Em formação

Mecanismo por trás da condutância negativa dos canais iônicos


Estou lutando para entender a condutância negativa mostrada nas curvas I-V nos canais iônicos. Mecanicamente, a condutância negativa significa que a corrente interna (ou externa) aumenta quando a voltagem através da membrana diminui. As curvas I-V de tal canal têm inclinações positivas e negativas. Como isso é obtido por canais iônicos?

Por exemplo, isso em adição ao exemplo postado na resposta por aandreev.


Esta é a figura sobre a qual OP fala:

Condutância negativa causada pela entrada de íons de sódio e césio nos canais de potássio de axônios de lula, Francisco Bezanill, Clay M. Armstrong (1972).

A resposta curta é que no modo não linear de operação do canal de íons, outros íons começam a passar por ele (o canal perde especificidade). O efeito cumulativo (por causa de diferentes concentrações de íons diferentes) é a condutância total negativa, se você não medir as correntes de íons específicos.


O experimento descrito no artigo vinculado Bazanilla & Armstrong (1972) é sobre um experimento de pinça de tensão em axônio de lula. Fixação de tensão basicamente significa que o diferença potencial através da membrana axonal pode ser definido à vontade por uma fonte externa de energia eletrônica artificial.

Receptores NMDA são canais que conduzem íons carregados positivamente (principalmente Na+) Se a tensão for fixada em potenciais negativos sob condições fisiológicas, corrente positiva será puxada para dentro. Isso geralmente é plotado como um corrente negativa, conforme mostrado em sua foto em sua postagem. Se, no entanto, o a tensão é tornada mais positiva, vontade atual reverter em um certo ponto, e correntes positivas será medido pelos eletrodos. Esta corrente positiva é caracterizada por um fluxo externo de íons positivos através do receptor NMDA.

O sinal da corrente é arbitrário, mas o ponto mais importante a fazer é que a maioria dos canais permite que a corrente passe nos dois sentidos. Existem canais retificadores, no entanto, isso só permitirá o tráfego de mão única. Os retificadores são mais exceções do que a regra.

Referência vinculada
- Bazanilla & Armstrong, J Gen Physiol (1972); 60: 588-608


Rotulada por Charles Darwin como uma planta “mais maravilhosa”, a armadilha voadora de Vênus é mais do que uma curiosidade carnívora. O rápido fechamento de suas folhas quando roçado pela presa oferece aos pesquisadores uma maneira de investigar como as plantas percebem seu ambiente & hellip Continue lendo & rarr

As equipes estão buscando uma gama estonteante de estratégias terapêuticas para bloquear o COVID-19. Ainda não está claro qual abordagem, ou combinação de abordagens, funcionará melhor. * Nota do Editor: Estamos fornecendo uma prévia deste conteúdo devido à urgência e rapidez & hellip Continue lendo & rarr


A crescente epidemia de obesidade e diabetes mellitus tipo 2 apresenta um grande desafio terapêutico e de saúde. & # 160 A regulação transcricional é o mecanismo de controle fundamental para o metabolismo, mas permanece uma lacuna em nosso conhecimento das vias regulatórias de genes que controlam a homeostase de lipídios e glicose. & # 160 Assim, buscamos identificar as vias moduláveis ​​que podem ser alavancadas para neutralizar o diabetes mellitus e suas comorbidades, particularmente as doenças cardiovasculares. & # 160 Nesse esforço, usamos uma variedade de métodos genéticos, moleculares de sequenciamento de próxima geração, métodos bioquímicos e modelos fisiológicos. & # 160Nosso trabalho recente ajudou a revelar a arquitetura genômica para a regulação da transcrição na imunidade inata, que desempenha um papel fundamental tanto no diabetes mellitus quanto na aterosclerose. & # 160 Surpreendentemente, embora os elementos reguladores dos macrófagos estejam frequentemente a uma distância linear significativa de seus genes associados , identificamos a interação entre ativadores transcricionais e repressores que são altamente próximos, ocorrendo em domínios nucleossômicos compartilhados (Genes e desenvolvimento de amp, 2010). & # 160 Além disso, descobrimos um papel poderoso para o repressor transcricional BCL6 para manter a quiescência dos macrófagos e prevenir a aterosclerose (Metabolismo celular, 2012). 

Atualmente, estamos explorando o impacto das interações do ativador & # 8211repressor na função do intensificador e da transcrição, o controle da repressão dependente do sinal e o impacto funcional dos ativadores e repressores da transcrição nas doenças inflamatórias e metabólicas. Em particular, nós nos esforçamos para entender melhor o papel do linfoma 6 de células B (BCL6), um repressor de dedo de zinco do tipo C2H2, na imunidade inata e no metabolismo. & # 160

Em trabalhos relacionados, estamos desenvolvendo novos métodos para o isolamento específico de células de RNA e cromatina de tecidos compostos por populações de células mistas. Essas ferramentas genéticas nos permitirão explorar a regulação da transcrição em animais vivos com precisão e escopo global sem precedentes usando o sequenciamento do transcriptoma e o sequenciamento ChIP. Prevemos que essas abordagens identificarão novos candidatos a reguladores e mecanismos subjacentes às doenças cardiovasculares e metabólicas. & # 160

Para obter mais informações, consulte o perfil do corpo docente do Dr. Barish.


Proteína do regulador de condutância de fibrose cística (CFTR) e mutações de amp

Como mencionado anteriormente, a proteína CFTR serve como um portão na superfície da célula, que se abre para permitir que os íons de cloreto atravessem a membrana celular. O canal de cloreto é um transportador de cassete de ligação de ATP (ABC) e é composto por três domínios ou partes distintas, que incluem dois domínios de ligação de nucleotídeos (NBD 1 e 2), dois domínios que abrangem a membrana (MSD 1 e 2), e um domínio regulatório (domínio R). Os NBDs ligam o ATP, que fornece a energia necessária para abrir e fechar o canal. Os MSDs então ajudam a ancorar o canal com segurança na membrana celular para que ele permaneça na superfície da célula. Além disso, o domínio R permite a fosforilação que geralmente regula a abertura e o fechamento do canal.

A estrutura do CFTR, embora aparentemente abstrata e desinteressante, é importante porque mutações neste gene, responsável pela FC, podem ocorrer em qualquer uma dessas três regiões resultando em dois defeitos primários: um canal de cloreto, que não está na forma adequada e portanto, não pode se inserir na membrana apical ou em um canal que não abre e fecha adequadamente na membrana. Qualquer situação pode resultar em fluxo de água reduzido e, conforme descrito anteriormente, criará muco espesso. A revisão do Dr. Cutting aponta que esses dois defeitos criam um distúrbio na célula que leva à FC, afetando "a quantidade e / ou função do CFTR na membrana celular".

Desde a descoberta do gene CFTR há 25 anos, quase 2.000 mutações foram identificadas dentro do gene. Um registro das mutações conhecidas pode ser encontrado no Cystic Fibrosis Mutation Database. Entre as mutações conhecidas, Dr. Cutting cita, "40% estão previstos para causar a substituição de um único aminoácido, 36% devem alterar o processamento de RNA (incluindo nonsense, frameshift e variantes de splicing incorreto),

3% envolvem grandes rearranjos de CFTR e 1% afeta as regiões promotoras, 14% parecem ser variantes neutras e o efeito dos 6% restantes não é claro. ”


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Discussão

Apesar do intenso escrutínio experimental por quase 25 anos, a (s) origem (ões) molecular (is) e atômica (s) da habilidade dos canais Kv de entrar em uma conformação não condutora na presença de um estímulo sustentado (voltagem) permaneceu enigmática. Um grande desafio em abordar a contribuição de cadeias laterais individuais no filtro de seletividade e hélice de poro para retardar a inativação é que muitos aminoácidos não possuem análogos de ocorrência natural que permitem uma manipulação sutil sem interrupção dramática da estrutura geral desta região crítica da proteína. Além disso, uma vez que a inativação lenta está fortemente acoplada à ocupação de íons no filtro de seletividade, tem sido difícil distinguir os efeitos diretos nas bases mecanísticas da inativação lenta de efeitos indiretos decorrentes de mudanças na integridade estrutural do filtro de seletividade. Aqui, superamos esse obstáculo empregando análogos sintéticos sutis de aminoácidos de ocorrência natural e introduzindo mutações isoladas em subunidades únicas.

Ao usar concatenado Shaker construtos para introduzir mutações únicas em um canal simétrico quádruplo, é crucial confirmar que as subunidades concatenadas não formam canais funcionais que variam em sua estequiometria daquele previsto a partir da estratégia de clonagem. Embora possível (McCormack et al., 1992 Hurst et al., 1995), acreditamos que os construtos usados ​​aqui se montam corretamente por três razões. Primeiro, os concatemers Thr439Val e os concatemers Tyr445Ala mostraram inativação quase completa durante um período de apenas 200 ms (quando corrigido para a quantidade de carga de gating). Em segundo lugar, observamos razões muito baixas de Imax para Qmax para concatemers Thr439Val e concatemers Tyr445Ala. Ambos os cenários não são compatíveis com a ideia de uma subpopulação de canal somente WT significativa. Por último, Sigworth e colegas de trabalho usaram os mesmos concatemers e demonstraram com sucesso que os canais contendo apenas uma única subunidade mutada geralmente se reúnem na estequiometria correta (Yang et al. , 1997). Concluímos que os (a grande maioria dos) concatemers montam corretamente, embora não possamos, em última análise, descartar uma pequena subpopulação de canais com inativação lenta semelhante a WT.

Além disso, empregamos derivados de Trp fluorados, que têm sido usados ​​extensivamente para sondar interações eletrostáticas (cátion-pi) (Dougherty, 1996) entre cadeias laterais de Trp e cátions orgânicos, pois a fluoração permite uma dispersão gradual do potencial de superfície eletronegativo do lado aromático correntes (Pless e Ahern, 2013). Como tal, nossa descoberta de que F4-Trp na posição 434 retarda significativamente a inativação do canal pode ser interpretado como resultado de uma interação cátion-pi em Trp434 que está sendo diminuída pela fluoração. No entanto, se isso fosse verdade, Ind, um aminoácido sintético que carece de capacidade de ligação H, não deveria ter efeito na inativação do canal, pois é isostérico e isoelétrico em relação à cadeia lateral Trp nativa. Em contraste, observamos um aumento substancial na taxa de inativação lenta com Ind na posição 434, um resultado não compatível com a noção de uma interação cátion-pi energeticamente significativa em Trp434. Concluímos, portanto, que é a capacidade do nitrogênio do indol de participar de uma ligação H que regula a força da interação intra-subunidade entre Trp434 e Asp447.

Juntas, nossas abordagens experimentais fornecem fortes evidências de duas ligações H que são críticas para a inativação lenta de canais Kv: uma que confere estabilidade dentro de uma subunidade individual (a interação Trp434-Asp447) e uma segunda que estabiliza a orientação relativa de dois canais adjacentes subunidades (a interação Tyr445 – Thr439) ​​(Figura 7). Embora a interrupção da interação Trp434-Asp447 tenha efeitos profundos na inativação lenta, a interrupção da interação Tyr445-Thr439 provoca fenótipos mais funcionalmente significativos. Supomos que esses fenótipos comparativamente mais graves vistos ao interromper o par Tyr445 – Thr439 surgem de sua localização na interface entre as subunidades, mas não podemos excluir a possibilidade de que essa diferença surja do fato de que a carbonila do esqueleto Tyr445 também está diretamente envolvida na coordenação íons permeantes. Além disso, a interação Tyr445-Thr439 é, até onde sabemos, a primeira evidência de uma interação entre subunidades que contribui para a inativação lenta, possivelmente fornecendo uma explicação para a cooperatividade observada da subunidade durante a inativação lenta. No entanto, embora estudos anteriores tenham sugerido evidências para constrição (Baukrowitz e Yellen, 1996 Liu et al., 1996, 1997) e dilatação (Hoshi e Armstrong, 2013) do filtro de seletividade, os dados aqui não são definitivos na distinção desses modelos de lenta inativação.

Uma rede de ligações H entre e intra-subunidades regula a inativação lenta.

(UMA) O painel esquerdo mostra uma vista superior da hélice de poro e do filtro de seletividade (com base na estrutura quimera Kv1.2 / 2.1 (2R9R), as subunidades individuais são coloridas em cinza, ciano, verde e amarelo, respectivamente). Observe que as carbonilas da estrutura principal são mostradas para Tyr445 para destacar seu papel na coordenação de íons de potássio (círculo cinza). O painel central destaca as duas ligações H propostas: Thr439 – Tyr445 (inter-subunidade, oval vermelha) e Asp447 – Trp434 (intra-subunidade, oval azul), todas por numeração de Shaker. O painel à direita compara as constantes de tempo médio de inativação em uma faixa de tensões para diferentes concatemers (dados reproduzidos da Figura 3 e Figura 5, observe que para Tyr445Ala e Thr439Val apenas os componentes rápidos são exibidos). Observe as setas apontando para as respectivas interações no modelo no centro.

A noção de que as cadeias laterais críticas para retardar a inativação agrupam-se em torno do "manguito aromático" (formado entre a extremidade extracelular do filtro de seletividade e a hélice de poro) é ainda suportado pelas diferenças marcantes entre as cadeias laterais na extremidade externa vs interna do filtro de seletividade e hélice de poro: apenas aqueles localizados em torno da 'manga aromática' resultam em efeitos notáveis ​​na inativação lenta que são propagados para todo o canal (Figuras 2–5), enquanto aqueles que residem na seção média ou inferior do filtro de seletividade fazem não afeta a inativação lenta (consulte a Figura 6 para as posições 441 e 442, consulte (Heginbotham et al., 1994) para a posição 443).

No geral, os resultados apontam para uma explicação molecular intrigante para o mecanismo de inativação lenta: após a despolarização e a abertura do canal, a estabilidade do estado de abertura do canal é proporcional à força de duas ligações H que regulam a entrada na inativação lenta, dotando assim Kv canais com um mecanismo de temporização intrínseco que regula rigidamente sua atividade biológica. Durante um estímulo de voltagem sustentada, os canais experimentam uma quebra sequencial das ligações H Trp434-Asp447 e Tyr445-Thr439 e, dado o arranjo relativo de suas frações hidroxila, isso provavelmente resultaria em um movimento giratório anti-horário do carbonil do esqueleto Tyr445 para longe a via de permeação, em última análise, interrompendo a coordenação e ocupação de íons de potássio na extremidade externa do filtro de seletividade. Tal cenário levaria à repulsão mútua entre as carbonilas do backbone Tyr445 das três subunidades restantes (Almers e Armstrong, 1980 Hoshi e Armstrong, 2013), reduzindo ainda mais a ocupação do filtro em sua boca externa. A cepa resultante pode desencadear uma cascata de ligações H interrompidas críticas para a inativação perto da extremidade extracelular do filtro de seletividade em todas as subunidades, resultando em um canal totalmente inativado.


Mecanismos celulares

Uma série de questões importantes surgem no nível dos mecanismos celulares e moleculares que fundamentam os fenômenos descritos até agora, mas uma extensa descrição e análise desses mecanismos mereceriam uma revisão separada. Resumidamente, é crucial que as seguintes questões sejam examinadas experimentalmente: Quais mecanismos podem gerar variabilidade na expressão da corrente iônica? Quais mecanismos podem determinar a expressão correlacionada de canais iônicos em uma célula ou através de uma população de células? Existem regras distintas que governam como a variabilidade sináptica ou intrínseca é gerada e tratada por um organismo?

Os mecanismos que geram variabilidade de corrente iônica no nível individual podem incluir mecanismos bem conhecidos de transcrição, tradução ou regulação pós-tradução e suas interações. Por exemplo, a ativação alternativa da regulação dependente da atividade da densidade do canal e a ação de algum hormônio ou neuromodulador no nível desses mesmos canais pode resultar em vários graus de expressão do canal, dependendo do tempo relativo dessas interações. No nível populacional, as variações entre os indivíduos serão consequência dos mesmos mecanismos que agem sobre os indivíduos, mas registrados em diferentes momentos de suas vidas, após passarem por diferentes experiências regulatórias ao longo desse período.

Um mecanismo surpreendentemente simples que explica como níveis variáveis ​​de diferentes correntes iônicas podem ser correlacionados em uma população foi relatado recentemente por O'Leary e colegas (2013) e foi descrito anteriormente. Começando com valores iniciais aleatoriamente diferentes de diferentes populações de canais, a expressão correlacionada resulta de forma muito simples se os níveis desses canais forem regulados pela atividade. Isso não está restrito a um par, mas pode afetar vários tipos de canais, desde que todos sejam regulados por atividade. Outro mecanismo recentemente descoberto é o acoplamento transcricional de canais iônicos (Bergquist et al. 2010). Este mecanismo demonstrou limitar homeostaticamente a quantidade total de corrente transitória de K + em Drosófila neurônios.

Sobre se regras distintas governam a variabilidade sináptica ou intrínseca, não há razão a priori para que isso deva ser necessariamente o caso. Ambos os tipos de canais podem, por exemplo, ser regulados por atividade. Um bom exemplo vem do trabalho de Turrigiano e colegas (1998, Desai et al. 1999), que mostraram que não apenas as correntes sinápticas, mas também as correntes intrínsecas em neurônios piramidais corticais de ratos são reguladas homeostaticamente pelas mesmas modificações de atividade. Os mecanismos moleculares exatos envolvidos na regulação de cada classe de canais, entretanto, podem não ser exatamente os mesmos, mas isso ainda precisa ser totalmente trabalhado nesse e em muitos outros sistemas.


O laboratório Burridge estuda o papel do genoma em influenciar as respostas aos medicamentos, conhecido como farmacogenômica ou medicina personalizada. Nosso principal modelo são células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hiPSC), geradas a partir do sangue ou da pele do paciente. Usamos uma combinação de sequenciamento de próxima geração, automação e robótica, triagem de drogas de alto rendimento, imagens de alto conteúdo, engenharia de tecidos, testes eletrofisiológicos e fisiológicos para entender melhor os mecanismos de resposta e ação às drogas.

Nosso maior esforço tem sido relacionado às respostas específicas do paciente aos agentes quimioterápicos. Fazemos a pergunta: qual é a razão genética pela qual alguns pacientes têm efeitos colaterais mínimos no tratamento do câncer, enquanto outros têm efeitos colaterais altamente prejudiciais? Esses efeitos colaterais & # 160 podem & # 160 incluem cardiomiopatia (insuficiência cardíaca ou arritmias), neuropatia periférica & # 160ou hepatotoxicidade (insuficiência hepática). Nosso objetivo é adicionar ao rastreamento baseado em risco & # 160, validando funcionalmente as alterações genéticas que predispõem um paciente a uma resposta específica ao medicamento.

Descobertas Recentes

  • Células-tronco pluripotentes induzidas por humanos predizem pacientes com câncer de mama & # 8217 predileção & # 160 para cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina
  • Geração quimicamente definida de cardiomiócitos humanos & # 160

Projetos atuais

  • Modelando o papel do genoma na cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina usando hiPSC
  • Investigando a farmacogenômica da cardiotoxicidade do inibidor da tirosina quinase
  • técnicas de reprogramação, cultura e diferenciação hiPSC
  • Metodologias de alto rendimento e alto conteúdo em triagem baseada em hiPSC

Computação neuromórfica: modelando o cérebro

Modelos concorrentes competem para mostrar como o cérebro funciona, mas nenhum é perfeito.

Você consegue dizer a diferença entre um pedestre e uma bicicleta? Que tal entre um gambá e um gato preto e branco? Ou entre o cachorro do seu vizinho e um potro ou cervo? Claro que você pode, e provavelmente pode fazer isso sem muito pensamento consciente. Os humanos são muito bons em interpretar o mundo ao seu redor, tanto visualmente quanto por meio de outras informações sensoriais.

Os computadores não. Embora sua velocidade de cálculo total ultrapassasse a das “calculadoras” humanas há muito tempo, os grandes data centers equipados com bancos de dados em escala de terabytes estão apenas começando a se equiparar aos recursos de reconhecimento de imagem de uma criança humana comum.

Enquanto isso, os humanos estão criando arquivos digitais maiores e mais complexos e fazendo perguntas mais complexas sobre eles. Como você encontra a foto que deseja em uma coleção de milhares? Como um serviço de música atende a uma solicitação do cliente de "mais como isso?" Como os computadores podem apoiar a tomada de decisões técnicas quando os dados de origem costumam ser ruidosos e ambíguos?

A computação neuromórfica busca construir sistemas informados pela arquitetura dos cérebros biológicos. Esses sistemas têm o potencial de analisar conjuntos de dados mais rapidamente, com mais precisão e com menos recursos de computação do que a análise convencional.

No estado da arte atual, as pessoas que discutem a computação neuromórfica e a análise de big data geralmente estão falando sobre redes neurais. Embora as redes neurais da geração atual sejam importantes para a resolução prática de problemas e serão discutidas em um artigo futuro, elas realmente não têm muita semelhança com cérebros biológicos.


Fig. 1: Diagrama da célula do neurônio. Fonte: Wikimedia Commons.

Como funcionam os neurônios
A primeira diferença importante é a escala de conectividade em cérebros biológicos. O núcleo de uma célula nervosa está no centro de uma teia de fibras, ou axônios, cada um dos quais se ramifica em potencialmente milhares de dendritos. Cada dendrito pode se conectar a um neurônio vizinho através de uma junção conhecida como sinapse. Embora os análogos eletrônicos muitas vezes definam essa rede de conexões como fixa, ela não é. Conexões sinápticas são feitas e interrompidas constantemente. Como Jeff Hawkins, cofundador da Numenta, explicou em uma palestra no IEEE Electron Device Meeting de 2015, “A memória [biológica] é um problema de fiação, não um problema de armazenamento” e um grande problema de fiação.

No neocórtex humano - responsável por funções como percepção sensorial, raciocínio espacial e linguagem - existem milhões de neurônios, cada um dos quais pode se comunicar com milhares de vizinhos. O neocórtex sozinho tem bilhões de conexões. O cérebro como um todo tem trilhões. Para efeito de comparação, as maiores redes neurais baseadas em servidor têm cerca de 11 bilhões de conexões.

Além disso, o cérebro é um sistema analógico. Os transistores em circuitos eletrônicos estão ligados ou desligados. Os elementos de memória armazenam 1 ou 0. As conexões sinápticas não são diretamente equivalentes aos capacitores de memória, mas podem ser fortes ou fracos e podem ser reforçados ou deprimidos em resposta a estímulos.

Mais precisamente, os neurônios se comunicam por meio de correntes elétricas resultantes do fluxo de íons sódio e potássio. Existem diferenças nas concentrações de íons entre os fluidos intracelulares e extracelulares. Quando um neurônio pré-sináptico libera um composto neurotransmissor, os canais iônicos no neurônio pós-sináptico são excitados ou deprimidos, aumentando ou diminuindo o fluxo de íons entre a célula e o fluido extracelular. Doo Seok Jeong, cientista sênior do Instituto Coreano de Ciência e Tecnologia, explicou que a membrana celular do neurônio pós-sináptico atua como um capacitor. Os íons se acumulam até que um limite crítico seja atingido, momento em que um pico de "corrente sináptica" se propaga ao longo das fibras neurais para outras sinapses e outros neurônios.

O capacitor será carregado e descarregado repetidamente até que a concentração do neurotransmissor se dissipe, de modo que a corrente sináptica consiste, na verdade, em uma cadeia de picos relacionados. O comprimento da cadeia e a frequência dos picos individuais dependem do estímulo original. A resposta de um determinado neurônio a uma determinada cadeia de corrente sináptica geralmente não é linear. A relação entre os sinais de entrada e saída é o “ganho” do neurônio.

Deve-se enfatizar, entretanto, que a relação entre estímulos externos e corrente sináptica não é clara. Os cérebros biológicos produzem cadeias de picos de corrente sináptica que parecem codificar informações. Mas não é possível traçar uma linha entre a imagem de “gato” recebida pelos fotorreceptores na retina e um padrão específico de picos sinápticos gerados pelo córtex visual, muito menos as associações positivas e negativas com “felinos” que a imagem pode produzir em outra parte do cérebro. Vários fatores, como o potencial não uniforme da membrana celular, introduzem “ruído” no sinal e causam a perda de algumas informações. No entanto, o cérebro claramente possui mecanismos para extrair informações críticas de dados ruidosos, para descartar estímulos irrelevantes e para acomodar a perda de dados induzida por ruído. A base biológica para esses mecanismos não é conhecida neste momento.

Acionando picos de corrente sináptica
Na modelagem do cérebro, pelo menos dois níveis precisam ser considerados. O primeiro é o mecanismo biológico pelo qual cadeias de corrente sináptica são geradas e propagadas. O segundo é o papel desses picos na memória e no aprendizado. Ambos os níveis enfrentam uma troca entre precisão biológica e eficiência computacional. Por exemplo, muitas redes neurais comerciais usam um modelo de “integração e disparo com vazamento” (LIF) para descrever a propagação de picos sinápticos. Cada neurônio tem um limite pré-determinado e “disparará” um sinal sináptico para seus vizinhos quando esse limite for excedido. Em redes eletrônicas, da mesma forma, cada neurônio aplica pesos pré-determinados aos sinais de entrada para determinar o sinal de saída. A determinação rápida dos pesos apropriados para um problema específico é um dos desafios centrais do projeto de rede neural, mas uma vez que os pesos são conhecidos, o sinal de saída é simplesmente o produto escalar do sinal de entrada com a matriz de peso.

Essa abordagem é computacionalmente eficiente, mas não biologicamente realista. Entre outras coisas, o modelo LIF ignora o momento dos picos sinápticos e, portanto, a relação causal entre eles. Ou seja, o sinal & # 8220A & # 8221 pode preceder ou seguir o sinal & # 8220B & # 8221 e a resposta dos neurônios biológicos dependerá tanto da força relativa quanto do tempo relativo dos dois sinais. Um modelo LIF estrito só reconhecerá se a combinação dos dois excedeu o limite do nó. O comportamento biológico é analógico por natureza, enquanto o comportamento eletrônico das redes neurais convencionais não.

Duas alternativas ao modelo LIF incorporam vias biofísicas adicionais, aumentando o realismo biológico em detrimento da eficiência computacional. O modelo de neurônio de spiking leva em consideração a taxa de recuperação da membrana celular - a rapidez com que o potencial de membrana retorna ao seu valor nominal. Este modelo pode descrever diferentes tipos de neurônios, mas preserva a eficiência computacional considerando apenas as variações no potencial de membrana.

Uma alternativa muito mais sofisticada, o modelo de Hodgkin-Huxley, considera várias contribuições biofísicas diferentes, incluindo o potencial de membrana e as correntes de íons de sódio e potássio. Ele estabelece a dependência entre a condutância dos canais iônicos e o potencial de membrana. Outras extensões do modelo original de Hodgkin-Huxley reconhecem várias correntes diferentes de potássio e sódio e incorporam neurotransmissores e seus receptores. O modelo HH é substancialmente mais realista, mas também muito mais complexo computacionalmente.

Esses três modelos descrevem os mecanismos fundamentais de geração e propagação de corrente sináptica em níveis crescentes de detalhe. Para os processos que chamamos de “pensamento” - memória, aprendizagem, análise - uma etapa adicional é necessária. Em cérebros biológicos, esta é a plasticidade sináptica, que é a capacidade do cérebro de fortalecer e enfraquecer, quebrar e refazer conexões sinápticas. As cadeias de picos sinápticos fornecem a entrada para regras de aprendizagem, o próximo nível na modelagem do cérebro.

Do atual aos dados: plasticidade sináptica
Uma das regras de aprendizagem mais básicas - proposta em 1982 pelos pesquisadores da Brown University Elie Bienenstock, Leon Cooper e Paul Munro (BCM) - expressa a mudança sináptica como um produto da atividade pré-sináptica e uma função não linear da atividade pós-sináptica. É expresso em termos de taxas de disparo e não pode prever a modificação dependente do tempo das sinapses.

Um modelo um pouco mais sofisticado, a plasticidade dependente do tempo de pico, reconhece que o tempo relativo de dois sinais também importa. Uma experiência positiva ou negativa está associada a um estímulo específico? Quão perto? Esses detalhes afetam as forças relativas das conexões sinápticas. Os modelos STDP mais básicos comparam o tempo de pares de picos. Se o pico pré-sináptico vem antes do pico pós-sináptico, a conexão é aprimorada. Caso contrário, ele é enfraquecido. No entanto, o modelo STDP básico não reproduz dados experimentais tão bem quanto o modelo BCM.

Uma modificação proposta, uma regra de aprendizagem STDP baseada em trigêmeos, compara grupos de três picos, em vez de pares. Ele se comporta como uma regra de BCM generalizada em que os neurônios pós-sinápticos respondem a ambos os padrões de pico de entrada e correlações entre picos de entrada e saída. Essas correlações de ordem superior são onipresentes em estímulos naturais, por isso não é surpreendente que a regra do trio reproduz os dados experimentais com mais precisão.

Qual desses modelos e regras de aprendizagem é a “melhor” escolha depende muito da situação. Os neurocientistas procuram desenvolver modelos que possam reproduzir com precisão o comportamento dos cérebros biológicos, na esperança de obter informações sobre os mecanismos biológicos por trás da psicologia humana. A computação neuromórfica busca usar mecanismos biológicos para informar a arquitetura de sistemas eletrônicos, em última análise, derivando soluções aprimoradas para problemas práticos de análise de dados. A reprodução de uma cadeia específica de picos sinápticos ou de um comportamento de aprendizagem específico é secundária à precisão e eficiência computacional.

A segunda parte desta série mostrará por que as “melhores” redes neurais não são necessariamente aquelas com o comportamento mais “parecido com o do cérebro”.

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Vascular Biology

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  • 2011 Dec 01
  • : C1378-C1388

Previous studies have shown that exposure to a hypoxic in vitro environment increases the secretion of pro-angiogenic growth factors by human adipose-derived stromal cells (hASCs) [Cao Y, et al., Biochem Biophys Res Commun 332: 370–379, 2005 Kokai LE, et al., Plast Reconstr Surg 116: 1453–1460, 2005 Park BS, et al., Biomed Res (Tokyo) 31: 27–34, 2010 Rasmussen JG, et al., Cytotherapy 13: 318–328, 2010 Rehman J, et al., Circulação 109: 1292–1298, 2004]. Previously, it has been demonstrated that hASCs can differentiate into pericytes and promote microvascular stability and maintenance during angiogenesis in vivo (Amos PJ, et al., Stem Cells 26: 2682–2690, 2008 Traktuev DO, et al., Circ Res 102: 77–85, 2008). In this study, we tested the hypotheses that angiogenic induction can be increased and pericyte differentiation decreased by pretreatment of hASCs with hypoxic culture and that hASCs are similar to human bone marrow-derived stromal cells (hBMSCs) in these regards. Our data confirms previous studies showing that hASCs: 1) secrete pro-angiogenic proteins, which are upregulated following culture in hypoxia, and 2) migrate up gradients of PDGF-BB in vitro, while showing for the first time that a rat mesenteric model of angiogenesis induced by 48/80 increases the propensity of both hASCs and hBMSCs to assume perivascular phenotypes following injection. Moreover, culture of both cell types in hypoxia before injection results in a biphasic vascular length density response in this model of inflammation-induced angiogenesis. The effects of hypoxia and inflammation on the phenotype of adult progenitor cells impacts both the therapeutic and the basic science applications of the cell types, as hypoxia and inflammation are common features of natural and pathological vascular compartments in vivo.

Role of caveolin-1 in endothelial BKCa channel regulation of vasoreactivity

  • Melissa A. Riddle,
  • Jennifer M. Hughes, and
  • Benjimen R. Walker
  • 2011 Dec 01
  • : C1404-C1414

A novel vasodilatory influence of endothelial cell (EC) large-conductance Ca 2+ -activated K + (BKCa) channels is present following in vivo exposure to chronic hypoxia (CH) and may exist in other pathological states. However, the mechanism of channel activation that results in altered vasoreactivity is unknown. We tested the hypothesis that CH removes an inhibitory effect of the scaffolding domain of caveolin-1 (Cav-1) on EC BKCa channels to permit activation, thereby affecting vasoreactivity. Experiments were performed on gracilis resistance arteries and ECs from control and CH-exposed (380 mmHg barometric pressure for 48 h) rats. EC membrane potential was hyperpolarized in arteries from CH-exposed rats and arteries treated with the cholesterol-depleting agent methyl-β-cyclodextrin (MBCD) compared with controls. Hyperpolarization was reversed by the BKCa channel antagonist iberiotoxin (IBTX) or by a scaffolding domain peptide of Cav-1 (AP-CAV). Patch-clamp experiments documented an IBTX-sensitive current in ECs from CH-exposed rats and in MBCD-treated cells that was not present in controls. This current was enhanced by the BKCa channel activator NS-1619 and blocked by AP-CAV or cholesterol supplementation. EC BKCa channels displayed similar unitary conductance but greater Ca 2+ sensitivity than BKCa channels from vascular smooth muscle. Immunofluorescence imaging demonstrated greater association of BKCa α-subunits with Cav-1 in control arteries than in arteries from CH-exposed rats, although fluorescence intensity for each protein did not differ between groups. Finally, AP-CAV restored myogenic and phenylephrine-induced constriction in arteries from CH-exposed rats without affecting controls. AP-CAV similarly restored diminished reactivity to phenylephrine in control arteries pretreated with MBCD. We conclude that CH unmasks EC BKCa channel activity by removing an inhibitory action of the Cav-1 scaffolding domain that may depend on cellular cholesterol levels.

A novel mechanism in maggot debridement therapy: protease in excretion/secretion promotes hepatocyte growth factor production

  • Kenjiro Honda,
  • Koji Okamoto,
  • Yasuhiro Mochida,
  • Kunihiro Ishioka,
  • Machiko Oka,
  • Kyoko Maesato,
  • Ryota Ikee,
  • Hidekazu Moriya,
  • Sumi Hidaka,
  • Takayasu Ohtake,
  • Kent Doi,
  • Toshiro Fujita,
  • Shuzo Kobayashi, and
  • Eisei Noiri
  • 2011 Dec 01
  • : C1423-C1430

Maggot debridement therapy (MDT) is effective for treating intractable wounds, but its precise molecular mechanism, including the association between MDT and growth factors, remains unknown. We administered MDT to nine patients (66.3 ± 11.8 yr, 5 male and 4 female) with intractable wounds of lower extremities because they did not respond to conventional therapies. Significant increases of hepatocyte growth factor (HGF) levels were observed in femoral vein blood during 48 h of MDT (P < 0.05), but no significant change was found for vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), transforming growth factor-β1 (TGF-β1), or tumor necrosis factor-α (TNF-α). We conducted NIH-3T3 cell stimulation assay to evaluate the relation between HGF and protease activity in excretion/secretion (ES) derived from maggots. Compared with the control group, HGF was significantly higher in the 0.05 μg/ml ES group (P < 0.01). Furthermore, protease inhibitors suppressed the increase of HGF (P & lt 0,05). The HGF expression was increased in proportion to the ES protein concentration of 0.025 to 0.5 μg/ml. In fact, ES showed stronger capability of promoting HGF production and less cytotoxicity than chymotrypsin or bromelain. HGF is an important factor involved in cutaneous wound healing. Therefore, these results suggest that formation of healthy granulation tissue observed during MDT results from the increased HGF. Further investigation to identify molecules enhancing HGF expression by MDT will contribute greatly to drug target discovery for intractable wound healing therapy.


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