Em formação

Podemos desenvolver um análogo nucleos (t) ide para curar a raiva?


Análogos de nucleos (t) ide têm sido usados ​​com sucesso para tratar HIV, HBV e HCV. Uma vez que o vírus da raiva também é um vírus de RNA que usa RdRp para se replicar. Se desenvolvermos um nucleos (t) ide contra seu RdRp, ele será capaz de salvar as vítimas da raiva? Quais seriam os obstáculos potenciais?


Em teoria, isso seria possível, como você mencionou, o vírus da raiva tem sua polimerase particular, e substratos inibidores adequados poderiam ser encontrados.

Por outro lado, o esquema atual de imunoglobulina e vacinação pós-exposição é bastante eficaz, e a incidência de raiva em países desenvolvidos é bastante baixa; portanto, é improvável que um inibidor possa ser desenvolvido de forma lucrativa para o mercado. Isso significa que os análogos de nucleosídeos direcionados à raiva não são alvos prioritários para as empresas farmacêuticas, sendo a IMO o maior obstáculo.


Aqui estão alguns dos obstáculos técnicos que um candidato a medicamento teria que superar, como um análogo de nucleosídeo:

  • Afinidade com a polimerase viral : uma afinidade muito baixa torna a competição com o substrato nativo difícil

  • Taxa de conversão para a forma trifosfato : uma baixa afinidade da quinase nucleosídeo hospedeira para o análogo pode causar uma concentração inadequada de inibidor trifosfatado ativo. Alguns vírus (HSV) têm sua própria quinase que pode ser menos seletiva, embora esse não pareça ser o caso do vírus da raiva.

  • Seletividade para a polimerase viral (versus o maquinário de replicação / transcrição do hospedeiro): uma causa de citotoxicidade e, geralmente, efeitos adversos.

  • Problemas farmacocinéticos : o análogo deve ser capaz de ser recebido por meio de transportadores de nucleosídeos (transporte facilitado para dentro da célula), ou passar por outro meio de transporte ativo, já que esse tipo de composto costuma ser bastante hidrofílico. Pode-se também usar os truques usuais de pró-drogas para passar pela membrana (ver CP-4055 ou sapacitabina). Isso pode ser particularmente problemático para a raiva em estágio agudo, uma vez que a barreira hematoencefálica seria ultrapassada.


Algumas perspectivas adicionais sobre o desenvolvimento de análogos de nucleosídeos

Avanços no desenvolvimento de nucleosídeos e análogos de nucleotídeos para câncer e doenças virais - (http://www.nature.com/nrd/journal/v12/n6/full/nrd4010.html)

Descoberta e desenvolvimento da clofarabina: um análogo de nucleosídeo para o tratamento do câncer - (http://www.nature.com/nrd/journal/v5/n10/full/nrd2055.html)


Assista o vídeo: A Cultura na Formação da Personalidade. Dr. Bruno Lamoglia. Lavros Podcast E18 (Dezembro 2021).