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E1. Introdução ao Desenvolvimento de Drogas - Biologia


Normalmente, as drogas foram encontradas por um processo quase acidental. As moléculas ativas são geralmente derivadas de fontes biológicas, como bactérias, fungos, plantas, etc. Diferentes espécies moleculares são extraídas que, em bioensaios, parecem inibir uma função biológica alvo ou enzima específica. A estrutura é então resolvida e os químicos medicinais "decoram" a molécula modificando covalentemente a estrutura inicial de maneiras que irão melhorar seu valor medicinal (Kd diminuído, solubilidade aumentada, meia-vida mais longa, menos efeitos colaterais, etc.). Estruturas bioativas são frequentemente considerados como peptídeos ou peptídeos modificados. Uma das principais tarefas de um químico medicinal é sintetizar um peptidomimético com grupos funcionais diferentes dos encontrados em peptídeos, tornando a estrutura mais estável às proteases endógenas. Os métodos mais recentes envolvem modelagem molecular e desenho racional de medicamentos. Os computadores podem ser usados ​​para analisar a estrutura e a atividade de um grande número de moléculas diferentes que inibem a enzima alvo. Fazendo Estudos de resultados de atividades de estrutura quantitativa (QSAR), o computador pode ser usado para hipotetizar a estrutura do inibidor "perfeito", que pode então ser sintetizado. De forma análoga, o sítio ativo da enzima alvo pode ser construído a partir desses dados, sem o benefício de ter uma estrutura de cristal e NMR.

Os medicamentos podem ser concebidos para inibir enzimas ou para se ligarem a locais nos receptores (na membrana ou no citoplasma). Quando ligado a um receptor, o ligante de droga pode imitar o ligante natural e levar à expressão da atividade biológica do receptor. Nesse caso, a droga é chamada de agonista do ligante normal. Em geral, se a droga inibe a atividade do receptor ligado, ela é chamada de antagonista. Exemplos são mostrados abaixo. Observe a semelhança e as diferenças nas estruturas entre o ligante normal e a droga. Uma descrição mais detalhada do agonista e do antagonista estará presente posteriormente na discussão dos inibidores de enzima.

Figura: Agonistas / antagonistas do receptor I


Figura: Agonistas / antagonistas do receptor II


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