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Por que os sistemas imunológicos humanos são comparativamente mais fracos do que outros sistemas imunológicos animais?


Os humanos ficam doentes com tanta regularidade e os animais dificilmente ficarão doentes. Os animais são normalmente expostos aos mesmos patógenos que os humanos, mas um cão não ficará resfriado ou gripado duas vezes por ano, com outros problemas de saúde do mineiro ocorrendo regularmente entre eles. Eu entendo que os humanos são muito deficientes estruturalmente devido a alguns processos evolutivos, e estou apenas me perguntando por que nosso sistema imunológico parece ter sofrido um grande golpe também.


A pergunta provavelmente tem uma premissa errada. Os sistemas imunológicos humanos são muito semelhantes aos de outras espécies, pelo menos nos principais elementos estruturais. Nossas diferenças no nicho adaptativo levaram a diferenças em alguns aspectos; humanos não se dão bem com carne podre, por exemplo, enquanto um necrófago pode comê-la sem problemas. Muitos catadores têm adaptações exclusivas para lidar com isso. Os cães, entretanto, não. Os humanos também têm um nicho único, que é altamente social e, portanto, têm uma imunidade social bem desenvolvida (às vezes chamada de sistema imunológico comportamental).

Muitas populações de animais apresentam doenças endêmicas em níveis bastante elevados. Os coalas, por exemplo, são famosos por terem um nível muito alto de clamídia. Os viveiros de leões marinhos costumam ter infecções, os morcegos podem ter altos níveis de raiva e assim por diante. Muitos animais contraem muitas infecções.

No entanto, sua pergunta especificamente sobre cães é interessante e provavelmente chega a um fator de risco que é muito humano. Os humanos entram em contato com muito mais outros humanos (e, portanto, provavelmente mais humanos infectados) do que os cães encontram outros cães. Doenças que se espalham nas proximidades, como vírus respiratórios superiores transportados pelo ar, se espalham mais prontamente em humanos do que nessas populações animais relativamente isoladas. Combine isso com um esforço concentrado para eliminar nos animais quaisquer doenças que possam ser transmitidas aos humanos, e as infecções em animais de estimação são, de fato, relativamente raras. Isso não se deve ao sistema imunológico em si, mas aos fatores sociais associados ao nicho de cada organismo.


Os sistemas imunológicos primatas oferecem pistas para o combate às doenças

Os humanos podem ser mais espertos do que nossos primos primatas, mas as pesquisas mostraram que seu sistema imunológico pode superar o nosso, em alguns aspectos. Temos a tendência de ser mais suscetíveis ao HIV, câncer, hepatite e outras doenças infecciosas do que alguns de nossos parentes mais próximos.

Como os humanos compartilham a maior parte de nossa composição genética com outros primatas, os cientistas da Universidade de Chicago começaram a descobrir algumas das pequenas diferenças no sistema imunológico inato de humanos, macacos macacos e chimpanzés - sendo os últimos o parente evolucionário mais próximo dos humanos. As mudanças que surgiram em nosso sistema imunológico desde que nos separamos de um ancestral comum podem fornecer pistas para a pesquisa de doenças.

"Acreditamos que essas diferenças na suscetibilidade são provavelmente diferenças na resposta imune", disse Luis Barreiro, co-autor de um estudo publicado hoje (16 de dezembro) na revista Public Library of Science.

Barreiro e seus colegas coletaram amostras de sangue de seis macacos, seis pessoas e seis chimpanzés. Eles testaram os efeitos das doenças em cada espécie adicionando uma substância química produzida por bactérias às amostras de sangue e, em seguida, observaram a atividade do gene nas células sanguíneas em resposta.

No início, todas as três espécies tinham a mesma resposta imune inicial "central" ao lipopolissacarídeo (LPS), uma molécula encontrada na superfície das bactérias.

Mas depois de iniciar o sistema imunológico, os pesquisadores descobriram diferentes atividades genéticas entre as espécies. Em humanos, mais conjuntos de genes foram ativados e associados à biologia do câncer, morte celular e distúrbios imunológicos. Em chimpanzés, os pesquisadores observaram uma maior atividade em genes relacionados à prevenção do HIV.

Desenvolvendo novos sistemas imunológicos

Macacos e humanos se ramificaram de um ancestral comum há 13 milhões de anos, disse Barreiro. Mas os chimpanzés e os humanos divergiram de um ancestral comum muito mais tarde, cerca de 5 milhões de anos atrás.

Comparando o sangue dos três, Barreiro e seus colegas construíram um quadro de quais respostas imunológicas eram originalmente compartilhadas por todos e quais evoluíram ao longo do caminho dentro de cada espécie. Barreiro disse ter ficado agradavelmente surpreso que as diferenças entre as três espécies que o experimento revelou se correlacionam com as diferenças observadas entre as espécies no mundo real.

"Existem algumas diferenças nas características médicas entre primatas humanos e não humanos, uma é [a maior suscetibilidade dos humanos ao] HIV, a segunda é que os humanos tendem a desenvolver câncer em uma taxa muito maior do que outros primatas", disse Barreiro.

Limitar os genes relacionados a essas diferenças de resposta imunológica pode levar a novos alvos de pesquisa entre as pessoas infectadas com essas doenças, disse ele ao MyHealthNewsDaily.

Comparar humanos com outros primatas pode combater doenças?

Dr. Warner C. Greene, diretor do Instituto Gladstone de Virologia e Imunologia da Universidade da Califórnia, em San Francisco, disse que pesquisar primatas resistentes ao HIV é uma tática conhecida na luta contra a AIDS.

Greene disse que o macaco Sooty Mangabey é um excelente exemplo de macaco que intrigou os pesquisadores do HIV.

"Quando o HIV é injetado nos Sooty Mangabeys, eles desenvolvem cargas virais muito altas", disse Greene. "Mas eles não desenvolverão AIDS."

Ao estudar o Sooty Mangabey e outros primatas que têm imunidade ao HIV, Greene disse que os pesquisadores pretendem descobrir como imitar essa imunidade em humanos.

Mesmo assim, apesar de todas as conexões intrigantes entre a atividade do gene e as diferenças do mundo real entre as espécies, Greene e Barreiro dizem que as descobertas do estudo são preliminares. Mais pesquisas seriam necessárias para iniciar novos experimentos com doenças infecciosas.

Em vez de usar ativadores de imunidade como o LPS, Barreiro disse que o próximo passo é "infectar as células com diferentes patógenos.

Nesse ínterim, o artigo de Barreiro chamou a atenção de outros cientistas como uma nova abordagem de pesquisa.

Comparando genomas animais para pesquisas médicas

"É um ótimo trabalho", disse o Dr. Duncan Odom, principal investigador do University of Cambridge Cancer Center, no Reino Unido.

Odom ficou intrigado com as implicações do HIV e do câncer que o estudo descobriu. Mas ele também observou que o LPS - produto químico usado no experimento de Barreiro - é feito por bactérias. Usar estimulantes do sistema imunológico semelhantes a bactérias pode não ser a melhor maneira de obter informações sobre a reação do corpo a vírus como HIV ou hepatite.

Mais importante do que suas implicações para o HIV, disse Odom, o artigo abriu a pesquisa sobre a evolução dos sistemas imunológicos.

Ele também vê a pesquisa como um símbolo do poder da pesquisa genômica emergente.

"Tradicionalmente, pensamos que o rato era nosso organismo modelo", disse Odom, explicando que a maioria das pesquisas médicas foi feita com ratos como modelo para humanos.

Agora, com mais genomas de animais mapeados e experimentos como o de Barreiro, Odom disse: "Podemos obter muitas informações de espécies que normalmente não pensaríamos como uma fonte de informação."

"Cinco anos atrás, este seria um estudo impossível de fazer, ponto final", disse Odom. "Isso se tornará um tema muito crescente nos próximos 20 anos."


O sistema imunológico comportamental e a psicologia da sociabilidade humana

Como a defesa imunológica contra patógenos é cara e meramente reativa, a defesa antipatógena humana também é caracterizada por mecanismos comportamentais pró-ativos que inibem o contato com patógenos em primeiro lugar. Esse sistema imunológico comportamental compreende processos psicológicos que inferem o risco de infecção a partir de pistas perceptivas e que respondem a essas pistas perceptuais por meio da ativação de emoções aversivas, cognições e impulsos comportamentais. Esses processos são engajados de maneira flexível, produzindo variação contingente ao contexto na natureza e magnitude das respostas aversivas. Esses processos têm implicações importantes para a cognição social humana e o comportamento social - incluindo implicações para o gregarismo social, a percepção da pessoa, o preconceito intergrupal, as preferências do parceiro, o comportamento sexual e a conformidade. As evidências empíricas que sustentam essas muitas implicações são revisadas e discutidas. Esta revisão também identifica direções importantes para pesquisas futuras sobre o sistema imunológico comportamental humano - incluindo a necessidade de investigação dos mecanismos subjacentes, consequências comportamentais adicionais e implicações para a saúde e o bem-estar humanos.

1. Introdução

Humanos e outros animais têm uma longa história de vida próxima a organismos parasitas - bactérias, vírus, helmintos - que causam doenças infecciosas. Essa proximidade impôs pressões de seleção substanciais sobre as populações ancestrais, resultando em muitas adaptações diferentes que, de várias maneiras, mitigam os custos de aptidão potenciais apresentados por esses patógenos. Mais obviamente, desenvolveu-se o conjunto sofisticado de mecanismos fisiológicos que definem os sistemas de defesa imunológica, que são projetados para detectar a presença de patógenos dentro do corpo e, quando detectados, para mobilizar respostas fisiológicas que encapsulam, matam ou de outra forma eliminam esses intrusos patogênicos. A defesa imunológica contra infecções tem benefícios óbvios para a aptidão, mas também pode ser substancialmente cara [1]. Uma resposta imune é metabolicamente cara (consumindo recursos calóricos que poderiam ser dedicados a outros sistemas fisiológicos importantes) e pode ser temporariamente debilitante (por causa da febre, fadiga e outras consequências fisiológicas de uma resposta imunológica agressiva). E, claro, a defesa imunológica é meramente reativo- desencadeada somente após a infecção patogênica ter ocorrido dentro do corpo.

Dados esses limites e custos associados à defesa imunológica contra patógenos, benefícios adicionais de aptidão teriam se acumulado de um conjunto adicional de proativo mecanismos que - guiando o comportamento dos organismos - inibem o contato com os patógenos em primeiro lugar. Esses mecanismos oferecem uma espécie de profilaxia comportamental contra infecções [2]. Na verdade, não é meramente metafórico sugerir que esses mecanismos compreendem um sistema imunológico comportamental que é separado e complementar ao sistema imunológico "real" [3-5].

A defesa comportamental contra patógenos foi observada em uma ampla variedade de espécies animais [6,7]. Algumas formas de defesa comportamental - como comportamento enjoativo induzido por citocinas [8,9] e automedicação [10,11] - são reativas, em vez de proativas. Mas também há evidências abundantes de defesa comportamental pró-ativa: formigas da madeira coletam pedaços de resina conífera como uma defesa profilática contra bactérias e fungos patogênicos [12] girinos de rã-touro seletivamente evitam nadar perto de girinos infectados [13] camundongos fêmeas respondem aversivamente aos odores de camundongos machos infectados com parasitas nematóides [14], os chimpanzés evitam o contato social com (e podem até mesmo responder agressivamente) a outros chimpanzés infectados com poliomielite [15]. Em suma, assim como o sistema imunológico "real" é caracterizado por mecanismos que facilitam as respostas imunológicas adaptativas aos patógenos que entram no corpo, o sistema imunológico comportamental é caracterizado por mecanismos que facilitam as respostas psicológicas adaptativas a pistas perceptivas que denotam a presença de patógenos no ambiente perceptivo imediato - incluindo a presença de patógenos em membros da mesma espécie. A natureza específica da detecção perceptual e dos mecanismos de resposta comportamental pode variar entre as espécies, mas a existência desses mecanismos de detecção e resposta é comum entre as espécies.

Nos últimos anos, o sistema imunológico comportamental tem recebido considerável atenção no estudo do comportamento humano, com ênfase nos mecanismos psicológicos específicos (relativos à atenção, percepção, cognição e emoção) que orientam o comportamento humano. Muito deste trabalho se concentrou em uma emoção específica - nojo - que está associada ao comportamento de evitação de doenças, nos tipos específicos de coisas perceptivas que provocam nojo e nas circunstâncias específicas em que uma resposta de nojo é exagerada ou reduzida [2 , 16,17]. Este trabalho foi revisado extensivamente em outro lugar [18,19]. Meu foco aqui é em um conjunto de programas complementares de pesquisa que se concentram menos na emoção e mais na cognição social e interação social - linhas de investigação que exploram como o sistema imunológico comportamental orienta as percepções, pensamentos e comportamento das pessoas em relação a outros indivíduos dentro de seus ecologias sociais imediatas. O resultado é uma literatura emergente que documenta muitas ligações sutis, mas importantes, entre a defesa antipatógena e os contornos da vida social humana.

2. O sistema imunológico comportamental: detecção, resposta e flexibilidade funcional

Como o sistema imunológico "real", o sistema imunológico comportamental inclui mecanismos de detecção e resposta. Os mecanismos de detecção empregam sistemas sensoriais (por exemplo, olfato, visão) para detectar coisas que parecem representar algum risco de infecção. Essas coisas incluem objetos inanimados (por exemplo, uma pilha de fezes, um pedaço de carne podre). Essas coisas também incluem membros da mesma espécie (ou seja, outras pessoas) que podem ser considerados como um risco de infecção porque (i) parecem já estar infectados ou porque (ii) tendem a se comportar de maneiras que aumentam a probabilidade de disseminação de infecções para os outros (por exemplo, por deixar de observar as práticas de higiene habituais). Quando um sinal superficial conotando risco de infecção é detectado, ele desencadeia uma cascata de respostas psicológicas adaptativas. Essas respostas incluem não apenas a experiência emocional de repulsa, mas também a ativação de cognições aversivas na memória de trabalho e o despertar de um sistema motivacional que orienta estratégias de tomada de decisão e movimentos motores de maneiras que minimizam o risco de infecção (por exemplo, evitação comportamental de e condenação social de pessoas que parecem representar um risco de infecção).

Obviamente, assim como a resposta imunológica tem custos (e também benefícios), os mecanismos de detecção e resposta que caracterizam o sistema imunológico comportamental também podem ser caros (além de benéficos para a adaptação). Esses custos surgem porque as respostas comportamentais evitadoras de doenças podem consumir recursos metabólicos consideráveis ​​e porque essas respostas podem inibir a satisfação de outros objetivos relevantes para a aptidão (por exemplo, evitar o contato interpessoal pode interferir com oportunidades valiosas para troca social, acasalamento, etc.). Portanto, assim como outros sistemas psicológicos adaptativos, os mecanismos que compõem o sistema imunológico comportamental são "funcionalmente flexíveis": eles são sensíveis às informações contextuais relacionadas à relação custo-benefício, com variação contextual-contingente previsível na natureza e magnitude da resposta [5,20,21].

Os benefícios oferecidos pelo sistema imunológico comportamental (redução do risco de infecção) são uma função direta da vulnerabilidade real dos indivíduos à infecção: esses benefícios são mínimos em condições em que os observadores são invulneráveis ​​à infecção e são relativamente maiores em condições em que a vulnerabilidade a a infecção também é relativamente maior. Consequentemente, os mecanismos de detecção e resposta que caracterizam o sistema imunológico comportamental são sensíveis a qualquer tipo de informação que sugira maior vulnerabilidade à transmissão de doenças infecciosas. Esta informação pode surgir de fontes internas para quem percebe (por exemplo, ansiedades e preocupações crônicas) ou no ambiente externo (por exemplo, lembretes perceptivos específicos do contexto da ameaça representada por doenças infecciosas). Esta informação pode ser verídica (por exemplo, implicando corretamente que as defesas imunológicas dos observadores estão comprometidas), mas não precisa ser. Na verdade, independentemente da fonte ou veracidade da percepção subjetiva de um indivíduo de vulnerabilidade à infecção, essa percepção subjetiva provavelmente influenciará a ativação do sistema imunológico comportamental. Em condições em que os indivíduos se percebem mais vulneráveis ​​à infecção, espera-se que sejam mais sensíveis às coisas (incluindo pessoas) que parecem representar um risco de infecção [22] e quando essas coisas (incluindo pessoas) são detectadas, espera-se que os percebedores exibam respostas aversivas mais exageradas - maior repulsa, maior ativação de cognições aversivas na memória de trabalho, maior motivação para evitação comportamental e assim por diante.

A flexibilidade funcional do sistema imunológico comportamental tem muitas implicações para a interação social humana e para a sociabilidade humana de forma mais ampla. Muitos tipos de comportamento social humano que atendem a objetivos irrelevantes para doenças (por exemplo, aquisição de recursos, reprodução sexual) também têm implicações potenciais para a transmissão de doenças. Conseqüentemente, essas tendências de comportamento social podem variar, dependendo da extensão em que os indivíduos são (ou simplesmente se percebem) vulneráveis ​​a doenças infecciosas. Isso tem consequências importantes para uma ampla variedade de atitudes sociais, percepções sociais e atividades sociais.

3. Gregarismo social

A pesquisa sobre a estrutura da personalidade humana revela um pequeno punhado de dimensões de traços fundamentais que caracterizam as diferenças individuais no funcionamento psicológico. Uma dessas dimensões é a extroversão - até que ponto os indivíduos são socialmente gregários ou não.

A sociabilidade é normalmente considerada benéfica. Na verdade, a pesquisa empírica mostra que a extroversão está associada a muitos resultados positivos, incluindo níveis mais elevados de felicidade e maiores oportunidades de reprodução sexual [23,24]. Mas a sociabilidade também pode ter custos específicos para a infecção. Pessoas mais gregárias tendem a entrar em contato interpessoal com um número relativamente maior de pessoas, com a implicação de que são mais propensas a serem expostas a patógenos transmitidos interpessoalmente [25,26]. Esses custos de sociabilidade são relativamente maiores (e têm maior probabilidade de superar os benefícios sociais) em condições nas quais os indivíduos são mais vulneráveis ​​à infecção. Portanto, quando as pessoas se sentem relativamente invulneráveis ​​à infecção, elas podem mostrar uma tendência natural para o gregarismo. No entanto, sob condições nas quais as pessoas se percebem vulneráveis, conclui-se que elas terão menos inclinação social.

Dois experimentos recentes testaram e apoiaram essa hipótese [27]. Ambos os experimentos incluíram uma manipulação experimental projetada para tornar alguns participantes (em comparação com aqueles em uma condição de controle) especialmente cientes da ameaça representada por patógenos infecciosos.Um experimento avaliou os traços de personalidade dos participantes e descobriu que a manipulação do patógeno-saliência fez com que os participantes se classificassem como relativamente menos extrovertidos. O segundo experimento mediu os movimentos motores reais em resposta à percepção visual de outras pessoas, e descobriu que a manipulação do patógeno-saliência fazia com que os participantes se envolvessem em movimentos motores relativamente mais evitativos socialmente. Juntos, esses resultados indicam que a ameaça percebida de doenças infecciosas tem implicações previsíveis para a tendência comportamental básica dos indivíduos em direção ao gregarismo social.

Um padrão paralelo de variação no gregarismo social é encontrado quando se trata de populações inteiras - em vez de indivíduos - como unidades de análise. Existe uma considerável variabilidade ecológica mundial na prevalência histórica de doenças infecciosas. Há também uma considerável variabilidade cultural mundial nas tendências disposicionais para a extroversão. Essas duas variáveis ​​estão ligadas: entre as populações que vivem em regiões que historicamente tiveram uma alta prevalência de patógenos, o nível médio de extroversão é menor [28].

4. Socialidade discriminatória (preconceito)

A inibição do gregarismo social pode oferecer um meio de reduzir o risco de infecção, mas é uma ferramenta bastante contundente para isso. Em muitas espécies animais, a prevenção de doenças comportamentais é indicada não tanto pelo comportamento anti-social em geral, mas por discriminatório comportamento insociável: o uso de pistas de percepção diagnóstica para evitar seletivamente membros da mesma espécie que parecem representar um risco particularmente alto de infecção [13-15]. O mesmo tipo de sociabilidade discriminatória é observada em humanos. Respostas emocionais e cognitivas aversivas são despertadas pela percepção de outros indivíduos que são conhecidos por estarem doentes, ou que são considerados em maior risco de estarem doentes, e essas respostas aversivas são especialmente pronunciadas quando as doenças são percebidas como especialmente infecciosas [29 , 30]. Assim, como resultado do sistema imunológico comportamental e suas implicações para a socialidade discriminatória, muitas pessoas que sofrem de doenças infecciosas também sofrem preconceito e estigmatização social.

É importante (e preocupante) que o design evoluído do sistema imunológico comportamental pode não apenas levar à estigmatização social de pessoas que realmente são infecciosas, mas também a preconceitos igualmente perniciosos dirigidos contra pessoas que não o são. Aqui está o porquê:

A maioria dos organismos causadores de doenças (por exemplo, bactérias) são tão minúsculos a ponto de serem imperceptíveis aos processos perceptivos humanos e, portanto, é amplamente impossível para as pessoas detectar diretamente a presença de infecção por patógenos em outras pessoas. Devido a este fato, o sistema imunológico comportamental responde ao inferido presença de parasitas, conforme indicado por pistas sensoriais superficiais (por exemplo, espasmos de tosse, descoloração da pele). Essas pistas podem ser probabilisticamente preditivas da presença de infecção, mas ainda são diagnósticas de forma imperfeita. Isso resulta em um problema de detecção de sinal, com o potencial de cometer erros falso-positivos (uma pessoa saudável é erroneamente considerada infecciosa) e erros falso-negativos (uma pessoa infecciosa é erroneamente considerada saudável). De uma perspectiva adaptativa, seria de se esperar que surgisse uma forma particular de viés de detecção de sinal: um viés que minimiza a probabilidade de cometer o erro com o maior custo potencial de adequação, embora esse viés inevitavelmente leve a muitos erros do tipo oposto [ 31,32]. Tal como acontece com outros sistemas psicológicos concebidos para a autoproteção, os erros de falso negativo tendem a ser especialmente caros. E então o sistema imunológico comportamental erra ao invés de cometer erros falso-positivos [4,5,21]. O resultado é que o sistema imunológico comportamental é perceptualmente sensível a qualquer sinal superficial que pareça ser um sintoma de infecção - mesmo que objetivamente não seja.

Além disso, não existe uma categoria finita de pistas superficiais às quais o sistema imunológico comportamental é sensível. Isso ocorre porque não existe um conjunto finito de sintomas associados à infecção. (Diferentes tipos de organismos parasitas produzem diferentes tipos de sintomas. Pessoas diferentes podem apresentar sintomas um tanto diferentes, mesmo se estiverem infectadas com a mesma espécie de parasita. E as espécies parasitas podem evoluir rapidamente, com a consequência de que suas manifestações sintomáticas podem ser altamente variáveis ​​ao longo tempo.) Assim, para evitar erros falsos negativos dispendiosos, o sistema imunológico comportamental deve ser sensível a uma ampla gama de sinais que podem ser indicadores potenciais de infecção. Na verdade, foi sugerido que qualquer desvio percebido da morfologia humana prototípica e do comportamento motor pode implicitamente conotar um risco potencial de infecção [4,5,33].

Portanto, assim como o sistema imunológico "real" responde não apenas à infecção patogênica real, mas também à intrusão de matéria orgânica benigna (como no caso de transplantes de órgãos, por exemplo), o sistema imunológico comportamental também responde a um conjunto geral de pistas sociais superficiais. O resultado é um conjunto de preconceitos previsíveis dirigidos a pessoas que podem ser objetivamente não infecciosas, mas que simplesmente têm algum tipo de aparência física não prototípica. Além disso (de acordo com o princípio da flexibilidade funcional), esses preconceitos tendem a ser especialmente pronunciados em condições nas quais os observadores se sentem especialmente vulneráveis ​​à infecção.

Esta linha de raciocínio é apoiada por muitos estudos empíricos, alguns dos quais empregam as ferramentas metodológicas da psicologia cognitiva para avaliar a ativação automática de conceitos semânticos na memória de trabalho dos indivíduos [4,5]. Foi descoberto, por exemplo, que os conceitos semânticos aversivos (como 'doença') são mais prontamente ativados na memória de trabalho ao encontrar pessoas com deficiências físicas e pessoas com os traços característicos da velhice - e que esses preconceitos implícitos ocorrem de forma especialmente forte entre os indivíduos que se sentem especialmente vulneráveis ​​à infecção [34,35]. Da mesma forma, as pessoas que se sentem mais vulneráveis ​​à infecção expressam atitudes anti-gordura mais fortes e são mais propensas a associar implicitamente as pessoas obesas com conceitos aversivos que conotam doença [36]. Esta última descoberta talvez seja especialmente reveladora sobre a maneira pela qual o sistema imunológico comportamental orienta a sociabilidade discriminatória. A obesidade não é objetivamente diagnóstica de infecção por patógenos (se houver, o oposto é mais provável de ser verdade: doenças infecciosas são mais prováveis ​​de causar perda de peso do que ganho de peso), mas representa um desvio substancial da morfologia humana prototípica. Essa descoberta, portanto, atesta a sensibilidade do sistema imunológico comportamental a uma categoria muito ampla de pistas superficiais que denotam uma aparência física não normativa.

Um programa adicional de pesquisa revela que o sistema imunológico comportamental também produz uma forma um tanto diferente de sociabilidade discriminatória: respostas aversivas a povos subjetivamente estrangeiros. Existem, é claro, muitas fontes psicológicas diferentes de xenofobia e etnocentrismo, e alguns desses processos psicológicos não têm nada a ver com doenças infecciosas, mas os processos de evitação de doenças aparentemente contribuem para esses resultados discriminatórios. Existem pelo menos duas razões distintas pelas quais a "estranheza" subjetiva pode implicitamente conotar um risco aumentado de infecção. Primeiro, os povos exóticos podem hospedar patógenos exóticos que podem ser especialmente virulentos quando introduzidos em uma população local. Em segundo lugar, os povos exóticos podem estar mais propensos a violar as normas comportamentais locais (em domínios relativos à higiene, preparação de alimentos, etc.) que servem como barreiras à transmissão de patógenos. Assim, os observadores tendem a ser hipersensíveis a pistas inferenciais que discriminam entre povos familiares e estrangeiros e, quando essas pistas são detectadas, é provável que desencadeiem as respostas aversivas discriminatórias associadas ao sistema imunológico comportamental. Isso é especialmente provável de ocorrer quando os observadores se sentem especialmente vulneráveis ​​à infecção.

Muitos estudos agora apóiam essa hipótese. Um estudo provocativo revelou que mulheres no primeiro trimestre de gravidez - quando o sistema imunológico "real" é naturalmente suprimido - relataram etnocentrismo e xenofobia exagerados [37]. Exageros semelhantes na xenofobia ocorrem entre pessoas que simplesmente se percebem especialmente vulneráveis ​​à infecção [38]. Em um experimento, alunos da Universidade de British Columbia (no Canadá) assistiram a uma de duas apresentações de slides: em uma condição de controle, a apresentação de slides destacou a ameaça representada por acidentes e contratempos (por exemplo, eletrocução) na outra condição, o slide mostrar tornou evidente a ameaça representada especificamente por patógenos infecciosos. Os participantes então concluíram uma tarefa que avaliou seu interesse em atrair, para o Canadá, imigrantes de uma variedade de países que eram subjetivamente familiares (por exemplo, Polônia e Taiwan) ou subjetivamente estrangeiros (por exemplo, Mongólia e Peru). A manipulação do patógeno-saliência influenciou as respostas na tarefa de atitudes de imigração: em comparação com a condição de controle saliente do acidente, quando a ameaça de infecção do patógeno era saliente, os participantes indicaram uma preferência mais forte por imigrantes de lugares familiares, com exclusão daqueles de subjetivamente estrangeiros lugares [38].

Curiosamente, também há evidências transculturais ligando a xenofobia e o preconceito intergrupal à variação ecológica mundial na prevalência de doenças patogênicas. A variação ecológica na prevalência de patógenos está correlacionada com a porcentagem de pessoas em uma população que expressam explicitamente intolerância por "pessoas de uma raça diferente" em sua vizinhança [39] e com a frequência regional de guerra etnopolítica [40]. Além disso, sistemas de valores coletivísticos - que enfatizam limites nítidos entre 'nós' e 'eles' - são especialmente prováveis ​​de existir em ecologias sociais caracterizadas historicamente por níveis especialmente altos de prevalência de patógenos [41]. Assim, assim como com a sociabilidade em geral, a sociabilidade discriminatória é prevista pelo risco de infecção não apenas em um nível individual de análise, mas também em um nível de análise populacional.

5. Preferências e comportamento de acasalamento

Formas específicas de comportamento social aumentam a suscetibilidade dos indivíduos à transmissão de patógenos. O comportamento de acasalamento é um exemplo óbvio.

O contato sexual com outras pessoas expõe os indivíduos a um risco muito maior de contrair doenças sexualmente transmissíveis (por exemplo, sífilis). Além disso, dada a proximidade física íntima associada ao comportamento de acasalamento, também facilita a transmissão de outros patógenos. A promiscuidade sexual, portanto, representa um problema potencial: quanto mais parceiros sexuais um indivíduo tem, maior é o risco de infecção desse indivíduo. Obviamente, esses custos específicos da infecção da promiscuidade devem ser balanceados com os benefícios potenciais da aptidão associados a múltiplos parceiros de acasalamento (benefícios que podem ser especialmente pronunciados entre os homens [42]). Seguindo o princípio da flexibilidade funcional, pode-se esperar que uma disposição atitudinal em relação à promiscuidade sexual seja inibida entre as pessoas que se sentem vulneráveis ​​à infecção por patógenos, enquanto a preferência pela promiscuidade pode ser mais pronunciada entre as pessoas que se sentem relativamente invulneráveis ​​à infecção. Consistente com esta hipótese é uma correlação negativa entre a vulnerabilidade percebida dos indivíduos à infecção e seu endosso de um estilo sociossexual "irrestrito" (ou seja, mais promíscuo) [43].

Essa relação inversa entre vulnerabilidade à infecção e preferência pela promiscuidade pode se aplicar não apenas ao próprio comportamento sexual, mas também às disposições comportamentais preferidas de parceiros em potencial. Isso ocorre porque o risco de infecção é uma função não apenas da própria promiscuidade sexual, mas também uma função da promiscuidade sexual de qualquer pessoa com quem tenha contato sexual (ou seja, uma mulher sexualmente monogâmica corre um risco mínimo de infecção se seu único parceiro sexual também é monogâmica, mas apresenta maior risco de infecção se seu parceiro for sexualmente promíscuo). Portanto, em contextos de acasalamento, a promiscuidade sexual de outras pessoas pode ser considerada um traço disposicional conotando risco de infecção e, como tal, é provável que desencadeie uma resposta aversiva do sistema imunológico comportamental - especialmente sob condições em que os observadores se sentem especialmente vulneráveis à doença. Evidências empíricas recentes fornecem suporte preliminar para esta hipótese: pessoas que se sentem mais cronicamente vulneráveis ​​à infecção indicam uma preferência mais forte por parceiros não promíscuos, e este efeito em si é especialmente pronunciado em condições em que a ameaça de doenças infecciosas é psicologicamente saliente (DR Murray , DN Jones e M. Schaller 2010, dados brutos não publicados).

O sistema imunológico comportamental também pode influenciar até que ponto outros tipos de características são valorizados em um parceiro. A atratividade física é um desses traços. Avaliações subjetivas da atratividade facial são influenciadas por aspectos específicos da fisionomia facial que estão associados à qualidade genética [44]. Conseqüentemente, as avaliações subjetivas da atratividade física podem ser um tanto diagnósticas não apenas da competência imunológica de um parceiro em potencial, mas também da competência imunológica de qualquer prole produzida por aquele parceiro em potencial. Essa linha de raciocínio oferece uma explicação parcial para o alto valor que as pessoas atribuem à atratividade física de um parceiro. Também implica que a preferência típica por parceiros fisicamente atraentes pode ser exagerada ainda mais sob condições nas quais as pessoas se sentem mais vulneráveis ​​a doenças infecciosas. Os resultados de um experimento recente apoiam esta hipótese: o interesse romântico em indivíduos do sexo oposto fisicamente atraentes (em comparação com não atraentes) é exagerado em circunstâncias em que a ameaça representada por doenças infecciosas é temporariamente saliente (A. Beall & amp M. Schaller 2010, não publicado bruto dados).

Análises transnacionais revelam ligações conceitualmente semelhantes entre a variabilidade ecológica na prevalência de patógenos e diferenças culturais no comportamento de acasalamento. Em países que historicamente tiveram uma prevalência relativamente maior de doenças patogênicas, as pessoas (especialmente mulheres) relatam atitudes que endossam estratégias relativamente mais "restritas" (ou seja, menos promíscuas) de comportamento de acasalamento [28]. Diferenças ecológicas na prevalência de patógenos também predizem variação cultural nas preferências de parceiros, com a atratividade física emergindo como um atributo especialmente valorizado em populações caracterizadas historicamente por uma prevalência especialmente alta de patógenos [45,46].

6. Comportamento normativo e contra-normativo

As implicações do sistema imunológico comportamental para a xenofobia, discutidas acima, são baseadas em parte na possibilidade de que povos estrangeiros possam ser especialmente propensos a violar práticas comportamentais locais (por exemplo, rituais de higiene, normas de preparação de alimentos) que inibem a propagação de doenças infecciosas. O potencial de violação da norma não é específico para povos estrangeiros qualquer um pode potencialmente se envolver em comportamento não normativo. E embora o comportamento não normativo possa ter custos específicos de infecção substanciais (por exemplo, um pensador livre que viole as práticas normativas relativas à defecação pode aumentar o risco de infecção de toda a população local), também é potencialmente benéfico (especialmente quando esse comportamento não normativo produz inovações tecnológicas e novas soluções para problemas persistentes). A relação entre custos e benefícios é provavelmente uma função da ameaça representada por patógenos infecciosos. Em circunstâncias nas quais a ameaça representada por patógenos é bastante modesta, os benefícios do comportamento não normativo podem superar os custos. Mas sob circunstâncias em que as pessoas são mais altamente vulneráveis ​​à infecção por patógenos, os custos do comportamento não normativo aumentam de acordo e podem superar os benefícios. Baseando-se no princípio da flexibilidade funcional, segue-se que o grau em que os indivíduos favorecem tendências normativas versus não normativas provavelmente varia dependendo do grau em que esses indivíduos se sentem vulneráveis ​​a doenças infecciosas. Em comparação com as circunstâncias em que as pessoas se sentem relativamente invulneráveis, quando as pessoas se sentem mais vulneráveis ​​à infecção, elas podem ser relativamente mais conformistas em suas próprias tendências comportamentais e também menos tolerantes com o comportamento não normativo dos outros. (Além disso, esses efeitos podem ser mais pronunciados em domínios comportamentais que estão mais claramente ligados à transmissão de doenças infecciosas.)

Esta hipótese ainda precisa ser testada rigorosamente em pesquisas de laboratório, mas algumas evidências preliminares são favoráveis: pessoas que relatam níveis mais elevados de preocupação crônica com infecção também relatam atitudes mais conformistas, e as pessoas também mostram uma tendência maior de se conformar à opinião da maioria sob condições em em que a ameaça de doenças infecciosas é temporariamente saliente (DR Murray & amp M. Schaller 2011, dados brutos não publicados).

Além disso, agora há ampla evidência ligando a variação ecológica na prevalência de patógenos à variação cultural em disposições e valores relevantes de conformidade. A ligação entre a prevalência de patógenos e os sistemas de valores coletivistas é indiretamente favorável, dado que o coletivismo é definido em parte por um valor mais alto atribuído à conservação das tradições culturais [41]. Também indiretamente de suporte são os resultados que revelam que níveis mais elevados de prevalência de patógenos estão associados a pontuações de nível populacional mais baixas no traço de personalidade "abertura para a experiência", que está associado à busca de novidades e tolerância à inconsistência [28]. Apoio mais convincente emerge de descobertas recentes sobre medidas mais focadas de pressão de conformidade cultural e tolerância para não conformidade: os resultados revelam que, em lugares historicamente caracterizados por uma maior prevalência de patógenos, existem pressões culturais mais fortes para obediência e conformidade, também como uma tolerância reduzida para comportamento não normativo [47].

7. Perguntas, especulações e orientações para pesquisas futuras

Essas linhas de pesquisa revelam que os mecanismos de evitação de doenças comportamentais influenciam um conjunto diversificado de fenômenos psicológicos sociais. O sistema imunológico comportamental é importante não apenas por causa de suas implicações para a defesa antipatógena, mas também por causa de suas implicações para a percepção social, a cognição social e a vida social dos seres humanos.

Junto com essas implicações abrangentes, também emerge um conjunto diversificado de questões científicas que só podem ser respondidas por meio de investigação científica adicional.

(a) Mecanismos subjacentes

A maioria das discussões sobre o sistema imunológico comportamental humano assume que os mecanismos psicológicos que o definem provavelmente foram adaptativos ao longo de longos períodos da história evolutiva humana [4,19,33]. Essa suposição, entretanto, não implica que cada mecanismo seja uma adaptação específica às pressões de seleção impostas apenas por doenças infecciosas. Muitos dos sistemas psicológicos empregados pelo sistema imunológico comportamental provavelmente também evoluíram em resposta a pressões de seleção adicionais - algumas das quais podem ter sido anteriores às ameaças apresentadas por patógenos infecciosos. Um exemplo óbvio: o sistema imunológico comportamental humano emprega órgãos sensoriais (como os olhos) a serviço da detecção de indícios de infecção, mas isso dificilmente implica que esses órgãos evoluíram especificamente como adaptações "para" defesa antipatógeno. Da mesma forma, enquanto a experiência emocional de repulsa é parte integrante do conjunto de respostas adaptativas associadas ao sistema imunológico comportamental (e está causalmente ligada a resultados sociais, como xenofobia e a condenação moral de violadores de normas [48,49]), os substratos fisiológicos de nojo pode ter evoluído originalmente como um meio de facilitar a expulsão de coisas prejudiciais que foram ingeridas por via oral [50]. Assim, embora seja sensato supor origens evolutivas para os vários mecanismos que definem o sistema imunológico comportamental, é provavelmente sensato também supor que alguns desses mecanismos têm origens evolutivas antigas que antecedem o sistema imunológico comportamental, e foram adaptativamente 're- propositada 'em resposta às pressões de seleção impostas por doenças infecciosas.

Quaisquer especulações sobre as origens evolutivas desses mecanismos psicológicos, e a maneira pela qual eles foram adaptativamente coordenados a serviço da defesa antipatógeno, podem ser proveitosamente reforçadas pela investigação dos substratos físicos subjacentes - em níveis anatômicos, neuroquímicos e genéticos de análise. Portanto, será útil para pesquisas futuras sobre o sistema imunológico comportamental humano seguir o exemplo de neurocientistas comportamentais que estudam o comportamento de evitar doenças em outras espécies. Por exemplo, muitos mamíferos são sensíveis a pistas olfatórias que são diagnósticas de risco de infecção, essas pistas olfativas são empregadas para identificar co-específicos infectados e desencadear respostas evitativas. Correlatos desses processos comportamentais foram identificados em nível genético e neuroquímico de análise, na forma de genes específicos que codificam para neuropeptídeos, oxitocina e mecanismos estrogênicos [51].

Claro, embora seja instrutivo examinar o comportamento evitador de doenças em outros animais para informar a investigação sobre o sistema imunológico comportamental humano, também é importante reconhecer os elementos da psicologia humana que são únicos e, portanto, podem ter implicações únicas para evitar doenças comportamento. Em comparação com outros animais, os humanos têm estruturas cerebrais neocorticais invulgarmente massivas. Consequentemente, os humanos têm capacidades relativamente maiores para a tomada de perspectiva, o pensamento deliberativo e a inibição intencional dos impulsos comportamentais. Assim, embora a percepção das características conotadoras de infecção de outra pessoa possa desencadear automaticamente estados afetivos e cognitivos aversivos, esses estados afetivos e cognitivos podem não se manifestar necessariamente em comportamento motor evasivo. Esses impulsos comportamentais podem ser silenciados por processos cognitivos mais deliberativos - que, por exemplo, permitem que as pessoas simpatizem com co-específicos que estão doentes ou deficientes, e facilitam o comportamento que nutre em vez de negligente [52]. Uma compreensão mais completa do sistema imunológico comportamental e seu impacto na sociabilidade humana deve considerar seus mecanismos altamente automatizados em conjunto com os processos cognitivos mais deliberativos e controláveis ​​que também influenciam o comportamento humano.

Um tipo adicional de investigação sobre os mecanismos subjacentes está implícito nos resultados que testam as previsões de prevenção de doenças em um nível cultural, em vez de individual. Conforme revisado acima, muitos dos resultados observados em experimentos de laboratório (por exemplo, a saliência psicológica de doenças infecciosas leva os indivíduos a serem menos gregários e mais xenófobos) têm paralelos nas comparações entre diferentes populações culturais (por exemplo, em regiões geográficas caracterizadas por alta prevalência de patógenos, humanos populações tendem a ser caracterizadas por níveis médios mais baixos de extroversão e valores culturais mais xenófobos). Talvez seja tentador supor que essas diferenças culturais simplesmente representam resultados em nível de população dos mesmos processos psicológicos que explicam as descobertas de laboratório (por exemplo, a operação de sistemas neurocognitivos funcionalmente flexíveis). Mas esta única explicação não pode explicar o padrão completo de descobertas interculturais (incluindo o fato de que essas diferenças culturais são normalmente previstas menos fortemente pela prevalência contemporânea de patógenos do que pela prevalência histórica de patógenos [28,41]). Uma variedade de mecanismos explicativos adicionais deve, portanto, ser considerada também, incluindo processos de transmissão cultural, processos de desenvolvimento e processos de seleção genética também. Esses diferentes tipos de mecanismos explicativos são mutuamente compatíveis entre si e cada um está associado a algum suporte empírico, direto ou indireto [53]. Por exemplo, evidências recentes sugerem que a relação entre prevalência de patógenos e coletivismo cultural pode ser parcialmente mediada por diferenças em nível de população na frequência de um polimorfismo genético específico na região reguladora do gene transportador de serotonina [54].

(b) Consequências adicionais para tipos adicionais de comportamento social

Uma compreensão mais completa dos mecanismos subjacentes ao comportamento de evitação de doenças em humanos provavelmente também será acompanhada por uma apreciação mais completa das variedades de comportamento social que podem servir a uma função de evitação de doenças.

Por exemplo, embora se tenha observado que chimpanzés agem agressivamente em relação a um co-específico doente [15], nenhuma pesquisa experimental rigorosa explorou ainda as conexões potenciais entre o sistema imunológico comportamental e o comportamento agressivo declarado (em humanos ou em outras espécies animais). A agressão é uma resposta comportamental particularmente intrigante à infecção percebida. Agressar fisicamente outro indivíduo normalmente requer algum tipo de abordagem, em vez de comportamento de evitação e, portanto, se esse indivíduo estiver infectado, o próprio risco de infecção pode aumentar temporariamente durante o ato de agressão. No entanto, a agressão pode ser um meio eficaz de obrigar o indivíduo infectado a deixar a área imediata ou a ficar à distância, o que pode reduzir funcionalmente o risco de infecção (para si mesmo e para outras pessoas na vizinhança imediata) a longo prazo . Essas considerações sugerem que a agressão às vezes pode ser um resultado comportamental do sistema imunológico comportamental, mas essa consequência comportamental pode depender muito de variáveis ​​específicas do contexto adicionais que influenciam a importância relativa desses custos de curto prazo e benefícios de longo prazo. Além disso, dado que as respostas agressivas aos riscos de infecção impõem custos principalmente aos agressores reais, enquanto potencialmente beneficiam outros nas imediações, as respostas agressivas podem ser altamente influenciadas por pressões sociais. Por exemplo, quando a ameaça de doença é grande, as proibições normativas contra a agressão interpessoal podem ser relaxadas em vez disso, as pessoas podem ser especialmente propensas a encorajar outros dentro de sua comunidade social a agir agressivamente contra qualquer um que pareça representar um risco de infecção, ou especialmente tolerante (e talvez até recompensador) de tais atos de agressão quando eles ocorrem.

De forma mais ampla, dentro de qualquer comunidade social, pode-se esperar o surgimento e a persistência de normas sociais que encorajam indivíduos específicos a se envolverem em qualquer tipo de comportamento orientado para a abordagem que aumenta o risco de infecção desses indivíduos em particular, ao mesmo tempo que reduz o risco de infecção de outros em a comunidade. Por esta razão, talvez, níveis incomumente elevados de prestígio e recursos econômicos são concedidos àqueles indivíduos que habitualmente empreendem a tarefa de tentar curar as infecções de outras pessoas (ou seja, médicos e outros "curandeiros"). As pessoas podem apoiar especialmente essas desigualdades sociais em condições nas quais se sentem pessoalmente vulneráveis ​​à infecção.

(c) Implicações para a saúde e o bem-estar humanos

Seguindo os princípios da psicologia evolucionista, a pesquisa sobre o sistema imunológico comportamental humano é guiada por considerações lógicas sobre formas específicas de comportamento social que provavelmente aumentaram ou reduziram o risco individual de infecção por patógenos e, portanto, tiveram implicações para a aptidão reprodutiva nos ancestrais ecologias sociais. A maior parte desta pesquisa revela que a vulnerabilidade à infecção (real ou percebida) tem consequências para os resultados sociais, cognitivos e comportamentais. Em contraste, poucas pesquisas testaram se esses resultados sociais, cognitivos e comportamentais realmente têm consequências para a aptidão reprodutiva, ou mesmo se têm consequências mensuráveis ​​para a saúde dos indivíduos. Claro, não há razão necessária para supor que, apenas porque uma tendência comportamental particular reduziu o risco de infecção no contexto das ecologias ancestrais, que também reduz o risco de infecção nas ecologias contemporâneas. De fato, dadas as mudanças substanciais que ocorreram nas ecologias sociais durante os últimos séculos (por exemplo, mudanças demográficas, avanços na infraestrutura de saúde pública), há razões abundantes para presumir que as estratégias comportamentais que antes funcionavam como defesas eficazes contra a infecção de patógenos podem não funcionar mais. [55]. É uma questão empírica saber se os resultados comportamentais produzidos pelo sistema imunológico comportamental reduzem o risco de infecção em ambientes contemporâneos e, em caso afirmativo, quais resultados comportamentais específicos podem fazê-lo. Existem algumas evidências relacionadas aos riscos de infecção associados ao gregarismo e ao comportamento sexual [26,56], mas pouco ainda se sabe sobre as possíveis consequências de redução de risco da xenofobia, conformidade ou outros comportamentos implicados nesta linha de investigação.

Na medida em que essas respostas comportamentais reduzem o risco de infecção dos indivíduos, é provável que haja também implicações epidemiológicas em larga escala. O tamanho, o alcance e a velocidade com que muitas doenças infecciosas se tornam epidêmicas dependem, em parte, das propriedades geométricas das redes sociais por meio das quais essas doenças são transmitidas. Essas propriedades geométricas são, elas mesmas, produtos do comportamento social dos indivíduos dentro dessas redes (o número de parceiros sexuais que as pessoas tendem a ter, o número de conhecidos com os quais as pessoas interagem socialmente, a frequência dessas interações, etc.). Portanto, como esses comportamentos variam (em resposta a vulnerabilidades reais e imaginárias), os resultados epidemiológicos provavelmente também variam de maneira previsível. Uma implicação intrigante é que, devido às diferenças culturais existentes nas atitudes comportamentais relevantes para a transmissão [28], pode haver diferenças previsíveis na disseminação epidêmica de doenças infecciosas emergentes em diferentes populações culturais. De forma mais ampla, esta pesquisa sugere que os mecanismos psicológicos que caracterizam o sistema imunológico comportamental podem ser proveitosamente incluídos nos modelos matemáticos empregados a serviço da previsão epidemiológica.

Finalmente, vale a pena considerar a possibilidade de que pode haver conexões funcionais importantes entre os mecanismos psicológicos empregados pelo sistema imunológico comportamental e os processos bioquímicos através dos quais as defesas imunológicas respondem à infecção real [18]. Uma hipótese plausível é que a percepção sensorial de estímulos conotados à infecção pode desencadear uma resposta imunológica mais agressiva. Os resultados de dois experimentos recentes fornecem suporte preliminar para essa hipótese. Um experimento mostrou que a experiência subjetiva de repulsa influencia vários marcadores da função imune oral (por exemplo, aumento do fator de necrotização do tumor salivar alfa) [57]. O outro experimento revelou que imediatamente após as pessoas verem fotos que mostram sintomas de doenças infecciosas em outras pessoas, seus próprios glóbulos brancos produzem níveis mais elevados da citocina pró-inflamatória interleucina-6 em resposta a um estímulo bacteriano [58]. A implicação provocativa (que levanta muitas questões adicionais que requerem investigação adicional) é que a ativação do sistema imunológico comportamental também pode influenciar o funcionamento do sistema imunológico "real".


Evolução do sistema imunológico em humanos desde a infância até a velhice

Este artigo analisa o desenvolvimento da resposta imune ao longo da vida neonatal, infantil e adulta, incluindo a gravidez, terminando com o declínio na velhice. Surge a imagem de uma criança nascida com um sistema imunológico imaturo, inato e adaptativo, que amadurece e adquire memória à medida que cresce. Em seguida, entra em declínio na velhice. Essas alterações são consideradas juntamente com os riscos de diferentes tipos de infecção, doença autoimune e malignidade.

1. Introdução

E um homem em seu tempo desempenha muitos papéis,

Seus atos sendo de sete idades.

Mais de 1600 genes estão envolvidos nas respostas imunes inatas e adaptativas [1]. Esses genes são de grande importância para sustentar a vida em um ambiente hostil. No entanto, o sistema imunológico é relativamente imaturo no nascimento e tem que evoluir durante uma vida de exposição a múltiplos desafios externos, desde a infância, passando pela idade adulta jovem e madura (incluindo gravidez), até o declínio da velhice (figura 1).

Figura 1. (uma) As sete idades da mulher. (b) Gráfico esquemático do excesso de mortes por influenza sazonal ou pandêmica ao longo da vida de um indivíduo representado como o número de mortes por 1000 pessoas (adaptado de [2]). Observe que, embora a gravidez aumente o risco de gripe grave, em pandemias graves como a de 1918/1919 também ocorreram mortes excessivas em jovens adultos previamente saudáveis ​​que não estavam grávidas. (c) Gráfico esquemático dos diferentes ramos da resposta imune à influenza ao longo da vida de um indivíduo.

2. Ontogenia do sistema imunológico no início da vida

Miando e vomitando nos braços da enfermeira.

No utero, o ambiente fetal exige que o sistema imunológico permaneça tolerante aos aloantígenos maternos. Após o nascimento, a súbita e enorme exposição a antígenos ambientais, muitos deles derivados de bactérias comensais intestinais, exige uma mudança rápida para produzir respostas imunológicas distintas apropriadas para o início da vida.

(a) O sistema imunológico inato

O sistema imunológico inato fornece uma primeira linha de defesa contra patógenos invasores. As células envolvidas são neutrófilos, monócitos, macrófagos e células dendríticas, que interagem com o sistema imune adaptativo. Essas células se desenvolvem e amadurecem durante a vida fetal, mas em momentos diferentes, e a função de todos os componentes da imunidade inata é fraca em recém-nascidos em comparação com a vida posterior.

Os neutrófilos maduros estão presentes no final do primeiro trimestre e aumentam abruptamente em número, estimulados pelo fator estimulador de colônias de granulócitos, pouco antes do nascimento. Seu número então retorna a um nível estável em poucos dias, mas eles mostram funções bactericidas fracas, respostas pobres a estímulos inflamatórios, adesão reduzida às células endoteliais e quimiotaxia diminuída [3]. Esses déficits são mais marcantes em bebês prematuros, que também apresentam níveis séricos de IgG e complemento mais baixos. Consequentemente, os recém-nascidos, e especialmente os prematuros, têm funções neutrofílicas prejudicadas [4], colocando a criança em risco de infecções bacterianas.

Em prematuros e recém-nascidos, os monócitos e macrófagos clássicos também são imaturos. Eles reduziram a expressão de TLR4 [5] com vias de sinalização inatas prejudicadas [6–8], resultando em respostas de citocinas diminuídas em comparação com adultos. Consequentemente, há má reparação do tecido, fagocitose prejudicada de patógenos potenciais e secreção pobre de moléculas bioativas. No entanto, embora haja uma frequência reduzida de macrófagos pulmonares em bebês prematuros e a termo, os níveis adultos dessas células são atingidos dentro de alguns dias após o nascimento [9].

Comparado com o sangue de crianças ou adultos, o sangue do cordão umbilical contém menos células dendríticas do tipo mieloide (mDC). Eles expressam níveis mais baixos da superfície celular de HLA classe II, CD80 e CD86 do que o mDC adulto [10]. Eles secretam baixas concentrações de IL-12p70 em resposta a estímulos inatos de ativação [11]. Assim, a iniciação das respostas das células T Th1 e CD8 é diminuída em comparação com os adultos, correlacionando-se com um aumento da suscetibilidade a infecções causadas por vírus, Mycobacterium tuberculosis e Salmonella spp. Em contraste, mDC recém-nascido estimulado via TLR4 secretam concentrações semelhantes às de adultos de citocinas pró-inflamatórias [12] que promovem respostas imunes Th17.

As células dendríticas plasmocitoides (pDC) liberam altas concentrações de interferon tipo I (IFN) em resposta à estimulação de TLR7 e TLR9 em adultos. No entanto, os pDCs do recém-nascido são severamente limitados na secreção de interferon α / β após a exposição a diferentes vírus, apesar de expressar níveis de TLR7 e TLR9 que são semelhantes aos adultos [13]. Consequentemente, as respostas imunes inatas a vírus, como o vírus sincicial respiratório, o vírus herpes simplex e o citomegalovírus, são fracas em comparação com a idade avançada.

As células natural killer (NK) em adultos restringem a replicação e disseminação viral antes que a imunidade adaptativa seja estabelecida [14]. São regulados por receptores inibitórios que reconhecem HLA-A, B, C e E e, portanto, contribuem para a autotolerância. No início da gestação, as células NK são hipo-responsivas às células-alvo sem moléculas de classe I do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) (como o trofoblasto [15]) e são altamente suscetíveis à supressão imunológica pela transformação do fator de crescimento-β (TGF-β). A função citolítica NK aumenta durante a gestação, mas ainda é apenas metade do nível adulto ao nascimento. As células NK neonatais respondem menos à ativação por IL-2 e IL-15 e produzem concentrações limitadas de IFN-γ. No entanto, o limiar de ativação das células é menor, o que fornece alguma proteção antiviral [15].

As três vias independentes que ativam o sistema complemento são críticas para a defesa e inflamação do hospedeiro.Os componentes do complemento facilitam a opsonização, são quimio-atrativos para as células inatas, medeiam a lise celular e influenciam a produção de anticorpos. As concentrações séricas de recém-nascidos de quase todos os componentes circulantes são 10–80% mais baixas do que em adultos [16], com atividade biológica diminuída. Os níveis de complemento aumentam após o nascimento, com alguns fatores séricos atingindo a concentração de adulto em um mês (por exemplo, Fator B), mas outros evoluem mais lentamente [16]. Como os bebês apresentam baixas concentrações de imunoglobulinas, as funções efetoras do complemento dependem das vias alternativas e de ativação de ligação à lectina, desencadeadas por polissacarídeos e endotoxinas.

No geral, o sistema imunológico inato é silenciado no nascimento, um preço provavelmente pago pelo feto não apenas para tolerar antígenos maternos não compartilhados, mas também para ignorar a quantidade considerável de estresse e remodelação que ocorre durante o desenvolvimento. Isso torna o recém-nascido, e particularmente o bebê prematuro, relativamente suscetível a infecções bacterianas e virais.

(b) O sistema imunológico adaptativo

As células T se desenvolvem no timo, que é maior no nascimento e durante os primeiros anos de vida. Células T CD4 + e CD8 + isoladas e maduras são detectadas pela primeira vez no timo na semana 15 e abundantes na periferia bem antes do nascimento [17,18]. No entanto, as células T neonatais diferem significativamente das células adultas, refletindo a vida fetal, onde a exposição a antígenos estranhos é amplamente restrita a aloantígenos maternos não herdados. A função das células T no início da vida é diferente das células T adultas. Por exemplo, embora as células T CD4 + fetais ingênuas respondam fortemente a aloantígenos, elas tendem a se desenvolver em direção às células T reguladoras Foxp3 + CD25 + (Treg) por meio da influência de TGF-β [19] e, assim, promover ativamente a autotolerância. Periférico Treg representam cerca de 3% do total de células T CD4 + ao nascimento [20] e essas células persistem por um longo período de tempo [21], dando à resposta imune inicial um perfil antiinflamatório [22].

A ativação de antígenos estranhos de células T fetais ou neonatais tardias resulta em uma resposta distorcida em direção à imunidade Th2 [23], que é reforçada por células dendríticas neonatais e características epigenéticas [24,25]. A imunidade adaptativa de células T no início da vida é, portanto, caracterizada por reatividade tolerogênica, reconhecimento de aloantígeno reduzido e respostas fracas a antígenos estranhos.

No recém-nascido, além das células T convencionais que reconhecem antígenos peptídicos no contexto das moléculas de MHC clássicas, existem populações de células T positivas para o receptor de células T γδ (TCR) e células T positivas para TCR αβ do tipo inato. Estes incluem células iNKT funcionalmente competentes que produzem rapidamente IFN, células T invariantes associadas à mucosa (MAIT) [26] e as células T ingênuas que secretam interleucina-8 (CXCL8) recentemente descritas que unem a imunidade inata e adaptativa [27]. As células MAIT se desenvolvem no timo, mas sua maturação pode ocorrer nos tecidos da mucosa fetal antes da colonização microbiana. As células T produtoras de CXCL8 produzem funções efetoras importantes em recém-nascidos humanos, pois têm o potencial de ativar neutrófilos antimicrobianos e células T γδ. Eles parecem ser particularmente ativos nas barreiras da mucosa de bebês prematuros e a termo, embora sua frequência diminua com a idade. Em contraste com o sangue adulto, onde o repertório de γδ TCR é restrito, as células T γδ do sangue neonatal exibem uma variedade de combinações de cadeias receptoras que mudam com a gestação [27]. As células T γδ podem produzir quantidades significativas de IFN-γ, após breve estimulação policlonal, compensando a imaturidade da resposta mais clássica das células T do tipo Th1 às infecções neonatais [28,29].

Dois tipos de células B surgem por meio de vias de desenvolvimento distintas [30]. As células B1 secretam espontaneamente IgM de baixa afinidade com uma gama limitada de especificidades de antígeno (incluindo polissacarídeos bacterianos comuns), têm menos mutações somáticas e servem como uma primeira linha de defesa [31]. As células B1 secretam IL-10 e TGF-β e, assim, promovem uma resposta Th2. Ao nascer, as células B1 compreendem 40% das células B do sangue periférico e essa frequência permanece alta por alguns meses [32]. As células B convencionais (designadas células B2) se originam de um progenitor linfóide comum CD34 + multilinha e geram um amplo repertório de especificidades de imunoglobulina devido à sua expressão de desoxinucleotidil transferase terminal, que aumenta a diversidade na união do segmento de gene da imunoglobulina V-D-J. As células B estão tipicamente presentes em órgãos linfoides secundários e na medula óssea, onde contribuem para a resposta humoral do sistema imune adaptativo.

A maioria das respostas de anticorpos, incluindo aquelas para proteínas bacterianas, polissacarídeos bacterianos e vacinas conjugadas de polissacarídeo-proteína, dependem da ajuda de células T. Eles dependem de interações entre o TCR e o engajamento de co-receptores, incluindo CD28 e CD40 ligante em Th2 ou células T auxiliares foliculares com seus parceiros de ligação correspondentes HLA-peptídeo, CD80 / 86 e CD40 em células B específicas do antígeno. No entanto, as células B neonatais expressam baixos níveis desses co-receptores, limitando sua capacidade de resposta [33]. Além disso, os baixos níveis do receptor para o fragmento C3d do complemento (CD21) impedem as respostas aos complexos polissacarídeo-complemento [34]. Juntas, essas características contribuem para respostas imunes humorais embotadas com troca incompleta de classe de imunoglobulina [35], embora células B de memória sejam geradas [36]. As células B de recém-nascidos e bebês com menos de 2 meses mostram diminuição da hipermutação somática em comparação com adultos, limitando a maturação de afinidade dos anticorpos [37]. Finalmente, há uma falha das células estromais da medula óssea no início da vida em apoiar a sobrevivência de plasmablastos a longo prazo e a diferenciação em células plasmáticas, de modo que quaisquer anticorpos IgG desencadeados diminuem rapidamente após a imunização, ao contrário de crianças mais velhas e adultos [38]. Conseqüentemente, a eficiência do sistema imune adaptativo para responder aos antígenos dependentes de células T precocemente é marcadamente prejudicada em neonatos em comparação com crianças mais velhas e adultos. Este comportamento fisiológico é particularmente relevante para programas de vacinação. Junto com a imunidade inata prejudicada, o Th1 fraco e as respostas de anticorpos explicam amplamente por que a mortalidade neonatal pode ser alta em condições de maior exposição a patógenos.

3. Da infância à idade adulta

Então, o menino chorão com sua mochila

E o rosto matinal brilhante, rastejando como um caracol

A criança jovem, mesmo quando o sistema imunológico inato e adaptativo começa a amadurecer, corre o risco de muitos vírus, bactérias, fungos e parasitas patogênicos. No entanto, ele ou ela tem uma boa chance de sobrevivência em países desenvolvidos. Antes de haver boa nutrição, higiene e vacinação abrangente, havia uma alta mortalidade em bebês e crianças pequenas. Em 1900, a taxa de mortalidade infantil no Reino Unido era de 140 por 1000, caindo para 7 por 1000 em 2000 [39]. Esta redução na mortalidade foi proporcionalmente maior em bebês e crianças em comparação com outras faixas etárias [40]. Melhor prevenção e controle de infecções são responsáveis ​​pela maior parte deste outono. No entanto, em muitos países, as taxas de mortalidade infantil permanecem acima de 50 por 1000, dando alguma indicação da pressão evolutiva que deve ter selecionado um sistema imunológico protetor em funcionamento. Além disso, essa pressão selecionou o polimorfismo genético extremo no MHC, que, por meio da apresentação de peptídeos às células T e às células NK, é um regulador chave de quase todas as respostas imunológicas.

O sistema imunológico amadurece gradualmente durante a infância. A proteção inicial crítica contra muitas doenças infecciosas previamente experimentadas pela mãe é fornecida pelo anticorpo IgG passivo transferido da mãe por via transplacentária e no leite. Uma vez que isso desapareça, as crianças se tornam mais vulneráveis ​​a infecções, embora a essa altura estejam mais bem armadas com o amadurecimento do sistema imunológico inato e adaptativo. Os riscos são agora muito reduzidos pelas vacinações, que estimulam respostas imunológicas protetoras no sistema imunológico em desenvolvimento. No entanto, as crianças ainda podem adquirir infecções virais, bacterianas e parasitárias que devem ser combatidas e controladas por respostas imunológicas. Além de promover a recuperação, tal estimulação antigênica resulta em memória imunológica [41,42]. Assim, com o tempo, a proteção fornecida pela resposta imunológica aumenta e os adultos jovens sofrem menos infecções. Esse acúmulo de memória imunológica é uma característica em evolução da resposta imune adaptativa. A memória persiste até a velhice [41], mas depois pode desaparecer.

Além de infecções e vacinações francas, o recém-nascido está exposto a outros antígenos. Ele ou ela vem de um ambiente relativamente estéril no utero e é então rapidamente exposto a vários micróbios [43]. A primeira grande exposição à bactéria é durante a passagem pelo canal do parto, e então assim que ele / ela faz contato oral, cutâneo e respiratório com o exterior. A partir daí, a exposição aos microrganismos é contínua. Muitas das bactérias que colonizam o intestino e outros locais da mucosa são essenciais para uma vida saudável, incluindo a digestão dos alimentos e a aquisição de nutrientes vitais. Eles também impactam no desenvolvimento do sistema imunológico [44].

Aproximadamente 20% de todos os linfócitos residem no intestino [45], expostos a muitos possíveis imunógenos estranhos. As células do sistema imunológico intestinal monitoram a fronteira com uma fonte potencialmente perigosa de infecções. Bactérias intestinais influenciam o desenvolvimento de células Th17 [46], Treg células [47] e células T de memória [48–50]. Ao nascer, quase todas as células T carregam a glicoproteína CD45RA, típica das células T virgens, que nunca encontraram antígenos estranhos. Existem também T relativamente abundantesregs nas células T CD4 negativas para CD45RA. Durante a infância, Treg o número de células diminui e as células Th1, Th17 e Th2 de memória aumentam gradualmente para igualar o número de células T virgens [51]. Embora algumas dessas células T de memória possam ter sido estimuladas por infecções com patógenos específicos e por vacinações, muitas podem ser preparadas pelo microbioma, não apenas no intestino, mas também no trato respiratório e na pele. Essas células T de memória preparadas podem responder a infecções subsequentes por meio de reações cruzadas [48,52,53]. Por exemplo, adultos que nunca foram expostos ao HIV-1 têm células T de memória em seu repertório que reagem com os peptídeos do HIV apresentados na superfície da célula pelas proteínas HLA. Essas células T provavelmente serão despertadas caso ocorra infecção pelo HIV [48,50] , da mesma forma que outros micróbios [52]. A reatividade cruzada surge dos peptídeos (epítopos) curtos discretos (8-15 aminoácidos) que se encaixam em ranhuras de ligação de peptídeo nas moléculas de HLA classe I ou II na superfície da célula e são então reconhecidos pelas células T. Dentro das sequências do microbioma, existem inúmeras correspondências perfeitas e quase perfeitas com epítopos de peptídeos de vírus conhecidos, como os do HIV-1 [48,50]. Estes poderiam ser facilmente responsáveis ​​pela geração de células T de memória específicas para epítopos de patógenos que a pessoa nunca encontrou.

Bactérias filamentosas segmentadas no intestino são necessárias para o desenvolvimento de células Th17 [47] e Clostridium spp. induzir T colônicareg células [54,55]. Camundongos livres de germes têm defeitos imunológicos, incluindo menos manchas de Peyers, folículos linfoides menores e centros germinativos anormais no tecido linfóide do intestino delgado [56]. Esta imunodeficiência pode ser corrigida em poucos dias adicionando um único camundongo com flora intestinal normal a uma gaiola de animais livres de germes [56,57]. Assim, os dados de animais apoiam a noção de que o microbioma molda o desenvolvimento das células T e B de memória.

Eventos semelhantes ocorrem para células B. Os antígenos de carboidratos dos grupos sanguíneos ABO apresentam reação cruzada com os antígenos bacterianos do intestino e estimulam as respostas de anticorpos IgM. Os anticorpos para a proteína gp41 do HIV-1 podem ser derivados de células B cujos receptores de anticorpos reagem de forma cruzada com uma proteína em Escherichia coli [58].

Conforme a criança cresce, o repertório imunológico também é moldado por infecções intercorrentes e vacinações [59]. As infecções patogênicas podem ser documentadas por doenças sintomáticas sofridas pela criança ou adulto, mas para muitos vírus, como a gripe, a infecção pode ser subclínica, mas ainda suficiente para estimular ou aumentar as respostas imunológicas [60]. Geralmente, a proteção oferecida pela resposta imune, tanto por anticorpos quanto por células T, é muito potente. A maioria das infecções infantis ocorre apenas uma vez e a proteção é vitalícia.

A manutenção da memória de células B de longo prazo é notável, visto que a imunoglobulina IgG tem meia-vida na Vivo de cerca de 25 dias [61]. As células plasmáticas produtoras de anticorpos que se desenvolvem durante uma resposta imune migram para a medula óssea, onde vivem por muito tempo. Além disso, pode haver regeneração contínua de células B de memória em contato com antígeno persistente e células T auxiliares. Antígenos particulados persistem por anos nos linfonodos, mantidos por células dendríticas foliculares [62]. A persistência do antígeno e os antígenos de reação cruzada provavelmente ajudam a manter essas células B vivas, dividindo-se ocasionalmente e secretando anticorpos.

É notável que uma mãe possa transferir anticorpos suficientes para proteger seu filho quando ela foi infectada 20-30 anos antes. A transmissão de proteção de anticorpos protetores de uma mãe para seu filho é extremamente importante, especialmente em ambientes onde 15% ou mais bebês e crianças morrem de infecção. Paradoxalmente, uma mãe que evitou uma infecção infantil perigosa, por meio da imunidade coletiva, pode na verdade colocar seu filho em risco por ser incapaz de transferir anticorpos protetores específicos.

Existe um grande número de infecções crônicas assintomáticas, principalmente virais, que provocam respostas imunológicas. Exemplos são vírus citomegalo (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV) e Mycobacterium tubercolosis (Mtb), mas a lista completa é longa e em expansão [63]. EBV, CMV e Mtb provocam respostas de células T CD4 e CD8 muito fortes em humanos. A resposta de células T CD8 específicas para CMV pode resultar em expansões de células T oligoclonais atingindo mais de 10% das células T CD8 circulantes. Estas células T são importantes porque controlam o vírus e sua depleção, por exemplo, por terapia imunossupressora, pode ativar a infecção (por exemplo, Mtb, EBV, CMV), com consequências devastadoras.

A evolução das respostas de anticorpos em linfócitos B foi revisada em outro lugar em detalhes [64]. Em resumo, as células B virgens com receptores de anticorpos específicos para o imunógeno ligam-se ao antígeno no centro germinativo dos linfonodos e recebem um sinal parcial. O antígeno ligado é internalizado e digerido nos lisossomos. Alguns peptídeos resultantes ligam-se às moléculas HLA de classe II dessa célula e são então apresentados na superfície da célula, onde células T foliculares auxiliares com receptores de células T apropriados respondem e entregam outros sinais, incluindo IL-21, à célula B. Esses sinais desencadeiam a divisão das células B, mudança de classe dos genes do anticorpo e hipermutação somática. As células B que expressam o anticorpo mutado que se liga ao imunógeno com maior afinidade são então favorecidas. A seleção para melhor ligação de anticorpos continua ao longo de meses, resultando em anticorpos de alta afinidade vindos de genes de linha germinativa altamente mutados. Os anticorpos de alta afinidade são mais eficazes na neutralização ou opsonização de micróbios invasores e seus produtos patogênicos.

O processo de hipermutação somática não ocorre nas células T, embora elas tenham genes de receptores de células T semelhantes a anticorpos, porque não há vantagem em ter um receptor de células T de alta afinidade. A ligação do receptor da célula T ao complexo peptídeo-HLA em células apresentadoras de antígeno tem baixa afinidade. É intensificado por vários pares co-receptor-ligante que não são específicos do antígeno, dando à célula T o sinal para se dividir e funcionar.

Como resultado de um desafio imunológico, as células T e B respondentes podem se expandir temporariamente para números muito altos [65], às vezes mais de 10% de todas as células T circulantes, mas estas diminuem rapidamente como resultado da morte celular induzida por ativação e de atrito por um período de tempo mais longo. Assim, à medida que o patógeno é controlado e desaparece, algumas células T e B de memória persistem por um longo tempo em números que excedem em muito o número de células T ingênuas e de "memória ingênua" que existiam antes da infecção.

À medida que o indivíduo envelhece, ele ou ela desenvolve um repertório em expansão que compreende células T e B de memória desencadeadas por infecções e vacinações anteriores, mas também um repertório de memória ingênua moldado pela exposição ao microbioma, antígenos alimentares e antígenos inalados. Dada a grande complexidade dos repertórios de células T e B e um grande elemento estocástico na escolha de quais células responderão a um determinado estímulo, e mutações somáticas em células B, a composição precisa será diferente em cada indivíduo, mesmo em gêmeos monozigóticos [ 66]. Acrescente a isso considerável variabilidade genética em como os indivíduos respondem, determinada pelos genes HLA altamente polimórficos [67] e pelos genes da imunidade inata, e não é surpreendente que as respostas imunológicas de qualquer adulto variem consideravelmente.

(a) Gravidez

Está além do escopo desta revisão explorar a imunologia da gravidez em detalhes (revisado em [68,69]). No entanto, a reprodução bem-sucedida é de importância evolutiva central e existem questões imunológicas. Como o recém-nascido retém os mecanismos pelos quais o feto minimiza suas respostas imunológicas à mãe, foi discutido acima. Um quebra-cabeça maior é como a mãe tolera um enxerto semi-alogênico sem rejeitá-lo e sem a imunossupressão necessária para aceitar um transplante de órgão [70]. Existem características na interface materna do trofoblasto no local da implantação inicial e na placenta que subvertem a resposta imunológica normal de rejeição do enxerto. Estes incluem a expressão apenas de antígenos HLA não polimórficos não clássicos no trofoblasto [71], imunossupressão local mediada por células NK infiltrantes [72], monócitos e células T reguladoras [69,73] e inibição da ativação de células T por catabolismo de triptofano [74]. Por volta do momento da implantação, uma resposta inflamatória local configura o sítio placentário estável [68]. Há evidências de que a mãe altera o equilíbrio de suas respostas de células T para Th2 em vez de Th1 [68]. Assim, as mulheres grávidas podem apresentar remissões de doenças autoimunes [75] e são mais suscetíveis a complicações graves de influenza [76] e algumas outras infecções. Essa modulação imunológica, necessária para o bem-estar do feto, pode ocasionalmente ser prejudicial à mãe.

(b) Malignidade e autoimunidade

O principal papel do sistema imunológico é provavelmente proteger contra infecções. Outros papéis, como a destruição de células mutantes, podem ser muito importantes, embora ainda mais na velhice após a reprodução.Muitos tumores desligam as células T específicas para antígenos tumorais ligando-se a receptores de "ponto de verificação", como PD-1 ou CTLA4, e novos tratamentos que bloqueiam essas interações receptor-ligante têm grande potencial terapêutico [77,78]. No entanto, os efeitos colaterais dessa terapia e da transferência passiva de células T anticâncer incluem reações autoimunes, sugerindo um equilíbrio entre as reações anti-autoimunes que previnem o câncer e causam autoimunidade [79]. Na vida adulta, o equilíbrio geralmente funciona, mas um terço dos humanos ocidentais desenvolve câncer, geralmente mais tarde na vida, enquanto 5–10% desenvolve doença autoimune clínica, então o equilíbrio é bem definido e pode mudar com o tempo. O enfraquecimento do sistema imunológico na velhice (veja abaixo) pode melhorar a autoimunidade, mas às custas do aumento do risco de câncer.

Os microrganismos causam cerca de um quarto de todos os cânceres (por exemplo, EBV, vírus da hepatite B e C, vírus do papiloma humano e Helicobacter pylori) As respostas específicas das células T normalmente mantêm esses micróbios sob controle. No entanto, se a imunidade for prejudicada com o envelhecimento (veja abaixo), terapia imunossupressora ou certas infecções, particularmente HIV-1, esses cânceres emergem [80].

Portanto, tendo desenvolvido uma resposta imunológica totalmente eficaz na primeira infância, ela amadurece à medida que a memória se acumula e mantém a saúde do indivíduo durante períodos críticos da vida, incluindo a gravidez. Ele não apenas protege contra infecções potencialmente letais, mas também controla uma série de infecções persistentes, algumas das quais têm potencial para causar câncer. Também pode lidar com células mutantes que têm potencial para se tornarem malignas. Pode ser excessivamente reativo e causar doença auto-imune ou alergia, um preço pago pelo benefício geral.


Seu ambiente é mais limpo. Seu sistema imunológico nunca esteve tão despreparado.

Não ria. Cientificamente, é uma questão interessante.

Seus filhos devem cutucar o nariz? Seus filhos devem comer sujeira? Talvez: Seu corpo precisa saber quais desafios imunológicos se escondem no ambiente imediato.

Você deve usar sabonete antibacteriano ou desinfetantes para as mãos? Não. Estamos tomando muitos antibióticos? sim.

“Eu digo às pessoas que, quando deixarem cair comida no chão, por favor, pegue-a e coma”, disse a Dra. Meg Lemon, dermatologista em Denver que trata pessoas com alergias e doenças auto-imunes.

“Livre-se do sabonete antibacteriano. Imunizar! Se uma nova vacina for lançada, execute-a e tome-a. Eu imunizei o inferno fora de meus filhos. E é OK se eles comerem sujeira. ”

A prescrição do Dr. Lemon para um melhor sistema imunológico não termina aí. “Você não deve apenas escolher o nariz, mas comê-lo”, disse ela.

Ela está se referindo, com um toque jocoso, ao fato de que nosso sistema imunológico pode ser interrompido se não tiver interações regulares com o mundo natural.

“Nosso sistema imunológico precisa de um trabalho”, disse Lemon. “Nós evoluímos ao longo de milhões de anos para ter nosso sistema imunológico sob ataque constante. Agora eles não têm nada para fazer. ”

Ela não está sozinha. Os principais médicos e imunologistas estão reconsiderando as formas anti-sépticas, às vezes histéricas, pelas quais interagimos com nosso ambiente.

Porque? Voltemos à Londres do século XIX.

The British Journal of Homeopathy, o volume 29, publicado em 1872, incluía uma observação surpreendentemente presciente: "Diz-se que a febre do feno é uma doença aristocrática e não pode haver dúvida de que, se não estiver quase totalmente confinada às classes superiores da sociedade, raramente é, se alguma vez, encontrou-se apenas entre os instruídos. ”

A febre do feno é um termo genérico para alergias sazonais ao pólen e outros irritantes transportados pelo ar. Com essa ideia de que a febre do feno era uma doença aristocrática, os cientistas britânicos estavam no caminho certo.

Mais de um século depois, em novembro de 1989, outro artigo altamente influente foi publicado sobre o assunto da febre do feno. O artigo era curto, com menos de duas páginas, no BMJ, intitulado “Hay Fever, Hygiene, and Household Size”.

O autor analisou a prevalência da febre do feno entre 17.414 crianças nascidas em março de 1958. Das 16 variáveis ​​que o cientista explorou, ele descreveu como "mais impressionante" uma associação entre a probabilidade de uma criança contrair alergia à febre do feno e o número de seus irmãos.

Era uma relação inversa, ou seja, quanto mais irmãos a criança tinha, menos provável que ela pegasse a alergia. Não apenas isso, mas as crianças com menos probabilidade de contrair alergias eram aquelas que tinham irmãos mais velhos.

O artigo formulou a hipótese de que “as doenças alérgicas eram evitadas por infecção na primeira infância, transmitida por contato anti-higiênico com irmãos mais velhos ou adquirida no período pré-natal de uma mãe infectada pelo contato com seus filhos mais velhos.

“Ao longo do século passado, o tamanho da família em declínio, melhorias nas comodidades domésticas e padrões mais elevados de limpeza pessoal reduziram a oportunidade de infecção cruzada em famílias jovens”, continuou o jornal. “Isso pode ter resultado em uma expressão clínica mais disseminada da doença atópica, surgindo em pessoas mais ricas, como parece ter ocorrido com a febre do feno”.

Este é o nascimento da hipótese da higiene. Desde então, as ideias por trás dele evoluíram e se expandiram, mas ele fornece uma visão profunda sobre um desafio que os seres humanos enfrentam em nosso relacionamento com o mundo moderno.

Nossos ancestrais evoluíram ao longo de milhões de anos para sobreviver em seus ambientes. Durante a maior parte da existência humana, esse ambiente foi caracterizado por desafios extremos, como a escassez de alimentos ou alimentos que poderiam transmitir doenças, bem como condições insalubres e água suja, clima seco e assim por diante. Era um ambiente perigoso, uma coisa terrível para sobreviver.

No centro de nossas defesas estava nosso sistema imunológico, nossa defesa mais elegante. O sistema é o produto de séculos de evolução, como uma pedra de rio é moldada pela água que corre sobre ela e os tombos que ela experimenta em sua jornada rio abaixo.

Mais tarde no processo, os humanos aprenderam a tomar medidas para reforçar nossas defesas, desenvolvendo todos os tipos de costumes e hábitos para apoiar nossa sobrevivência. Dessa forma, pense no cérebro - o órgão que nos ajuda a desenvolver hábitos e costumes - como outra faceta do sistema imunológico.

Usamos nossos cérebros coletivos para descobrir comportamentos eficazes. Começamos a lavar as mãos e tomamos cuidado para evitar certos alimentos que a experiência mostrou que podem ser perigosos ou mortais. Em algumas culturas, as pessoas passaram a evitar a carne de porco, que agora sabemos ser altamente suscetível à triquinose em outras, as pessoas proibiram carnes, que mais tarde descobrimos que podem conter cargas tóxicas de E. coli e outras bactérias.

A lavagem ritual é mencionada em Êxodo, um dos primeiros livros da Bíblia: "Portanto, eles devem lavar as mãos e os pés, para que não morram."

Nossas idéias evoluíram, mas na maioria das vezes, o sistema imunológico não. Isso não quer dizer que não mudou. O sistema imunológico responde ao nosso ambiente. Quando encontramos várias ameaças, nossas defesas aprendem e são muito mais capazes de lidar com essa ameaça no futuro. Dessa forma, nos adaptamos ao nosso ambiente.

Nós sobrevivemos por dezenas de milhares de anos. Eventualmente, lavamos nossas mãos, varremos nosso chão, cozinhamos nossa comida, evitamos certos alimentos completamente. Melhoramos a higiene dos animais que criamos e abatemos para alimentação.

Particularmente nas áreas mais ricas do mundo, purificamos nossa água e desenvolvemos encanamentos e estações de tratamento de resíduos que isolamos e matamos bactérias e outros germes.

A lista de inimigos do sistema imunológico foi atenuada, principalmente para o bem. Agora, porém, nossos corpos estão provando que não conseguem acompanhar essa mudança. Criamos uma incompatibilidade entre o sistema imunológico - um dos atos de equilíbrio mais duradouros e refinados do mundo - e nosso meio ambiente.

Graças a todo o aprendizado poderoso que fizemos como espécie, minimizamos a interação regular não apenas com parasitas, mas até mesmo com bactérias amigáveis ​​e parasitas que ajudaram a ensinar e aprimorar o sistema imunológico - que o "treinou". Não encontra tantos insetos quando somos bebês. Não apenas porque nossas casas são mais limpas, mas também porque nossas famílias são menores (menos crianças mais velhas estão trazendo os germes para casa), nossos alimentos e água mais limpos, nosso leite esterilizado. Alguns se referem à falta de interação com todos os tipos de micróbios que costumávamos encontrar na natureza como o "mecanismo de velhos amigos".

O que o sistema imunológico faz quando não está devidamente treinado?

Ele pode ter uma reação exagerada. Ele fica prejudicado por coisas como ácaros ou pólen. Ele desenvolve o que chamamos de alergias, ataques crônicos do sistema imunológico - inflamação - de uma forma que é contraproducente, irritante e até mesmo perigosa.

A porcentagem de crianças nos Estados Unidos com alergia alimentar aumentou 50% entre 1997-1999 e 2009-2011, de acordo com os Centros para Controle e Prevenção de Doenças. O aumento nas alergias cutâneas foi de 69% durante esse período, deixando 12,5% das crianças americanas com eczema e outras irritações.

As alergias alimentares e respiratórias aumentaram junto com o nível de renda. Mais dinheiro, que normalmente está relacionado ao ensino superior, significa mais risco de alergia. Isso pode refletir diferenças em quem relata tais alergias, mas também decorre de diferenças no ambiente.

Essas tendências também são vistas internacionalmente. As alergias cutâneas “dobraram ou triplicaram nos países industrializados durante as últimas três décadas, afetando de 15 a 30% das crianças e de 2 a 10% dos adultos”, de acordo com um artigo que cita uma pesquisa do Journal of Allergy and Clinical Immunology.

Em 2011, uma em cada quatro crianças na Europa tinha alergia, e o número estava aumentando, de acordo com um relatório da Organização Mundial de Alergia. Reforçando a hipótese da higiene, o artigo observou que os estudos de migração mostraram que as crianças nascidas no exterior têm níveis mais baixos de alguns tipos de alergia e autoimunidade do que os migrantes cujos filhos nasceram nos Estados Unidos.

Existem tendências relacionadas na doença inflamatória intestinal, lúpus, condições reumáticas e, em particular, doença celíaca. Os últimos resultados da reação exagerada do sistema imunológico ao glúten, uma proteína do trigo, centeio e cevada. Esse ataque, por sua vez, danifica as paredes do intestino delgado.

Isso pode soar como uma alergia alimentar, mas é diferente em parte por causa dos sintomas. No caso de uma doença autoimune como essa, o sistema imunológico ataca a proteína e as regiões associadas.

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As alergias podem gerar uma resposta mais generalizada. Uma alergia ao amendoim, por exemplo, pode levar à inflamação da traqueia, conhecida como anafilaxia, que pode causar estrangulamento.

No caso de alergia e doenças autoimunes, porém, o sistema imunológico reage mais fortemente do que de outra forma, ou do que é saudável para o hospedeiro (sim, estou falando sobre você).

Isso não quer dizer que todos esses aumentos se devam a uma melhor higiene, uma queda na infecção infantil e sua associação com riqueza e educação. Houve muitas mudanças em nosso meio ambiente, incluindo novos poluentes. Existem fatores absolutamente genéticos também.

Mas a hipótese da higiene - e quando se trata de alergia, a relação inversa entre processos industrializados e saúde - se manteve muito bem.

Enquanto nossos corpos se esforçam para manter o equilíbrio, a Madison Avenue fez uma pressão em toda a corte por mais higiene, às vezes em nosso detrimento.

Somos alimentados com uma dieta constante de um marketing relacionado à higiene que começou no final de 1800, de acordo com um novo estudo publicado em 2001 pela Associação para Profissionais em Controle de Infecção e Epidemiologia. Os cientistas da Universidade de Columbia que fizeram a pesquisa estavam tentando entender como ficamos tão apaixonados por sabonetes.

O catálogo da Sears no início dos anos 1900 anunciava pesadamente "amônia, bórax e sabão em pó".

“Durante o início até meados de 1900, a fabricação de sabão nos Estados Unidos aumentou 44 por cento”, coincidindo com “grandes melhorias no abastecimento de água, descarte de lixo e sistemas de esgoto”.

O marketing foi interrompido nas décadas de 1960 e 1970, quando os antibióticos e vacinas foram entendidos como a resposta aos agentes infecciosos, com menos ênfase na "responsabilidade pessoal".

Mas então, a partir do final da década de 1980, o mercado para esses produtos de higiene - domésticos e pessoais - cresceu 81%. Os autores citam um "retorno da preocupação pública com a proteção contra doenças infecciosas" e é difícil não pensar na AIDS como parte dessa atenção. Se você trabalha com marketing, nunca desperdice uma crise, e as mensagens tiveram um impacto.

O estudo cita uma pesquisa Gallup de 1998 que descobriu que 66 por cento dos adultos se preocupavam com vírus e bactérias, e 40 por cento "acreditavam que esses microorganismos estavam se espalhando mais". Gallup também relatou que 33% dos adultos “expressaram a necessidade de limpadores antibacterianos para proteger o ambiente doméstico” e 26% acreditavam que eram necessários para proteger o corpo e a pele.

Eles estavam errados. E até os médicos erraram.

Eles prescreveram antibióticos em excesso. Isso pode ser um grande benefício para o sistema imunológico que enfrenta uma infecção mortal. Mas, quando usados ​​sem um bom motivo, os medicamentos podem eliminar micróbios saudáveis ​​em nosso intestino e fazer com que as bactérias desenvolvam defesas que os tornam ainda mais letais.

Um cientista que liderou os esforços da Organização Mundial da Saúde para desenvolver uma política global para limitar o uso de antibióticos me disse que, filosoficamente, esta é uma lição que vai contra um século de marketing: não estamos mais seguros quando tentamos eliminar todos os riscos do nosso ambiente.

“Temos que fugir da ideia de aniquilar essas coisas em nosso ambiente local. Isso apenas joga com um certo medo ”, disse o cientista, Dr. Keiji Fukuda.

Grande parte de nossa higiene tem sido prática, valiosa, que preserva vidas? sim.

Nós corrigimos excessivamente? Às vezes. Você deve escolher seu nariz? Ou, dito de outra forma: será que essa ânsia de escolher pode ser parte de uma estratégia primitiva para informar seu sistema imunológico sobre a variedade de micróbios em seu ambiente, dar atividade a essa força vigilante e treinar sua defesa mais elegante?

Resumindo, do ponto de vista cultural, você provavelmente não deveria escolher - não em público. Mas é uma questão científica surpreendentemente justa.


Imunidade Passiva

A imunidade passiva é fornecida quando uma pessoa é dado anticorpos para uma doença, em vez de produzi-los por meio de seu próprio sistema imunológico.

Um bebê recém-nascido adquire imunidade passiva de sua mãe por meio da placenta. Uma pessoa também pode obter imunidade passiva por meio de hemoderivados contendo anticorpos, como a imunoglobulina, que pode ser administrada quando é necessária proteção imediata contra uma doença específica. Esta é a principal vantagem de que a proteção da imunidade passiva é imediata, enquanto a imunidade ativa leva tempo (geralmente várias semanas) para se desenvolver.

No entanto, a imunidade passiva dura apenas algumas semanas ou meses. Apenas a imunidade ativa é duradoura.


Publicado em 18 de outubro de 2020 12h05

Ben Guarino, The Washington Post

No início do surto de coronavírus, dados hospitalares da China revelaram uma disparidade surpreendente: COVID-19, a doença causada pelo vírus, estava matando muito mais homens do que mulheres. & # Xa0

Essa diferença persistiu em outros países asiáticos, como a Coréia do Sul, e também em países europeus, como a Itália. Então, apareceu nos Estados Unidos.

Em meados de outubro, o coronavírus havia matado quase 17.000 homens americanos a mais do que mulheres, de acordo com dados do Centro de Controle e Prevenção de Doenças. Para cada 10 mulheres reivindicadas pela doença nos Estados Unidos, 12 homens morreram, revelou uma análise da Global Health 50/50, uma iniciativa do Reino Unido para promover a igualdade de gênero nos cuidados de saúde.

Essa disparidade foi um dos muitos aspectos alarmantes do novo vírus. Isso confundia aqueles que não estavam familiarizados com o papel do gênero na doença.

Mas o grupo especializado de pesquisadores que estudam essa relação não se surpreendeu. Ele preparou uma série de hipóteses. Um possível culpado era o comportamento masculino. Talvez os homens tivessem maior probabilidade de serem expostos ao vírus devido a fatores sociais - uma força de trabalho desproporcionalmente masculina, por exemplo, poderia colocar mais homens em contato com pessoas infectadas. Ou os pulmões dos homens podem ser mais vulneráveis ​​porque eles eram mais propensos a fumar nos primeiros países a relatar as diferenças.

O que se tornou mais evidente, 10 meses após o início do surto, é que os homens apresentam respostas imunológicas comparativamente mais fracas às infecções por coronavírus, o que pode ser responsável por essas mortes adicionais.

"Se você olhar os dados em todo o mundo, verá que tantos homens quanto mulheres estão infectados. É apenas a gravidade da doença que é mais forte na maioria das populações de homens", disse Franck Mauvais-Jarvis, médico da Tulane University que estuda gênero diferenças em doenças como diabetes. Nesses casos, a biologia pode ajudar a explicar por quê.

- A resposta imunológica masculina. As mulheres geralmente têm um sistema imunológico mais forte, graças aos hormônios sexuais, bem como aos cromossomos repletos de genes relacionados ao sistema imunológico. Cerca de 60 genes do cromossomo X estão envolvidos na função imunológica, disse a microbiologista da Universidade Johns Hopkins, Sabra Klein, ao The Washington Post em abril. Pessoas com dois cromossomos X podem se beneficiar da dupla ajuda de alguns desses genes.

Akiko Iwasaki, que estuda as defesas imunológicas contra os vírus na Universidade de Yale, queria ver como as diferenças de sexo podem afetar as infecções por coronavírus. Ela e seus colegas lançaram uma rede proverbial no sistema imunológico para pescar cardumes de lutadores microscópicos.

"Fizemos uma análise holística de tudo o que podemos medir imunologicamente", disse Iwasaki, listando uma litania das moléculas e células que formam o baluarte do corpo contra os patógenos: "citocinas, quimiocinas, células T, células B, neutrófilos. Tudo o que tínhamos acesso a. "

Em pacientes do sexo masculino, a resposta das células T foi mais fraca, descobriram os cientistas. As células T não apenas detectam as células infectadas e as matam, mas também ajudam a direcionar a resposta do anticorpo. "É como um regulador mestre da resposta imunológica. E quando você tem uma queda nas células T, ou em sua capacidade de se tornarem ativadas, você basicamente perde o regente de uma orquestra", disse Iwasaki.

O poder do sistema imunológico diminui à medida que as pessoas envelhecem, independentemente do sexo. Mas o que é um declínio suave para as mulheres é um mergulho abrupto de um penhasco para os homens: o trabalho de Iwasaki indica que a resposta das células T dos homens na casa dos 30 e 40 anos é equivalente à de uma mulher na casa dos 90.

E as células T não são a única característica imunológica desproporcionalmente prejudicada nos homens.Outro artigo, publicado em setembro na PLOS Biology, examinou material genético humano anônimo coletado junto com vírus em swabs nasais.

Esse estudo encontrou sinais de defesa estrangulados em homens. Quando uma célula detecta um vírus, ela executa o equivalente molecular a disparar o alarme de incêndio, disse uma das autoras do estudo, Nicole Lieberman, pesquisadora da Universidade de Washington. Esse alarme se manifesta em mensageiros genéticos, chamados de RNA, que reagem quase imediatamente.

A reação deve fazer com que as células produzam as primeiras linhas de defesa, como os interferons, moléculas do sistema imunológico que, como o nome sugere, interferem na capacidade de reprodução do vírus. Outras moléculas convocam células imunológicas especializadas para destruir os patógenos. "Você quer que o alarme de incêndio toque por tempo suficiente para que o corpo de bombeiros chegue lá", disse Lieberman.

Lieberman e seus co-autores, no entanto, descobriram que em homens e em algumas populações mais velhas, o alarme de incêndio é desligado mais cedo - talvez antes mesmo da chegada dos bombeiros. "Essa, eu acho, é a consequência funcional, potencialmente, do que estamos vendo aqui", disse ela.

- Autoanticorpos prejudiciais. Não apenas o sistema imunológico dos homens é mais fraco, mas, em alguns casos graves de coronavírus, ele pode travar sozinho. Um estudo de quase 1.000 pacientes com COVID-19 com risco de vida, publicado na Science em setembro, encontrou evidências de auto-sabotagem molecular. Os lutadores do sistema imunológico estavam agindo contra as defesas do corpo, como guardas de castelo rebeldes estilhaçando seus próprios portões. Essa falha foi muito mais prevalente em homens do que mulheres.

Especificamente, os pesquisadores detectaram os chamados autoanticorpos, moléculas que se ligam e neutralizam partes do sistema imunológico. Esses neutralizadores desativaram um subconjunto de moléculas defensoras conhecidas como interferon tipo-1a. Simplificando, ter autoanticorpos levou a mais replicação viral.

Noventa e cinco de 101 pessoas com autoanticorpos contra interferon eram do sexo masculino. "De alguma forma, os homens são provavelmente mais propensos a desenvolver tais autoanticorpos, mas não sabemos por quê", disse o autor do estudo, Petter Brodin, pediatra do Instituto Karolinska da Suécia que estuda o sistema imunológico.

As moléculas de interferon vêm em vários tipos, então é possível que esses pacientes possam ser tratados com outro sabor de interferon, disse Brodin. Mas isso pode ser difícil, ele reconheceu, porque os interferons são mais úteis no início do curso de uma infecção, antes que a doença progrida para estágios de risco de vida.

A falta de células T assassinas, juntamente com anticorpos neutralizantes, é "como um golpe duplo", disse Iwasaki, "que acabaria aumentando a carga viral nesses homens".

O que é incomum nesse resultado é que a maioria dos distúrbios imunológicos de autoanticorpos aparecem em mulheres, como é o caso da doença crônica lúpus.

A pesquisa de Iwasaki está examinando se o sistema imunológico feminino pode desempenhar um papel em pessoas com COVID-19 de longa duração, apelidados de long-haulers.

"Há milhares de pessoas sofrendo de sintomas crônicos", que podem ser debilitantes, disse Iwasaki. Muitos long-haulers são jovens e a maioria deles, embora não todos, são mulheres.

Além dessas diferenças biológicas, seria simplista ignorar como outros aspectos de gênero, como comportamento e normas sociais, também podem influenciar a pandemia.

Em termos gerais, os homens podem estar menos propensos a se preocupar com COVID-19 do que as mulheres, enquadrando-se no padrão de que as mulheres geralmente tratam os riscos à saúde com mais seriedade. As mulheres adotaram uma abordagem mais cautelosa em relação à doença, revelou uma pesquisa recente, expressando mais preocupação com a possibilidade de retornar ao local de trabalho com segurança. As mulheres também são mais propensas a seguir os conselhos de especialistas, como uso de máscaras e distanciamento social, de acordo com outro estudo que incluiu pesquisas e observações do comportamento de pedestres em Nova York, Connecticut e Nova Jersey.

Sarah Hawkes, professora de saúde pública global na University College London que, com seu marido, co-dirige a Global Health 50/50, disse que a imagem dos homens como tomadores de risco remonta a centenas de anos, até John Graunt, um dos primeiras pessoas a participarem do campo hoje conhecido como epidemiologia.

Depois de revisar os registros de morte da Inglaterra, Graunt postulou em 1662 que "os homens, sendo mais destemperados do que as mulheres, morrem tanto por causa de seus vícios" - isto é, o comportamento masculino era o culpado. Hawkes argumenta que "350 anos depois", o ponto de Graunt ainda permanece. "É sem dúvida uma mistura de biologia e comportamento" responsável pelas diferenças de saúde em homens e mulheres, disse ela.

A parcela de mortes por coronavírus em mulheres também aumenta com sua parcela da força de trabalho em tempo integral, de acordo com um relatório da economista Renee Adams da Universidade de Oxford, que usou dados 50/50 da Global Health.

"Quanto mais mulheres participam da força de trabalho, menor se torna a diferença de sexo", disse Hawkes. Isso se alinha com as desigualdades de gênero - os homens são mais propensos a trabalhar em ambientes onde estão expostos à poluição do ar e outros danos, disse Hawkes. Quando as mulheres começam a entrar nesses espaços tradicionalmente masculinos, ela disse, "acontece que as mulheres podem ficar tão doentes quanto os homens".

As disparidades de gênero descobertas na resposta ao COVID-19 geraram um surto de interesse em tais diferenças de forma mais ampla. “Quase ninguém, exceto as pessoas que trabalham no campo, se interessou por essa diferença entre homens e mulheres na doença até fevereiro ou março”, quando os primeiros resultados mostraram que mais homens estavam morrendo, disse Mauvais-Jarvis.

Mesmo as agências na vanguarda da saúde pública, como o CDC, foram inicialmente lentas para revelar dados de coronavírus desagregados por sexo, disse Hawkes. O sistema de vigilância de saúde pública do Reino Unido também estava atrasado. Hawkes interpretou esses atrasos como um sinal de quão insignificantes as pessoas consideravam esses dados, uma vez que estão prontamente disponíveis: quando as pessoas morrem, seus atestados de óbito indicam se eram homens, mulheres ou, em alguns lugares, não binários.

Os dados do CDC finalmente tornaram essas informações acessíveis em meados de abril. Os padrões masculinos revelados nessas mortes estão de acordo com o que foi visto em surtos anteriores de síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) e síndrome respiratória aguda grave (SARS), ambos dentro da família dos coronavírus. E está de acordo com outras respostas virais. "Sabemos que as mulheres desenvolvem uma resposta muito melhor de anticorpos às vacinas da gripe", disse Iwasaki.

Alguns desses especialistas esperam aproveitar esse momento para chamar a atenção para outras diferenças de gênero na saúde. Afinal, o coronavírus não é o único problema a afligir homens e mulheres desigualmente - o mesmo acontece com o câncer, asma, doenças cardíacas e outras doenças comuns, como Mauvais-Jarvis observou em um artigo recente no Lancet.

"Os tipos de diferenças que estamos vendo e os resultados no COVID-19 não são inesperados. Eles não são excepcionais", disse Hawkes. Se houver surpresa, isso apenas demonstra a subestimação generalizada das diferenças entre homens e mulheres que persistem até mesmo entre os médicos, disse ela.

Mauvais-Jarvis se referiu a essa abordagem falha como "remédio para biquínis" - em que os médicos vêem as pacientes femininas como intercambiáveis ​​com os masculinos, exceto para os órgãos cobertos por trajes de banho.

O coronavírus ajudou a acelerar a tendência de afastamento dessa visão desatualizada. O "fator positivo que saiu da pandemia", disse Hawkes, é a repentina percepção de que fatores sociais e biologia de gênero "podem ter uma relação com sua expectativa de vida, sua experiência com a doença, seu risco de adoecer. um pouco mais real. "


A imunologia é o lugar onde a intuição vai morrer

O que é uma pena, porque realmente precisamos entender como o sistema imunológico reage ao coronavírus.

Atualizado às 10h36, horário do leste dos EUA, em 5 de agosto de 2020.

Há uma piada sobre imunologia, que Jessica Metcalf, de Princeton, me contou recentemente. Um imunologista e um cardiologista são sequestrados. Os sequestradores ameaçam atirar em um deles, mas prometem poupar aquele que fez a maior contribuição para a humanidade. O cardiologista diz: “Bem, eu identifiquei drogas que salvaram a vida de milhões de pessoas”. Impressionados, os sequestradores procuram o imunologista. "O que é que você fez?" eles perguntaram. O imunologista diz: “A questão é que o sistema imunológico é muito complicado ...” E o cardiologista diz: “Basta atirar em mim agora”.

O fato é que o sistema imunológico é muito complicado. Provavelmente a parte mais complexa do corpo humano fora do cérebro, é uma rede absurdamente intrincada de células e moléculas que nos protegem de vírus e outros micróbios perigosos. Esses componentes convocam, amplificam, irritam, acalmam e transformam uns aos outros: imagine mil máquinas Rube Goldberg, algumas das quais estão despedaçando coisas agressivamente. Agora imagine que seus componentes são rotulados com o que parece uma string de senhas altamente seguras: CD8 +, IL-1β, IFN-γ. A imunologia confunde até professores de biologia que não são imunologistas - daí a piada de Metcalf.

Até a palavra imunidade cria confusão. Quando os imunologistas o usam, eles simplesmente significam que o sistema imunológico respondeu a um patógeno - por exemplo, produzindo anticorpos ou reunindo células defensivas. Quando todo mundo usa o termo, eles querem dizer (e esperam) que estão protegidos da infecção - que estão imune. Mas, irritantemente, uma resposta imunológica não fornece necessariamente imunidade neste sentido coloquial. Tudo depende de quão eficazes, numerosos e duráveis ​​esses anticorpos e células são.

A imunidade, então, é geralmente uma questão de graus, não de absolutos. E está no cerne de muitas das maiores questões da pandemia COVID-19. Por que algumas pessoas ficam extremamente doentes e outras não? As pessoas infectadas podem ficar infectadas com o mesmo vírus novamente? Como a pandemia se desenvolverá nos próximos meses e anos? A vacinação funcionará?

Para responder a essas perguntas, devemos primeiro entender como o sistema imunológico reage ao coronavírus SARS-CoV-2. O que é lamentável porque, veja, o sistema imunológico é muito complicado.

Funciona, aproximadamente, assim.

A primeira das três fases envolve a detecção de uma ameaça, a convocação de ajuda e o lançamento do contra-ataque. Começa assim que um vírus entra em suas vias respiratórias e se infiltra nas células que as revestem.

Quando as células detectam moléculas comuns aos patógenos e incomuns aos humanos, elas produzem proteínas chamadas citocinas. Alguns agem como alarmes, convocando e ativando um esquadrão diversificado de glóbulos brancos que vão para a cidade com os vírus invasores - engolindo e digerindo-os, bombardeando-os com produtos químicos destrutivos e liberando ainda mais citocinas. Alguns também impedem diretamente a reprodução dos vírus (e são deliciosamente chamados de interferons). Esses atos agressivos levam à inflamação. Vermelhidão, calor, inchaço, dor - todos esses são sinais de que o sistema imunológico está funcionando conforme o esperado.

Este conjunto inicial de eventos faz parte do que é chamado de sistema imunológico inato. É rápido, ocorrendo poucos minutos após a entrada do vírus. É antigo, usando componentes que são compartilhados entre a maioria dos animais. É genérico, agindo da mesma forma em todos. E é amplo, atacando qualquer coisa que pareça não humana e perigosa, sem se importar muito com específico patógeno está em ação. O que falta ao sistema imunológico inato em precisão, ele compensa em velocidade. Sua função é interromper uma infecção o mais rápido possível. Caso contrário, ganha tempo para a segunda fase da resposta imunológica: trazer os especialistas.

Em meio a toda a luta em suas vias respiratórias, as células mensageiras pegam pequenos fragmentos do vírus e os carregam para os nódulos linfáticos, onde glóbulos brancos altamente especializados - células T - estão esperando. As células T são defensoras seletivas e pré-programadas. Cada um é construído de forma um pouco diferente e vem pronto para atacar apenas alguns dos zilhões de patógenos que poderiam existir. Para qualquer novo vírus, você provavelmente tem uma célula T em algum lugar que poderia teoricamente combatê-lo. Seu corpo só precisa encontrar e mobilizar essa célula. Imagine os nódulos linfáticos como barras cheias de mercenários grisalhos de células T, cada um com apenas um tipo de alvo que estão preparados para lutar. A célula do mensageiro irrompe com uma foto granulada, mostrando-a a cada mercenário por vez, perguntando: Esse é o seu cara? Quando uma correspondência é encontrada, o merc em questão se arma e se clona em um batalhão inteiro, que marcha para as vias aéreas.

Algumas células T são assassinas, que explodem as células respiratórias infectadas nas quais os vírus se escondem. Outros são ajudantes, que estimulam o restante do sistema imunológico. Entre seus beneficiários, essas células T auxiliares ativam as células B que produzem anticorpos - pequenas moléculas que podem neutralizar os vírus, obstruindo as estruturas que usam para se prenderem a seus hospedeiros. Grosso modo - e isso será importante mais tarde - os anticorpos eliminam os vírus que estão flutuando fora de nossas células, enquanto as células T matam aqueles que já trabalharam para dentro. As células T fazem a limpeza dos anticorpos de demolição.

Tanto as células T quanto os anticorpos fazem parte do sistema imunológico adaptativo. Este ramo é mais preciso do que o ramo inato, mas muito mais lento: encontrar e ativar as células certas pode levar vários dias. Também é duradouro: ao contrário do ramo inato do sistema imunológico, o adaptável tem memória.

Depois que o vírus é eliminado, a maioria das forças das células T e B mobilizadas param e morrem. Mas uma pequena fração permanece retida - veteranos da guerra COVID-19 de 2020, protegidos dentro de seus órgãos e patrulhando sua corrente sanguínea. Esta é a terceira e última fase da resposta imunológica: mantenha alguns especialistas disponíveis. Se o mesmo vírus atacar novamente, essas “células de memória” podem entrar em ação e lançar a ramificação adaptativa do sistema imunológico sem a demora usual de alguns dias. A memória é a base da imunidade como a conhecemos coloquialmente - uma defesa duradoura contra tudo o que nos afligiu anteriormente.

Esse relato é o que deve acontecer quando o novo coronavírus entrar no corpo, com base no conhecimento geral sobre o sistema imunológico e como ele reage a outros vírus respiratórios. Mas o que realmente acontece? Nós vamos … suspirar … O problema é que o sistema imunológico é muito complicado.

Em geral, a reação do sistema imunológico ao SARS-CoV-2 é "o que eu esperaria se você me dissesse que houve uma nova infecção respiratória", disse Shane Crotty, do Instituto de Imunologia La Jolla. O sistema imunológico inato é ativado primeiro, e o sistema imunológico adaptativo segue o exemplo. Em vários estudos, a maioria das pessoas infectadas desenvolve níveis razoáveis ​​de células T e anticorpos específicos do coronavírus. “O resultado final é que não há grandes surpresas”, diz Sarah Cobey, epidemiologista da Universidade de Chicago.

Ainda assim, “qualquer vírus que pode deixar as pessoas doentes precisa ter pelo menos um bom truque para escapar do sistema imunológico”, diz Crotty. O novo coronavírus parece contar com discrição precoce, de alguma forma atrasando o lançamento do sistema imunológico inato e inibindo a produção de interferons - aquelas moléculas que inicialmente bloqueiam a replicação viral. “Acredito que esse [atraso] é realmente a chave para determinar resultados bons e ruins”, disse Akiko Iwasaki, imunologista de Yale. Ele cria uma breve janela de tempo na qual o vírus pode se replicar despercebido antes que o alarme comece a soar. Esses atrasos se propagam: se a ramificação inata demorar para se mobilizar, a ramificação adaptativa também ficará para trás.

Muitas pessoas infectadas ainda eliminam o vírus após algumas semanas de sintomas desagradáveis. Mas outros não. Talvez eles tenham inicialmente inalado uma grande dose do vírus. Talvez seu sistema imunológico inato já estivesse enfraquecido pela velhice ou por doenças crônicas. Em alguns casos, o sistema imunológico adaptativo também apresenta desempenho inferior: as células T se mobilizam, mas seus níveis diminuem antes que o vírus seja eliminado, “quase causando um estado de imunossupressão”, diz Iwasaki. Essa falha dupla pode permitir que o vírus migre mais profundamente no corpo, em direção às células vulneráveis ​​dos pulmões e a outros órgãos, incluindo os rins, os vasos sanguíneos e os sistemas gastrointestinal e nervoso. O sistema imunológico não pode restringi-lo, mas não para de tentar. E isso também é um problema.

As respostas imunológicas são inerentemente violentas. As células são destruídas. Produtos químicos nocivos são liberados. O ideal é que a violência seja direcionada e contida, como diz Metcalf, “Metade do sistema imunológico é projetado para desligar a outra metade”. Mas, se uma infecção correr solta, o sistema imunológico pode fazer o mesmo, causando muitos danos colaterais em suas tentativas prolongadas e agitadas de controlar o vírus.

Aparentemente, é o que acontece em casos graves de COVID-19. “Se você não consegue eliminar o vírus rápido o suficiente, você está suscetível a danos do vírus e o sistema imunológico ”, diz Donna Farber, microbiologista da Columbia. Muitas pessoas em unidades de terapia intensiva parecem sucumbir à destruição de suas próprias células imunológicas, mesmo que acabem vencendo o vírus. Outros sofrem de problemas pulmonares e cardíacos duradouros, muito depois de terem alta. Essas reações imunológicas exageradas também acontecem em casos extremos de influenza, mas causam danos maiores na COVID-19.

Há uma outra reviravolta. Normalmente, o sistema imunológico mobiliza diferentes grupos de células e moléculas ao lutar contra três grandes grupos de patógenos: vírus e micróbios que invadem as células, bactérias e fungos que ficam fora das células e vermes parasitas. Apenas o primeiro desses programas deve ser ativado durante uma infecção viral. Mas a equipe de Iwasaki mostrou recentemente que todos os três são ativados em casos graves de COVID-19. “Parece completamente aleatório”, diz ela. Nos piores casos, "o sistema imunológico quase parece confuso sobre o que deveria estar fazendo".

Ninguém ainda sabe por que isso acontece, e apenas em algumas pessoas. Oito meses após o início da pandemia, a variedade de experiências com COVID-19 permanece um mistério inquietante. Ainda não está claro, por exemplo, por que tantos "long-haulers" suportaram meses de sintomas debilitantes. Muitos deles nunca foram hospitalizados e, portanto, não estão representados nos estudos existentes que mediram as respostas de anticorpos e células T. David Putrino, do Monte Sinai, me disse que pesquisou 700 long-haulers e um terceiro teve teste negativo para anticorpos, apesar de apresentar sintomas consistentes com COVID-19. Não está claro se seus sistemas imunológicos estão fazendo algo diferente quando confrontados com o coronavírus.

Devemos esperar que tais mistérios se construam.A reação do sistema imunológico ao vírus é uma questão de biologia, mas a gama de reações que realmente vemos também é influenciada pela política. Más decisões significam mais casos, o que significa uma maior variedade de respostas imunológicas possíveis, o que significa uma maior prevalência de eventos raros. Em outras palavras, quanto pior fica a pandemia, o mais estranho vai ficar.

Alguns padrões oferecem explicações possíveis mais fáceis. “As crianças têm um sistema imunológico inato muito ativo”, diz Florian Krammer, da Escola de Medicina Icahn do Monte Sinai, o que pode explicar por que raramente sofrem infecções graves. Os idosos são menos afortunados. Eles também têm pools menores de células T para extrair, como se a barra cheia de mercenários da metáfora anterior estivesse apenas esparsamente compactada. “Leva mais tempo para a resposta adaptativa se mobilizar”, diz Farber.

Também há indícios preliminares de que algumas pessoas podem ter um certo grau de imunidade preexistente contra o novo coronavírus. Quatro grupos independentes de cientistas - baseados nos EUA, Alemanha, Holanda e Cingapura - descobriram agora que 20 a 50 por cento das pessoas que nunca foram expostas ao SARS-CoV-2, no entanto, têm um número significativo de células T que podem reconhecer isto. Essas células "reativas cruzadas" provavelmente surgiram quando seus proprietários foram infectados por outros coronavírus relacionados, incluindo os quatro leves que causam um terço dos resfriados comuns e os muitos que infectam outros animais.

Mas Farber adverte que ter essas células T de reação cruzada “não diz absolutamente nada sobre proteção”. É intuitivo pensar que eles seriam protetores, mas a imunologia é onde a intuição morre. As células T podem não fazer nada. Existe uma chance remota de que eles possam predispor as pessoas a mais severo doença. Não podemos saber com certeza sem recrutar muitos voluntários, verificar seus níveis de células T e segui-los por um longo período de tempo para ver quem foi infectado - e em que grau.

Mesmo que as células com reatividade cruzada sejam benéficas, lembre-se de que as células T agem explodindo as células infectadas. Como tal, é improvável que eles impeçam as pessoas de serem infectadas em primeiro lugar, mas podem reduzir a gravidade dessas infecções. Isso poderia ajudar a explicar por que, política à parte, alguns países tiveram mais facilidade com o COVID-19 do que outros? Isso poderia explicar por que algumas pessoas apresentam apenas sintomas leves? “Você pode enlouquecer rapidamente com as especulações”, diz Crotty, que co-liderou um dos estudos que identificou essas células com reatividade cruzada. “Muitas pessoas perceberam isso e disseram que isso poderia explicar tudo. Sim, pode! Ou não poderia explicar nada. É uma situação realmente frustrante. ”

“Eu gostaria que não fosse”, acrescenta ele, “mas o sistema imunológico é realmente complicado”.

Um dos mistérios mais urgentes é o que acontece depois de você está infectado - e se você poderia estar novamente. Crucialmente, os pesquisadores ainda não sabem quanta proteção os anticorpos, células T e células de memória restantes podem oferecer contra COVID-19, ou mesmo como medi-la.

Em julho, uma equipe de pesquisadores britânicos divulgou um estudo mostrando que muitos pacientes com COVID-19 perdem níveis substanciais de seus anticorpos neutralizantes do coronavírus após alguns meses. Um estudo chinês anterior, publicado em junho, encontrou resultados semelhantes. Ambos geraram cascatas de manchetes alarmantes, o que levantou preocupações de que as pessoas poderiam ser infectadas repetidamente, ou mesmo que uma vacina - muitas das quais funcionam preparando anticorpos neutralizantes - não fornecerá proteção de longo prazo. Mas muitos dos imunologistas com quem falei não estavam muito preocupados, porque - e de forma tranquilizadora desta vez - o sistema imunológico é realmente complicado.

Primeiro, as quedas são esperadas. Durante uma infecção, os anticorpos são produzidos por dois grupos diferentes de células B. O primeiro grupo é rápido e de curta duração, e rapidamente libera um enorme tsunami de anticorpos antes de morrer. O segundo grupo é mais lento, mas de longa duração, e produz inchaços de anticorpos mais suaves que fluem continuamente por todo o corpo. A transição do primeiro grupo para o segundo significa que os níveis de anticorpos geralmente diminuem ao longo de uma infecção. “Não há nada de assustador nisso”, diz Krammer.

Taia Wang, de Stanford, é um pouco menos otimista. Ela me disse que vários estudos, incluindo os futuros, mostram consistentemente que muitas pessoas parecem perder seus anticorpos neutralizantes depois de alguns meses. “Se você me pedisse para adivinhar seis meses atrás, eu pensaria que eles durariam mais”, diz ela. “A durabilidade não é o que gostaríamos.”

Mas “o fato de você não ter anticorpos mensuráveis ​​não significa que você não esteja imune”, diz Iwasaki. As células T podem continuar a fornecer imunidade adaptativa mesmo que os anticorpos falhem. As células B de memória, se persistirem, podem reabastecer rapidamente os níveis de anticorpos, mesmo se os estoques atuais estiverem baixos. E, o mais importante, ainda não sabemos quantos anticorpos neutralizantes você precisa para ser protegido contra COVID-19.

Wang concorda: “Há uma noção comum de que a quantidade de anticorpos é tudo o que importa, mas é mais complicado do que isso”, diz ela. “A qualidade do anticorpo é tão importante.” A qualidade pode ser definida por qual parte do vírus os anticorpos se aderem, ou quão bem eles se aderem. Na verdade, muitas pessoas que se recuperam de COVID-19 têm baixos níveis de anticorpos neutralizantes em geral, mas alguns deles se neutralizam muito bem. “A quantidade é mais fácil de medir”, acrescenta Wang. “Existem mais maneiras de caracterizar a qualidade e não sabemos quais são relevantes.” (Este problema é ainda pior para as células T, que são muito mais difíceis de isolar e analisar do que os anticorpos.)

Essas incertezas reforçam a necessidade de grandes e cuidadosos ensaios de vacinas: no momento, é difícil saber se os sinais promissores nos primeiros ensaios realmente levarão a uma proteção substancial na prática. (Desenvolver e distribuir vacinas é assunto para outro artigo, que minha colega Sarah Zhang escreveu.) Os cientistas estão tentando descobrir como medir a imunidade a COVID-19 estudando grandes grupos de pessoas que foram infectadas naturalmente ou participaram de um ensaio de vacina. Os pesquisadores irão medir e analisar repetidamente os anticorpos e células T dos voluntários ao longo do tempo, observando se algum deles for infectado novamente. Krammer espera que os resultados levem alguns meses, ou possivelmente até o final do ano. “Não há como acelerar isso”, diz ele. Porque ... bem, você sabe.

Nesse ínterim, relatos anedóticos descreveram supostas reinfecções - pessoas que aparentemente pegaram COVID-19 uma segunda vez e que testaram positivo para o coronavírus novamente após meses de saúde melhor. Esses casos são preocupantes, mas difíceis de interpretar. O RNA viral - o material genético que os testes de diagnóstico detectam - pode permanecer por um longo tempo, e as pessoas podem testar positivo por meses depois de terem eliminado o vírus real. Se alguém como aquele pegasse gripe e fosse ao médico, ele poderia fazer o teste do coronavírus novamente, obter um resultado positivo e ser tratado erroneamente como um caso de reinfecção. “É realmente difícil provar a reinfecção, a menos que você sequencie os genes do vírus” nas duas vezes, diz Iwasaki. “Ninguém tem esses dados e não é razoável esperar.”

A imunidade dura a vida toda para algumas doenças - varicela, sarampo - mas eventualmente desaparece para muitas outras. Conforme a pandemia se arrasta, devemos esperar pelo menos alguns casos em que as pessoas que venceram o COVID-19 devem vencê-lo novamente. Até agora, o fato de que as reinfecções ainda são o assunto de anedotas moderadas sugere que "está acontecendo em uma taxa muito baixa, se é que está acontecendo", diz Cobey. Mas lembre-se: uma pandemia maior é uma pandemia mais estranha. Quando há quase 5 milhões de casos confirmados, algo que ocorre apenas 0,1 por cento das vezes ainda afetará 5.000 pessoas.

Se as pessoas suportarem uma segunda luta com COVID-19, o resultado é novamente difícil de prever. Para algumas doenças, como a dengue, uma resposta de anticorpos a uma infecção pode causar a próxima infecção de forma não intuitiva mais forte. Até agora, não há evidências de que isso aconteça com o SARS-CoV-2, diz Krammer, que espera que quaisquer reinfecções sejam mais brandas do que as primeiras. Isso ocorre porque o coronavírus tem um tempo de incubação mais longo - uma janela mais ampla entre a infecção e os sintomas - do que, digamos, a gripe. Isso poderia proporcionar mais tempo para as células de memória mobilizarem uma nova força de anticorpos e células T. “Mesmo que haja alguma perda de imunidade no futuro, não é que teríamos que passar por essa pandemia novamente”, diz Cobey.

O que vai determinar nosso futuro com o vírus é a duração da imunidade protetora. Para coronavírus graves como o MERS e o SARS original, ele persiste por pelo menos alguns anos. Para os coronavírus mais leves que causam resfriados comuns, ele desaparece em um ano. É razoável supor que a duração da imunidade contra o SARS-CoV-2 está dentro desses extremos e que variaria muito, assim como tudo o mais sobre este vírus. “Todo mundo quer saber”, diz Nina Le Bert, do Duke-NUS em Cingapura. “Não temos a resposta.”

A maioria das pessoas ainda não foi infectada pela primeira vez, muito menos uma segunda. A incerteza imediata em torno de nosso futuro pandêmico "não se origina da resposta imunológica", diz Cobey, mas das "políticas que são aprovadas e se as pessoas se distanciarão ou usarão máscaras". Mas para o próximo ano e além, estudos de modelagem mostraram que os detalhes precisos das reações do sistema imunológico ao vírus, e a uma vacina futura, afetarão radicalmente nossas vidas. O vírus pode causar surtos anuais. Ele pode varrer o mundo até que um número suficiente de pessoas seja vacinado ou infectado e, em seguida, desaparecer. Ele pode permanecer baixo por anos e, de repente, se recuperar. Todos esses cenários são possíveis, mas o leque de possibilidades se estreitará à medida que aprendermos mais sobre o sistema imunológico.

Esse sistema pode ser extremamente complexo, mas também é eficiente e resiliente de uma forma que nossa sociedade pode aprender. Ele se prepara com antecedência e aprende com seu passado. Ele tem muitas redundâncias no caso de falha de alguma defesa. Ele age rápido, mas tem freios e contrapesos para evitar reações exageradas. E, no geral, simplesmente funciona. Apesar da multidão de ameaças infecciosas que constantemente nos cercam, a maioria das pessoas passa a maior parte do tempo sem estar doente.


Materiais e métodos

Coortes.

Neste trabalho, analisamos dados de frequência de células imunes humanas de três coortes. A coorte de Stanford consistiu de 398 indivíduos, tanto homens quanto mulheres, com idades entre 8 e 89 anos de idade, amostrados na unidade de ensaios clínicos da Universidade de Stanford. O protocolo do estudo foi aprovado pelos Painéis Administrativos da Universidade de Stanford em Assuntos Humanos em Pesquisa Médica e consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes. Um total de 226 desses indivíduos eram indivíduos gêmeos de ambos os pares MZ e DZ do Twin Research Registry da SRI International, conforme descrito anteriormente (4). Um total de 23 indivíduos adicionais foram incluídos de um estudo longitudinal do envelhecimento no sistema imunológico (11) e 149 indivíduos não publicados também foram incluídos (combinados nos conjuntos de dados S1-S3). Todas as informações demográficas dos sujeitos da coorte de Stanford estão disponíveis no conjunto de dados S1. A coorte de Stanford compreende indivíduos dos seguintes IDs de estudo ClinicalTrials.gov: NCT01827462, NCT03020498, NCT03022396, NCT03022422 e NCT03022435. O Roederer et al. (10) a coorte consiste em 669 gêmeos do sexo feminino amostrados no Reino Unido. O Carr et al. (6) a coorte consiste em 670 indivíduos não-gêmeos, homens e mulheres amostrados na Bélgica.

Medições de frequência da população de células imunológicas.

Todas as três coortes analisaram PBMCs, usando citometria de fluxo ou citometria de massa. Os dados de composição de células imunes para a coorte de Stanford foram gerados pelo Human Immune Monitoring Center, usando citometria de massa e painéis de anticorpos (4, 11). Todas as células foram classificadas por gating manual, usando o software FlowJo (ThreeStar Inc.), e os esquemas de gating são apresentados nas publicações originais. Os PBMCs de Roederer et al. (10) e Carr et al. (6) as coortes foram analisadas por uma combinação de painéis de citometria de fluxo consecutivos e portas manuais.

Medições de resposta funcional.

PBMCs congelados foram descongelados e estimulados, com uma das sete citocinas diferentes (IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IL-21, IFN-α ou IFN-γ) por 30 min fixada e corada com anticorpos para antígenos de superfície (identificando oito populações de células respondentes: monócitos, células B, CD4 +, CD4 + CD45RA +, CD4 + CD45RA -, CD8 +, CD8 + CD45RA + e células T CD8 + CD45RA -), bem como fósforo intracelular -STAT1, -3 e -5, respectivamente, conforme descrito em detalhes anteriormente (4). A intensidade de fluorescência do 90º percentil de amostras estimuladas foi comparada com o 90º percentil em células tratadas com PBS (não estimuladas) como uma proporção de alteração dobrada usada para análises a jusante (Conjunto de dados S2). Além das respostas de sinalização celular, também incluímos uma análise das respostas de anticorpos às vacinas contra a gripe sazonal (anos de 2010 a 2012) (Conjunto de dados S3). A vacina administrada foi a vacina quadrivalente Fluzone (Sanofi-Pasteur Inc.) e as respostas de anticorpos induzidas pela vacina foram medidas de uma maneira específica para a cepa, usando ensaios HAI, e as alterações de dobra dia 28 / dia 0 foram usadas para análises conforme descrito em detalhe na ref. 4. Os dados da vacina contra a gripe incluíram oito cepas: A / Texas / 50/2012, B / Massachusetts / 2/2012, B / Brisbane / 60/2008, A / Califórnia / 07/2009 (H1N1), A / Perth / 16/2009 (H3N2), A / Dakota do Sul / 06/2007 (H1N1), A / Uruguai / 716/2007 (H3N2) e Wisconsin. As cepas A / Texas / 50/2012, B / Massachusetts / 2/2012 e Wisconsin foram removidas devido ao pequeno tamanho da amostra (Pré-processamento de dados).

Pré-processamento de dados.

Das 136 frequências da população de células medidas na coorte de Stanford, 34 foram consideradas neste estudo. Removemos 89 populações de células porque elas foram medidas em apenas 10,3%, 29,1%, 39,4% ou 70,8% dos 398 pacientes. Também removemos os 13 subtipos a seguir porque são raros ou são o complemento de um conjunto de populações de células raras: plasmablastos, células HLADR + NK, CD161 + CD45RA + Tregs, CD161 + CD45RA - Tregs, células T CD85j + CD4 +, Células T HLADR + CD38 + CD4 +, células T HLADR + CD38 + CD8 +, células T HLADR + CD38 - CD4 +, células T HLADR + CD38 - células T CD8 +, HLADR - células T CD38 + CD4 +, HLADR - CD38 + CD8 + Células T, células T HLADR - CD38 - CD4 + e células T HLADR - CD38 - CD8 +. Para remover a dependência da medição no ano de medição (2009-2012), aplicamos o algoritmo ComBat (38), um método empírico de Bayes para remover variação experimental não biológica que superou outros métodos de correção de efeito de lote de acordo com muitas métricas (39). O paciente 398 foi removido devido à falta de informações do lote, deixando um total de 397 pacientes estudados na coorte de Stanford. Um resumo das frequências da população de células imunes e dados demográficos para a coorte de Stanford está disponível no Conjunto de Dados S1.

Respostas funcionais com menos de 34 pacientes (igual ao número de populações de células retidas) foram removidas de consideração: três cepas de influenza (A / Texas / 50/2012, B / Massachusetts / 2/2012 e Wisconsin), bem como todas 21 respostas de estimulação de citocinas medidas no subtipo de células “Não BT”.

Métodos de agrupamento.

The Stanford, Roederer et al. (10) e Carr et al. (6) coortes incluíram medições de composição de populações de células imunes não idênticas (Tabela S1 para uma lista de subtipos de células em cada coorte), impedindo assim uma análise de agrupamento combinada do conjunto de dados completo. A população de células “monócitos” foi removida do Roederer et al. (10) coorte, pois estava ausente em 7,6% dos 729 pacientes. Das 32 populações restantes, 11 tinham dados ausentes em no máximo 1,6% dos pacientes. Para o Carr et al. (6) coorte, os pacientes contendo & gt20% de medições ausentes foram removidos, deixando um total de 449 pacientes. Populações de células com & gt10% de valores ausentes em todos os pacientes foram removidas da consideração. Das 32 populações restantes, 5 tinham dados ausentes em no máximo 4% dos pacientes. Os valores ausentes em ambas as coortes foram imputados à média de todos os pacientes.

A análise de agrupamento foi realizada nas pontuações de PC (projeções de dados de composição de células imunes nos autovetores da matriz de correlação - isso coloca todas as frequências da população de células imunes na mesma escala). O agrupamento de indivíduos foi realizado nos PCs principais com um k-Significa o algoritmo de agrupamento implementado usando a classe sklearn.cluster.KMeans () no scikit-learn v0.17 (40), usando a distância Euclidiana entre pontos no espaço do PC. A qualidade dos clusters deste algoritmo foi quantificada usando duas métricas:

eu) O coeficiente de silhueta (41) é definido para cada ponto de dados, i, como (bi - ai) / max em que ai é a distância euclidiana par a par média entre o ponto de dados i e todos os outros pontos dentro do mesmo cluster como i, enquanto bi é a distância euclidiana par a par média mais baixa entre o ponto de dados i e todos os pontos de dados em qualquer outro cluster. O coeficiente de silhueta varia de -1 a 1, com um valor alto indicando um bom agrupamento.

ii) A variância explicada fracionária entre agrupamentos é definida como a variância nos dados em que cada ponto é substituído pela média dos pontos no mesmo agrupamento, dividido pela variância total, V tot, nos dados (igual à soma de variação entre cluster e dentro do cluster, V b / w e V w / i, respectivamente). Mais formalmente, seja xi = (xi (1) xi (2) ... xi (d)) T um vetor de pontuações de PC (PCs 1 - d) para o paciente ie μ = ∑ i = 1 N xi / N seja o significa sobre todos os N pacientes. Agora, deixe o algoritmo de agrupamento atribuir cada paciente a um dos agrupamentos C, ci ∈ <1, ..., C>, e seja X c uma matriz composta do subconjunto de linhas de X correspondentes aos pacientes atribuídos ao agrupamento c, ou seja, o as linhas de X c são o conjunto . Finalmente, seja μ c = 1 T X # a média do cluster, onde 1 é um vetor de uns. Em seguida, a variância explicada fracionária entre os clusters, V b / w, f r a c, é calculada da seguinte forma:

V tot = tr [(X - μ) T (X - μ)] V w / i = ∑ c = 1 C tr [(X c - μ c) T (X c - μ c)] V b / w, frac = VT ot - V w / i V tot = V b / w V tot.

Como essas medidas de desempenho do cluster são difíceis de interpretar sozinhas, elas são comparadas com um modelo nulo formado pelo seguinte: (eu) Para cada PC, i, nos dados originais, calcule a diferença, a i, entre os percentis 97,5 e 2,5 dos escores desse PC. Isso fornece uma medida robusta para outliers da propagação em cada PC. (ii) Escolha um número de PCs, d, para incluir no cluster. (iii) Gerar uma amostra aleatória uniforme de perfis dentro do espaço do PC contido em um elipsóide d-dimensional com eixos principais iguais às respectivas diferenças calculadas em eu. Se x i representa o valor gerado aleatoriamente para o escore PC i, o modelo nulo satisfaz ∑ i = 1 d x i 2 (a i / 2) 2 & lt 1.

Este modelo nulo foi escolhido porque as projeções do PC aparecem elipsóides com densidade aparente e uniforme de pontos, exceto na periferia (embora com uma cauda mais gorda do que uma gaussiana multivariada). Assim, usar uma densidade uniforme para o modelo nulo é conservador (ou seja, tenderá a fornecer um número maior de clusters do que os dados reais).

Essas análises são apresentadas na Fig. S1, junto com os correspondentes t- plotagens de incorporação de vizinhos estocásticos distribuídas (t-SNE), implementadas usando a classe sklearn.manifold.TSNE () no scikit-learn v0.17 (40) com dois componentes, perplexidade de 30,0 e taxa de aprendizado de 1.000,0. O método t-SNE para visualizar dados de alta dimensão supera algumas das limitações do método linear PCA (20).

Regressão PLS.

Formalmente, buscou-se desenvolver um conjunto de modelos de regressão que prevejam separadamente os valores de cada resposta funcional, y (k), dadas as composições de células imunes, X, de um grupo de indivíduos. Aqui, o elemento y i (k) do vetor y (k) representa o valor da resposta k para o indivíduo i, enquanto o elemento X i j se refere à frequência j da população de células imunes no indivíduo i. Os modelos lineares assumem que as respostas e preditores estão relacionados através da forma funcional y ^ (k) = X β (k), onde o "chapéu" distingue as respostas previstas das medidas experimentalmente, e β (k) é o vetor de regressão para resposta funcional k. Os elementos do vetor de regressão são os pesos de cada população de células que definem uma combinação linear que melhor prevê a resposta funcional.

Para os modelos de regressão, as respostas funcionais foram primeiro transformadas usando a transformação do módulo logarítmico (42) para preservar a ordem de classificação das respostas, minimizando o efeito de grandes valores discrepantes. Para cada resposta funcional, PLS (Dataset S4) é usado para encontrar um conjunto de combinações lineares (denominadas LVs) de populações de células que têm a covariância mais alta com a resposta funcional. Essas assinaturas de LV, r j (k), são as direções no espaço de possíveis composições de células imunes que explicam uma determinada resposta funcional, ordenadas do melhor para o mínimo, como colunas da matriz de LV R (k). Desta forma, é possível que apenas um pequeno número de tais direções precise ser identificado para prever bem as respostas funcionais. As vantagens de usar PLS são sua simplicidade, a prevenção de problemas de multicolinearidade resultantes de populações de células imunes altamente correlacionadas (Materiais e métodos SI, Métodos de Regressão), e a vantagem conceitual proporcionada pelo agrupamento de populações de células em variáveis ​​latentes que explicam coletivamente uma resposta de interesse. Comparamos o desempenho de PLS com PCR, em que direções no espaço de possíveis composições de células imunes são escolhidas para explicar a maior variação na composição de células imunes entre os pacientes.

Os modelos de regressão são avaliados usando curvas de aprendizagem de coeficientes de correlação de Spearman negativos com validação cruzada (CV) de 10 vezes entre as medidas de resposta observada e prevista para ambos os modelos de regressão PLS e PCR. Conforme descrito na ref. 43, a validação cruzada estima o desempenho do modelo fora da amostra para conjuntos de dados menores, ajustando um modelo em apenas uma fração dos dados disponíveis e testando as previsões nos dados restantes deixados de fora. Usamos um esquema de validação cruzada de 10 vezes com base nas recomendações de Hastie et al. (43). O conjunto de dados é particionado aleatoriamente em 10 grupos e um modelo PLS ajustado separadamente em cada combinação possível de 9/10 desses grupos. As previsões dos grupos deixados de fora são comparadas com seus valores experimentais, usando um coeficiente de correlação de Spearman negativo. As curvas de aprendizagem são feitas calculando o erro CV em função do número de LVs incluídos no modelo. O erro padrão (quando nenhum LV é usado) é um coeficiente de correlação de zero. Barras de erro nas curvas de aprendizagem são geralmente relatadas como SEs (44). No entanto, como nossa medida de erro combina erros em todo o conjunto de dados, relatamos barras de erro como SD do erro calculado sobre 100 instanciações aleatórias da curva de aprendizado CV (correspondendo a diferentes particionamentos aleatórios de 10 vezes do conjunto de dados).

Queremos verificar se o modelo PLS está ajustando correlações significativas entre os marcadores imunológicos e as funções de resposta e que o desempenho aprimorado do modelo não é um artefato do procedimento de ajuste do modelo. Para resolver essas questões, avaliamos o desempenho de um “modelo nulo”, criado pela reatribuição aleatória de respostas entre os pacientes. Esta randomização elimina a relação entre a composição de células imunes de um paciente e o valor da resposta correspondente, e o procedimento de ajuste de modelo deve detectar corretamente que não há nenhuma estrutura subjacente a ser aprendida a partir dos dados. Calculamos intervalos de confiança de 95% da curva de aprendizado do modelo nulo, usando 100 instanciações do modelo nulo para resumir o quão variáveis ​​são as estimativas do modelo nulo. Respostas para as quais o erro mínimo mais a barra de erro chegam a 0,05% do intervalo de confiança de 95% da curva de aprendizado do modelo nulo são removidas de consideração posterior. Seis respostas de sinalização (IL-6 / Mono / STAT5, IL-7 / CD4 + CD45RA + / STAT1, IL-7 / CD4 + CD45RA - / STAT1, IL-7 / CD4 + / STAT1, IFN-γ / CD8 + CD45RA - / pSTAT3 e IFN-γ / CD4 + CD45RA + / pSTAT3) e quatro das cinco respostas à vacina contra a gripe [A / California / 07/2009 (H1N1), A / Perth / 16/2009 (H3N2), A / Dakota do Sul / 06/2007 (H1N1) e A / Uruguai / 716/2007 (H3N2)] foram removidos.

Finalmente, para indicar a quantidade de carga frontal de poder explicativo nos LVs superiores, também relatamos um erro normalizado definido como segue: Se o erro mínimo observado para uma determinada resposta funcional em PLS ou PCR for denotado emin, e o modelo bruto erro é denotado e, o erro normalizado é definido como enorm = (e - emin) / (0,0 - emin), onde um erro de 0,0 indica um modelo degenerado no qual a média das medições de resposta é prevista independentemente da célula imunológica de um indivíduo composição.

Conforme discutido no texto principal, o modelo PLS para a resposta de HAI à cepa influenza B / Brisbane / 60/2008 foi ajustado apenas no subconjunto de indivíduos que tiveram um aumento de medição no título de HAI após a vacinação (31% dos pacientes com uma taxa de título de HAI pós-vacinação de 1 não foi incluída no ajuste). Além disso, os benefícios de ajuste de moderação de valores discrepantes adicionais, sete pacientes com razões de título HAI de módulo logarítmico maiores do que 4,0 (correspondendo a razões de títulos de HAI & gt53,6) foram ajustados a este limite de 4,0 para moderação de valores discrepantes adicionais. Esses sete indivíduos tinham razões de títulos de HAI iguais a 64, 80 (para três indivíduos), 160, 320 e 640. A razão de títulos de HAI média para os demais indivíduos foi de 11,3.

Métodos de regressão.

Destacamos três métodos de regressão linear nesta seção. O principal método de regressão usado neste estudo é a regressão PLS. No entanto, os mínimos quadrados ordinários (OLS) e PCR são discutidos primeiro para ilustrar as deficiências que o método PLS aborda. Além disso, os resultados OLS são usados ​​repetidamente no desenvolvimento dos métodos PCR e PLS.


12. A imunoterapia está na vanguarda da pesquisa do sistema imunológico.

Nos últimos anos, a pesquisa no campo da imunologia tem se concentrado no desenvolvimento de tratamentos contra o câncer por meio da imunoterapia. Este método projeta as células normais do próprio paciente para atacar as células cancerosas. Vance diz que a técnica pode ser usada para muitas outras condições. “Acho que isso pode ser apenas a ponta do iceberg”, diz ele. “Se pudermos entender melhor o que o câncer e a imunoterapia estão mostrando, talvez possamos ir lá e manipular as respostas imunológicas e obter bons resultados para outras doenças também”.


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