Em formação

Como funciona a radioetiquetagem?


O turnover de proteína pode ser medido calculando a "decadência" ou perda de proteínas radiomarcadas no sangue, por exemplo, mas estou confuso sobre como esse cálculo funciona. O isótopo radioativo que você está usando não estaria se deteriorando devido à instabilidade e não apenas devido ao turnover das proteínas? Você teria que levar isso em consideração em seus cálculos?


Tecnicamente sim, mas praticamente depende de qual é a meia-vida do seu isótopo em relação à meia-vida da sua proteína. Por exemplo, o trítio tem meia-vida de pouco mais de 12 anos, mas a maioria dos experimentos de rotulagem de proteínas ocorre em apenas alguns dias, no máximo (depende de sua proteína). Portanto, embora tecnicamente o trítio esteja se decompondo durante o experimento, a quantidade de decomposição ficará abaixo do seu limite de detecção e, portanto, é insignificante no decorrer do experimento.

Então, basicamente, funciona melhor escolher um isótopo que não decairá apreciavelmente ao longo do tempo de seu experimento, para que você não precise se preocupar com isso. Se isso não for possível, então sim, você precisa corrigir isso.


Marcação radioativa em biologia

Química é a ciência das reações químicas, o estudo das propriedades químicas, composição e estrutura de uma molécula. Quando a molécula em observação é de origem biológica (proteínas, carboidratos, lipídios ou ácidos nucléicos), o estudo de suas propriedades químicas, reações e estrutura é conhecido como bioquímica. Da mesma forma, se a molécula ou um bioquímico sob observação for radioativo, a ciência se torna radioquímica ou radio bioquímica. Portanto, a química é a ciência que funde esses dois campos diversos das ciências aplicadas. A fusão dessas duas ciências na plataforma química permitiu o desenvolvimento de várias novas formulações radioativas que são chamadas de radiofármacos e estão sendo usadas em todo o mundo para fins clínicos e experimentais. Para o desenvolvimento bem-sucedido de radiofármacos, exigimos um conhecimento profundo tanto da bioquímica quanto da radioquímica. Portanto, o presente artigo de revisão resume detalhes básicos relevantes e avanços experimentais em ambas as ciências no que diz respeito ao desenvolvimento de radiofármacos.

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Resultado da pesquisa: contribuição para a revista ›Artigo de revisão› revisão por pares

T1 - Estratégias de radiomarcação e estudos farmacocinéticos para nanoteranósticos baseados em metais

AU - Ranjbar Bahadori, Shahab

N1 - Informações de financiamento: Agradecemos o apoio financeiro ao nosso trabalho relevante dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) (R15CA199019), do Instituto de Pesquisa e Prevenção do Câncer do Texas (CPRIT) (PR190678, RP170638 e RP110771) e do Dr. Jack Krohmer Fundos de professores. Copyright do editor: © 2020 Wiley Periodicals LLC.

N2 - Nanopartículas à base de metal radiomarcadas (MNPs) têm chamado considerável atenção nos campos da medicina nuclear e imagem molecular, entrega de drogas e terapia de radiação, dado o fato de que podem ser potencialmente utilizadas como imagem diagnóstica e / ou agentes terapêuticos, ou mesmo como combinações teranósticas. Aqui, apresentamos uma revisão sistemática sobre os avanços recentes na concepção e síntese de MNPs com foco principal em suas estratégias de radiomarcação e os determinantes de sua farmacocinética in vivo, e juntos como suas aplicações pretendidas seriam impactadas. Para esclarecimento, categorizamos todas as estratégias de radiomarcação relatadas para MNPs em abordagens indiretas e diretas. Embora a marcação indireta simplesmente se refira ao uso de quelantes bifuncionais ou grupos protéticos conjugados a MNPs para marcação pós-síntese com radionuclídeos, descobrimos que muitas metodologias práticas de marcação direta foram desenvolvidas para incorporar radionuclídeos no núcleo MNP sem o uso de reagentes extras, incluindo quimissorção , dopagem radioquímica, bombardeio hadrônico, encapsulamento e troca de isótopos ou cátions. Do ponto de vista do uso prático, alguns exemplos relevantes são apresentados e discutidos em termos de seus prós e contras. Revisamos ainda os determinantes dos parâmetros farmacocinéticos in vivo de MNPs, incluindo fatores que influenciam sua absorção, distribuição, metabolismo e eliminação in vivo, e discutimos os desafios e oportunidades no desenvolvimento de MNPs radiomarcados para aplicações biomédicas in vivo. Tomados em conjunto, acreditamos que o avanço cumulativo resumido nesta revisão forneceria uma orientação geral no campo para o projeto e síntese de MNPs radiomarcados para a realização prática de suas tão desejadas capacidades teranósticas. Este artigo está classificado em: Abordagens de nanotecnologia para biologia e sistemas em nanoescala gt em ferramentas de diagnóstico de biologia & gt Nanodispositivos de diagnóstico Abordagens terapêuticas e descoberta de drogas & gt Nanomedicina para doenças oncológicas.

AB - Nanopartículas baseadas em metal radiomarcadas (MNPs) têm chamado considerável atenção nos campos da medicina nuclear e imagem molecular, entrega de drogas e terapia de radiação, dado o fato de que podem ser potencialmente utilizadas como imagem diagnóstica e / ou agentes terapêuticos, ou mesmo como combinações teranósticas. Aqui, apresentamos uma revisão sistemática sobre os avanços recentes na concepção e síntese de MNPs com foco principal em suas estratégias de radiomarcação e os determinantes de sua farmacocinética in vivo, e juntos como suas aplicações pretendidas seriam impactadas. Para esclarecimento, categorizamos todas as estratégias de radiomarcação relatadas para MNPs em abordagens indiretas e diretas. Embora a marcação indireta simplesmente se refira ao uso de quelantes bifuncionais ou grupos protéticos conjugados a MNPs para marcação pós-síntese com radionuclídeos, descobrimos que muitas metodologias práticas de marcação direta foram desenvolvidas para incorporar radionuclídeos no núcleo MNP sem o uso de reagentes extras, incluindo quimissorção , dopagem radioquímica, bombardeio hadrônico, encapsulamento e troca de isótopos ou cátions. Do ponto de vista do uso prático, alguns exemplos relevantes são apresentados e discutidos em termos de seus prós e contras. Revisamos ainda os determinantes dos parâmetros farmacocinéticos in vivo de MNPs, incluindo fatores que influenciam sua absorção, distribuição, metabolismo e eliminação in vivo, e discutimos os desafios e oportunidades no desenvolvimento de MNPs radiomarcados para aplicações biomédicas in vivo. Tomados em conjunto, acreditamos que o avanço cumulativo resumido nesta revisão forneceria uma orientação geral no campo para o projeto e síntese de MNPs radiomarcados para a realização prática de suas tão desejadas capacidades teranósticas. Este artigo está classificado em: Abordagens de nanotecnologia para biologia e sistemas em nanoescala gt em ferramentas de diagnóstico de biologia & gt Nanodispositivos de diagnóstico Abordagens terapêuticas e descoberta de drogas & gt Nanomedicina para doenças oncológicas.


Síntese e radiomarcação com flúor-18 de um fosfolipídeo como um agente de imagem PET para câncer de próstata

O metabolismo lipídico alterado e as alterações subsequentes na composição lipídica celular foram observados em células de câncer de próstata, estão associados a resultados clínicos ruins e são alvos promissores para terapias metabólicas. Este estudo relata pela primeira vez a síntese de um radiotraçador fosfolipídeo baseado no fosfolipídeo 1,2-didocosahexaenoil-sn-glicero-3-fosfocolina (PC44: 12) para permitir o rastreamento da captação de tumor lipídico poliinsaturado por meio de imagens PET. Este traçador pode auxiliar no desenvolvimento de estratégias para modular a resposta a terapias direcionadas ao metabolismo lipídico no câncer de próstata.

Métodos

A análise lipidômica de explantes de tumor de próstata e células tumorais LNCaP foram usados ​​para identificar PC44: 12 como um candidato potencial de fosfolipídio para o desenvolvimento de radiotraçador. A síntese do precursor de fosfocolina e o padrão não radioativo foram otimizados usando a química do clique. A biodistribuição de um análogo marcado de flúor-18, N - <[4- (2- [18 F] fluoroetil) -2,3,4-triazol-1-il] metil> -1,2-didocosahexaenoil-sn-glicero-3-fosfocolina ([ 18 F]2) foi determinado em camundongos NOD SCID gama com tumor de próstata LNCaP por biodistribuição ex vivo e estudos de imagem PET e em comparação com a biodistribuição de [18 F] fluorometilcolina.

Resultados

[18 F]2 foi produzido com um rendimento corrigido de decaimento de 17,8 ± 3,7% e uma pureza radioquímica média de 97,00 ± 0,89% (n = 6). A atividade molar foi de 85,1 ± 3,45 GBq / μmol (2300 ± 93 mCi / μmol) e o tempo total de síntese foi de 2 h. Os dados de biodistribuição ex vivo demonstraram alta captação hepática (41,1 ± 9,2% ID / g) e alta captação esplênica (10,9 ± 9,1% ID / g) 50 min após a injeção. A biodistribuição ex vivo mostrou baixa absorção tumoral absoluta de [18 F]2 (0,8 ± 0,3% ID / g). No entanto, a imagem dinâmica de PET demonstrou um aumento ao longo do tempo da proporção tumor-músculo relativa com um pico de 2,8 ± 0,5 alcançado 1 h após a injeção. Em contraste, o PET dinâmico de [18 F] fluorometilcolina não demonstrou aumento na proporção tumor-músculo devido a um aumento no tumor e no músculo ao longo do tempo. A captação absoluta de [18 F] fluorometilcolina foi maior e atingiu o pico 60 min após a injeção (2,25 ± 0,29% ID / g) em comparação com [18 F]2 (1,44 ± 0,06% ID / g) durante o período de varredura dinâmica de 1 h.

Conclusões e avanços no conhecimento

Este estudo demonstra a capacidade de radiomarcar fosfolipídios e indica o potencial de monitorar a distribuição in vivo de fosfolipídios usando PET à base de flúor-18.


Otimização da marcação radioativa e redução da exposição da equipe à radiação para ibritumomabe 90Y de alta dose de tiuxetano (HD-Zevalin)

A marcação com 90 Y-Zevalin pode causar exposição severa à radiação do dedo, especialmente em protocolos de alta dose (HD-Zevalin), onde até 7,4 GBq podem ser injetados. Neste trabalho, otimizamos a rotulagem do HD-Zevalin com especial atenção à simplicidade, velocidade, segurança e proteção radiológica.

Métodos

Fatores que influenciam o resultado da rotulagem (atividade, atividade específica, tempo, volume final, estabilidade) foram estudados separadamente. As etapas críticas de um procedimento de radioetiquetagem padrão foram otimizadas para reduzir a exposição do dedo, desenvolvendo um procedimento de rotulagem alternativo e incluindo um fornecedor de 90Y diferente. As doses nos dedos foram monitoradas por dosímetros termoluminescentes na ponta de cada dedo sob luvas anti-X, considerando tanto os valores absolutos quanto os valores após a normalização para 1,48 GBq.

Resultados

A rotulagem de 90 Y-Zevalin era segura e reproduzível até 7,4 GBq com um procedimento simples e de uma única etapa, oferecendo boa estabilidade por várias horas. A atividade específica de radiomarcação foi considerada crítica, sendo mantida em 740 MBq · mg −1. Valores de pureza radioquímica ≥98% foram alcançados rotineiramente. O procedimento alternativo permitiu uma redução sensível da dose no dedo, devido aos diferentes frascos de 90 Y e ao manuseio. A exposição do dedo foi reduzida de 6,6 ± 4,3 para 3,1 ± 0,8 mSv / 1,48 GBq no caso do frasco de 90 Y original e de 1,5 ± 0,9 para 0,3 ± 0,1 mSv / 1,48 GBq usando um frasco de 90 Y blindado.

Conclusões

HD-Zevalin pode ser preparado de forma segura e reproduzível, proporcionando altos valores de pureza radioquímica, boa estabilidade e baixa exposição do dedo. Este estudo pode melhorar a segurança dos profissionais de medicina nuclear envolvidos na preparação de Zevalin.


Como funciona a radioetiquetagem? - Biologia

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Biologia Sintética Explicada

A biologia sintética é uma nova área interdisciplinar que envolve a aplicação dos princípios da engenharia à biologia. Visa o (re) projeto e fabricação de componentes e sistemas biológicos que ainda não existem no mundo natural. A biologia sintética combina a síntese química de DNA com o crescente conhecimento da genômica para permitir aos pesquisadores fabricar rapidamente sequências de DNA catalogadas e montá-las em novos genomas.

As melhorias na velocidade e no custo da síntese de DNA estão permitindo que os cientistas projetem e sintetizem cromossomos bacterianos modificados que podem ser usados ​​na produção de biocombustíveis avançados, bioprodutos, produtos químicos renováveis, produtos químicos especializados de base biológica (intermediários farmacêuticos, produtos químicos finos, alimentos ingredientes) e também no setor de saúde.

Qual é a diferença entre biologia sintética e biologia de sistemas? Como a engenharia genética se encaixa?

A biologia de sistemas estuda sistemas biológicos naturais complexos como todos integrados, usando ferramentas de modelagem, simulação e comparação com experimentos. A biologia sintética estuda como construir sistemas biológicos artificiais, usando muitas das mesmas ferramentas e técnicas experimentais. O foco geralmente é pegar partes de sistemas biológicos naturais, caracterizando-os e simplificando-os, e usando-os como componentes de um sistema biológico projetado.

A engenharia genética geralmente envolve a transferência de genes individuais de um micróbio ou célula para outro. A biologia sintética prevê a montagem de novos genomas microbianos a partir de um conjunto de partes genéticas padronizadas que são então inseridas em um micróbio ou célula.

Quais são alguns dos objetivos da biologia sintética?

Biólogos sintéticos estão trabalhando para desenvolver:

  • Partes biológicas padronizadas - identifique e catalogue as partes genômicas padronizadas que podem ser usadas (e sintetizadas rapidamente) para construir novos sistemas biológicos
  • Projeto de proteína aplicado - redesenhar as partes biológicas existentes e expandir o conjunto de funções da proteína natural para novos processos
  • Síntese de produto natural - projete micróbios para produzir todas as enzimas e funções biológicas necessárias para realizar a produção complexa em várias etapas de produtos naturais e
  • Genômica sintética - projete e construa um genoma "simples" para uma bactéria natural.

Como a biotecnologia industrial se encaixa?

A biotecnologia industrial fornece ferramentas para aprimorar os mecanismos naturais dos processos biológicos para produzir enzimas, produtos químicos, polímeros ou mesmo produtos de uso diário, como vitaminas e combustível. Os cientistas estudaram os genomas dos micróbios para identificar processos biológicos que podem substituir as reações químicas para fazer novos produtos, operações de fabricação mais limpas e reduzir o número de etapas de produção.

Por exemplo, aproveitando o poder natural de enzimas ou sistemas celulares inteiros e usando açúcares como matéria-prima para a fabricação de produtos, as empresas de biotecnologia industrial podem trabalhar com a natureza para nos ajudar a passar de uma economia baseada no petróleo para uma “economia baseada em bio. ”

As inovações da biotecnologia industrial estão agora competindo com sucesso e substituindo os processos de fabricação petroquímicos tradicionais. As empresas que adotam a biotecnologia industrial descobrem que podem cortar custos, reduzir a poluição e sua pegada de carbono e aumentar a lucratividade.

Cientistas e empresas de biotecnologia industrial vêm utilizando formas de biologia sintética há anos, incluindo processamento de genes, engenharia metabólica e evolução direcionada. Microorganismos que são projetados são usados ​​em cubas de fermentação fechadas para produzir os produtos finais desejados. Micróbios geneticamente aprimorados (GEMs) são regulamentados pela Lei de Controle de Substâncias Tóxicas.

Exemplos de empresas de biologia sintética:

As empresas comerciais que vendem DNA sintético (oligonucleotídeos, genes ou genomas) para usuários são empresas de síntese de DNA, incluindo ATG: biossintéticos, Blue Heron Biotechnology, DNA 2.0, GENEART e Genomatica.

As principais empresas consumidoras de DNA que estão construindo novos sistemas biológicos para bioprodutos, biocombustíveis e o setor de saúde incluem Amyris Biotechnologies, Inc., Codexis, Genencor (uma divisão da Danisco), Life Technologies, Genomatica, Qteros, CODA Genomics, Modular Genetics , DNA2.0, Inc., Verdezyne, DSM, Myriant, Gevo, Inc., LS9, Inc., OPX Biotechnologies, Solazyme and Synthetic Genomics, Inc.

Quais são alguns dos avanços da biotecnologia sintética?

As décadas de 1970 e 1980 viram o surgimento da engenharia genética para fins ambientais, como a biorremediação. Foi desenvolvida uma bactéria capaz de digerir componentes do petróleo. Na verdade, a primeira patente biotecnológica foi para um microorganismo para limpeza de derramamentos de óleo. Em 2003, os cientistas do J. Craig Venter Institute (JCVI) liderados pelos drs. Smith, Hutchinson e Venter, construíram in vitro um cromossomo PhiX174 totalmente sintético em apenas 14 dias e
publicou seus resultados no Proceedings of the National Academy of Sciences.

Em dezembro de 2004, George M. Church da Harvard Medical School e Xiaolian Gio da University of Houston anunciaram que haviam inventado uma nova técnica de síntese de DNA “multiplex” que reduziria o custo da síntese de DNA para 20.000 pares de base por dólar.

No início de 2006, o Dr. Jay Keasling, diretor do Centro de Biologia Sintética de Berkeley, e três pesquisadores pós-doutorais descobriram e reprojetaram uma levedura contendo genes bacterianos e de absinto em uma fábrica química para produzir um precursor da artemisinina para uso como um medicamento antimalárico barato.

Em junho de 2007, o JCVI desenvolveu métodos de transplante de genoma para transformar um tipo de bactéria em outro tipo ditado pelo cromossomo transplantado e publicou seus resultados na revista Science.

Em janeiro de 2008, o JCVI criou o primeiro genoma bacteriano sintético, Mycoplasma genitalium JCVI-1.0, representando a maior estrutura de DNA feita pelo homem (também publicado na Science). O transplante, a síntese e a montagem do genoma são etapas essenciais para se atingir o objetivo final de uma célula totalmente sintética e ativada.

Em 2010, cientistas do J. Craig Venter Institute (JCVI) anunciaram a primeira vida sintética do mundo a partir de um organismo unicelular baseado em uma bactéria existente que causa mastite em cabras, mas em seu núcleo está um genoma inteiramente sintético que foi construído a partir de três produtos químicos no laboratório. O organismo unicelular tem quatro "marcas d'água" escritas em seu DNA para identificá-lo como sintético.

O Venter Institute levou 15 anos para concluir este projeto inicial. Muito mais trabalho precisa ser feito antes que os cientistas possam aperfeiçoar as técnicas para sintetizar novos genomas para micróbios ou células.


Como funcionam os antibióticos?

Antes do século 20, não havia tratamentos eficazes para infecções causadas por bactérias, incluindo pneumonia, tuberculose, gonorréia, febre reumática e infecções do trato urinário. Mas em 1929, o bacteriologista Alexander Fleming descobriu o primeiro antibiótico verdadeiro, a penicilina, inaugurando uma nova era da medicina.

Desde então, os cientistas descobriram dezenas de antibióticos, que combatem as bactérias de várias maneiras.

Muitos antibióticos, incluindo a penicilina, atuam atacando a parede celular das bactérias. Especificamente, os medicamentos evitam que a bactéria sintetize uma molécula na parede celular chamada peptidoglicano, que fornece à parede a força de que ela precisa para sobreviver no corpo humano.

Mas existem várias maneiras de inibir a formação de peptidoglicano e vancomicina mdash, por exemplo, também interfere com o peptidoglicano, mas não da mesma forma que a penicilina.

Outros antibióticos impedem a replicação bem-sucedida do DNA em bactérias. Uma classe de antimicrobianos chamados quinolonas tem como alvo a girase do DNA, uma importante enzima que ajuda a desenrolar o DNA para replicação. Ao remover a girase da equação, a ciprofloxacina e antibióticos semelhantes evitam com eficácia a multiplicação das bactérias.

Alguns antibióticos, incluindo a tetraciclina, que é usada para tratar acne, infecções do trato respiratório e outras condições, inibem a síntese de proteínas. As drogas fazem isso evitando que moléculas-chave se liguem a locais selecionados nas estruturas celulares chamados ribossomos, onde ocorre a síntese de proteínas. Sem suas proteínas, a bactéria não pode realizar funções vitais, incluindo a reprodução assexuada.

A rifamicina, um grupo de antibióticos que combatem a tuberculose, atinge um efeito semelhante ao inibir a síntese de RNA, uma molécula envolvida na tradução do DNA do corpo em proteínas.

Outros antibióticos combatem as infecções impedindo que as bactérias produzam ácido fólico - uma vitamina essencial - ou contestando a estrutura da membrana celular de uma bactéria, que controla como as substâncias entram e saem da célula.


'Radiolabeling' permite aos cientistas rastrear a quebra de drogas

Um novo método para rotular moléculas com elementos radioativos poderia permitir aos químicos rastrear mais facilmente como as drogas em desenvolvimento são metabolizadas no corpo.

Os químicos consideram milhares de compostos na busca por uma nova droga, e o metabolismo de um candidato é um fator-chave que deve ser avaliado com cuidado e rapidez. Pesquisadores da Universidade de Princeton e da empresa farmacêutica Merck & Co., Inc. relatam na revista Natureza que os cientistas podem substituir seletivamente átomos de hidrogênio em moléculas por átomos de trítio - uma forma radioativa de hidrogênio que possui dois nêutrons extras - para "marcar radioativamente" os compostos. Esta técnica pode ser realizada em uma única etapa, preservando as propriedades biológicas do composto original.

Embora as técnicas atuais de última geração sejam bastante confiáveis, elas só funcionam quando dissolvidas em solventes específicos, que nem sempre são capazes de dissolver o composto do medicamento de interesse. O método dos pesquisadores, no entanto, usou um catalisador à base de ferro que é tolerante a uma ampla variedade de solventes e rotula as moléculas nas posições opostas em comparação com os métodos existentes.

"O fato de você poder acessar outras posições é o que torna essa reação realmente especial", disse o autor correspondente, Paul Chirik, professor de química da Edwards S. Sanford em Princeton. Os métodos anteriores incorporam apenas átomos de trítio radioativo na molécula diretamente ao lado de um átomo ou grupo de átomos denominado grupo diretor. O novo método catalisado por ferro não requer um grupo direcionador e, em vez disso, coloca o trítio em quaisquer posições nas moléculas que estejam menos aglomeradas.

"Os compostos radiomarcados ajudam os químicos medicinais a obter uma imagem melhor do que realmente acontece com a droga, mostrando como a droga é metabolizada e depurada", disse David Hesk, colaborador da Merck e co-autor do trabalho. Ao avaliar rapidamente o metabolismo dos compostos no início, os cientistas podem reduzir o tempo que leva para desenvolver e colocar um medicamento no mercado. “Ter outra reação de rotulagem é muito poderoso porque dá aos radioquímicos outra ferramenta na caixa de ferramentas”, disse ele.

Esta reatividade única foi descoberta inesperadamente. Renyuan Pony Yu, um estudante de pós-graduação no laboratório Chirik, havia originalmente planejado usar seu catalisador de ferro para uma reação diferente na qual eles estavam colaborando com a Merck. Para estudar as capacidades do catalisador de ferro, Yu o submeteu a uma técnica chamada espectroscopia de ressonância magnética nuclear de prótons (NMR), que permite aos químicos deduzir as posições dos átomos de hidrogênio nas moléculas.

"Começamos a ver esse padrão bonito e muito sistemático de sinais no NMR, mas não sabíamos realmente o que eram", disse Yu, que é o primeiro autor do novo estudo. Particularmente intrigante era o fato de que o padrão de sinais desapareceria com o tempo.

Os pesquisadores recorreram a Istvan Pelczer, diretor do NMR Facility da Princeton Chemical e co-autor do trabalho, que desenvolveu uma técnica especial que os ajudou a analisar os sinais com muito mais confiança. Usando este método, eles perceberam que o catalisador de ferro estava reagindo com o solvente líquido usado para dissolver a amostra de NMR. Os átomos de deutério do solvente, outra forma de hidrogênio que tem um nêutron extra e não é radioativo, estavam substituindo os átomos de hidrogênio.

Foi só quando Yu apresentou suas descobertas a Matt Tudge, o colaborador dos autores de Princeton na Merck, que o potencial do catalisador para introduzir átomos de trítio em moléculas radiomarcadas foi reconhecido. "Este é um exemplo clássico em que você realmente precisa de ambos os parceiros", disse Chirik. "Éramos os especialistas em catalisadores, mas eles eram os especialistas em aplicações."

Embora os compostos marcados com trítio sejam usados ​​principalmente em estudos de metabolismo, eles também podem ser úteis no início de um projeto de descoberta de drogas para identificar um alvo biológico contra o qual as drogas potenciais podem ser testadas. O alvo biológico pode ser uma enzima ou proteína associada a uma determinada doença. Por exemplo, as estatinas são uma classe bem conhecida de drogas para baixar o colesterol que têm como alvo uma enzima específica do corpo chamada HMG-CoA redutase.

Para explorar o escopo da reação, Yu primeiro otimizou a reação para incorporar átomos de deutério, o que é comumente aceito como um sistema modelo para o trítio. Ele descobriu que o catalisador de ferro era surpreendentemente robusto e rotulou com sucesso muitos tipos diferentes de compostos, incluindo alguns da biblioteca de candidatos a drogas anteriores da Merck.

"Foi um projeto muito empolgante para mim porque comecei a trabalhar com drogas reais que são totalmente funcionalizadas e úteis", disse Yu. Um de seus substratos de teste foi o Claritin, que Yu comprou de uma loja local e extraiu seu ingrediente ativo no laboratório.

Finalmente, Yu viajou para o campus da Merck em Rahway, onde recebeu treinamento de radioatividade - o laboratório de Chirik não está equipado para lidar com radioatividade - e realizou as reações usando gás trítio. As reações foram executadas em um aparato especial que se parece com uma caixa revestida de aço e libera gás trítio radioativo. O aparelho pode capturar qualquer gás não gasto para limitar a quantidade de rejeitos radioativos produzidos.

Os químicos cuidam de manusear os compostos e resíduos radioativos com muito cuidado, mas a radioatividade do trítio é tão fraca que as partículas que ele emite não conseguem penetrar em simples vidraria. Por esse motivo, os compostos marcados com trítio não podem ser usados ​​em nenhum estudo de imagem humana, como tomografias PET, que requerem compostos radiomarcados que emitem partículas de alta energia.

No verão passado, Yu apresentou os resultados preliminares da reação catalisada por ferro no Simpósio Internacional da Sociedade de Isótopos de 2015 para pesquisadores da radiomarcação e da comunidade farmacêutica. Eles estavam muito animados com a pesquisa e ansiosos para usar o catalisador em seus próprios estudos, disse Yu.

Mas o maior desafio para os pesquisadores é que o catalisador de ferro é extremamente sensível ao ar e à umidade e só pode ser manuseado dentro de uma caixa de luvas, uma câmara especial na qual o oxigênio e o vapor d'água foram excluídos. O grupo Chirik está trabalhando para desenvolver um catalisador mais estável que possa ser disponibilizado comercialmente e, recentemente, firmou uma parceria com o Green Centre Canada, uma empresa que ajuda a trazer a pesquisa acadêmica para o mercado.

Nesse ínterim, o grupo Chirik descobriu que o catalisador de ferro pode substituir átomos de hidrogênio por outros grupos além de átomos de deutério e trítio e está estendendo essa química a muitos outros projetos de laboratório.

"Este projeto sempre será especial para mim porque é uma espécie de ponto crucial para o tipo de química que nosso grupo pode fazer", disse Chirik, "e há uma aplicação muito legal."


Medicina Nuclear e Biologia

Medicina Nuclear e Biologia publica pesquisas originais abordando todos os aspectos de ciência radiofarmacêutica: síntese (automatizada e manual), em vitro e ex vivo estudos, na Vivo biodistribuição por dissecção ou imagem, radiofarmacologia, radiofarmácia e estudos clínicos translacionais de novos.

Medicina Nuclear e Biologia publica pesquisas originais abordando todos os aspectos de ciência radiofarmacêutica: síntese (automatizada e manual), em vitro e ex vivo estudos, na Vivo biodistribuição por dissecção ou imagem, radiofarmacologia, radiofarmácia e estudos clínicos translacionais de novos radiotraçadores direcionados. A importância do alvo para uma necessidade clínica não atendida deve ser a primeira consideração.

Esses estudos multidisciplinares devem validar o mecanismo de localização se o traçador se baseia na ligação a um receptor, enzima, antígeno tumoral ou outro alvo bem definido. Os estudos devem ter como objetivo avaliar como as propriedades químicas e radiofarmacêuticas afetam a farmacocinética, a farmacodinâmica ou a eficácia terapêutica. Idealmente, o estudo abordaria a sensibilidade do traçador a mudanças na doença ou no tratamento, embora os estudos que validam o mecanismo isoladamente também sejam aceitáveis.

Se a síntese de um novo radiofármaco for submetida sem em vitro ou na Vivo dados, então a singularidade da química deve ser enfatizada e deve fornecer uma melhoria substancial em relação às metodologias existentes.

A prática da radiofarmácia, abordando as questões de preparação, automação, controle de qualidade, dispensação e regulamentos aplicáveis ​​à qualificação e administração de radiofármacos para humanos, é um aspecto importante do processo de desenvolvimento, mas apenas se o estudo tiver um impacto significativo no campo.

As contribuições sobre o assunto de radiofármacos terapêuticos também são apropriadas, desde que a especificidade da localização do composto marcado e o efeito terapêutico tenham sido abordados.

Mais informações sobre os objetivos e escopo da medicina e biologia nuclear

Resumo gráfico Um resumo gráfico é obrigatório para esta revista, por favor encontre mais detalhes aqui.

Introdução Para manter o objetivo de traduzir os estudos pré-clínicos para a clínica, a introdução de seu manuscrito deve conter o impacto potencial do traçador em uma doença específica.

Materiais e métodos Dado que a validação de novos radiotraçadores direcionados é um objetivo principal do periódico, todos os novos marcadores devem ter, no mínimo, rendimento radioquímico (RCY), pureza radioquímica (RCP), atividade molar (MA), para referência, consulte a publicação Regras de nomenclatura do consenso para química radiofarmacêutica -Ajustar o registro. Se não estiver disponível comercialmente, para pequenas moléculas e peptídeos, o precursor e a referência fria devem ter identidade (minimamente 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS) e pureza (minimamente HPLC) relatada, enquanto para complexos metálicos e biológicos análises alternativas devem ser fornecidas.

A identidade de um novo traçador é uma informação crucial e deve ser avaliada por meio de HPLC minimamente, onde o tempo de retenção é comparado a uma referência fria (por exemplo, análogo 19 F do traçador 18 F). No caso de um radionuclídeo não ter um isótopo estável disponível, um elemento substituto deve ser usado em seu lugar (por exemplo, Re para usar como substituto de 99m Tc).

A avaliação in vivo de um novo marcador deve incluir, no mínimo, a avaliação da biodistribuição e do metabolismo de um novo marcador; se não for aplicável, isso deve ser justificado na discussão do manuscrito.

Todas as métricas devem ter um valor médio associado, desvio padrão e número de estudos. Para imagens de pequenos animais, a quantidade injetada, a anestesia usada e a duração da imagem devem ser incluídos no mínimo na legenda da figura para que as comparações possam ser feitas facilmente. Recomenda-se a correlação com os dados de dissecção do tecido.

Os manuscritos sobre farmácia, incluindo aqueles sobre automação que enfocam o aparelho e o programa de computador, devem apresentar RCY, RCP, MA substancialmente melhorados, tempos de reação mais curtos ou técnicas analíticas aprimoradas em comparação com o atual estado da técnica. Todas as novas abordagens farmacêuticas devem ser referenciadas como cumprindo as regulamentações padrão aplicáveis. Os estudos de dose absorvida por radiação (dosimetria) em humanos devem conter o conjunto completo de dados publicados como dados suplementares. A comparison with small-animal dosimetry data is encouraged.