobre a célula que resultam da ligação do mensageiro químico?

8. Resposta: A. Capítulo 8, Objetivo 8: O que são proteínas transdutoras de sinal?

9. Resposta: D. Capítulo 8, Objetivo 9: Quando uma proteína contém um domínio de homologia 2 src (SH2 domínio), a que se liga? A ligação é específica?

10. Resposta: A. Capítulo 8, Objetivo 10: Na via da Ras e da MAP quinase, como o receptor ocupado ativa o Grb2? Qual é a última etapa na via que é catalisada pela MAP-quinase e qual é o efeito?

11. Resposta: E. Capítulo 8, Objetivo 11: Quais são as funções desempenhadas pelos fosfatos de fosfatidilinositol na transdução de sinal?

12. Resposta: C. Capítulo 8, Objetivo 12: Quais são os substratos e produtos da reação catalisada pela fosfolipase C?

13. Resposta: B. Capítulo 8, Objetivo 13: Quais são os substratos e produtos da reação catalisada pela fosfatidilinositol 3 & rsquo quinase?

14. Resposta: E. Capítulo 8, Objetivo 14: Qual é a função de um domínio de homologia de pleckstrina?

15. Resposta: A. Capítulo 8, Objetivo 15: Qual é o efeito da insulina na síntese de proteínas e na captação de glicose e síntese de glicogênio nas células musculares? Isso ajuda a explicar a perda de massa muscular e a hiperglicemia em um diabético?

16. Resposta: D. Capítulo 8, Objetivo 16: Ser capaz de desenhar um desenho do receptor de insulina que mostre a membrana celular, duas subunidades alfa-beta, a região que abrange a membrana dos dímeros, o local de ligação à insulina, os locais de domínios de tirosina quinase e os locais de autofosforilação. Desenhe duas proteínas IRS ligadas ao receptor e indique alguns dos locais fosforilados no IRS pelas tirosina quinases do receptor de insulina. Por que as proteínas se ligam aos sites IRS fosforilados?

17. Resposta: A. Capítulo 8, Objetivo 17: Na via de transdução do sinal de insulina que começa com a ativação da fosfatidilinositol 3 'quinase, nomeie a quinase ativa a jusante que se dissocia da membrana. Esta quinase é uma tirosina ou uma serina / treonina quinase?

18. Resposta: B. Capítulo 8, Objetivo 18: Na via de transdução de sinal da insulina que leva à ativação da MAP quinase, qual é a proteína transdutora de sinal que se liga ao IRS? Por que se liga ao IRS e à membrana?

19. Resposta: A. Capítulo 8, Objetivo 19: Na via de transdução do sinal da insulina que leva a aumentos nos segundos mensageiros do diacilglicerol e do inositoltrifosfato, Qual é a primeira proteína transdutora de sinal que se liga ao IRS? Por que ele se vincula ao IRS?

20. Resposta: C. Capítulo 8, Objetivo 20: Explique a sequência de reações que ocorrem após a ligação do glucagon ou da epinefrina a um receptor heptaélico. Inclui os termos: glucagon, epinefrina, proteínas G heterotriméricas, uma subunidade, complexo bg, GDP, GTP, amarrado, âncora de lipídios, adenilil ciclase, ATP, cAMP, PPi e hidrólise. Por quanto tempo a proteína Gas permanece ativa?

21. Resposta: E. Capítulo 8, Objetivo 21: Qual é o efeito da ativação de G Como, G um eu , ou G a q?

22. Resposta: E. Capítulo 8, Objetivo 22: Uma forma mutada da proteína G Ras é encontrada em muitos cânceres. Como essas mutações afetam a célula? Use o termo relógio interno em sua resposta.

23. Resposta: B. Capítulo 8, Objetivo 23: Qual é a resposta quando a epinefrina se liga a um receptor a1-adrenérgico? Qual é a resposta quando a epinefrina se liga a um b -receptor? Ou seja, que tipo de proteína G é ativada e quais são os segundos mensageiros iniciais produzidos?

24. Resposta: B. Capítulo 8, Objetivo 24: Cite a enzima que sintetiza cAMP, a enzima que hidrolisa cAMP e a enzima que é ativada alostericamente por cAMP. Qual dessas três reações enzimáticas é afetada pela insulina?

25. Resposta: A. Capítulo 8, Objetivo 25: Quando o fosfosfato de fosfatidil inositol é hidrolisado pela fosfolipase C, qual é a próxima etapa na via de transdução de sinal para o diacilglicerol? Quais são as próximas etapas na via de transdução de sinal para o trifosfato de inositol? Use proteína quinase C, proteínas-alvo, retículo endoplasmático, cálcio, calmodulina e proteínas de ligação de calmodulina em sua resposta.

26. Resposta: A. Capítulo 8, Objetivo 26: O glucagon é liberado quando o açúcar no sangue está baixo. Como seu sinal é encerrado (ou reduzido) após uma refeição rica em carboidratos que aumenta o açúcar no sangue?

27. Resposta: C. Capítulo 8, Objetivo 27: Com relação a Mya Sthenia que tem miastenia gravis, explique como seu sistema de mensageiro químico difere de uma pessoa normal. Como isso aconteceu? Por que as drogas anticolinesterásicas fazem para aliviar temporariamente o problema?

28. Resposta: B. Capítulo 8, Objetivo 28: Com relação a Ann O'Rexia que estava jejuando e correndo, qual foi o estímulo para a liberação de glucagon, epinefrina, norepinefrina e cortisol? De quais células e de que tecido o glucagon se originou? De quais tecidos a epinefrina, a norepinefrina e o cortisol se originaram? Qual é o efeito de todos esses hormônios sobre a liberação de glicose do fígado e ácidos graxos livres do tecido adiposo?

29. Resposta: E. Capítulo 8, Objetivo 29: Em relação a Ann O'Rexia que tem estado em jejum, por que seu glucagon no sangue está aumentado? Por que o glucagon tem efeito sobre o tecido adiposo e hepático, mas não sobre o tecido muscular esquelético?

30. Resposta: E. Capítulo 8, Objetivo 30: Com relação a Ann O'Rexia, glucagon, epinefrina, norepinefrina e cortisol reagem com os mesmos receptores, usam as mesmas vias e provocam a mesma resposta celular?

31. Resposta: C. Capítulo 8, Objetivo 31: Com relação a Ann O'Rexia, quais são os dois mecanismos gerais (formas) que o glucagon, a epinefrina e outros hormônios usam para induzir uma resposta nas células-alvo?

32. Resposta: A. Capítulo 8, Objetivo 32: Em relação a Dennis Veere que tem cólera, como a toxina A do cólera altera o metabolismo da célula intestinal? Use o fator de ribosilação do ADP, NAD, ribose do ADP, ribosilatos do ADP, subunidade do gás, adenil ciclase, cAMP, canal CFTR, íon cloreto, sódio e diarreia em sua resposta.


1. Introdução

Os organismos multicelulares vivem em um meio complexo onde as vias de sinalização contribuem para ligações críticas, para sua existência. As tirosina quinases são mediadores importantes desse processo de transdução de sinal, levando à proliferação, diferenciação, migração, metabolismo e morte celular programada. As tirosina quinases são uma família de enzimas que catalisa a fosforilação de resíduos de tirosina selecionados em proteínas alvo, usando ATP. Esta modificação pós-tradução covalente é um componente fundamental da comunicação celular normal e manutenção da homeostase 1, 2. As tirosina quinases estão implicadas em várias etapas do desenvolvimento e progressão neoplásica. As vias de sinalização da tirosina quinase normalmente evitam a proliferação desregulada ou contribuem para a sensibilidade aos estímulos apoptóticos. Essas vias de sinalização são frequentemente alteradas genética ou epigeneticamente nas células cancerosas para conferir uma vantagem de seleção às células cancerosas. Assim, não é de admirar que a sinalização aumentada aberrante proveniente da tirosina quinase confere a essas enzimas um status de oncoproteína dominante, resultando no mau funcionamento da rede de sinalização 3.

A descoberta de que o oncogene SRC tendo uma atividade não transformadora da tirosina quinase 4, e a descoberta de EGFR, o primeiro receptor da tirosina quinase, abriu o caminho para a compreensão do papel e da importância da tirosina quinase no câncer 5. Com a decifração do Projeto Genoma Humano, mais de 90 tirosina quinases foram descobertas. Quanto mais a ciência confunde os meandros da sinalização celular, mais encontramos o envolvimento da tirosina quinase nos circuitos de sinalização celular que estão implicados no desenvolvimento do câncer. As tirosina quinases representam uma parte importante de todas as oncoproteínas que desempenham um papel transformador em uma infinidade de cânceres. Portanto, a identificação e o desenvolvimento de agentes terapêuticos para estados de doença que estão ligados à ativação anormal de tirosina quinases devido à expressão aumentada, mutação ou estimulação autócrina que leva à sinalização oncogênica anormal a jusante assumiram um papel central como um alvo potente para a terapia do câncer 6, 7 .


PKCs COMO TRANSDUTORES DE SINAL DE INSULINA

As isoformas atípicas (aPKCζ e aPKCι / λ) constituem um terceiro grupo dentro da família PKC e são independentes de Ca 2+ e DAG (Fig. 1). (Há confusão na literatura sobre PKCλ [3], que não é uma isoforma distinta, mas na verdade o ortólogo de camundongo de PKCι humano [4]. Em todas as espécies, o símbolo do gene para esta isoforma é agora Prkci.) quinases podem ser ativadas em resposta à estimulação do substrato do receptor de insulina (IRS) / via de fosfatidilinositol (PI) 3-quinase, que permite a fosforilação de aPKCs na "alça de ativação" perto do sítio catalítico pela quinase 1 dependente de PI 3 (5 )

As PKCs atípicas sinalizam em paralelo à Akt no músculo e tecido adiposo durante a estimulação do metabolismo da glicose, especialmente via translocação de GLUT4 (6). Parece haver redundância entre aPKCζ e aPKCι a esse respeito, porque um pode substituir o outro em estudos de superexpressão. A ativação diminuída de aPKC dependente de IRS-1 / PI 3-quinase é observada no músculo e tecido adiposo durante a resistência à insulina e diabetes tipo 2 (6), mas permanece intacta no fígado. Nesse caso, a ativação ocorre predominantemente por meio da via IRS-2 / PI 3-quinase e é mais importante para a ação lipogênica da insulina, de modo que sua função contínua pode desempenhar um papel na desregulação lipídica após hiperinsulinemia em estados de resistência à insulina (6) .

Também foi relatado que a insulina estimula a atividade das isoformas cPKC e nPKC para promover a eliminação de glicose (7). Os mecanismos putativos de ativação incluem fosforilação de tirosina de PKCδ e splicing alternativo de PKCβ para aumentar os níveis de PKCβII, mas estes não foram amplamente comprovados e os efeitos positivos dessas quinases precisam ser reconciliados com a regulação negativa da ação da insulina detalhada abaixo.


Canais de cálcio e proteínas SNARE

Z.-H. Sheng, A.G.M. Leenders, em Encyclopedia of Neuroscience, 2009

Modulação da interação SNARE-Synprint

A regulação ativada por segundo mensageiro da liberação de neurotransmissores via modulação de interações de proteínas dentro do aparelho exocitótico tem um papel potencialmente importante na plasticidade sináptica. Várias proteínas quinases, incluindo PKA, PKC, PKG e CaMKII, são expressas em terminais pré-sinápticos. Os canais de Ca 2+ e as proteínas SNARE são fosforilados por uma ou mais dessas quinases. Original em vitro estudos bioquímicos por Yokoyama e colegas revelaram que a fosforilação do peptídeo sinprint com PKC e CaMKII inibe fortemente sua ligação à sintaxina-1A recombinante e SNAP-25 e também evita sua associação com o complexo SNARE nativo isolado de homogenatos de cérebro de rato. Além disso, estudos funcionais subsequentes em ambos os laboratórios de Tsien e Zamponi mostraram consistentemente que a fosforilação de PKC bloqueia a mudança negativa da inativação de Ca em estado estacionáriov2.2 canais, possivelmente por uma ligação reduzida da sintaxina-1 ao local da sintaxe. Esses estudos sugerem que a fosforilação do local da sinprint por PKC ou CaMKII pode servir como uma chave bioquímica para as interações SNARE-sinprint e, portanto, a fosforilação é um mecanismo pré-sináptico candidato para a regulação da liberação de neurotransmissores.

Yokoyama e colegas relataram recentemente uma análise mais detalhada desses locais de fosforilação. O site synprint de Cav2.2 canais consistem em dois microdomínios separados, cada um dos quais se liga a sintaxina-1 e SNAP-25 em vitro e é regulado pela fosforilação PKC nas serinas 774 e 898 e pela fosforilação CaMKII nas serinas 784 e 896. Cada local de fosforilação pode controlar a ligação da sintaxina-1 e SNAP-25 à metade do local da sinprint, sugerindo uma estrutura bipartida para o domínio da sinprint. No entanto, a fosforilação do Ca intactov2.2 canais antes da exposição à sintaxina-1A reduz a afinidade de ligação à sintaxina-1A, mas não a impede completamente ou causa sua dissociação. Essas observações são consistentes com o estudo funcional, no qual a ativação de PKC nas células tsA-201 transfectadas não dissocia completamente a sintaxina-1A dos canais, mas reverte completamente o desvio negativo da inativação de estado estacionário causada pela sintaxina-1A. Em conjunto, essas descobertas apóiam a noção de que, embora a fosforilação de Ca por PKCv2.2 canais é suficiente para bloquear a modulação mediada pela sintaxina da função do canal, ele desestabiliza, mas não interrompe completamente sua interação física com a sintaxina-1A. Como a fosforilação de PKC reverte o efeito da sintaxina-1A na inativação do canal, esse mecanismo pode contribuir para o aumento da entrada de Ca 2+ em locais próximos às vesículas encaixadas, aumentando assim a eficácia do influxo de Ca 2+ durante a neurotransmissão.


Creatina Quinase Elevada

A creatina quinase ou creatina fosfoquinase é uma enzima encontrada principalmente no cérebro, músculos esqueléticos e coração. Um nível elevado de creatina quinase é observado em ataques cardíacos, quando o músculo cardíaco é danificado ou em condições que produzem danos aos músculos esqueléticos ou ao cérebro. A creatina quinase é freqüentemente incorretamente referida como creatinina quinase.

Existem três formas diferentes de creatina quinase que podem ser medidas: CK-MM (localizada nos músculos esqueléticos e coração), CK-MB (localizada principalmente no coração) e CK-BB (localizada no cérebro). Um nível elevado de creatina quinase, especificamente CK-MB, ocorre poucas horas após um ataque cardíaco, quando as células do músculo cardíaco morrem. O nível da enzima continua a aumentar nas primeiras 18 a 24 horas após um ataque cardíaco e retorna lentamente ao normal após alguns dias. Se a creatina quinase estiver elevada, um teste mais específico (troponina) pode ajudar a confirmar a presença de um ataque cardíaco.

Trauma e outras condições que danificam o músculo esquelético também estão associados a um nível elevado de creatina quinase. Em alguns casos, o teste pode ser usado para detectar doenças musculares, como polimiosite (condição caracterizada pela inflamação dos músculos) ou para estimar o grau de lesão muscular. AVC e outras formas de danos cerebrais também podem resultar em um nível elevado de creatina quinase.

Uma creatina quinase elevada pode sinalizar um ataque cardíaco ou outra emergência. Procure atendimento médico imediato (ligue 911) se você, ou alguém com quem está, tiver sintomas graves, como dor no peito ou pressão e dificuldade em respirar acompanhados por sudorese profusa e frequência cardíaca acelerada (taquicardia) ou paralisia, fraqueza súbita ou dormência em um lado do corpo ou confusão ou perda de consciência, mesmo por um breve momento.

Que outros sintomas podem ocorrer com creatina quinase elevada?

A creatina quinase elevada pode acompanhar outros sintomas, que podem variar dependendo da doença, distúrbio ou condição subjacente.

Sintomas cardíacos que podem ocorrer junto com a creatina quinase elevada

A creatina quinase elevada pode acompanhar outros sintomas de um ataque cardíaco, incluindo:

  • Dor ou pressão no peito
  • Dificuldade para respirar
  • Tontura ou tontura
  • Dor que irradia para a mandíbula ou pelo braço
  • Transpiração intensa
  • Frequência cardíaca rápida (taquicardia)

Outros sintomas que podem ocorrer junto com a creatina quinase elevada

A creatina quinase elevada pode acompanhar os sintomas que estão relacionados a outros sistemas do corpo, incluindo:

  • Confusão ou perda de consciência, mesmo por um breve momento
  • Fala confusa ou arrastada
  • Perda de visão ou mudanças na visão
  • Dores musculares
  • Rigidez muscular
  • Paralisia
  • Fraqueza súbita ou dormência em um lado do corpo
  • Fraqueza (perda de força)

Sintomas graves que podem indicar uma condição com risco de vida

Uma creatina quinase elevada pode sinalizar um ataque cardíaco ou outra condição séria. Procure atendimento médico imediato (ligue 911) se você, ou alguém com quem estiver, tiver sintomas graves, incluindo:

  • Dor ou pressão no peito
  • Confusão ou perda de consciência, mesmo por um breve momento
  • Dificuldade para respirar
  • Paralisia
  • Transpiração intensa
  • Irradiando dor para o braço ou rosto
  • Fraqueza súbita ou dormência em um lado do corpo
  • Perda de visão ou alterações na visão

O que causa o aumento da creatina quinase?

Níveis elevados de creatina quinase estão presentes quando há destruição do músculo cardíaco ou esquelético. Os níveis de creatina quinase também podem ser aumentados em lesões cerebrais, como acidente vascular cerebral. A elevação é detectada por meio de um simples exame de sangue.

Causas de creatina quinase elevada

A creatina quinase elevada pode ser causada por doenças, incluindo:

  • Lesão cerebral
  • Delirium tremens (abstinência grave de álcool)
  • Doenças musculares, como dermatomiosite, polimiosite ou distrofia muscular
  • Infarto do miocárdio (ataque cardíaco)
  • Miocardite (infecção da camada média da parede do coração)
  • Rabdomiólise (destruição muscular)
  • Golpe
  • Trauma

Perguntas para diagnosticar a causa da creatina quinase elevada

Para diagnosticar sua condição, seu médico ou profissional de saúde licenciado fará várias perguntas relacionadas à sua creatina quinase elevada, incluindo:

  • Você está experimentando algum outro sintoma?
  • Você tem alguma dor no peito?
  • Você sofreu algum ferimento recente?

Transdução de sinal celular de sabor induzido por adoçante

Michael Naim,. Michael Tal, em Advances in Food and Nutrition Research, 1998

IV ENVOLVIMENTO DE GUSTDUCINA / TRANSDUCINA NA TRANSDUÇÃO DE GOSTO DOCE

Proteínas G, como Gs, Geu, Gq, G14, e a transducina foram identificadas nas papilas gustativas, e uma proteína G específica do sabor, a gustducina, foi clonada por Margolskee e colegas de trabalho (McLaughlin et al., 1992,1993). Recentemente, descobriu-se que a gustducina é expressa nas células intestinais (Hofer et al., 1996). Está intimamente relacionado com as transducinas e ambos ativam um PDE purificado a partir de células gustativas (Kolesnikov e Margolskee, 1995 Ruiz-Avila et al., 1995) de maneira semelhante à ativação da transducina da haste na visão. Espera-se que uma ativação de PDE reduza os nucleotídeos cíclicos celulares, como proposto para a estimulação amarga (Kurihara, 1972 Price, 1973), em vez de aumentar o conteúdo de cAMP por meio da atividade de adenilil ciclase estimulada por açúcar descrita anteriormente. Alternativamente, a ativação de PDE pode suprimir a formação de cAMP celular estimulada por açúcar, desempenhando assim um papel na extinção da resposta de sabor doce. Existem alguns dados que apóiam o papel da gustducina e / ou transducina na transdução de sabor amargo e doce. O sabor amargo denatônio, na presença de membranas de papilas CV bovinas ativou α-transducina, mas não Geuproteína, sugerindo que a redução putativa no cAMP está relacionada com a via PDE em vez da via inibitória da adenilil ciclase (Ruiz-Avila et al., 1995). Em rãs, os adoçantes sem açúcar sacarina e NC-01 parecem estimular a via da transducina-PDE, sugerindo que essa via de transdução doce ocorre em uma subpopulação de células diferente daquela que contém a via da adenilil ciclase, alternativamente em rãs que esses adoçantes estimulam transdução de sabor (Kolesnikov e Margolskee, 1995). Mais importante, Margolskee e colegas de trabalho (Wong et al., 1996) descobriram recentemente que camundongos knockout para a-gustducina (camundongos mutantes nos quais o gene que codifica a subunidade a da gustducina foi eliminado) exibem respostas comportamentais e eletrofisiológicas reduzidas (embora não completamente eliminadas) tanto para o amargo quanto para o doce ( veja o efeito sobre o sabor doce (Fig. 6), mas não os estímulos do sabor salgado ou azedo. Esses resultados sugerem que a gustducina está envolvida na transdução do sabor amargo e doce. Esta conclusão parece contradizer os dados acima mencionados, sugerindo que as vias da adenilil ciclase e PLC medeiam a transdução do sabor doce. No entanto, como foi hipotetizado por Kinnamon (1996), a subunidade α de gustducina pode ativar as vias propostas de transdução de sabor amargo (por exemplo, cAMP reduzido por PDE), enquanto as subunidades βγ podem ativar PLC após estimulação sem açúcar. Tal hipótese está de acordo com dados que indicam dupla sinalização via proteínas G, em que a subunidade α pode envolver uma via, por exemplo, adenilil ciclase (Zhu et al., 1994), enquanto o complexo βγ estimula o PLC (Gierschik e Camps, 1993 Katz et al., 1992). Um problema com os camundongos knockout para α-gustducina é a possibilidade de que as subunidades βγ possam estar em excesso. Nos camundongos nocaute para α-gustducina, o excesso de subunidades βγ pode interferir indiretamente com as subunidades α de outras proteínas G (Kinnamon e Margolskee, 1996 Neer, 1995), levando a respostas prejudicadas de sabor amargo e doce. A gustducina, como já mencionado, também pode desempenhar um papel na extinção do sabor doce, por exemplo, reduzindo o nível de cAMP após ter sido elevado devido ao estímulo do açúcar. Essas questões provavelmente serão resolvidas por medições detalhadas do curso do tempo de segundos mensageiros liberados pelas vias propostas.

FIGO. 6 Respostas do nervo corda do tímpano relativas à estimulação lingual de sabor doce (A, B) e testes de preferência de duas garrafas de 48 horas (adoçante vs água destilada) (C, D) de controle (círculos abertos) e nocaute de a-gustducina (círculos preenchidos ) camundongos.

Reproduzido de Wong et al. (1996) Natureza381, 796-800, por gentil permissão da Macmillan Magazines Ltd.


Por que a proteína quinase C ativada por meios diferentes tem efeitos diferentes? - Biologia

C2006 / F2402 '15 ESBOÇO DA PALESTRA # 14

(c) 2015 Dra. Deborah Mowshowitz, Columbia University, Nova York, NY. Última atualização em 29/03/2015 12:57.

Folhetos: 14A - Sinalização - GPCRs, proteínas G e cAMP
14B - Homeostase - Vista gangorra para regulação de glicose e temperatura

Estaremos cobrindo muito sobre hormônios. Um hipertexto de endocrinologia com algumas animações está em
http://arbl.cvmbs.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/index.html

I. Como funcionam os receptores de superfície celular (transmembrana)? (Veja 13A). Este tópico foi apresentado na aula anterior e resumido na Aula nº 13, Tópico VI. Pode não ser abordado em aula. Os itens com * não foram incluídos nas notas anteriores.

A. O problema da transdução de sinal: como um sinal extracelular produz uma resposta usando um receptor de superfície celular?

1. O sinal se liga ao domínio extracelular do receptor

2. A ligação causa uma mudança na conformação do domínio intracelular.

B. Tipos de receptores de superfície celular que não são canais

  • Primeiro mensageiro = a própria molécula de sinal pode permanecer lado de fora a célula (se o sinal for solúvel em água).
  • Segundo mensageiro = pequena molécula gerada dentro a célula que ativa ou inibe proteínas.

2. Tipo 2: Receptores Enzimáticos - Não ligados às proteínas G. Isso será discutido com mais detalhes posteriormente, quando chegarmos ao ciclo celular e ao câncer. Aqui estão alguns recursos para comparação com GPCRs.

uma. Muitos são (ou estão ligados a) proteínas quinases. Além de extracelular, domínio de ligação de ligante, tem um domínio de quinase intracelular ou interage com uma quinase intracelular (quando ativada).

b. Tipo mais conhecido: Receptor Tirosina Quinases - transfere fosfatos do ATP para as cadeias laterais da tirosina.

c. Terminologia: Os receptores tirosina quinases são geralmente chamados de RTKs ou receptores ligados a TK.

d. Significância Médica - Alguns tratamentos anticâncer muito eficazes bloqueiam o crescimento das células cancerosas ao inibir um tipo de RTK. (Exemplo: Glivec.)

e. Para que eles são receptores? Muitos fatores de crescimento usam receptores ligados a TK ou receptores relacionados. (Veja a tabela 14-3 de Becker se você estiver curioso).

* f. Estrutura: Normalmente são proteínas de passagem única que se agregam em dímeros quando ativadas.

* g. Como eles funcionam? Eles geralmente geram cascatas de modificações, mas geralmente não usam segundos mensageiros. Se você quiser ver um exemplo, consulte os figos de Sadava. 7,6 e 7,10 (7,7 e 7,12). Não vamos entrar em detalhes sobre como eles funcionam por enquanto.


II. Papel das proteínas G e 2os mensageiros na sinalização

A. Quais são as propriedades importantes das proteínas G? Veja Becker fig. 14-5, Folheto 14A.

  • A proteína G é ativada em resposta a algum sinal.
  • A proteína G é ativada despejando GDP e captando GTP.
  • A proteína G NÃO é ativada pela fosforilação do GDP ligado ao GTP.
  • A ativação é chamada de troca GDP / GTP - mais detalhes abaixo

b. Inativação: A proteína G se inativa catalisando a hidrólise de GTP em GDP.

c. Por que é uma troca? A proteína G não permanece ativa por muito tempo. & quotDesligar-se. & quot

B. Caminho Típico - Papel na sinalização (consulte também o folheto 14A, painel do meio)

ligante (primeiro mensageiro) se liga fora da célula ativar o receptor na membrana ativar a proteína G na membrana ativar a enzima alvo na membrana gerar pequena molécula (2º mensageiro) dentro da célula

uma. Terminologia: Tenha cuidado para não confundir proteínas G (ativadas por receptores) e GPCRs (os receptores reais na membrana).

b. Localização: O ligante (primeiro mensageiro) se liga ao domínio extracelular de seu receptor. Os eventos restantes estão dentro da célula.

c. Resposta: A ação do 2º mensageiro (explicada abaixo) leva a uma resposta específica em cada tipo de célula responsiva. Respostas típicas:

(1) liberação de glicose do armazenamento no fígado em resposta à epinefrina.

(2) síntese e liberação de TH (hormônio da tireoide) da glândula tireoide em resposta ao TSH (hormônio estimulador da tireoide)

C. O que são segundos mensageiros? Como eles se encaixam? Veja o folheto 14A ou Sadava fig. 7,7 (7,8). Mais detalhes e exemplos são cobertos abaixo.

  • Proteína G ativa (subunidade) & # 8594 se liga a & amp ativa a enzima na (ou associada a) membrana.
  • A enzima ativada & # 8594 gera um segundo mensageiro, no citoplasma e / ou membrana.
  • Os detalhes da via do cAMP estão abaixo. Veja Becker fig. 14-7 ou figs Sadava. 7,12 (7,14).
  • Iremos chegar ao caminho IP3 mais tarde. Se você estiver curioso, veja Becker fig. 14-10 ou Sadava fig. 7,13 (7,15).

III. Como funcionam as proteínas G? Mais detalhes.

A. Ativação e Inativação de Proteínas G em Geral - Consulte o folheto 14A

1 . Reações de ativação & amp inativação

uma. Reação de Ativação (Troca GTP / PIB, NÃO fosforilação do PIB, o GTP substitui o PIB):

Proteína-GDP (inativo) + GTPProteína-GTP (ativo) + PIB

b. Reação de Inativação (hidrólise do GTP ligado ao PIB):

Proteína-GTP (ativo)Proteína-GDP (inativo) + fosfato.

c. Geral: O GTP desloca o GDP, ativando a proteína G O GTP é então hidrolisado (geralmente rapidamente), retornando a proteína G ao seu estado inativo.

(1). Efeito líquido no GTP - hidrólise do GTP: GTP (+ água)PIB + fosfato

(2). InternetEfeito na proteína G - nenhum: A proteína é temporariamente ativada, mas depois inativada. No entanto, a proteína passa de inativa para ativa e de volta para inativa - atua como um interruptor.

d. Terminologia. Como o resultado geral é que o GTP é hidrolisado em GDP, as proteínas G são algumas vezes chamadas de & quotGTPases. & Quot.

2. O que dispara a ativação?

uma. Caso Geral: Ligação de uma proteína chamada GEF (Gnucleotídeo de uanina Exchange Fator) faz com que o PIB diminua e o GTP se vincule.

b. Na sinalização: GPCR = GEF ativado. A ligação do receptor ativado à proteína G desencadeia a ativação da proteína G (causa perda de GDP).

3. O que desencadeia a inativação?

uma. A própria proteína G tem atividade enzimática - catalisa a inativação (hidrólise).

b. Não é necessário gatilho - a hidrólise do GTP em GDP ocorre automaticamente.

c. Outras proteínas podem aumentar a velocidade de hidrólise. Eles são chamados de proteínas RGS (Reguladores de G proteína Signaling) ou GAPs (GTPase UMAestimulante Proteínas).

4. Como as proteínas G se comparam às quinases? Veja a tabela abaixo.

B. Tipos de proteínas G

1. Subunidades - Proteínas G comuns são triméricas = eles têm 3 subunidades.

uma. G prot inativo = heterotrímero de alfa, beta, gama

b. A separação ocorre na ativação: Na ativação, a subunidade alfa (com o GTP) se separa das outras 2 subunidades.

c. Qualquer parte pode ser o efetor que realmente atua no alvo - alfa, ou beta + gama, pode atuar como ativador ou inibidor da proteína alvo.

d. A hidrólise causa reassociação. A hidrólise de GTP em GDP faz com que alfa se reassocie com outras subunidades & # 8594 heterotrímero inativo

2. Pequenas proteínas G - a serem discutidas mais adiante quando chegarmos ao ciclo celular e ao câncer. Para referência:

uma. Estrutura: As proteínas G pequenas não têm subunidades.

b. Exemplo: a proteína chamada ras - importante no controle do crescimento, muitas células cancerosas têm um ras superativo.

c. Papel da troca GTP / PIB: São ativados pela troca GTP / GDP e inativados pela hidrólise do GTP em GDP, como acima.

d. Não são ativados por GPCRs diretamente (outras proteínas adaptadoras de 'intermediário' estão envolvidas)

3 . Quantas proteínas G?

uma. Existem muitas proteínas G diferentes. As proteínas G estão envolvidas em um grande número de processos celulares, não apenas na sinalização. (Ignoramos sua importância até agora. Consulte Becker para obter detalhes e muitos exemplos.)

b. As proteínas G ativas podem ser inibidoras ou estimuladoras.

c. Método de ação: As proteínas G ativadas atuam ligando-se e ativando (ou inibindo) outras enzimas / proteínas alvo.

d. Terminologia: As diferentes proteínas G triméricas são geralmente conhecidas como Gp, Gq Geu, Gs etc. (Os livros diferem quanto aos detalhes de nomenclatura.)

C. Para referência: Comparação de proteínas quinases, proteínas quinases receptoras e proteínas G amp triméricas

Proteína Catalisa O que é adicionado à proteína alvo? Quem obtém o P ou GTP? Quão inativado?
Proteína quinase Proteína + ATP & # 8594 ADP + proteína-P Fosfato Normalmente um dif. proteína Remoções separadas de fosfatase P
Trimérico
Proteína G
Troca e hidrólise como descrito acima. GTP Em si Hidrolisa GTP em PIB (por si só)
Receptor Protein Kinase ** Proteína + ATP & # 8594 ADP + proteína-P Fosfato Geralmente subunidade separada do self Remoções separadas de fosfatase P

** As proteínas quinases receptoras têm um domínio de ligação de ligante extracelular e um domínio de quinase intracelular (ou de ligação de quinase). As quinases comuns geralmente adicionam fosfatos a outras proteínas. As cinases receptoras geralmente adicionam fosfatos a si mesmas. Para obter um exemplo, consulte Sadava fig. 7,6 (7,7)

Experimente os problemas 6-1 e amp 6-2. Experimente também o problema 6-24 na edição '15. (A página de correções possui um link para problemas adicionados em '15.)

4. Um exemplo de um segundo mensageiro - cAMP e amp seu alvo (PKA) Veja o folheto 14A ou Becker fig. 14-7.

A. O que é cAMP? O segundo mensageiro mais famoso. Consulte o folheto 14A ou Becker 14-6 para ver a estrutura.

B. Como o nível de cAMP é regulado? O que isso faz?

1. Como o cAMP é feito e o amplificador degradado?

uma. A adenil ciclase (AC) catalisa a formação de cAMP a partir do ATP. Veja a apostila e Becker fig. 14-6 ou Sadava fig. 7,12 (7,14).

b . cAMP é hidrolisado por fosfodiesterase (PDE)

2. O que o cAMP faz? Consulte a tabela 14-1 de Becker e o folheto de amperagem 14A.

uma. AMPc se liga e ativa a proteína quinase A = PKA .

b. PKA adiciona fosfatos a outras proteínas.

(1) As proteínas alvo (substratos) variam - depende de quais proteínas (substratos) estão presentes na célula-alvo.

(2) Os efeitos variam- A fosforilação por PKA pode ativar ou inibir a proteína alvo.

(3) Terminologia- PKA também é chamado ccíclico UMADependente de MP protina kinase = cAPK. Veja Becker fig. 14-8.

3. Como o sistema de sinal é ligado?

uma. Sinal / hormônio se liga ao receptor.

b. Receptor ativado (GPCR) atua como GEF e ativa a proteína G.

c. A proteína G ativa a adenil ciclase (também chamada de adenil ciclase).

4. Como o sistema de sinalização desliga quando o sinal / hormônio sai?

uma. O cAMP existente tem vida curta - é hidrolisado pela fosfodiesterase (PDE) em 5 'AMP comum.

b. A síntese de novo cAMP pára (quando o sinal é removido). AC (adenil ciclase) torna-se inativo.

(1) A proteína G não permanece ativada por muito tempo: A proteína G ativada hidrolisa seu próprio GTP & # 8594 GDP (& # 8594 proteína G inativa).

(2) A proteína G inativada não ativa mais a AC.

c. Na ausência de cAMP, a ação das quinases é interrompida e / ou revertida

(1) PKA torna-se inativado

(2) Fosfatases tornam-se ativas - remove os fosfatos adicionados pelas quinases, revertendo o efeito PKA.

C . Como os hormônios atuam por meio do AMPc? (consulte também o folheto 14A, painel do meio)

1. O caminho do ligando & # 8594 PKA é o mesmo *. As etapas são as seguintes:

uma. O ligante (hormônio ou outro) se liga ao receptor, ativando o receptor.

b. O receptor ativado ativa a proteína G.

c. A proteína G ativa a adenil ciclase. (Mas veja a nota em *.)

d. Adenil ciclase catalisa a produção de cAMP

e. cAMP ativa PKA

f. PKA fosforila proteínas alvo.

g. Tecidos diferentes podem responder de maneira diferente ao mesmo hormônio - veja abaixo.

* Observação: isso se aplica às proteínas G que ativam a adenil ciclase. Existem várias proteínas G - algumas inibem a adenil ciclase e algumas afetam diferentes enzimas e causam (ou inibem) a produção de diferentes segundos mensageiros.

2. Exemplo # 1: TSH (hormônio estimulador da tireóide) - afeta a glândula tireóide.

uma. Por que o TSH afeta apenas a tireoide? Apenas a glândula tireóide tem receptores de TSH.

b. Geração do 2º mensageiro Em resumo, o TSH desencadeia a síntese de cAMP

TSH (primeiro mensageiro) se liga ativar GPCR na membrana ativar a proteína G na membrana ativar a enzima na membrana (adenil ciclase) gerar molécula pequena (2º mensageiro) dentro da célula = cAMP

c. Função do 2º mensageiro (cAMP): cAMP ativa PKA PKA fosforila (e ativa) enzimas necessárias para produzir o hormônio da tireóide.

acampamento ativar a proteína quinase (PKA) no citoplasma fosforilar enzimas alvo estimular várias etapas na síntese e liberação de TH

d. Resposta geral: Hormônio estimulador da tireoide (TSH) - promove a liberação do hormônio da tireoide (HT) pela glândula tireoide. Será discutido com mais detalhes quando fizermos um resumo dos principais hormônios.

e. Terminologia: Tenha cuidado para não confundir TSH e TH.

3. Por que se preocupar com todas essas etapas?

uma. Amplificação. Muitas etapas envolvem amplificações. Por exemplo, uma molécula de Adenil ciclase ativa pode gerar muitas moléculas de cAMP e uma molécula de PKA pode fosforilar muitas moléculas de suas enzimas alvo. Para um exemplo das possibilidades de uma cascata de amplificação, veja Becker fig. 14-3 ou Sadava fig. 7,18 (7,20). Os dois textos concordam em um alto nível de amplificação, mas não concordam com os números exatos.

b. O exemplo clássico. O exemplo usual desse tipo de cascata de modificação é a quebra do glicogênio, estimulado pelo hormônio epinefrina (adrenalina), que é o exemplo da fig. Becker. 14-3, e é explicado em mais detalhes abaixo (exemplo # 2).

4. Exemplo # 2 - Epinefrina - efeitos na regulação do metabolismo do glicogênio:

uma. Quando a epinefrina é secretada? Em resposta a uma crise. Ele desencadeia a reação de 'lutar ou fugir'.

b. História: Este foi o primeiro caso de regulação pelo cAMP a ser descoberto.

c. Como funciona a epinefrina? A epinefrina se liga a um receptor (GPCR) que ativa a AC e isso desencadeia a síntese de AMPc e ativação de PKA.

d. PKA fosforila muitas enzimas envolvidas no metabolismo do glicogênio. Efeitos da fosforilação:

(1). Estimula a degradação do glicogênio - as enzimas para a degradação do glicogênio em glicose-fosfato são estimulado por fosforilação.

(2) Inibe a síntese de glicogênio -- as enzimas para a síntese de glicogênio são inibido por fosforilação.

(3). Detalhes:Se você estiver interessado nos detalhes, consulte Sadava fig. 7.18 (7.20) ou Becker figs.14-22 (14-25) e amp 6-17, ou o folheto em http://www.columbia.edu/cu/biology/courses/c2006/handouts12/glycogen09.pdf.

e. Qual é o resultado líquido? O glicogênio é decomposto para fornecer energia para lidar com uma situação estressante.

Experimente os problemas 6-8 e amp 6-9. Experimente também o problema 6-25 na edição '15. (A página de correções possui um link para problemas adicionados em '15.)

  • O receptor atua em combinação com outras proteínas, para se ligar a diferentes EREs - diferentes genes afetados

  • O efeito da ligação ao ERE não é necessariamente o mesmo (inibição vs ativação).

  • No músculo, o lactato pode ser liberado para o sangue.

  • No fígado, a glicose pode ser liberada no sangue.

  • Por que o resultado é diferente? O fígado contém fosfatase para G-6-P e o músculo não. (Enzimas adicionais também diferem.)

(4). Princípio geral - o efeito final depende de todas as proteínas presentes na célula, não apenas dos receptores ou alvos imediatos.

(5). Mecanismo de ação hormonal - A etapa que é afetada pode ser diferente - no exemplo # 1, a transcrição é afetada no exemplo # 2 a atividade da enzima é afetada.

b. Diferentes hormônios podem desencadear o mesmo via de sinalização na mesma célula

(1). Como? Epi. (Epinefrina) e amp glucagon se ligam a diferentes receptores, mas ambos os receptores ativam a mesma proteína G e desencadeiam a mesma série de eventos & # 8594 cAMP & # 8594 etc., portanto, podem obter a mesma resposta a ambos os hormônios em mesmo tecido (se ambos os receptores estiverem presentes).

(2) Porque? Dois hormônios controlam o mesmo processo (metabolismo do glicogênio) para propósitos diferentes - Epi para responder ao estresse do glucagon para responder ao baixo nível de açúcar no sangue (manter a homeostase - detalhes abaixo ou na próxima vez).

Pergunta: Uma vez que ambos os hormônios desencadeiam o mesmo caminho, qualquer célula que responde a um hormônio responderá ao outro hormônio?

Tente o problema 6-11.


V. Como a sinalização é usada para manter a homeostase? Como um componente do meio interno é regulado?

A. Princípio Geral - A homeostase é mantida por feedback negativo

  • Na fisiologia, feedback negativo e positivo são definidos como acima. Para fb negativo, não importa se as correções são obtidas por inibição (desligando o aquecedor interrompendo a produção de glicose) ou aceleração (ligando o ar condicionado, aumentando a captação de glicose do sangue).

  • Em bioquímica, feedback negativo geralmente significa inibição de uma etapa anterior (& amp positivo fb geralmente significa ativação).

  • Na fala normal em inglês, feedback positivo e negativo são usados ​​de uma terceira maneira. Fb positivo significa comentários positivos e complementares, enquanto fb negativo significa comentários críticos e negativos. Fb positivo significa que o ouvinte gostou fb negativo. significa que ele / ela não o fez.

  • 'Effector' também é usado de forma diferente em fisiologia e bioquímica, veja abaixo.

B. Exemplo # 1 - Regulação dos níveis de glicose no sangue. A visão da gangorra. Consulte o folheto 14B ou Sadava fig. 51,17 (51,18). O figo. na 9ª edição não é uma gangorra, mas o ponto é o mesmo.

1. Ter uma variável regulada - nível de glicose no sangue.

2. Precisa de um sensor (ou receptor) - para medir os níveis de "variável regulada" (glicose). Aqui, o sensor está no pâncreas.

3. Precisa (m) de efetor (es) - para controlar os níveis da variável regulada (glicose) - geralmente tem um ou mais efetores que respondem de maneiras opostas. Nesse caso, os efetores da captação de glicose são o fígado, o tecido adiposo e o efetor do músculo esquelético para a liberação de glicose é o fígado.

Nota sobre a terminologia: em fisiologia, & quoteffector & quot geralmente significa & quota tecido ou órgão (como músculo ou fígado) que realiza uma ação e, portanto, produz um efeito. ”Neste exemplo, os efetores = órgãos que agem para aumentar ou diminuir a glicose no sangue. Em biologia molecular, o termo & quotfetor & quot é geralmente usado para significar & quot modulador da função da proteína. & Quot Um modulador = uma pequena molécula (como um indutor, ativador enzimático, etc.) que se liga a uma proteína, altera a forma e / ou função do proteína, e assim gatilhos um efeito.

4. Tenha um ponto de ajuste - o nível que a variável regulada (glicose no sangue) deve estar. O ponto de ajuste às vezes também é usado para significar o nível no qual as correções (para aumentar ou diminuir o valor) são ativadas.

Na maioria dos casos, não há diferença significativa entre essas duas definições de ponto de ajuste. Em alguns casos, o valor desejado (primeira definição) e o valor no qual as correções ocorrem (segunda definição) podem ser diferentes. Por exemplo, pode haver dois pontos de corte - superior e inferior, que abrangem o nível desejado de uma variável regulada. Nos níveis acima ou abaixo dos respectivos pontos de corte, as mensagens são enviadas aos efetores apropriados para a tomada de ações corretivas. O termo & quotcritical values ​​& quot é algumas vezes usado em vez de & quot points & quot para descrever o (s) ponto (s) de corte.

5. Sinalização - precisa de algum sistema de sinal para conectar o (s) sensor (es) e o (s) gerador (s) de efeitos. Pode ser nervoso e / ou hormonal. Neste caso, o sinal primário (mas não apenas) é hormonal e os hormônios primários amp (sinais) são insulina e glucagon amp.

6. Operação de feedback negativo - o sistema responde a negar desvios do ponto de ajuste. Caracteristicas importantes:

uma. Funciona para estabilizar os níveis de glicose no sangue (a variável regulada)

b. O sistema é autocorretivo - Desvios em qualquer direção (se a glicose no sangue estiver muito alta ou muito baixa) são corrigidos.

c. Existem duas ações opostas por efetores, não apenas uma.

(1). Se [G] ficar muito alto, os efetores retiram G do sangue. (metade superior do diagrama gangorra)

(2) Se o sangue [G] ficar muito baixo, o efetor libera G para o sangue. (metade inferior do diagrama gangorra)

d. Importante: o feedback fisiológico negativo nem sempre é inibição. No feedback negativo, os desvios do ponto de ajuste podem ser corrigidos acelerando um processo (como a captação de glicose) ou desacelerando um processo (como a quebra de glicogênio em glicose). Portanto, o desvio do ponto de ajuste em qualquer direção pode ser corrigido acelerando, não inibindo, um processo. Por exemplo:

(1). Se o sangue [G] subir, a captação do sangue aumenta. Nesse caso, um aumento na captação de glicose é usado para ajudar diminuir o desvio do ponto de ajuste. (Observe que este problema também pode ser corrigido por decrescente quebra de glicogênio.)

(2) Se o sangue [G] cair,a liberação no sangue aumenta. Nesse caso, um aumento na liberação de glicose é usado para ajudar diminuir o desvio do ponto de ajuste. (Observe que este problema também pode ser corrigido por decrescente síntese de glicogênio.)

(3). Em ambos os casos, seja o desvio positivo ou negativo (acima ou abaixo do ponto de ajuste), o desvio pode ser reduzido aumentando um processo ou inibindo outro.

7. Resultado líquido - a variável regulada ([G] no sangue) não é constante, mas permanece próxima ao ponto de ajuste.

Veja o problema 5-1 e amp 5-2 a e amp b.

C. Exemplo # 2 - Regulação da temperatura corporal (em humanos) - a visão gangorra (apostila 14B)

1. Observe que muitos recursos são iguais aos do caso da glicose. (Você pode listá-los ??)

2. Recursos não encontrados no caso de glicose:

uma. Vários sensores em lugares diferentes (para temperatura do núcleo e da pele). Como integrar várias entradas?

b. Natureza do Sinal - Os sinais são neuronais, não hormonais

c. Centro Integrativo (IC) = termostato em Sadava fig. 40,2 (10ª ed)

(1). Papel do IC: Compara o ponto de ajuste com o valor real e envia a mensagem apropriada para os efetuadores.

(2) Tipo de IC

(uma). A função sensor / IC pode ser combinada, como no exemplo da glicose.

(b). IC separado necessário se houver vários sensores, como neste caso. IC coordena informações de entrada de vários sensores

(3). Neste exemplo, IC = hipotálamo (HT)


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Por que a proteína quinase C ativada por meios diferentes tem efeitos diferentes? - Biologia

C2006 / F2402 '06 ESBOÇO DA PALESTRA # 12

(c) 2006 Dra. Deborah Mowshowitz, Columbia University, Nova York, NY. Última atualização 27/02/2006 11h55.

Apostilas: 12A (proteínas G e segundos mensageiros de amp) e amp 12 B (como a epinefrina controla a quebra de glicogênio)

I. Propriedades dos receptores intracelulares (e seus ligantes lipossolúveis). Consulte Purves 15.8 (15.9)

A. Todos esses receptores são semelhantes - Todos os membros da mesma família de genes / proteínas

B. Todos esses receptores são fatores de transcrição

1. Efeito na transcrição. Alguns ativam e outros reprimem a transcrição.

2. HRE - elementos de resposta hormonal

  • Todos os receptores intracelulares ligam-se a elementos reguladores de ação cis a montante do início da transcrição.
  • Local de ligação para o receptor / TF geralmente denominado elemento de resposta hormonal ou HRE.
  • HREs são geralmente proximais ao promotor central - podem ser considerados parte do promotor, ou como locais separados a montante proximais.

C. Que tipo de ligantes usam esses receptores?

1. Ligantes lipossolúveis - Esteróides, tiroxina, retinóides (vitamina A) e vitamina D.

2. Ligantes lipossolúveis não podem ser armazenados - deve ser feito de precursores solúveis, conforme necessário.

D. Esses receptores têm (pelo menos) três domínios

1. Domínio de ligação de DNA - liga-se a HRE (HRE diferente para cada hormônio diferente)

2. Domínio de ligação do ligando - se liga a esteróides específicos (ou tiroxina, etc.)

3. Domínio de ativação (ou inibição) da transcrição - também chamado de domínio transativador (para um ativador). Liga-se a outras proteínas e ativa ou inibe a transcrição.

4. Outros domínios - Os receptores também precisam de NLS e região que permite a dimerização - estes podem ser separados ou incluídos nos domínios listados acima.

E. O que (geralmente) acontece quando os receptores ligam seus ligantes (= os receptores são ativados?)

  • Os receptores de esteroides são geralmente homodímeros encontrados no citoplasma (sem o ligante) movem-se para o núcleo quando o ligante se liga.
  • Outros receptores (para vit. D, TH, ácido retinóico) são heterodímeros encontrados no núcleo ativados quando o ligante se liga

F. Exemplo - Estrogênio (um esteróide)

1. Mecanismo Básico . E & # 8594 se liga a receptores de estrogênio & # 8594 complexo se liga a elementos de resposta de estrogênio em regiões reguladoras de genes alvo & # 8594 transcrição de alguns genes ativada transcrição de outros reprimidos.

2. Exemplo de algumas proteínas controladas por E - controla a produção de receptores para outros hormônios. Por exemplo, durante a gravidez controla a produção de receptores de oxitocina (no útero) e prolactina (na mama). A ocitocina controla as contrações do parto, a prolactina controla a produção de leite:

uma. No útero: ligação de estrogênio & # 8594 ativa transcrição do gene para receptores de oxitocina & # 8594 produção de novos receptores para oxitocina = regulamento de receptores de oxitocina. Receptores necessários para permitir a resposta ao sinal de contração (oxitocina) & # 8594 contrações & # 8594 nascimento.

b. Na mama: ligação de estrogênio & # 8594 inibe transcrição do gene para receptores de prolactina & # 8594 desregulação de receptores de prolactina no nascimento, o nível de estrogênio cai e a inibição para & # 8594 a transcrição do gene para receptores de prolactina & # 8594 síntese de receptores de prolactina & # 8594 resposta ao sinal de lactação (prolactina).

  • Todas as células (exceto o sistema imunológico) têm os mesmos locais reguladores de ação cis - os mesmos HREs, intensificadores, etc.
  • São os fatores de ação trans e os receptores de hormônio amp que variam, não os locais reguladores de ação cis.
  • Todas as células têm os mesmos genes para FTs, receptores etc., mas diferentes genes são produzidos em diferentes células.

Outros exemplos de como os hormônios podem dar resultados diferentes em tecidos diferentes serão discutidos abaixo e / ou na próxima vez. Em geral, o que qualquer hormônio faz depende da combinação de proteínas (enzimas, FTs, etc.) já na célula-alvo.

Experimente o problema 6-19.

II. Como funcionam os receptores transmembrana (usando proteínas G)?

A. Idéia Básica de Transdução de Sinal - Precisa de algum processo para transformar um sinal extracelular em um sinal intracelular. Uma maneira comum de fazer isso: usando uma proteína G e um segundo mensageiro. O papel da proteína G é discutido primeiro abaixo e, em seguida, o papel do segundo mensageiro.

B. Qual é o papel das proteínas G na transdução de sinal? Um caso típico (consulte o folheto 12A): O sinal se liga ao receptor fora da célula (sinal extracelular = primeiro mensageiro) & # 8594 ativa a proteína G & # 8594 ativa a enzima alvo & # 8594 produz o sinal dentro da célula (sinal intracelular = 2º mensageiro = cAMP neste caso) & # 8594 se liga para e ativa outras enzimas (proteína quinase A neste caso) & # 8594 ativa / inibe outras enzimas, etc. Mais sobre 2 mensageiros abaixo.

C. O que são proteínas G? Propriedades das proteínas G (Ver Becker fig. 14-5 (10-4))

1. Catalisar troca GTP / PIB (seguido por hidrólise de GTP - & gt GDP)

uma. Ativação (troca):

Proteína-GDP (inativo) + GTP ----- & gt Proteína-GTP (ativo) + PIB

b. Inativação (hidrólise):

Proteína-GTP (ativa) ----- & gt Proteína-GDP (inativa) + fosfato.

c. Geral: GTP desloca GDP, ativando a proteína G GTP é então hidrolisado (geralmente rapidamente), retornando a proteína G ao seu estado inativo.

d. Terminologia. Como o resultado geral é que o GTP é hidrolisado em GDP, as proteínas G são algumas vezes chamadas de & quotGTPases. & Quot.

2. Subunidades - As proteínas G comuns são triméricas = têm 3 subunidades.

uma. G prot inativo = heterotrímero de alfa, beta, gama

b. Na ativação, a subunidade alfa (com o GTP) se separa das outras 2 subunidades.

c. Qualquer parte - alfa ou beta + gama - pode ser a parte & quotativa & quot - atua como ativador ou inibidor do alvo

d. A hidrólise de GTP em GDP faz com que alfa se reassocie com outras subunidades & # 8594 heterotrímero inativo

e. As proteínas G triméricas (ao contrário das proteínas G pequenas) catalisam Ambas Troca GTP / GDP e hidrólise GTP.

uma. Estrutura: pequenas proteínas G não têm subunidades.

b. Um exemplo: a proteína chamada ras - importante nos detalhes do controle do crescimento, será explicada mais tarde. Muitas células cancerosas têm ras superativados.

c. Ativação: pequenas proteínas G precisam de outras proteínas para catalisar a adição / troca de GTP - não podem trocar GTP por GDP (e serem ativadas) sem a ajuda de outras proteínas

d. Inativação: pequenas proteínas G podem se inativar catalisando a hidrólise do GTP. No entanto, proteínas adicionais são freqüentemente usadas para acelerar a hidrólise.

4. O que as proteínas G ativadas fazem?

uma. Existem muitas proteínas G diferentes. As proteínas G estão envolvidas em um grande número de processos celulares, não apenas na sinalização. (Ignoramos sua importância até agora. Consulte Becker para obter detalhes e muitos exemplos.)

b. As proteínas G ativas podem ser inibidoras ou estimuladoras.

c. As proteínas G ativadas atuam ligando-se e ativando (ou inibindo) outras enzimas / proteínas alvo

d. Terminologia: as diferentes proteínas G são geralmente conhecidas como Gp, Gq Geu, Gs etc. (Os livros diferem quanto aos detalhes de nomenclatura.)

e. Alvos: as proteínas G envolvidas na sinalização geralmente ativam enzimas que geram segundos mensageiros (ver Purves 15.7 (15.8)) ou canais iônicos abertos / fechados. Mais detalhes abaixo e / ou na próxima vez.

5. Comparação de proteínas quinases, proteínas G triméricas (comuns) e proteínas G pequenas

Proteína Catalisa O que é adicionado à proteína alvo? Proteína Alvo Primário Quão inativado?
Proteína quinase Proteína + ATP & # 8594 ADP + proteína-P Fosfato Auto (geralmente subunidade separada) ou dif. proteína Remoções separadas de fosfatase P
Trimérico
Proteína G
Troca e hidrólise como descrito acima. GTP Em si Hidrolisa GTP em PIB (por si só)
Proteína G pequena Hidrólise de GTP conforme descrito acima. GTP Ela mesma precisa de um prot separado. para ativação O mesmo que acima

Experimente o problema 6-2.

D. Como as proteínas G ativadas produzem segundos mensageiros? (Veja o folheto 12A) ou Purves 15.7 (15.8)

1. Ideia Geral : Proteína G ativa (subunidade) & # 8594 se liga a & amp ativa a enzima na (ou associada a) membrana & # 8594 gera um segundo mensageiro no citoplasma. (Ver Becker fig. 14-7 (10-6) ou Purves 15.7 (15.8) e amp 15.10 (15.12) para a via cAMP Becker fig. 14-10 (10-9) ou Purves 15.11 (15.13) para IP3 etc.)

2. Os segundos mensageiros usuais - veja o folheto 12A para estruturas e modo de ação

2º Mensageiro De onde isso vem? Como é feito?
acampamento ATP por ação da adenil ciclase
DAG e amp IP3 membrana lipídica por ação da fosfolipase C
Ca ++ Ca ++ armazenado em ER (ou extracelular) abrindo canais (em ER / montagem de plasma)

III. Um exemplo de um segundo mensageiro - cAMP e amp seu alvo (PKA) (consulte o folheto 12A)

A. Como o nível de cAMP é regulado? O que isso faz?

1. Como é feito o cAMP?

uma. A proteína G ativa a adenil ciclase (AC)

b. cAMP feito de ATP pela adenil ciclase (também chamada de adenilil ciclase) para a estrutura do cAMP, ver folheto e Becker fig. 14-6 (10-5) ou Purves 15.10 (15.12).

uma. O cAMP liga-se e ativa a proteína quinase A = PKA. (Também chamado ccíclico UMADependente de MP protina kinase = cAPK)

b. PKA adiciona fosfatos a outras proteínas

(1). A fosforilação por PKA pode ativar ou inibir a proteína alvo (alvo = substrato de PKA)

(2) A ação PKA pode modificar outras quinases / fosfatases e iniciar uma cascata

(3). O resultado final varia. Depende de quais quinases e fosfatases naquele tecido são alvos (substratos) de PKA e / ou das outras quinases / fosfatases (no final da cascata). Veja o exemplo abaixo.

2. Como o sistema de sinalização desliga quando o hormônio sai?

uma. A proteína G não permanece ativada por muito tempo: a proteína G ativada hidrolisa seu próprio GTP & # 8594 GDP (& # 8594 proteína G inativa).

b. cAMP tem vida curta - é hidrolisado pela fosfodiesterase (PDE)

c. Na ausência de cAMP, PKA torna-se inativado e as fosfatases são ativas para reverter os efeitos das quinases.

B. Como os hormônios atuam por meio do AMPc?

1. O mesmo hormônio pode ter efeitos diferentes em tecidos diferentes usando cAMP.

uma. Um exemplo:

(1). No músculo esquelético: a epinefrina causa a degradação do glicogênio.

(2) No músculo liso do pulmão: a epinefrina causa relaxamento muscular.

b. Por que isso faz sentido?

(1). A adrenalina (também chamada de adrenalina) é produzida em resposta ao estresse.

(2) Em resposta ao estresse, é necessário "mobilizar" a glicose - liberá-la do armazenamento para que possa ser decomposta para fornecer energia. Portanto, é necessário aumentar a degradação do glicogênio (e diminuir a síntese de glicogênio) no músculo (e fígado).

(3). Em resposta ao estresse, precisa respirar mais profundamente. Portanto, precisa de músculo liso ao redor dos tubos que transportam o ar (bronquíolos) para relaxar.

c. Como isso é possível? Em alguns casos, diferentes receptores ou segundos mensageiros podem estar envolvidos, como exemplos abaixo e / ou da próxima vez. No entanto, neste caso, são usados ​​os mesmos receptores, mesmo 2º mensageiro (cAMP). (Solução a ser discutida em aula. Compare os diferentes efeitos do estrogênio em diferentes tecidos-alvo.)

2 . Como isso funciona em nível molecular - um exemplo específico: Regulação da quebra e síntese de glicogênio em resposta à epinefrina. (Veja o folheto 12B & amp Purves fig. 15.15 (15.17) ou Becker figs. 14-24 (10-25) e amp 6-17 (6-18).

uma. Quando o hormônio está presente: o hormônio ativa a PKA (proteína quinase A ou proteína quinase dependente de cAMP) através da via explicada acima:

epinefrina ---- & gt receptor ---- & gt G prot ---- & gt Adenil ciclase ---- & gt cAMP ---- & gt PKA.

b. PKA inicia uma cascata que ativa a glicogênio fosforilase e inativa a glicogênio sintetase. Portanto, o glicogênio se decompõe em glicose. (Para a eficácia da cascata, consulte Becker fig. 14-3.)

PKA ---- & gt ativa a fosforilase quinase ---- & gt ativa a fosforilase ---- & gt degrada o glicogênio

PKA ---- & gt noativa a glicogênio sintetase

c. Quando o hormônio está ausente, o AMPc é degradado, a PKA não é ativa e as fosfatases revertem os efeitos da PKA. O resultado é ativar a glicogênio sintetase e inativar a glicogênio fosforilase. Portanto, a glicose é polimerizada, e há síntese de glicogênio

Fosfatases ---- & gt ativam a glicogênio sintetase ---- & gt síntese de glicogênio a partir da glicose.

Fosfatases noativar fosforilase quinase e amp fosforilase

d. Ter dois processos controlados - a síntese de glicogênio e o sistema de degradação garantem que apenas um funcione de cada vez.

Experimente os problemas 6-6 a 6-8 e amp 6-10.

4. Um segundo mensageiro diferente

A. O mesmo hormônio pode gerar efeitos diferentes (em células diferentes) usando diferente segundos mensageiros.
(Ver Becker fig. 14-23 (10-24) e tabela de amp abaixo). Um exemplo - efeitos da epinefrina (adrenalina) no músculo liso.

1. O fenômeno: A epinefrina tem diferentes efeitos sobre diferente músculos lisos:

Em alguns músculos lisos & # 8594, contração (ajuda a desviar o sangue da circulação periférica para órgãos internos essenciais).
Em outros músculos lisos e relaxamento # 8594 (exemplo como acima - permite que os pulmões respirem mais profundamente)

2. Como o Ca ++ se encaixa:

uma. O Ca ++ estimula a contração muscular.

b. A adrenalina se liga a receptores em alguns músculos lisos & # 8594 Ca ++ liberado de ER & # 8594 Ca ++ intracelular up & # 8594 estimula a contração.

c. A epinefrina se liga a receptores em alguns músculos lisos & # 8594 Ca ++ ativado pela bomba & # 8594 Ca ++ removido & # 8594 Ca ++ intracelular para baixo & # 8594 relaxamento!

3. Como a epinefrina atua de duas maneiras no mesmo tipo de tecido?

uma. Dois tipos básicos de receptores de epinefrina - chamados de receptores alfa e beta adrenérgicos (adrenérgicos = para adrenalina). Os dois tipos são distinguidos por suas afinidades relativas à epinefrina (adrenalina) e norepinefrina (noradrenalina).

b. Alguns tipos de músculo liso têm principalmente um tipo de receptor, alguns outros. (Veja a nota na tabela abaixo.)

c. Dois tipos ativam diferentes proteínas G e geram diferentes segundos mensageiros, como no folheto 12A.

(1). Receptores beta e tipo de proteína G # 8594 (Gs) & # 8594 resposta cAMP & # 8594 PKA & # 8594 fosforilação da bomba de Ca ++ & # 8594 remoção de relaxamento celular Ca ++ e # 8594

(2) Alfa1 receptores & # 8594 proteína G diferente (Gp) & # 8594 segundo mensageiro diferente (IP3) & # 8594 Ca ++ liberar da contração ER & # 8594

4. Como 2 tipos de receptores ajudam a responder apropriadamente ao estresse (epinefrina).

uma. Receptores do tipo beta. Os receptores beta são encontrados no tecido pulmonar, no músculo liso ao redor dos bronquíolos. Estresse (teste rápido, leão na rua, etc.) & # 8594 epinefrina & # 8594 músculos relaxam & # 8594 bronquíolos dilatam & # 8594 respiração mais profunda & # 8594 mais oxigênio & # 8594 energia para lidar com o estresse.

b. Receptores do tipo alfa. Os receptores alfa são encontrados no músculo liso ao redor dos vasos sanguíneos da circulação periférica. O estresse & # 8594 epinefrina & # 8594 músculos se contraem & # 8594 restringem a circulação periférica & # 8594 direcionam o sangue para órgãos essenciais para responder ao estresse (coração, pulmões, músculo esquelético).

5. Usos médicos de tudo isso.

A epinefrina pode ser usada durante um ataque de asma para relaxar os brônquios e facilitar a respiração. O uso excessivo deste tipo de broncodilatador facilita a respiração temporariamente, mas mascara o problema subjacente (inflamação do tecido pulmonar) e pode ter efeitos adicionais graves a longo prazo (por superestimulação do coração, que também possui receptores beta). O coração e os pulmões têm tipos ligeiramente diferentes de receptores beta, por isso foram desenvolvidos medicamentos que estimulam um e não o outro (ao contrário da epinefrina).

6. Resumo dos efeitos da epinefrina no músculo liso (no pulmão vs circulação periférica)

Nota: Existem mais de dois tipos de receptores de epinefrina nas células musculares lisas, portanto, a epinefrina pode afetar o músculo liso em outros tecidos de outras maneiras. (Existem subtipos de alfa e subtipos de beta.)

B. Da próxima vez: Detalhes para a via DAG / IP3 / Ca ++.

Como um hormônio gera um segundo mensageiro diferente de AMPc, como o IP3?