Em formação

O padrão de disparo do Dorsal Raphe Nuclei muda em resposta à respiração voluntária?


Estou lendo este artigo, que discute como a serotonina pode estar envolvida nas funções motoras dos mamíferos: 5-HT e controle motor: uma hipótese.

O documento inclui o seguinte diagrama do padrão de disparo Dorsal Raphe Nuclei (DRN) em um gato ambulante e gato em uma esteira. Cada etapa está associada a um padrão de disparo distinto. Estou imaginando se o padrão de disparo do DRN, em humanos, muda de maneira semelhante em resposta à respiração voluntária.

Depois de pesquisar na wikipedia, encontrei uma linha que diz:

O sono REM é ativado pela secreção de acetilcolina e é inibido pelos neurônios que secretam serotonina. (Psisiologia dos estágios do sono)

Tenho interesse em sonhar e, às vezes, pratico entrar nos sonhos conscientemente, desde o estado de vigília, depois de ficar deitado na cama por um longo tempo. Um dos obstáculos para entrar em um sonho era assumir o controle da respiração e começar a respirar voluntariamente. Isso me impediu de entrar em sonhos em várias ocasiões e parece apoiar a ideia de que a respiração voluntária afetaria o DRN. Mas estou procurando uma resposta mais validada cientificamente.

Obrigdo por sua contribuição!


Formação reticular

A formação reticular é uma rede de neurônios no tronco cerebral que permite a consciência, a função sensorial e motora e a regulação endócrina e neurotransmissora. Essa parte do sistema nervoso central, espalhada em três colunas principais de uma extremidade do tronco cerebral à outra, é um ponto central de retransmissão que conecta os nervos da medula espinhal ao cérebro por meio de neurônios eferentes e aferentes. Sua gama completa de funções não é totalmente conhecida.


A ativação dos núcleos da rafe desencadeia efeitos rápidos e distintos nos canais de saída do bulbo olfatório paralelos

Os núcleos da rafe serotonérgica estão envolvidos na regulação dos estados cerebrais em escalas de tempo de minutos e horas. Nós examinamos os efeitos mais rápidos da ativação serotonérgica em duas classes de neurônios principais no bulbo olfatório do camundongo, células mitrais e tufadas, que enviam informações olfatórias para alvos distintos. A breve estimulação dos núcleos da rafe levou à excitação das células tufadas em repouso e à potencialização de suas respostas ao odor. Enquanto as células mitrais em repouso também estavam excitadas pela ativação da rafe, suas respostas aos odores eram moduladas bidirecionalmente, levando a uma separação melhorada do padrão de odores. Registros de células inteiras in vitro revelaram que a ativação optogenética específica dos axônios da rafe afetou os neurônios bulbar por meio da liberação dupla de serotonina e glutamato. Portanto, os núcleos da rafe, além de seu papel na neuromodulação dos estados cerebrais, também estão envolvidos na modulação top-down rápida, sub-segundo, semelhante ao feedback cortical. Esta modulação pode seletivamente e diferencialmente sensibilizar ou descorrelacionar canais de saída distintos.

Introdução

O processamento da informação no cérebro é modulado pelo estado do animal. Neuromoduladores endógenos como a serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT), acetilcolina e norepinefrina são liberados diferencialmente de maneira dependente do estado e alteram a função dos circuitos neurais modificando as propriedades dos neurônios e sinapses1,2. O sistema serotonérgico é de particular interesse porque tem sido associado a uma ampla variedade de funções cerebrais3–12. O 5-HT é liberado por populações neuronais nos núcleos da rafe no tronco encefálico, que se projetam por todo o cérebro11 e ativam uma ampla gama de vias de sinalização em uma gama diversificada de neurônios11,13.

Os usuários podem visualizar, imprimir, copiar e fazer download de texto e minerar dados do conteúdo de tais documentos, para fins de pesquisa acadêmica, sempre sujeito às Condições de uso completas: http: //www.nature.com/authors/editorial_policies /license.html#terms

Autores correspondentes: Vikrant Kapoor, 16 Divinity Ave, Cambridge, MA 02138, EUA. [email protected], Venkatesh N.

Murthy, 16 Divinity Ave, Cambridge, MA 02138, EUA. [email protected] Co-primeiros autores

Contribuições dos autores ACP, VK e VNM elaboraram o projeto. ACP e VK se apresentaram experimentos in vivo, ACP e PA realizam e analisam experimentos histológicos, VK realiza experimentos in vitro. VK e ACP analisaram os dados com VNM's

HHS Public Access

Manuscrito do autor

Nat Neurosci

Nat Neurosci. 19 de fevereiro de 2016 (2): 271–282. doi: 10.1038 / nn.4219.

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Embora a maioria dos estudos sobre o sistema serotonérgico tenha focado na escala de tempo do humor (horas a dias), a atividade do neurônio rafe também pode ser modulada em escalas de tempo abaixo de um segundo5,14,15, permitindo que tenha um impacto dinâmico sobre o comportamento em curso. Estudos anteriores examinaram a modulação serotonérgica usando a aplicação exógena de agonistas8,9,16,17. Avanços recentes na optogenética permitem o estudo dos efeitos rápidos e diretos da liberação do transmissor dos axônios da rafe, permitindo a especificidade espacial e temporal. É importante ressaltar que também se pode investigar o papel de outros neurotransmissores além do 5-HT que são potencialmente liberados pelos axônios da rafe, particularmente o glutamato5,18,19

Acredita-se que o sistema serotonérgico module o processamento sensorial8, incluindo o do sistema olfatório9,16, mas a natureza exata dessa modulação permanece obscura. O bulbo olfatório (BO) recebe informações de odor do nariz e é a primeira estação de processamento sináptica no sistema olfatório20. As informações que chegam são processadas por vários tipos de neurônios e enviadas para várias regiões do cérebro por meio dos axônios das células mitrais e tufadas (MCs e TCs) 20,21. TCs e MCs projetam para alvos a jusante divergentes e transportam

informações20,22,23. Os núcleos da rafe enviam projeções densas para o bulbo olfatório (OB) 24,25 e podem afetar as informações que chegam na primeira sinapse na camada de entrada9. In vitro, o 5-HT pode excitar células em tufos externos (ETCs) 26 e pode induzir tanto a inibição quanto a excitação em MCs27. Como os núcleos da rafe afetam as informações que saem do OB sob condições nativas permanece desconhecido. Aqui, usamos optogenética, opofisiologia e eletrofisiologia para investigar como a ativação dos núcleos da rafe modula a saída de OB em escalas de tempo rápidas in vivo. Em particular, uma vez que a atividade dos neurônios nos núcleos da rafe pode flutuar com o comportamento em escalas de tempo abaixo de um segundo5,14,15,28, pretendemos explorar como aumentos breves na atividade dos neurônios da rafe podem alterar o processamento olfatório inicial.

Resultados

Modulação dos neurônios principais OB em repouso

Nós fotografamos, usando microscopia multifotônica, as respostas de MCs e TCs para breve ativação da rafe (Fig. 1). MCs e TCs foram marcados com o indicador de cálcio GCaMP6s29 na linha de camundongos Tbx21-Cre (T-box 21 também chamada de Tbet) 30, em que a recombinase Cre é expressa especificamente e exclusivamente nas células principais do OB. O indicador foi expresso por injeção de vírus AAV2.9 carregando flex GCaMP6s nos OBs de camundongos Tbx21-Cre (ver Métodos e Fig. 1 Suplementar). Duas a seis semanas após a injeção de vírus, os camundongos foram anestesiados e as janelas cranianas foram colocadas sobre o rombencéfalo (para implantação de um eletrodo bipolar em rafe, consulte Métodos) e sobre os OBs (para TCs e MCs de imagem). A colocação do eletrodo estimulador foi validada com histologia post-hoc (Fig. 1a). A maioria de nossos experimentos in vivo foi realizada em camundongos anestesiados, a menos que indicado de outra forma.

Uma vez que os núcleos da rafe são conhecidos por estarem envolvidos na regulação da respiração31, primeiro examinamos se a frequência respiratória foi alterada por um breve estímulo da rafe. Nos parâmetros de estimulação usados ​​para os experimentos neste estudo (três pulsos de 1 ms a 10 Hz), nenhuma mudança na frequência respiratória foi aparente (Fig. 1b, c). Isso indica que a modulação de MCs e TCs em nossos experimentos não foi causada por mudanças na taxa de respiração, o que poderia alterar a forma como os odores são amostrados por camundongos e a dinâmica dos circuitos OB32.

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Identificamos TCs e MCs (Fig. 1d, g) com base na profundidade em que seus somata estavam localizados e sua morfologia (ver Métodos, Fig. 1 Suplementar). A estimulação breve da rafe evocou uma excitação robusta e repetível em TCs individuais de repouso (Fig. 1e) e através de uma população de TCs (Fig. 1f). Embora a excitação fosse grande em muitas células, outras células na mesma região não foram afetadas pela ativação da rafe. O aumento fracionário médio da fluorescência foi de 7,2 ± 0,72% (Fig. 1f 288 células de 12 animais, variação média de 2,87%), que foi significativamente diferente de zero (p = 9,80 × 10−29, Wilcoxon sinalizado).

Em seguida, examinamos os efeitos da estimulação da rafe em MCs (Fig. 1g). Muitos, mas não todos os MCs, ficaram excitados com a breve ativação da rafe (Fig. 1h). O aumento médio da fluorescência fracionada em MCs foi de 5,1 ± 0,91% (Fig. 1i 238 células de 13 animais, variação média de 2,24%), que foi significativamente diferente de zero (p = 4,68 × 10−10, Wilcoxon sinalizado) e também significativamente menor do que em TCs (p = 3,6 × 10−5, soma de postos de Wilcoxon).

Esses resultados indicam que a breve estimulação da rafe leva a uma excitação rápida em TCs e MCs em repouso, o que foi surpreendente, dada a expectativa anterior de efeitos lentos por

Modulação das respostas de odor de TC

Uma vez que a estimulação da rafe excitou os TCs em repouso, formulamos a hipótese de que essa excitação afetará as respostas aos odores. Para testar essa hipótese, capturamos as respostas evocadas por odores em TCs (Fig. 2a eb) com e sem estimulação da rafe (três pulsos de 1 ms a 10 Hz entregues por um segundo na apresentação do odor). Dois a 6 odores foram escolhidos de um painel de 25 odores

(Suplementar Fig. 2), com base em uma tela rápida de respostas para a coleta de células em cada experimento. Os odores normalmente provocam aumentos de fluorescência em TCs (Fig. 2b, c), que tendem a ser de maior amplitude quando emparelhados com a ativação da rafe (Fig. 2b e c). O perfil de ajuste de odor de cada célula foi classificado com base na resposta média do odor na ausência de estimulação da rafe e, em seguida, comparado ao perfil de ajuste de odor com ativação da rafe (Fig. 2d). Os resultados de um experimento exemplar para 62 células e 6 odores ilustram que há um aumento geral das respostas ao odor com estimulação da rafe (Fig. 2c e d). Para quantificar ainda mais os efeitos da modulação da rafe, calculamos o número de odores aos quais as células individuais responderam em diferentes condições experimentais. A comparação dentro das células indicou que os TCs geralmente responderam a um maior número de odores com estimulação da rafe (Fig. 2e, alteração média de 2,4 ± 0,06 e aumento médio de 2 odores

significativamente diferente de zero, p = 7,50 × 10−13, classificação sinalizada de Wilcoxon). Esses resultados indicam que as larguras de sintonia dos TCs, que são amplas no início33,34, tendem a ser ainda mais ampliadas pela ativação da rafe. O aumento nas respostas de odor (916 de 1087 pares de célula-odor mostrou um aumento significativo, consulte Métodos para obter detalhes) e o aumento no número de respostas de eliciação de odores foram robustos (Fig. 2e) e consistentes em todos os experimentos (painéis inferiores na Fig. 2e e f, mudança média de 2,9 ± 0,04 e aumento médio de 3 odores, 6 animais, significativamente diferente de 0, p = 1,68 × 10−10, Wilcoxon Signal Rank).

Observamos diversidade significativa nos efeitos da estimulação da rafe nas respostas de odor dos CTs (Fig. 2b, c e g). As respostas ao odor foram moduladas diferencialmente em diferentes TCs, (Fig. 2b, c, g), e mesmo na mesma célula, a estimulação da rafe teve efeitos distintos nas respostas a diferentes odores (Fig. 2b, c e d Fig. Suplementar 3). Em seguida, perguntamos o que poderia prever

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as respostas de odor de TC na presença de estimulação da rafe, realizando quatro tipos diferentes de análise de regressão nos dados (consulte Métodos para obter detalhes). Nem as respostas da rafe nem as respostas de odor isoladamente previram respostas de TC para estimulação simultânea de odor e rafe (R2 = 0,10 e R2 = 0,66 respectivamente para estimulação de rafe e odor, Fig. 2g), mas um modelo de regressão linear utilizando ambas as respostas de rafe e odor como variáveis teve um desempenho muito melhor (R2 = 0,79). É importante ressaltar que um modelo de regressão que também incluiu um termo para interação

entre as respostas da rafe e do odor (modelo de regressão interativo) tiveram o melhor desempenho (R2 = 0,88, fig. 2h). O ajuste de quatro parâmetros foi melhor do que o ajuste de três parâmetros de acordo com as medidas de qualidade de ajuste padrão (p = 1,29 × 10−21, teste F, Fig. 3 suplementar). Também descobrimos que esse modelo preditivo era consistente em diferentes odores (Fig. 2i), bem como em vários animais (Fig. 2j).

Experimentos anteriores indicaram que a forte estimulação elétrica da rafe reduziu as respostas evocadas por odores em axônios sensoriais olfativos (OSNs) 9. Usando uma linha de mouse em que GCaMP3 é expresso exclusivamente em OSNs, descobrimos que a breve estimulação da rafe (três pulsos de 1 ms a 10 Hz) não altera as respostas evocadas por odores nas entradas sensoriais (Fig. Suplementar 4).

Esses dados sugerem que as entradas de rafe para o OB fornecem um meio de sensibilizar os TCs, aumentando a probabilidade de os TCs responderem aos odores e também melhorando as respostas dos TCs aos odores existentes.

Modulação das respostas de odor MC

Em seguida, exploramos como as respostas de odor de MC são moduladas pela ativação de rafe usando GCaMP6s para obter imagens de suas respostas evocadas por odor (Fig. 3a, eb). Surpreendentemente, as respostas de odor de MC podem ser suprimidas e aumentadas pela ativação da rafe (Fig. 3b, c, 770 de 1050 pares de odores de células mostraram modulação significativa, consulte Métodos para obter detalhes). Os gráficos de classificação dupla indicam que algumas respostas de odor aumentaram enquanto outras diminuíram, e que isso não é estereotipado dentro de uma célula (Fig. 3d) ou dentro de um odor. Curiosamente, a comparação de pares de MCs individuais com e sem ativação de rafe indicou uma ampla gama de mudanças, incluindo aumento e diminuição no número de odores que evocam respostas (Fig. 3e, topo), mas sem mudança sistemática em toda a população (Fig. 3e, a alteração média no número de odores foi de 0,1 ± 0,08 e a alteração mediana de 0, não significativamente diferente de 0, p = 0,61 para n = 47 células para classificação sinalizada de Wilcoxon) e esses resultados foram consistentes entre os animais (Fig. 3e , a alteração média no número de odores foi 0,0 ± 0,04, alteração mediana de 0, não significativamente diferente de 0, p = 0,85 para 1050 células de 7 animais, Wilcoxon sinalizado). Em contraste com os TCs, (Fig. 2e ef), o número de odores que ativaram um determinado MC foi o mesmo, em média, com e sem ativação da rafe (Fig.3e) e não houve aumento sistemático nas respostas dos MCs (Fig. 3f, p = 0,9 para 1050 células de 7 animais para

Wilcoxon sinalizado). A natureza bidirecional da modulação MC é, portanto, distinta da modulação TC.

A modulação de MCs mostrou diversidade notável (Fig. 3 g), dependente da identidade celular, bem como da identidade do odor. Perguntamos se a análise de regressão que realizamos para TCs também seria capaz de prever o aumento / supressão de MC. Descobrimos que mesmo o

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o modelo interativo foi pobre em prever a modulação das respostas do odor de MC na presença de estimulação da rafe (Fig. 3h).

Esses dados indicam que as respostas do odor de MC são moduladas bidirecionalmente por uma breve ativação da rafe, e essa modulação é diferente daquela medida em TCs.

Estimulação seletiva de axônios da rafe

Os efeitos relatados acima envolveram estimulação elétrica do núcleo da rafe. Para confirmar que esses efeitos eram devidos à excitação específica dos núcleos da rafe, recorremos a um

linha transgênica de camundongo (TPH2-ChR2-YFP) em que o canal rodopsina-2 (ChR2) é expresso especificamente em neurônios serotoninérgicos35. Esses neurônios e axônios podem ser ativados seletivamente usando estimulação de luz na rafe ou no OB. Confirmamos que as projeções rafe são encontradas ao longo das diferentes camadas do OB usando a fluorescência de YFP, que é coexpressa com ChR2 (Fig. 4a e Suplementar Fig. 5).

Registramos de MCs ou TCs (M / TCs) putativos únicos na superfície dorsal do OB usando eletrodos de tungstênio e axônios da rafe estimulados com luz azul (três pulsos de 10 ms a 10 Hz, 15 mW / mm2 de potência). A ativação breve e específica das fibras da rafe aumentou as taxas de disparo nas unidades registradas (Fig.4b e c n = 17 unidades). Esta excitação não foi devido a efeitos inespecíficos, como aquecimento induzido por luz, uma vez que nenhuma das 8 células registradas de animais de tipo selvagem foram significativamente moduladas (dados não mostrados).

Para comparar a estimulação ótica e elétrica mais diretamente, gravamos a partir de M / TCs conforme descrito acima e, adicionalmente, inserimos um eletrodo estimulador bipolar no núcleo da rafe. A excitação rápida foi provocada tanto pela ativação optogenética quanto pela estimulação elétrica (Fig. 4d, à esquerda), embora os cursos de tempo fossem diferentes. É importante notar que 3 das 9 células que foram significativamente moduladas pela ativação elétrica da rafe também foram significativamente moduladas pela estimulação optogenética (Fig. 4d, à direita). Em média, a taxa de disparo aumentou 20 vezes (± 12) e 40 vezes (± 28) da linha de base, com estimulação optogenética e estimulação elétrica, respectivamente.

Para caracterizar ainda mais os efeitos da estimulação óptica da rafe nos neurônios principais de OB, rotulamos neurônios no OB com GCaMP6s usando um vírus AAV2.9 não condicional injetado em camundongos TPH2-ChR2 (ver métodos para detalhes). Esta estratégia levou à marcação de muitos tipos de células no OB, com menor número de TCs e MCs marcados do que ao usar o vírus flex em animais Tbx21-Cre, mas essas células principais poderiam ser prontamente identificadas com base em sua morfologia e profundidade. Para estimular opticamente os neurônios da rafe, implantamos uma fibra óptica (ver Métodos para detalhes) no núcleo da rafe desses animais. Nós fotografamos a atividade de ambos os MCs e TCs durante a ativação optogenética da rafe, com e sem estimulação de odor (Fig. 4e eh). Semelhante aos nossos resultados para estimulação elétrica (Fig. 2c), descobrimos que as respostas de odor de TC foram potencializadas por uma breve ativação da rafe (Fig. 4e, feg, 96 de 144 pares de célula-odor de 3 animais mostraram potenciação significativa) com uma média mudança de 27,53 ± 2,3% (p = 1,2 × 10−23 para o teste de classificação sinalizada de Wilcoxon, mudança média de 20,82%), enquanto a modulação nas respostas de odor de MC foi bidirecional (41 de 64 pares de odores de células de 2 animais mostraram modulação significativa , FIG.4 h, i e j, média 1,69 ± 3,9% e variação da mediana de 1,29%, ver Métodos).

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Esses dados sugerem que os efeitos modulatórios distintos nas duas principais populações de neurônios do OB são devidos à ativação específica de neurônios serotonérgicos na rafe.

A ativação de axônios da rafe modula a atividade de TC in vitro

A modulação distinta e diferencial da rede TC e MC nos levou a explorar os mecanismos celulares e sinápticos subjacentes a esses efeitos usando fatias de OB agudas e gravações de patch clamp de células inteiras36. Primeiro medimos as respostas sinápticas de TCs para entradas rafe em fatias do mouse TPH2-ChR2-YFP. Uma pipeta de patch foi direcionada para TCs na camada plexiforme externa (Fig. 5a), e as correntes excitatórias e inibitórias foram registradas sob tensão de grampo a -70mV e 0mV, respectivamente.

A estimulação de luz azul (três pulsos de 10 ms a 10 Hz) eliciou correntes inibitórias e excitatórias em TCs (Fig. 5b). As correntes excitatórias e inibitórias eram assíncronas e duravam centenas de milissegundos (Fig. 5b, à direita). Quantificamos os eventos excitatórios e inibitórios calculando a carga total transferida a -70 mV e 0 mV (Fig. 5c, d).

Os eventos excitatórios foram iniciados rapidamente e os eventos inibitórios foram atrasados, a julgar pelos pontos de tempo em que os traços estimulados pela luz divergem dos traços de controle (Fig. 5c).

A estimulação de fibra de rafe direcionada aumentou a carga excitatória em 0,0287 ± 0,003 nC (variação média de 0,0277 nC ep = 3,1 × 10−27 para 6 células de 4 animais, teste de classificação sinalizada de Wilcoxon) e carga inibitória em 0,41 ± 0,08 nC (variação média de 0,4128 nC ep = 3,3 × 10−3 para o teste dos postos sinalizados de Wilcoxon, n = 6 células).

Usamos manipulações farmacológicas para descobrir a base molecular das respostas evocadas por luz em TCs. Surpreendentemente, a metisergida (50 μM), um antagonista do receptor de 5-HT de amplo espectro, levou ao aumento da excitação em TCs (143,82 ± 2,52% do controle sem drogas, p = 5,01 × 10−4, teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 8 células (Fig. 5e, esquerda), em vez de bloquear o efeito. Metisergida também reduziu as correntes inibitórias evocadas pela luz medidas a 0mV (70,83 ± 14,76% de nenhum controle de droga, p = 3,92 × 10−3, teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 8 células Fig. 5e, à direita). Em contraste, a excitação da rafe em TCs foi bloqueada por bloqueadores ionotrópicos do receptor de glutamato (50 μM AP5 e 20 μM CNQX, p = 7,61 × 10−29, teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 7 células, Fig. 5e) e parte do a inibição também foi bloqueada por essas drogas (39,10 ± 5,31% sem controle de drogas, p = 2,10 × 10−7, teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 7 células, Fig. 5e). Juntos, esses resultados sugerem que a liberação de glutamato e 5-HT contribuem para a modulação da atividade elétrica em CTs. A excitação de TC foi aumentada pela aplicação do receptor GABAA

bloqueador, gabazina 20 μM (128,74 ± 9,68% de nenhum controle de droga, p = 2,0 × 10−3, teste de soma de classificação de Wilcoxon, n = 6 células) (Fig. 5e), e a inibição foi bloqueada (2,58 ± 1,30% de sem controle de drogas, p = 1,92 × 10−21, teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 6 células, Fig. 5e).

Para explorar o efeito da ativação do axônio da rafe na atividade de spiking de TCs, registramos a partir de TCs no modo de grampo de corrente (Fig. 5f), e promovemos o disparo de pico injetando diferentes quantidades de correntes, durante a sondagem com luz azul 500 ms após o início da etapa atual. As taxas de disparo de TC foram potencializadas por estimulação de luz em todas as injeções atuais (Fig. 5g e h 50,15 ± 8,95%, p = 1,21 × 10−3, teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 5 células), mimetizando a potenciação nas respostas de odor registradas in vivo (Fig. 2b). A potenciação da taxa de disparo de TC foi bloqueada por bloqueadores ionotrópicos do receptor de glutamato (50 μM AP5 e 20 μM CNQX, p = 1,43 × 10−8, teste de soma de classificação de Wilcoxon, n = 5 células Fig. 5g, h), que também revelou um

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modulação inibitória por axônios da rafe (Fig. 5g, h - 8,01 ± 4% na presença de AP5 e CNQX em comparação com nenhum controle de droga, p = 1,43 × 10−8, teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 5 células). Curiosamente, o bloqueio dos receptores 5-HT (116,15 ± 15% sem controle de drogas, p = 0,072, n = 5 células) ou receptores GABAA (133,60 ± 14,10% sem controle de drogas, p = 0,068, n = 5 células Fig.

5g, h) aumentou o grau de potenciação. As taxas de disparo também aumentaram para TCs em repouso (4,38 ± 0,48 Hz, p = 9,21 × 10−3, teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 5 células, ver seta na Fig. 5g e também mostrado na Fig. 5f), semelhante a o efeito da estimulação da rafe na fluorescência basal dos TCs in vivo (Fig. 1d-f). Esta excitação foi bloqueada por AP5 e amp CNQX (p = 1,44 × 10−6 para o teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 5 células, Fig 5h), mas foi aumentada por metisergida e gabazina (168,91 ± 56,21% e 173,45 ± 43,81% em comparação com nenhum controle de droga, respectivamente p = 2,74 × 10−4 e 1,90 × 10−5 respectivamente, teste da soma de postos de Wilcoxon, n = 5 células) (Fig. 5h).

Juntos, esses dados indicam que a ativação optogenética dos axônios da rafe eliciou grandes correntes excitatórias em TCs tanto em repouso quanto quando estavam ativos. Além dessa excitação impulsionada principalmente pelo glutamato, havia um componente inibitório impulsionado por receptores 5-HT e circuitos GABAérgicos locais no OB.

A ativação dos axônios da rafe modula a atividade MC in vitro

Em seguida, perguntamos como a modulação da rafe do disparo do MC se compara com a dos TCs por meio do registro dos MCs in vitro (Fig. 6a, b). Comparáveis ​​aos nossos resultados in vivo (Fig. 1g – i), MCs foram ativados do repouso (Fig. 6c, ver seta, aumento de 10,01 ± 3,32 Hz, p = 2,0 × 10−3, teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 7 células de 4 animais), mas foram moduladas bidirecionalmente pela luz quando foram induzidas a disparar picos por meio da injeção de corrente (Fig. 6b, c). Esse efeito contrasta com o dos TCs, que foram uniformemente potencializados pela estimulação de luz dos axônios da rafe (Fig. 5g). Curiosamente, os MCs individuais podiam ser potencializados ou inibidos e não havia dependência sistemática da taxa de disparo (Fig. 6b). Além disso, descobrimos que a razão de excitação para inibição (ver Métodos para detalhes) para MCs variou significativamente mais (Fig. 6 d, e) do que para TCs (média 0,08 e 0,11 e desvio padrão 0,065 e 0,092 para TCs e MCs, respectivamente) .

A aplicação de metisergida bloqueou amplamente a modulação MC inibitória (Fig. 6f), resultando em uma potenciação geral da taxa de disparo (201,58 ± 9,20% da condição sem droga, p = 1,1 × 10−19, teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 5 células de 3 animais (Fig. 6g). Por outro lado, a aplicação de AP5 e CNQX bloqueou o efeito excitatório (Fig. 6f), com uma redução líquida da taxa de disparo (-29,88 ± 15,42% sem condição de droga, p = 7,2 × 10-31, teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 5 células, Fig. 6g). Isso indica que, semelhante ao que medimos nos TCs, o 5-HT teve um efeito inibitório, enquanto o glutamato foi o responsável pelo efeito excitatório. Na verdade, 5-HT parece ter um maior efeito inibitório em MCs (Fig. 6g) do que TCs (Fig. 5h, direita). Alguns dos efeitos inibitórios também foram mediados por receptores GABAA, uma vez que a gabazina aumentou

as taxas de disparo (147,14 ± 11,38% sem controle de drogas, p = 8,79 × 10−3, teste de soma de postos de Wilcoxon, n = 5 células Fig. 6f, g). Os registros de MC in vitro corroboraram fortemente os efeitos nas respostas de odor de MC observados in vivo (Fig. 3b e c), com MCs únicos in vitro exibindo tanto excitação quanto inibição de suas taxas de disparo. Se a modulação era excitatória ou inibitória era dependente da taxa de disparo para cada MC, mas o ponto de cruzamento, onde a modulação mudou de inibição para excitação ou vice-versa, variou de célula para célula (Fig.

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6b). Esta complexidade e falta de previsibilidade da modulação MC pode ser atribuída aos efeitos de rede e ao aumento da inibição lateral em MCs em comparação com TCs, e talvez também a variabilidade de célula para célula na expressão do receptor 5-HT (ver Fig. 1 suplementar).

Em resumo, ao contrário dos TCs cujas taxas de disparo são potencializadas por entradas de rafe, as taxas de disparo MC foram moduladas bidirecionalmente, semelhante ao que foi documentado in vivo.

Células tufadas externas recebem entradas rápidas de axônios da rafe

Embora os MCs e os TCs tenham exibido efeitos rápidos da ativação do axônio da rafe, o tempo das correntes evocadas pela luz sugeriu fortemente vias polissinápticas para esses efeitos (Fig. 5b e 6d). Portanto, procuramos identificar o tipo de célula no OB que recebe entradas sinápticas diretas dos terminais da rafe e poderia ser responsável pelos efeitos excitatórios registrados em MCs e TCs. Nossa hipótese é que esses recipientes poderiam ser células externas em tufos (ETCs), que residem na base da camada glomerular e possuem um único dendrito que se projeta em um glomérulo próximo (Fig. 7a). ETCs recebem entradas diretas de OSNs e liberam glutamato para excitar MCs e TCs no mesmo glomérulo37,38. Além disso, os ETCs expressam receptores de HT e têm se mostrado sensíveis à aplicação farmacológica de 5-HT26,27. Além disso, a camada glomerular tem inervação mais densa dos axônios da rafe (Fig. 5 Complementar) em comparação com outras camadas do bulbo olfatório24.

Registros de células inteiras de ETCs (Fig. 7a) revelaram correntes pós-sinápticas excitatórias ativadas por luz (EPSCs) alinhadas com cada pulso de luz (Fig. 7b, c ver Métodos). EPSCs evocados por luz foram bloqueados por AP5 e CNQX (dados não mostrados) indicando que eles são glutamatérgicos. Esses EPSCs eram confiáveis ​​(taxa de falha de 8%) e tinham uma latência média de 4,39 ± 0,39 ms (latência mediana de 3,1 ms) após o início da luz azul (Fig. 7b, d). Este tempo é congruente com a entrada monossináptica dos axônios da rafe em ETCs, semelhante ao de OSNs37,38. Em contraste, as latências das respostas em TCs (14,49 ± 0,49 ms e mediana de 13,3 ms, p = 3,2 × 10−17 para 5 animais, soma de postos de Wilcoxon e MCs (15,26 ± 0,53 ms e mediana de 13,6 ms) foram substancialmente mais (p = 2,4 × 10-20 para 3 animais, teste da soma de postos de Wilcoxon, Fig. 7b, d).

Esses dados sugerem que ETCs recebem estímulos excitatórios e glutamatérgicos diretos dos axônios da rafe e, por sua vez, ativam redes glomerulares, levando às correntes excitatórias e inibitórias observadas em TCs e MCs.

As entradas Raphe afetam diferencialmente a codificação MC e TC

O OB é a primeira estação no cérebro para o processamento olfativo, e conjuntos de MCs e TCs enviam informações de odor potencialmente diferentes do OB para diferentes regiões do cérebro20,23. Dado que ambos os TCs e MCs são fortemente modulados por uma breve ativação das projeções da rafe, exploramos a seguir como a modulação das respostas de odor mediada pela rafe influencia as estratégias de codificação dessas células.

Uma forma potencial de aumentar a discriminabilidade de diferentes odores pelo circuito a jusante é aumentar a separabilidade linear dos padrões de atividade dos neurônios de saída bulbar39. Para elucidar as mudanças na separabilidade, realizamos uma análise imparcial de

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correlações entre odores usando análise de componentes principais (PCA). Para cada um de nossos experimentos de imagem de cálcio in vivo em que pelo menos 3 odores foram usados ​​(8 experimentos em TCs e 7 em MCs), visualizamos as respostas para todos os testes de odor (Fig. 8a, b exibem respostas médias) no espaço do PC ( Fig. 8c, d). Quantificamos a distância entre os perfis de resposta a odores no espaço do PC usando uma métrica euclidiana (consulte Métodos). Em primeiro lugar, confirmamos que a distância entre tentativas repetidas para o mesmo odor, uma medida da variabilidade tentativa a tentativa das respostas da população, não mudou entre as duas condições experimentais (Fig. 8c, d). A distância euclidiana média entre os ensaios para as respostas de TC foi semelhante sem e com estimulação da rafe (0,86 vs 0,88, p = 0,84, para n = 8 animais, teste de soma de postos de Wilcoxon Fig. 8c). Resultados semelhantes foram obtidos para respostas de MC (0,74 vs 0,72, p = 0,76, para n = 7 animais, teste de soma de postos de Wilcoxon Fig. 8d), indicando que a confiabilidade das respostas não foi alterada pela estimulação da rafe para qualquer tipo de célula. É importante ressaltar que a estimulação da rafe induziu mudanças significativas nas distâncias euclidianas entre as representações de diferentes odores (Fig. 8e-j). A separação entre odores das respostas de TC diminuiu significativamente em 7 de 8 experimentos (p & lt0,05, teste de soma de classificação de Wilcoxon), indicando que as respostas de odor de TC se tornaram mais semelhantes com a ativação da rafe (Fig. 8g e i). Por outro lado, as respostas de odor de MC se distanciaram no espaço do PC quando a rafe foi ativada (Fig. 8h e j). 5 de 7 experimentos com MCs (Fig. 8j) mostraram separação significativamente aumentada (p & lt0,05, teste de soma de postos de Wilcoxon). Também descobrimos que as distâncias entre odores para TCs foram menores (2,86 ± 0,05, para 764 comparações de pares de odores p = 1,31 × 10−3, teste de soma de postos de Wilcoxon) do que para MCs (3,54 ± 0,02, para 584 comparações de pares de odores ) para estimulação de odores na ausência de ativação da rafe, semelhante a estudos anteriores33. Obtivemos resultados semelhantes quando usamos a correlação cruzada como uma medida de similaridade entre as respostas de odores (Fig. 8e – j). Com a estimulação da rafe, a correlação entre as respostas de odor aumentou para TCs (p = 2,16 × 10−7 para teste de soma de postos de Wilcoxon, Fig. 8e e g) e diminuiu para MCs (p = 7,8 × 10−4 para soma de postos de Wilcoxon teste, Fig. 8 f e h).

Esta análise indica que a ativação da rafe leva ao aumento da separação do padrão nos códigos de odor MC e ao aumento da similaridade da representação do odor em TCs.

Discussão

Mostramos que as entradas da rafe para o OB influenciam a codificação do odor em uma escala de tempo inferior a um segundo. Embora os TCs e os MCs em repouso fossem estimulados pela breve ativação dos núcleos da rafe, as respostas aos odores eram geralmente potencializadas nos TCs, mas moduladas bidirecionalmente nos MCs. Experimentos optogenéticos in vitro que revelaram modulação de TCs e MCs através da liberação de 5-HT e glutamato dos terminais da rafe. O efeito líquido da ativação da rafe foi uma modulação diferencial da atividade de TC e MC, com sensibilização das respostas de odor de TC e decorrelação das respostas da população de MC a diferentes odores.

Especificidade da estimulação da rafe

Verificamos a especificidade da ativação dos neurônios da rafe usando métodos optogenéticos. Primeiramente, confirmamos que a estimulação óptica específica de neurônios serotonérgicos da rafe35 produziu efeitos que combinaram com a estimulação elétrica da rafe nos mesmos M / TCs. Em segundo lugar, confirmamos a localização da ponta do eletrodo em todos os experimentos. Terceiro, a estimulação optogenética direta dos neurônios da rafe resultou na modulação do cálcio MC e TC

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respostas correspondentes às produzidas pela estimulação elétrica da rafe. Quarto, os resultados de nossos experimentos in vivo combinaram com os experimentos in vitro (onde estimulação óptica específica foi usada exclusivamente) - a atividade de TC foi sempre potencializada, mas a atividade de MC foi modulada de maneira bidirecional. Esses argumentos apóiam fortemente a especificidade da estimulação da rafe.

Todos os dados apresentados acima foram de animais anestesiados, o que proporcionou melhor controle, redução da variabilidade e minimização das contribuições de outros sistemas neuromoduladores. Reconhecemos, entretanto, que a anestesia altera muitos aspectos da função neuronal e sináptica, bem como a atividade basal dos neurônios da rafe11. Embora extensos estudos futuros em animais que se comportam acordados sejam necessários para comparar a modulação da rafe da função de OB em diferentes estados comportamentais, nossos experimentos preliminares em camundongos acordados confirmaram os principais resultados na modulação TC e MC por estimulação da rafe (Fig. Suplementar 6).

Efeitos rápidos mediados por glutamato

A sinalização serotonérgica é importante em escalas de tempo que variam de segundos a horas. Está implicado na avaliação da punição e recompensa em escalas de tempo curtas4,5,14, no controle da respiração e da temperatura corporal no decorrer do tempo de minutos31 e na modulação do humor e dos estados cerebrais em escalas de tempo mais longas3,4. Curiosamente, a ativação breve dos neurônios da rafe pode conduzir o comportamento de recompensa5, e esse sinal de recompensa rápido parece ser principalmente glutamatérgico. A ativação de duração um pouco mais longa pode promover a paciência dos indivíduos7,40. Nossos resultados atuais indicam que a ativação breve dos neurônios da rafe tem efeitos robustos e diversos no processamento olfatório inicial.

A ativação dos axônios da rafe leva à excitação nos neurônios principais do OB, bem como à inibição retardada. A excitação em ETCs ocorreu em latências curtas e foi abolida por bloqueadores ionotrópicos do receptor de glutamato, sugerindo liberação direta de glutamato dos terminais da rafe. Em contraste, a maior parte da excitação observada em TCs e MCs foi atrasada e assíncrona, indicativa de excitação recorrente dentro do OB. Estudos anteriores mostraram que ETCs excitam TCs e MCs por meio da liberação dendrítica de glutamato37,38, oferecendo um mecanismo plausível de excitação polissináptica. Foi demonstrado que os axônios positivos para 5-HT fazem sinapses com alvos GABAérgicos e não GABAérgicos na camada glomerular41. As correntes inibitórias ativadas pela estimulação da rafe também foram polissinápticas, uma vez que foram bloqueadas por bloqueadores glutamatérgicos. A despolarização de ETCs, e subsequentemente de TCs e MCs, provavelmente recrutará interneurônios da camada glomerular e células granulares20, que podem induzir correntes GABAérgicas nas células principais. Se os interneurônios são excitados diretamente pelos axônios da rafe, isso deve aguardar experimentos futuros. O resultado líquido dos efeitos duplos nas taxas de disparo de TCs e MCs foi complexo e é discutido abaixo.

Liberação dupla de 5-HT e glutamato pelos axônios da rafe

Uma inferência fundamental de nossas descobertas é a liberação dupla de glutamato e 5-HT dos terminais da rafe. Encontramos evidências para a liberação de 5-HT com breve ativação: em ambos os TCs e MCs, a metisergida levou a uma redução na inibição ativada por luz, sugerindo que o 5-HT teve uma ação inibitória nos neurônios principais. Se esta ação é devido à inibição direta

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através dos receptores 5-HT1 nos neurônios principais (Fig. 1 Complementar) ou através da excitação dos receptores 5-HT2 nos interneurônios26,27, ainda precisa ser estudado. Uma vez que os efeitos da estimulação do axônio da rafe foram mais fortemente modulados pelos bloqueadores glutamatérgicos, prevemos que apenas uma liberação modesta de 5-HT é desencadeada por nossa breve estimulação.

Estudos anteriores mostraram que muitos dos neurônios produtores de 5-HT da rafe também expressam VGluT3, um transportador vesicular de glutamato5,42-44, que foi detectado ultraestruturalmente em axônios serotonérgicos identificados18. A liberação de glutamato das fibras da rafe demonstrou desempenhar um papel significativo na modulação do comportamento da rafe5,44 e na atividade hipocampal19.Em nossos experimentos, a ativação optogenética dos terminais do axônio da rafe identificados no OB teve efeitos modulatórios devido a 5-HT e glutamato, mas se esses neurotransmissores são liberados dos mesmos locais sinápticos ou distintos, e se a quantidade relativa de 5-HT e a liberação de glutamato é dependente da atividade5 permanece obscura.

Esta interação entre a liberação de glutamato e a liberação de 5-HT poderia preencher a lacuna entre sensação / comportamento e humor / estado de ser. Estudos recentes mostraram que o 5-HT modula o OB ou o circuito de inseto análogo em vários locais9,16,26,27. Anteriormente, nosso laboratório mostrou que o 5-HT ativa células periglomerulares inibitórias na camada glomerular do OB que, então, inibem os axônios sensoriais olfatórios de entrada, resultando em inibição pré-sináptica9. Nesses experimentos anteriores, a rafe foi ativada por muitos minutos e os antagonistas do receptor 5-HT bloquearam o efeito, enquanto nos experimentos descritos aqui a breve estimulação da rafe não alterou a entrada glomerular (Fig. 4 suplementar). Essas diferenças indicam que o

os efeitos modulatórios das projeções da rafe dependem da escala de tempo e do grau de atividade. Notavelmente, os efeitos rápidos da ativação da rafe em TCs e MCs são semelhantes às ações de feedback cortical para o OB45, obscurecendo a distinção entre neuromodulação e computação contínua.

Modulação diferencial de TCs e MCs

Uma descoberta empolgante e inesperada de nossos experimentos é que os MCs e os TCs são modulados diferencialmente por uma breve ativação das entradas da rafe. MCs e TCs são os dois principais tipos de neurônios principais no OB, e eles diferem tanto anatômica quanto funcionalmente. Seus corpos residem em diferentes camadas do circuito do bulbo olfatório20, e seus alvos a jusante também divergem20,21,23. Os TCs enviam axônios para alvos mais anteriores, enquanto os MCs se projetam para as áreas corticais olfatórias anteriores e posteriores20. Funcionalmente, os TCs são intrinsecamente mais excitáveis46 e respondem a uma gama mais ampla de odores e concentrações do que os MCs33,34,47.

Nossos experimentos mostram que esses dois subtipos de células também diferem na maneira como são modulados pelas entradas da rafe. Neste estudo, nos concentramos na atividade média ao longo do tempo, deixando em aberto as diferenças potenciais nos efeitos da rafe na dinâmica temporal da atividade de TC e MC. É claro que os neuromoduladores desempenham um papel importante no processamento olfatório9,48–50, mas nosso estudo é o primeiro a mostrar que os neuromoduladores podem afetar diferencialmente MCs e CTs. MCs tendem a ser mais decorrelacionados do que TCs, e breves entradas de rafe afastaram esses dois subtipos ainda mais - as respostas de odor de TC tornaram-se mais correlacionadas enquanto as respostas de odor de MC foram decorrelacionadas ainda mais. Embora ambos os tipos de células recebessem excitação desencadeada por luz, bem como inibição, o efeito geral sobre os TCs era invariavelmente excitatório. Isso pode ser porque a excitação chega mais cedo nos TCs e a inibição é mais fraca e raramente ocorre sem


O Sistema Nervoso Central

A estrutura embrionária que dá origem às estruturas do SNC é o tubo neural.

Quando o tubo neural é formado, ele se diferencia no cérebro rostralmente e na medula espinhal caudalmente.

Anteriormente começa a se expandir e forma as três vesículas cerebrais primárias.

Vesículas cerebrais primárias

Prosencéfalo (prosencéfalo)

Mesencéfalo (mesencéfalo)

Rhombencéfalo (rombencéfalo)

Vesículas cerebrais secundárias - por volta da 5ª semana

Do Prosencéfalo:

Telencéfalo

Brotos “orelhas” - hemisférios cerebrais

Também dá origem aos ventrículos laterais e parte superior do 3º ventrículo

Tálamo, hipotálamo, epitálamo

A maior parte do 3º ventrículo

Do mesencéfalo:

Mesencéfalo

Tronco cerebral: mesencéfalo

Aqueduto cerebral

Do Rhombencéfalo:

Metencéfalo

Tronco cerebral: ponte

Cerebelo

4º ventrículo

Tronco cerebral: medula oblongata

4º ventrículo

As flexões se desenvolvem devido à restrição do crânio

O mesencéfalo e as flexões cervicais dobram o prosencéfalo em direção ao tronco cerebral

Os hemisférios cerebrais crescem posteriormente e lateralmente em forma de ferradura, vincos e dobras para formar convoluções

Aumenta a área de superfície acomoda cerca de um trilhão de neurônios

Regiões e organização do cérebro

Hemisférios cerebrais

Diencéfalo (às vezes agrupado com tronco encefálico ou cérebro)

Tronco cerebral

Cerebelo

Medula espinhal - cavidade central cercada por substância cinzenta cercada por substância branca

Cérebro - cavidade central rodeada por substância cinzenta rodeada por substância branca com algumas exceções: córtex externo da substância cinzenta no cérebro e cerebelo, substância cinzenta espalhada (núcleos) dentro da substância branca ou tronco encefálico

Ventrículos do cérebro

Conectados um ao outro e ao canal central da medula espinhal

Alinhado com células ependimárias

Ventrículos laterais (1º e 2º ventrículos)

Um em cada hemisfério cerebral

Fechar anteriormente, separado pelo septo pelúcido (estrutura membranosa fina

Conectado ao 3º ventrículo pelo forame interventricular (Forame de Monro)

Localizado no diencéfalo

Aqueduto cerebral se conecta ao 4º ventrículo

Dorsal à ponte e superior à medula

Contínuo com canal central da medula espinhal inferiormente

Conectado ao espaço subaracnóide por 2 aberturas laterais e temperatura mediana

Hemisférios cerebrais

Recursos

Gyri (Jeer-ee) - dobras

Sulci (sul-kee) - sulcos

Fissura - sulco profundo

A fissura longitudinal separa os hemisférios

A fissura transversal separa o cérebro do cerebelo

Sulco central - separa o lobo frontal do lobo parietal

Giro precentral - anterior

Giro pós-central - posterior

O sulco parietoccipital separa o lobo parietal do lobo occipital

O sulco lateral separa o lobo temporal dos lobos parietal e frontal

Ísula - 5º lobo, enterrado no sulco lateral

Córtex cerebral

Recursos

Sede da consciência

Matéria cinzenta - corpos celulares, dendritos, axônios amielínicos, glia, vasos sanguíneos sem tratos de fibra

Áreas de Brodmann

52 áreas diferentes mapeadas por variações na espessura e estrutura dos neurônios

Aspectos funcionais: domínios

Funções motoras e sensoriais específicas localizadas em domínios

Acomoda a Teoria de Especialização Regional (áreas estruturalmente distintas têm funções específicas)

Funções mentais superiores (memória e linguagem) têm domínios sobrepostos ou, pelo menos, recebem entradas e enviam saídas para diferentes domínios

Acomoda a visão de campo agregado (o Cortex atua como um todo para realizar funções mentais)

Três áreas funcionais: motora, sensorial e de associação

Inervação contralateral

Lateralização da função

Todas as áreas funcionais interagem com outras áreas de alguma forma

Córtex motor primário (córtex motor somático)

Localizado no giro pré-central do lobo frontal de cada hemisfério

Direciona o movimento consciente de SkM

Os axônios das células piramidais no giro pré-central percorrem a medula espinhal e formam os tratos motores voluntários chamados tratos piramidais ou tratos corticospinais

Todos os outros tratos motores descendentes vêm de núcleos do tronco cerebral e têm 2 ou mais neurônios em uma cadeia

Somatotopia e o homúnculo motor - localização das estruturas do corpo para os neurônios que as controlam

Na verdade, mostrado que os neurônios inervam mais de um músculo (sinergistas)

Os músculos recebem informações de mais de um local no córtex

Giro anterior ao pré-central

Controla as habilidades motoras praticadas de natureza repetitiva e coordena o movimento de vários grupos musculares simultaneamente

Digitando
Instrumento musical

Anterior à região inferior do córtex pré-motor

Presume-se que esteja presente em apenas um hemisfério - geralmente o esquerdo - relacionado à direção da fala motora dos músculos usados ​​para falar

A área de Broca e uma área correspondente no outro hemisfério estão ativas imediatamente antes da fala e durante a fase de "planejamento" que antecede outras atividades motoras voluntárias.

Anterior ao coretex pré-motor e superior à área de Broca

Controla os movimentos oculares voluntários

Áreas somatossensoriais

Córtex somatossensorial primário

Giro pós-central

Receba informações de receptores sensoriais gerais na pele e proprioceptores em SkM

Identifique a região que está sendo estimulada - discriminação espacial

Homúnculo somatossensorial

Área de associação somatossensorial

Posterior ao córtex somatossensorial primário

Integra e analisa a entrada sensorial somática

Permite que você coloque a mão no bolso e saiba o que está segurando

Córtex visual primário

Localizado na ponta posterior do lobo occipital e dentro do sulco calcarino na face medial do lobo occipital

Maior área sensorial cortical

Recebe entrada de retinas

Contralateral - metade direita do espaço visual de cada olho envia dados para o córtex visual esquerdo e vice-versa

Envolve a área visual primária

Interpreta estímulos visuais, permite o reconhecimento

Danos ao córtex visual primário = dano por cegueira à área de associação visual = vê-lo, mas não sei o que é

Córtex auditivo primário

margem superior do lobo temporal

entrada de receptores cocleares do ouvido interno

Área de associação auditiva

Integra diz o que você ouviu

Memórias sonoras armazenadas aqui (o que é, não tanto o que significa)

Lobo piriforme na face medial dos lobos temporais

Parte do rinencéfalo, agora associado à emoção e memória (sistema límbico)

Posterior ao córtex gustativo na ínsula

Percepção consciente de sensações viscerais

Córtex vestibular (equilíbrio)

Parte posterior da ínsula

Percepção consciente de equilíbrio

Áreas de Associação Multimodais

Qualquer área cortical que não tenha primário em seu nome (não ligada principalmente a uma área sensorial ou motora)

Comunicar-se com o córtex motor e outras áreas de associação sensorial analisar, reconhecer, agir de acordo com a entrada

Têm várias entradas e saídas independentes das áreas sensoriais e motoras primárias

Área de associação anterior (córtex pré-frontal)

Região cortical mais complicada

Intelecto, aprendizagem complexa, personalidade

Ideias abstratas, julgamento, raciocínio, persistência, planejamento, preocupação com os outros e consciência

Ligado ao sistema límbico, papel no humor

Lobotomia pré-frontal - o tratamento de doenças mentais graves (anos 30 a 50) reduziu a ansiedade (e julgamento, iniciativa, estimulou mudanças anormais de personalidade, causou epilepsia, etc.)

Área de associação posterior (área de interpretação geral ou área gnóstica)

Difuso regionalmente

Entrada de todas as áreas de associação sensorial

Local de armazenamento para memórias complexas associadas a sensações

Integra a entrada na compreensão da situação, envia avaliação para o córtex pré-frontal

O córtex pré-frontal adiciona emoção e decide sobre a resposta

Danos a esta área resultam na incapacidade de interpretar as situações (imbecilidade) Encontrado em apenas um hemisfério (geralmente à esquerda)

Áreas de linguagem - incluídas na área de associação posterior

Área de Wernicke

Ocorre no lobo temporal posterior de um hemisfério (geralmente o esquerdo)

Área da fala que antes se pensava ser a única responsável pela compreensão da linguagem escrita e falada

Pode ser que a compreensão da área fônica possa ocorrer em áreas pré-frontais

Uma região do cérebro recém-descoberta, implicada na linguagem.

Conecta as áreas de Broca e Wernicke por meio de uma região do lobo parietal do córtex e pode ser importante para a aquisição da linguagem na infância.

Aparentemente, a última área do cérebro a amadurecer, a conclusão de sua maturação coincidindo com o desenvolvimento das habilidades de leitura e escrita.

Presente no hemisfério oposto às áreas de Broca e Wernicke

Afeto - tom, tanto para transmitir quanto para interpretar

Adicione input emocional ao discurso, interprete o conteúdo emocional do discurso

Giro cingulado, giro parahipocampal e hipocampo

Fornece impacto emocional e ajuda a estabelecer memórias

Lateralização do Funcionamento Cortical

Divisão de trabalho

A maioria das funções desempenhadas por ambos os hemisférios

Algum domínio de tarefas por um lado ou outro

O hemisfério que é dominante para a linguagem (também tende a ter maior controle sobre habilidades matemáticas e lógicas)

Lado esquerdo em cerca de 90% das pessoas

O outro lado faz habilidades visuais-espaciais, intuição, emoção, apreciação da arte e da música poética, criativa

Normalmente as pessoas dominantes de esquerda são destras

Outros 10% revertidos ou "bilaterais"

Normalmente canhotos (embora a maioria dos canhotos seja dominante na esquerda, apenas na direita motor dominante)

Ambidestria às vezes, às vezes confusão cerebral dislexia?

Comunicação e controle um sobre o outro

O cérebro racional impede o cérebro emocional de funcionar descontroladamente, o cérebro emocional impede o lado racional de intelectualizar tudo até a morte

Funcionam juntos, não como unidades separadas

He Brain vs She Brain

Os homens exibem proficiência em tarefas espaciais-visuais precocemente, as mulheres são mais proficientes em habilidades verbais ao longo da vida (uso seletivo de parte do hemisfério?)

Lesão no hemisfério dominante compromete as habilidades de linguagem nos homens mais do que nas mulheres (maior uso do outro hemisfério?)

Diferenças estruturais - o padrão sináptico masculino se desenvolve no núcleo pré-óptico do hipotálamo em resposta à testosterona; o padrão feminino é o padrão.

A região do hipotálamo anterior envolvida no comportamento sexual típico dos homens é maior nos homens do que nas mulheres ou homens homossexuais.

Planum temporale (área do lobo temporal envolvida na linguagem e na função auditiva) densidade de neurônios da camada cortical granular maior em mulheres.

As mulheres têm lobo temporal mais longo e a região posterior do corpo caloso é mais larga.

Alguns neurônios que inervam a genitália externa muito maiores nos homens do que nas mulheres, contêm receptores para testosterona, mas não estrogênio.

Matéria Branca Cerebral

Profundo para massa cinzenta

Comunicação entre áreas cerebrais, córtex cerebral e SNC inferior

Consiste principalmente em setores, classificados por direção que dirigem

Fibras comissurais (comissuras) (horizontal)

Conecte as áreas correspondentes entre os hemisférios

Corpus callosum - o maior

Comissura anterior

Conduta dentro do mesmo hemisfério

Pode ser curto, entre giros

Longo - conecte diferentes lóbulos

Tratos ascendentes - entrar pelo cordão umbilical e centros cerebrais inferiores

Tratos descendentes - deixam o córtex e correm para os centros inferiores

Cápsula interna - faixa de fibras de projeção em cada lado do tronco cerebral superior

Passa entre o tálamo e alguns dos gânglios da base, então se irradia através da substância branca do cérebro para o córtex - corona radiata

Gânglios basais

Realmente núcleos, mas historicamente chamados de gânglios

Consistem principalmente no núcleo caudado e no núcleo lentiforme

Núcleo lentiforme = putâmen + globo pálido

Fibras constituem o corpo estriado

As fibras da cápsula interna passam e dão uma aparência listrada

Núcleo amigdalóide - agrupado anatomicamente (senta-se na cauda do núcleo caudado) com os gânglios da base, mas funcionalmente parte do sistema límbico

Os gânglios da base recebem informações de outros núcleos, córtex cerebral e uns dos outros.

Núcleo mediano central do tálamo

Núcleo subtalâmico

Substantia nigra do mesencéfalo

O globo pálido (núcleo de saída dos gânglios da base) e a substância negra projetam-se para os córtices pré-motor e pré-frontal por meio de relés talâmicos e, portanto, têm influência indireta nos movimentos musculares voluntários.

Iniciando

Parando

Monitoramento

Especialmente movimentos lentos e sustentados ou estereotipados

Regular a intensidade

A deficiência resulta em problemas posturais e de tônus ​​muscular, tremores, lentidão anormal de movimento (Parkinson)

Também desempenham um papel na cognição e na memória

Diencéfalo

80% do diencéfalo

Massas bilaterais de substância cinzenta conectadas pela massa intermediária (comissura da linha média)

Recebe impulsos aferentes de todas as partes do corpo e retransmite para a área apropriada do córtex

Retransmite impulsos sensoriais envolvidos com funções semelhantes para o córtex sensorial e áreas de associação corticais - reconhecimento bruto de sensação agradável vs. sensação desagradável

Integra alguma entrada sensorial antes de retransmitir para áreas de associação

Retransmite aferentes hipotalâmicos que lidam com a emoção e a regulação da atividade visceral

Relé aferentes cerebelares (regulação do controle motor)

Núcleos:

Núcleos dorsais

Medial

Lateral dorsal - integração da entrada sensorial e retransmissão para áreas de associação corticais

Lateral posterior - integração de entrada sensorial e retransmissão para áreas de associação corticais

Ventral anterior - núcleos basais para retransmissores do córtex

Ventral lateral - relé do cerebelo para o córtex

Lateral posterior ventral - ponto de sinapse principal para fibras que transportam impulsos dos receptores sensoriais somáticos gerais

Grupo nuclear anterior - relés do hipotálamo (emoção e função visceral)

Pulvinar - extremidade posterior da integração do tálamo da entrada sensorial e retransmissão para as áreas de associação corticais

Corpo geniculado medial - centro de relé auditivo

Corpo geniculado lateral - centro de retransmissão visual

Resumo das funções: sensação de mediação, atividade motora, excitação cortical, aprendizagem e memória

Inferior ao tálamo, capuz tronco cerebral

Corpos mamários - núcleos emparelhados, relés olfatórios protuberantes anteriormente

Infundíbulo - haste conectando o hipotálamo à hipófise, corre entre o quiasma óptico e os corpos mamilares

Centro de controle visceral principal, muitos núcleos

Papéis homeostáticos

Centro de controle autonômico

Controla os centros autonômicos no tronco encefálico e na medula espinhal

Pressão sanguínea, frequência cardíaca, contratilidade, motilidade do trato digestivo, frequência e profundidade respiratória, tamanho da pupila, etc.

Centro para resposta emocional e comportamento (CERAB)

Entradas do sistema límbico

Percepção de prazer, medo, raiva, ritmos biológicos, impulsos (sexo)

Expressões autonômicas de emoção - lutar ou fugir

Regulação da temperatura corporal

Neurônios hipotalâmicos detectam a temperatura do sangue

Os núcleos hipotalâmicos iniciam mecanismos de resfriamento ou retenção de calor conforme necessário

Regulação da ingestão de alimentos

Regulação do balanço hídrico e sede

Osmorreceptores excitam os núcleos que desencadeiam a liberação de ADH

Centros de sede estimulam a bebida

Regulação dos ciclos de sono-vigília

Núcleo supraquiasmático - o relógio biológico cronometra o ciclo sono-vigília em resposta aos sinais de luz das vias visuais (receptores para melatonina)

Controle do funcionamento do sistema endócrino

Liberando e inibindo hormônios para estimular a hipófise anterior

Liberação de ADH (núcleo supraóptico) e ocitocina (núcleo paraventricular) da hipófise posterior

Epitálamo (teto do terceiro ventrículo)

Glândula pineal - melatonina (ciclo sono-vigília e humor)

Plexo coróide - fabricação de líquido cefalorraquidiano

Mesencéfalo

Entre o diencéfalo e a ponte

Tratos de fibra:

Aspecto ventral contém pedúnculos cerebrais

Tratos de fibra contendo tratos motores piramidais

Medialmente, mais ou menos, contém lemnisco medial

Tratos sensoriais espinotalâmicos - vias ascendentes específicas, entradas de um único tipo ou alguns tipos relacionados de receptor sensorial que podem ser localizados precisamente na superfície do corpo.

Fasiculus cuneatus e fasiculus gracilis da medula espinhal sinapses com neurônios de 2ª ordem no núcleo cuneiforme e núcleo grácil na medula, continuam a terminar nos núcleos ventral posterior do tálamo.

Entre a borda dorsal da substância negra e o núcleo vermelho medialmente.

Aspecto dorsal contém pedúnculos cerebelares superiores

Tratos de fibra conectando o mesencéfalo ao cerebelo

Conecta o 3º e 4º ventrículos

Separa pedúnculos cerebrais do tectum

Cercado por massa cinzenta

Aspecto dorsal do mesencéfalo (o "teto")

Substância cinzenta periaquedutal

Núcleos que fazem parte do mecanismo endógeno de supressão da dor do corpo e ligam a amígdala (detecção do medo) aos centros ANS de luta ou fuga

Núcleos oculomotores (nervo craniano III)

Núcleos trocleares (nervo craniano IV)

Substantia Nigra

Pedúnculos profundos para cerebrais

Os maiores núcleos do mesencéfalo

Pigmentado com melanina, o precursor da dopamina

Funcionalmente ligado aos gânglios da base, envolvido na atividade de controle motor

Entre a substantia nigra e o aqueduto cerebral

Pigmentado - ferro

Bem vascularizado

Núcleos de retransmissão em vias motoras descendentes envolvendo flexão de membros

Núcleos de formação reticular também presente

Corpora quadrigemina (4)

Colículos superiores

Emparelhados

Centros de reflexo visual

Coordene os movimentos da cabeça e dos olhos durante o rastreamento de um objeto em movimento

Movimento involuntário da cabeça em resposta à detecção de movimento periférico

Colículos inferiores

Relés auditivos

Reflexo de susto - voltando-se para um som inesperado

Composto principalmente por tratados

Fibras de projeção entre o cordão e os centros superiores do cérebro

Fibras de retransmissão entre núcleos pontinos e cerebelo

Conecte o córtex motor com o cerebelo

Forma pedúnculos cerebelares médios

Dar origem a nervos cranianos V, VI e VII

Núcleos de formação reticular

Centros respiratórios pontinos - coordena os centros respiratórios medulares

Medulla Oblongata

Folhetos:

Pirâmides

Tratos piramidais do córtex motor

Decussação logo acima da corda

Controle motor voluntário contralateral

Pedúnculos cerebelares inferiores - conexões dorsais ao cerebelo

Trato sensorial somático do cordão ao córtex somatossensorial

Núcleos olivares inferiores

Relé entre as vias de propriocepção e cerebelo

Entradas auditivas (nervos vestibulococleares)

Compõem o complexo nuclear vestibular

Medeia as respostas de manutenção de equilíbrio

Entradas de ampola, utrículo e sáculo

Saídas para os músculos posturais e do pescoço, cerebelo, formação reticular, tálamo e complexo vestibular contralateral

Nucleus gracilis e Nucleus cuneatus

Relés associados ao trato lemniscal medial

Informações sensoriais somáticas gerais do cordão ao córtex somatossensorial

Núcleos motores viscerais - entradas através de núcleos de formação reticular do hipotálamo

Entradas do estômago e duodeno - distensão

Fazendo cócegas no fundo da garganta

Lesão dolorosa no sistema geniturinário

Tontura

Produtos químicos (eméticos) por meio de receptores no estômago ou duodeno

Piso do quarto ventrículo (zona de gatilho quimiorreceptor) - fica no lado sanguíneo da barreira hematoencefálica

Regulação de soluços, tosse e espirros

Núcleos de formação reticular (núcleo Raphe, grupo nuclear medial, grupo lateral)

Projeções para hipotálamo, tálamo, cerebelo e cordão

Anatomia do Cerebelo

Hemisférios (2)

Vermis - conecta os hemisférios medialmente

Folia - giros todos os sulcos são orientados transversalmente, então os giros são paralelos

Lóbulos - cada hemisfério dividido em 3 lóbulos por fissuras profundas (fissura primária e fissura horizontal)

Lobos anteriores e posteriores

Mapas sensoriais e motores sobrepostos do corpo

Porções mediais (vermis) recebem entradas da parte axial do corpo

Influenciar a atividade motora dos músculos do tronco e da cintura

Retransmitir informações para o córtex motor cerebral

As porções intermediárias do hemisfério controlam as partes distais dos membros e movimentos qualificados

Porções laterais de cada hemisfério recebem informações de áreas de associação cerebral

Papel no planejamento de movimentos

Profundo para o vermis e lobo posterior

Receber entradas do aparelho de equilíbrio

Mantenha o equilíbrio e controle alguns movimentos dos olhos

Estrelado

Cesta

Grânulo

Células de Purkinje

Apenas neurônios corticais que fazem sinapses com núcleos centrais do cerebelo

Medeia a maior parte da produção do cerebelo

Galhos como uma árvore

Conhecido como arbor vitae por causa do padrão de ramificação

Núcleos dentados - mais familiares das massas profundas e emparelhadas de massa cinzenta

Inervação ipsilateral

Pedúnculos cerebelares superiores

Conecte-se ao mesencéfalo

Eferentes de núcleos cerebelares profundos

Conecte-se ao córtex cerebral por meio de relés talâmicos

Pedúnculos cerebelares médios

Conecte-se ao pons

Fibras de núcleos pontinos transmitem informações motoras voluntárias para o cerebelo a partir do córtex cerebral

Pedúnculos cerebelares inferiores

Conecte-se à medula

Tratos sensoriais aferentes de proprioceptores musculares e núcleos vestibulares (equilíbrio)

  1. A entrada da área de associação motora frontal por meio de fibras colaterais dos tratos piramidais notifica o cerebelo sobre a atividade motora pretendida [da ponte através dos pedúnculos cerebelares médios]
  2. A entrada de proprioceptores, vias visuais e de equilíbrio permite ao cerebelo determinar onde o corpo está no espaço e como ele se move [da medula oblongata através dos pedúnculos cerebelares inferiores]

Integra a entrada sensorial, calcula o plano de coordenação para força, direção e extensão da contração muscular, evita overshoot, mantém a postura, garante movimentos suaves e coordenados

Também envia saída para os núcleos do tronco cerebral (ou seja, núcleos vermelhos do mesencéfalo) que se projetam para os neurônios motores da medula espinhal

Funções Cognitivas do Cerebelo

Reconhece e prevê sequências de eventos para ajustar as forças múltiplas exercidas em um membro durante movimentos complexos envolvendo várias articulações

Associação de palavras

Resolução de quebra-cabeças

Sistemas Funcionais do Cérebro

Sistema límbico

Grupo de estruturas na face medial de cada hemisfério cerebral e diencéfalo

Estruturas cerebrais

Núcleos septais

Giro cingulado

Giro parahipocampal

Giro denteado

Hipocampo

Amígdala

Hipotálamo

Núcleos anteriores do tálamo

Ligado por tratos de fibra (incluindo o fórnice)

Cérebro emocional, especialmente amígdala e parte anterior do giro cingulado

As conexões entre as regiões cerebrais inferiores e superiores respondem a uma ampla variedade de estímulos

Hipotálamo - sujeito a estímulos emocionais e controle do funcionamento autônomo, estresse severo pode levar à doença induzida por emoção (doença psicossomática), ou seja, hipertensão, síndrome do intestino irritável, úlceras e parada cardíaca

Interação com áreas corticais superiores, ligação entre sentimentos e pensamento consciente

Hipocampo e amígdala também envolvidos na memória

Formação reticular

Sistema de neurônios fracamente agrupados que se estendem pelo tronco cerebral

Encontrado em 3 colunas

Núcleos da rafe (linha média)

Grupo medial (célula grande)

Grupo lateral (célula pequena)

Por toda parte -

Hipotálamo

Thalamus

Cerebelo

Medula espinhal

Excitação do cérebro

Sistema de ativação reticular

Receba entradas sensoriais de todos os tratos sensoriais ascendentes

Envia impulsos para o córtex cerebral por meio de relés talâmicos

Mantém o córtex em estado de alerta consciente, aumenta a excitabilidade

Filtra sinais repetitivos, familiares ou fracos

Chama a atenção para impulsos incomuns, significativos ou fortes

Papel na aprendizagem e parte da memória do "caminho da recompensa"

Amortecido por centros de sono do hipotálamo, etc.

Deprimido por álcool, drogas indutoras de sono, tranquilizantes

Lesões graves resultam em inconsciência (permanente = coma)

Amortecimento removido por LSD e outros alucinógenos

Braço motor projetado para a medula espinhal

Ajuda a controlar os músculos esqueléticos durante o movimento grosseiro dos membros

Inclui os centros vasomotor, cardíaco e respiratório da medula.

Funções mentais superiores

Padrões de ondas cerebrais e o EEG

Classes de frequência normal

Ondas alfa - acordado, calmo, relaxado

Ondas beta - frequência mais alta, mais desperto irregular e mentalmente alerta ou concentrado

Ondas Teta - mais irregulares, observadas no estágio 3 do sono NREM, comuns em crianças, mas não normais em adultos acordados

Ondas delta - alta amplitude e baixa frequência (& lt 4Hz) sono profundo, anestesia (RAS amortecido), indicam danos cerebrais em adultos acordados

Atividade elétrica anormal do cérebro: epilepsia

Ataques epilépticos

Descarga anormal de grupos de neurônios

Bloqueia a atividade de outros neurônios durante a descarga

Não associado ou causa de deficiência intelectual

Pode ser genético ou causado por algum tipo de lesão

Golpes na cabeça

Golpe

Infecções

Autoimunidade

Febre prolongada

Tumores

Convulsões parciais resultam em atividade relativamente localizada

Contração localizada dos músculos contralaterais

Epilepsia do lobo temporal ou epilepsia psicomotora

Origina-se no lobo límbico (aspecto medial do córtex, confina com o tronco cerebral)

Resulta em ilusões (alucinações, flashbacks, explosões emocionais, tumultos) e atividade motora semi-intencional

Convulsões generalizadas envolvem amplas áreas do cérebro e perda de consciência

Ausência (pequeno mal) convulsões

Perda transitória de consciência (expressão vazia e contrações faciais)

Geralmente visto em crianças

Muitas vezes desaparece por volta dos 10 anos de idade

Convulsões tônico-clônicas (grande mal)

Perda de consciência por longos períodos

Fase tônica - aumento generalizado no tônus ​​muscular

Fase clônica - série de movimentos bruscos

Pode resultar em ossos quebrados, mordidas na língua, evacuação do intestino e da bexiga

Resultado da origem da convulsão no córtex somatossensorial

Córtex visual - aura visual

Córtex auditivo - aura auditiva

Córtex vestibular - sensação de girar

Córtex olfatório - odores

Controle com drogas anticonvulsivantes ou estimulador do nervo vago

As drogas estimulam a quantidade de GABA (NT inibitório)

Ácido valpróico - não sedativo

Fenobarbital - sedativo clássico

Klonopin

Consciência

Definição: processamento holístico de informação

Envolve atividade simultânea de grandes áreas do córtex cerebral

Sobreposta a outros tipos de atividade neural

A perda de consciência representa prejuízo da função cerebral (exceto para o sono)

Síncope ou desmaio - isquemia devido a hipotensão

Coma - total ausência de resposta por um longo período de tempo

Ciclos de sono e sono-vigília

Tipos de sono

Sono NREM

Estágio 1 - o relaxamento começa, sinais vitais normais, EEG mostra ondas alfa

Estágio 2 - o EEG torna-se irregular, surgem os fusos do sono (explosão de onda curta de alta tensão)

Estágio 3 - ondas delta aparecem, sinais vitais começam a declinar, relaxamento SkM, alguns sonhos, especialmente pesadelos

Estágio 4 - ondas delta

Ocorre cerca de 90 minutos após o início do sono

Paradoxal - EEG parece ondas alfa

Os sinais vitais aumentam, mas o SkM é inibido

A maioria dos sonhos ocorre

Padrões de sono

Ritmo circadiano

O núcleo supraquiasmático do hipotálamo recebe entrada da retina, forma o relógio biológico

O núcleo pré-óptico é o centro indutor do sono

A inibição de RAS provavelmente não é importante, na verdade medeia algumas partes do sono, especialmente sonhos

REM começa a cada 90 minutos

REM dura 5-10 minutos no primeiro ciclo e fica progressivamente mais longo, até cerca de 50 minutos

O despertar ocorre quando os neurônios dos núcleos dorsais da rafe da formação reticular do mesencéfalo disparam em taxas máximas - isso parece estar ligado a um aumento na temperatura corporal central

Mudanças de NT no sono: NE diminui (regionalmente), os níveis de serotonina aumentam

NE (liberado pelo locus ceruleus na ponte) pode induzir paralisia transitória do sono REM

Importância do Sono

Onda lenta parece restauradora

O sono REM pode envolver lidar com as porcarias emocionais, desaprender comunicações sem sentido que ocorrem durante o dia

Álcool e barbituatos suprimem o sono REM

Os benzodiazapínicos reduzem o sono de ondas lentas mais do que o REM

O requisito diminui com a idade

Desequilíbrios homeostáticos do sono

Narcolepsia

Sono involuntário durante as horas normais de vigília

Pode ser desencadeado por algum evento prazeroso

Último cerca de 15 minutos, EEG parece REM

Normalmente obtém menos REM do que o normal à noite

Envolve quase todas as áreas de associação cortical do hemisfério dominante.

A área de Broca, a área de Wernicke e os núcleos basais analisam a entrada e organizam a saída relacionada aos sons das palavras e à estrutura gramatical.

Essas áreas são rodeadas por áreas corticais que as unem a outras regiões corticais que contêm conceitos e ideias.

Lesões na área de Broca produzem afasia caracterizada por uma compreensão da linguagem, mas dificuldade em falar e, às vezes, escrever, digitar e língua de sinais.

Lesões na área de Wernicke produzem afasia caracterizada por dificuldade de compreensão da linguagem e fala sem sentido, conhecida como "salada de palavras".

As áreas da linguagem afetiva são encontradas nas mesmas áreas do hemisfério oposto e estão envolvidas nos aspectos emocionais da linguagem (linguagem corporal, tom, gestos)

Estágios de Memória

Memória de curto prazo (STM)

Memória de trabalho

Etapa preliminar para LTM

Limitado a 7 ou 8 bits de informação (número de telefone)

Capacidade ilimitada

Capacidade de armazenar e recuperar declínios com a idade

Alguma entrada sensorial selecionada para transferência para STM, pode ou não decidir transferir para LTM

Transferência de STM para LTM afetada por:

Estado emocional - melhor quando alerta, motivado, excitado

Ensaio

Associação com informações pré-existentes já no LTM

Memória automática - alguns LTMs são formados inconscientemente

Consolidação de memória - arquivar novas informações em categorias existentes já armazenadas

Categorias de Memória

Memória declarativa (fato)

Relacionado ao pensamento consciente e habilidade de linguagem

Muitas vezes esquecido rapidamente, mas pode ser arquivado no LTM no contexto

Menos consciente ou inconsciente, não contextual, melhor lembrado fazendo

Memória processual (habilidades)

Memória motor

Memória emocional

Estruturas cerebrais envolvidas na memória

Memória declarativa: hipocampo e amígdala (sistema límbico), diencéfalo (tálamo e hipotálamo), córtex pré-frontal ventromedial e prosencéfalo basal (agrupamento de neurônios secretores de ACh anterior ao hipotálamo)

Percepção sensorial ® neurônios corticais sensoriais cerebrais enviam impulsos ao longo de circuitos paralelos para o hipocampo e amígdala ® enviam informações para o diencéfalo, prosencéfalo basal e córtex pré-frontal.

Este caminho torna a percepção mais durável (uma memória)

Recuperação de LTM pelo córtex pré-frontal

Memória não declarativa (sistema de hábitos): entrada sensorial ® Córtex cerebral ® corpo estriado ® núcleos do tronco cerebral, promove a resposta motora

Cerebelo também envolvido no condicionamento de contrações musculares voluntárias

Difícil de estudar, mas provavelmente envolve a via de potenciação de longo prazo do glutamato - NMDA - cálcio - NO mencionada anteriormente

A ativação de genes que codificam para proteínas sinápticas em células pós-sinápticas inclui cAMP-CREB e BDNF

Proteção do Cérebro

Meninges - 3 membranas de tecido conjuntivo cobrindo o SNC

Funções:

Cubra e proteja o CNS

Proteja os vasos sanguíneos e feche os seios venosos

Contém CSF

Particionar o crânio

Dura-máter

Externo, consiste em 2 camadas de tecido conjuntivo fibroso (camada periosteal ligada ao interior do crânio - fundida ao periósteo, presente apenas no crânio, camada meníngea cobrindo o cérebro e medula espinhal, forma a bainha dural da medula espinhal no canal vertebral).

Camadas separadas no cérebro, envolvem seios durais, que coleta o sangue venoso do cérebro e o envia para as veias jugulares internas.

Septos durais - A camada meníngea se estende para dentro para formar partições que subdividem a cavidade craniana e limitam o movimento do cérebro dentro do crânio.

Falx cerebri - dobra na fissura longitudinal, ligada à crista galli (osso etmóide) anteriormente

Falx cerebelli - continuação posterior inferior da foice do cérebro, dobras ao longo do vermis

Tentorium cerebelli - dobra em fissura transversal entre os hemisférios cerebrais e cerebelo

Matéria aracnóide

Profundamente até a dura-máter, separados por espaço subdural, que é preenchido com fluido seroso.

Consiste em tecido conjuntivo elástico fino com extensões semelhantes a uma teia para dentro para se prender à pia-máter subjacente.

Espaço subaracnóide (entre a aracnóide e a pia-máter) é preenchido com LCR e contém os maiores vasos sanguíneos do cérebro.

Projeções que se estendem externamente para a forma do seio sagital superior vilosidades aracnóides, que retorna o LCR para o sangue venoso

Tecido conjuntivo fino, altamente vascular, se agarra firmemente à superfície do cérebro

Líquido cefalorraquidiano

Proteção:

O cérebro e a medula espinhal flutuam no LCR, o que reduz a pressão do cérebro contra o crânio e evita que o cérebro entre em colapso com seu próprio peso.

Almofadas CNS contra traumas.

Nutre o cérebro e a medula espinhal

Transporta sinais químicos de uma área do cérebro para outra (hormônios, moléculas que controlam o sono e o apetite)

Filtrado do plasma no plexos coróides

Clulsters de capilares permeáveis ​​de paredes finas circundados por pia-máter e células ependimárias nos ventrículos.

O fluido do tecido é filtrado continuamente do sangue

As células ependimárias modificam o filtrado, bombeando apenas íons específicos no LCR e removendo produtos residuais e solutos desnecessários.

A água segue os solutos por osmose, através das células ependimárias e para o LCR nos ventrículos.

A formação média de LCR em adultos é de cerca de 500 ml por dia.

Menos proteína, Ca ++ e K + do que o plasma, mais Na +, Cl - e H +.

O LCR se move através dos ventrículos e do quarto ventrículo através das aberturas mediana e lateral para o espaço subaracnóide ou inferiormente para o canal central da medula espinhal.

Os cílios das células ependimárias ondulam para circular o LCR, que banha a superfície do SNC no espaço subaracnóideo e retorna à circulação venosa nas vilosidades aracóides.

Barreira hematoencefalica

Consiste em:

Endotélio contínuo das paredes capilares, células endoteliais unidas por tight junctions.

Lâmina basal espessa ao redor de cada capilar.

Regulado por processos de pé de astrócitos, estimula a formação de junções estreitas entre as células endoteliais.

Mantenha um ambiente relativamente constante no SNC, permitindo apenas a passagem de nutrientes como glicose, aminoácidos essenciais e alguns eletrólitos (por difusão facilitada), enquanto bloqueia resíduos metabólicos transportados pelo sangue, proteínas, algumas toxinas e a maioria dos medicamentos.

Alguns aminoácidos não essenciais e K + se movem por transporte ativo do cérebro para o sangue.

Substâncias solúveis em gordura (lipídios, O2, CO2, algumas drogas e álcool) passam facilmente.

Ausente no centro do vômito (tronco cerebral) e hipotálamo, onde o conteúdo sanguíneo precisa ser coletado.

Desequilíbrios homeostáticos do cérebro

Lesões cerebrais traumáticas

Golpe e contra-golpe

Concussão

Nenhum dano neurológico permanente, os sintomas incluem tontura, confusão, talvez perda momentânea de consciência, dor de cabeça

Destruição de tecido, pode ser o resultado de insultos repetidos (muitas concussões), os sintomas dependem da área afetada

Contusões do tronco cerebral podem causar danos por coma ao RAS

Formação de exsudato

Captação de água pelos tecidos

Trate com antiinflamatórios

Acidentes cerebrovasculares (AVCs)

Transtorno NS mais comum

3ª principal causa de morte nos EUA

Isquemia levando a anoxia, glutamato, etc.

Causas:

Bloqueio de artérias

Trombose

Aterosclerose

TIAs (ataques isquêmicos transitórios)

Últimos 5-50 minutos

Entorpecimento temporário, paralisia, fala prejudicada, processamento de nível superior

Bloqueio parcial devido a trombose, vasoespasmo ou embolia

Pode ser preditivo de acidente vascular cerebral por vir

Trate com destruidores de coágulos (tPA, estreptoquinase) ou inibidores de coagulação (aspirina, varfarina / Coumadin)

O tratamento em 3 horas aumenta as chances de sobrevivência sem danos permanentes em 50%

Doenças cerebrais degenerativas

Alzheimer

Degeneração progressiva de neurônios colinérgicos no córtex e hipocampo

Formações de emaranhado neurofibrilar

Proteína tau mutada

Medeia a formação de microtúbulos

A mutação resulta em emaranhados neurofibrilares dentro dos neurônios

Células e fibras ao redor de um núcleo de b-amiloide

Proteína precursora amilóide normalmente quebrada por ambas as vias secretoras e degradação lisossomal

Perda de memória de curto prazo

Déficits de atenção

Desorientaçao

Mudanças de personalidade

Perda de linguagem

Degeneração de neurônios produtores de dopamina na substância negra - projeto para corpo estriado (núcleos basais).

Resulta em tremor, movimento lento, rigidez.

Tratado com l-dopa (atravessa a barreira hematoencefálica, é convertido em dopamina no SNC) e drogas que aumentam os efeitos da dopamina.

Quando a resposta às drogas diminui, a estimulação cerebral profunda com implantes de eletrodos pode inibir os tremores.

A terapia genética para aumentar a secreção de GABA pode inibir a atividade cerebral anormal e o uso de células-tronco tem se mostrado promissor.

Desordem genética autossômica dominante que se manifesta na meia-idade, causa o acúmulo da proteína huntingtina mutante no cérebro, causando degeneração dos núcleos basais seguida pela degeneração do córtex cerebral.

Os primeiros sinais são movimentos involuntários de "dança" (coreia). A função cognitiva degenera mais tarde na doença, que é progressiva e fatal, geralmente dentro de 15 anos após o início dos sintomas.

Os tratamentos são projetados para inibir a atividade da dopamina e os implantes de células-tronco podem oferecer alguma esperança no futuro.

Anatomia bruta e proteção

Forame magno para a 1ª ou 2ª vértebra lombar (logo abaixo das costelas)

Cone medular - extremidade cônica do cabo

As raízes nervosas se estendem até o nível apropriado antes de sair: Cauda equina

Centro reflexo

Coberturas

Dura-máter - bainha dural espinhal

Não preso às vértebras

Espaço epidural

Entre dura-máter e parede vertebral interna

Cheio de gordura e veias

Espaço subaracnóide entre a aracnóide e a pia

Preenchido com CSF

Estende-se a S2 com dura

Punção lombar - realizada no espaço subaracnóideo no saco meníngeo inferior ao cone medular, sem cordão, raízes localizadas lateralmente para sair no forame intervertebral apropriado

Pia se estende até o cóccix e se conecta ao cabo de ancoragem (filum terminale)

Extensões laterais da corda da âncora da pia à vértebra em todo o comprimento - ligamentos denticulados

Cervical e lombar - local dos nervos que atendem os membros superiores e inferiores

Anatomia transversal da medula espinhal

Achatado de anterior para posterior

Duas ranhuras na superfície

Fissura mediana anterior
Sulco mediano posterior

Raízes da substância cinzenta e da coluna vertebral

H - ou em forma de borboleta, unida por comissura cinza

Chifres dorsais - projeções posteriores

Interneurônios recebendo entrada sensorial

Os neurônios sensoriais têm corpos celulares na raiz dorsal (gânglio da raiz dorsal)

Receba informações sensoriais somáticas e autonômicas (viscerais) sensoriais

Chifres ventrais - projeções anteriores

Corpos celulares nervosos de neurônios motores somáticos

Os axônios saem via raízes ventrais para SkM

Quantidade de massa cinzenta corresponde à quantidade de músculo inervado

Chifres laterais - presentes nos segmentos torácico e lombar superior

Neurônios motores autonômicos da divisão simpática

Servir órgãos viscerais

Os axônios saem pelas raízes ventrais

Composto por fibras nervosas que correm em 3 direções: ascendente, descendente e transversal

Dividido em colunas ou funículos

Posterior, lateral ou anterior

Todos os principais tratos espinhais são parte de vias de vários neurônios

Contém neurônios da medula espinhal e partes de neurônios periféricos e neurônios cerebrais

Generalizações:

A maioria dos caminhos se cruzam em algum ponto

A maioria consiste em cadeias de 2 ou 3 neurônios

A maioria exibe somatotopia

Todos os caminhos e tratos estão pareados

Caminhos Ascendentes para o Cérebro

Normalmente cadeias de 3 neurônios

Três vias principais em cada lado da medula espinhal: específico (coluna dorsal-lemniscal medial), inespecífico (espinotalâmico) e espinocerebelar.

Vias Ascendentes Específicas (sistema lemniscal medial da coluna dorsal)

Transmitir ao córtex sensorial: interpretação consciente

Inervação contralateral

Encontrado no funículo posterior (coluna dorsal branca)

Fasciculus cuneatus e fasciculus gracilis

Sinapse com núcleo cuneiforme e núcleo grácil na medula oblonga

Tratos lemniscais mediais

Origina-se na medula, sinapse com núcleos posteriores ventrais no tálamo e com núcleos de formação reticular.

Carregam dados sensoriais relativos ao toque fino, receptores de pressão, proprioceptores articulares

Toque discriminativo e pró-cocepção consciente

Pode localizar a fonte de entrada com precisão na superfície corporal

Vias ascendentes não específicas (anterolateral) (espinotalâmica)

Tratos espinotalâmicos anterior e lateral

Sinapse com núcleos de formação reticular e núcleos talâmicos

Carregar informações sensoriais sobre dor, temperatura, pressão profunda, toque grosseiro

Tratos espinocerebelares ascendentes

Transmitir informações do proprioceptor para o cerebelo, sem percepção consciente

Inervação ipsilateral

Tratos espinocerebelares anterior e posterior

Termina no cerebelo

Tabes dorsalis

Deterioração progressiva dos tratos posteriores da substância branca e raízes dorsais associadas

Causado por sífilis

Má coordenação muscular e marcha instável devido à destruição dos tratos proprioceptores articulares

A invasão das raízes sensoriais por bactérias causa dor, a dor passa quando a raiz dorsal é completamente destruída

Projeção - fenômeno em que o cérebro remete as sensações ao seu ponto usual de estimulação, não importa de onde elas surjam (pode estimular diretamente o córtex e pensar que você o "sentiu" na superfície da pele)

Vias e tratos descendentes (motores)

Tratos diretos (piramidais)

Originam-se como neurônios piramidais no giro pré-central, enviam impulsos através do tronco cerebral (tratos corticospinais) e fazem sinapses com interneurônios ou neurônios motores do corno ventral na medula espinhal.

Ambos os tratos transmitem impulsos motores aos neurônios da medula espinhal que ativam os músculos esqueléticos contralaterais.

Corticoespinhal lateral

Corticoespinhal anterior

Sistema indireto (extrapiramidal)

Núcleos motores do tronco encefálico e todas as vias motoras, exceto vias piramidais.

A maioria recebe projeções e é influenciada por neurônios do trato piramidal - não realmente extrapiramidais, mais multineuronais.

Complexo, multissináptico, envolvido na reglação de:

Músculos axiais que mantêm o equilíbrio e a postura

Músculos controlando movimentos grosseiros dos membros

Movimentos de cabeça, pescoço e olhos que rastreiam objetos no campo visual

A maioria das atividades depende da atividade reflexa

Tectospinal

Origina-se no colículo superior do mesencéfalo - coordena a cabeça e os olhos em direção a alvos visuais em movimento.

Origina-se nos núcleos vestibulares da medula, mantém o tônus ​​muscular, ativa os extensores ipsilaterais do membro e do tronco e da cabeça para manter o equilíbrio durante a postura ereta e o movimento.

Origina-se no núcleo vermelho do mesencéfalo, controla alguns movimentos dos membros superiores (flexores).

Origina-se nos núcleos de formação reticular da ponte e da medula, controla o tônus ​​muscular, as funções motoras viscerais, pode controlar a maioria dos movimentos não qualificados.

Trauma e distúrbios da medula espinhal

O dano causa perda sensorial ou perda da função motora.

Paralisia

Flácido

Danos na raiz ventral ou nas células do corno ventral impedem que os impulsos cheguem aos músculos servidos.

Sem movimento, atrofia

Apenas neurônios motores superiores do córtex motor primário foram danificados.

Neurônios motores espinhais, músculos estimulados pela atividade reflexa espinhal

Sem controle voluntário, mas não atrofia tanto (torna-se encurtado)

Perda motora e sensorial total em regiões inferiores ao local do dano

Paraplegia - transação entre T1 e L1, ambos os membros inferiores afetados

Tetraplegia - dano na revion cervical, todos os quatro membros afetados

Hemiplegia - paralisia de apenas um lado, geralmente devido a lesão cerebral

Choque espinhal

Período transitório de perda funcional após lesão traumática do cordão.

Depressão imediata de toda a atividade reflexa abaixo do local da lesão: os reflexos do intestino e da bexiga param, a pressão arterial cai, todos os músculos ficam paralisados ​​e insensíveis.

A função geralmente retorna dentro de algumas horas, senão em 48 horas, a paralisia costuma ser permanente.

Transmitido pela ingestão de água contaminada com fezes.

O vírus invade primeiro os gânglios linfáticos do pescoço e do intestino delgado.

Sintomas:

Dor de cabeça

Dor de garganta

Febre

Rigidez das costas e pescoço

Ocasionalmente, paralisia (menos de 1%)

Podem ocorrer viremia e envolvimento da medula espinhal, incluindo destruição dos neurônios motores do corno ventral.

A morte pode ocorrer por insuficiência respiratória ou parada cardíaca, dependendo dos músculos afetados.

A maioria dos casos é leve ou assintomática. As vacinas mantêm a incidência baixa nos EUA.

Salk (IPV) (1954) - Vírus inativado pela formalina Requer reforços.

Sabin (OPV ou TOPV) (1963) - Contém três cepas de vírus vivo - trivalente administrado por via oral, sem reforços.

Síndrome pós-pólio - experimentada por alguns sobreviventes de uma epidemia de pólio dos anos 40 e 50.

Letargia extrema, dores em queimação muscular, fraqueza muscular progressiva e atrofia.

Pode ser devido à perda normal de neurônios no envelhecimento com incapacidade de recrutar neurônios próximos para compensar as perdas (já recrutou esses neurônios para compensar a perda de neurônios devido à infecção).

Esclerose Lateral Amiotrófica

Destruição progressiva de neurônios motores do corno ventral e fibras do trato piramidal.

Resulta na perda da capacidade de falar, engolir e respirar, com morte ocorrendo normalmente em 5 anos.

Idiopática em 90% dos casos, embora possa ser devido à excitotoxicidade do glutamato, reações autoimunes ou uma combinação.

O riluzol inibe a liberação de glutamato, único fármaco desenvolvido nos últimos 50 anos para o tratamento de ELA.

Procedimentos de diagnóstico para avaliação da disfunção do SNC

Testes de reflexo

CT

Ressonância magnética

PET scans

Busters de coágulo para acidente vascular cerebral (tPA)

A angiografia cerebral pode mostrar a localização do coágulo, de modo que o tPA pode ser aplicado diretamente, também usado para pacientes que tiveram AVC ou AITs.

Ultrassom - mais barato e menos invasivo que a angiografia

Aspectos de desenvolvimento do sistema nervoso central

Surge do ectoderma da linha média dorsal - 3ª semana de gravidez

Invagina, forma o sulco neural flanqueado por dobras neurais.

As bordas superiores se fundem sobre o sulco de aprofundamento para formar o tubo neural. Algumas células da dobra neural migram lateralmente e formam a crista neural.

Destaca-se do ectoderma superficial, diferencia-se em cérebro rostralmente e medula espinhal caudalmente.

Os neuroblastos migram para fora do tubo neural e formam a placa alar dorsalmente e a placa basal ventralmente por volta da 6ª semana.

Os neuroblastos da placa basal formam os neurônios motores.

Os neuroblastos da placa alar formam interneurônios que, junto com alguns neuroblastos da placa basal, formam a substância branca da medula espinhal.

Formado a partir de células de dobras neurais

Dá origem aos neurônios sensoriais (gânglios da raiz dorsal) e alguns neurônios autônomos.

Paralisia cerebral - o dano cerebral faz com que os músculos voluntários fiquem paralisados ​​ou mal controlados.

Espasticidade, dificuldades de fala e outras dificuldades motoras são observadas e podem ser acompanhadas por deficiências visuais, convulsões (cerca de metade), retardo mental (cerca de metade) e surdez (cerca de um terço).

A paralisia cerebal não é progressiva, mas é irreversível. As possíveis causas incluem falta de oxigênio durante o parto ou exposição materna à radiação, álcool e outras drogas, infecção ou tabagismo durante a gravidez.

Anencefalia - as dobras neurais não se fundem rostralmente, fazendo com que o cérebro e parte do tronco cerebral fiquem ausentes (anencefalia = "sem cérebro").

Não há capacidade de ver, ouvir, processar outras informações sensoriais, iniciar o movimento muscular voluntário ou pensar. A morte ocorre logo após o nascimento.

Espinha bífida - devido à formação incompleta dos arcos vertebrais (faltam lâminas e processos espinhosos em pelo menos uma vértebra).

Geralmente ocorre na região lombossacra. Os déficits neurais são vistos em casos graves.

Spina bifida occulta é o tipo menos sério (e mais raro), envolve uma ou algumas vértebras e não causa problemas neurais. Uma pequena covinha ou tufo de cabelo pode ser visto sobre o local, mas não há outras manifestações externas.

A espinha bífida cística é mais comum e grave, com um cisto em forma de saco projetando-se dorsalmente na espinha.

Meninogoceles contêm meninges e líquido cefalorraquidiano.

As mielomeningoceles contêm porções da medula espinhal e raízes nervosas espinhais.

Cistos maiores com mais estruturas neurais causam maiores problemas neurológicos, que podem incluir incontinência intestinal, paralisia da bexiga, paralisia dos membros inferiores e infecções contínuas. 90% dos casos são acompanhados por hidrocefalia.

Quantidades inadequadas de folato na dieta materna foram implicadas em cerca de 70% dos casos no passado, mas a incidência caiu significativamente desde o início da suplementação obrigatória de pão, farinha e massas alimentícias.


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DISCUSSÃO

Aqui, quantificamos as mudanças na taxa de disparo de neurônios da rafe medular em cultura, induzidas por diferentes tipos de estímulos ácido / base. Neurônios quimiossensíveis da rafe responderam de forma semelhante à acidose hipercápnica, acidose isocápnica, hipercapnia isoídrica e uma diminuição do pHo na ausência de CO2 e bicarbonato. Esses resultados são mais consistentes com a quimiossensibilidade sendo devida a mudanças no pHeu. Em seguida, examinamos o papel da anidrase carbônica na resposta à acidose hipercápnica. A imunorreatividade da anidrase carbônica estava presente nos neurônios serotonérgicos da rafe medular, mas também estava amplamente distribuída em outras regiões do cérebro. O bloqueio da anidrase carbônica com acetazolamida não teve um efeito importante na taxa ou magnitude da resposta à acidose hipercápnica nas condições experimentais atuais.

Quantificação da resposta a distúrbios ácido / base

A quimiossensibilidade foi quantificada usando três métodos complementares, consulte a Tabela 1. Esta é a descrição mais abrangente até o momento do grau de quimiossensibilidade de supostos quimiorreceptores centrais. A resposta à acidose hipercápnica de neurônios da rafe estimulados por acidose expressa como uma porcentagem da taxa de disparo de controle (média de 285 ± 151% da taxa de disparo de controle) foi aproximadamente a mesma relatada anteriormente para três conjuntos diferentes de neurônios (Wang et al. 1998, 2001 Wang & Richerson, 1999). Os resultados atuais confirmam que os neurônios serotonérgicos da rafe medular são altamente sensíveis a pequenas mudanças ácido / base e definem mais completamente sua resposta.

pH Taxa de disparo absoluta (Hz) Mudança na taxa de disparo (Hz) Taxa de disparo (% de controle)
Neurônios estimulados
Acidose hipercápnica 7.41 ± 0.02 1.07 ± 0.61
7.17 ± 0.01 2.45 ± 0.74 1.38 ± 0.19 285 ± 151
Acidose isocápnica 7.41 ± 0.02 1.24 ± 0.89
7.16 ± 0.03 2.40 ± 0.86 1.15 ± 0.13 309 ± 231
Alcalose hipocápnica 7.42 ± 0.02 1.04 ± 0.63
7.63 ± 0.05 0.38 ± 0.54 −0.66 ± 0.09 25 ± 26
Alcalose isocápnica 7.41 ± 0.02 0.80 ± 0.52
7.60 ± 0.03 0.39 ± 0.43 −0.41 ± 0.17 52 ± 30
Acidose hipercápnica 7.39 ± 0.03 0.96 ± 0.53
7.17 ± 0.03 2.26 ± 0.67 1.30 ± 0.21 327 ± 251
Hipercapnia isoídrica 7.39 ± 0.03 0.73 ± 0.62
7.36 ± 0.04 1.74 ± 0.81 1.01 ± 0.21 384 ± 415
Alcalose hipocápnica 7.41 ± 0.04 1.08 ± 0.72
7.62 ± 0.06 0.51 ± 0.55 −0.57 ± 0.07 36 ± 26
Hipocapnia isoídrica 7.40 ± 0.04 1.06 ± 0.63
7.40 ± 0.06 0.47 ± 0.60 −0.59 ± 0.11 35 ± 34
Neurônios inibidos
Acidose hipercápnica 7.40 ± 0.02 0.90 ± 0.80
7.16 ± 0.02 0.17 ± 0.16 −0.73 ± 0.23 21 ± 16
Acidose isocápnica 7.39 ± 0.02 0.99 ± 0.82
7.13 ± 0.04 0.46 ± 0.62 −0.53 ± 0.42 38 ± 30
Acidose hipercápnica 7.40 ± 0.02 0.89 ± 0.64
7.16 ± 0.03 0.22 ± 0.19 −0.67 ± 0.21 22 ± 7
Hipercapnia isoídrica 7.38 ± 0.02 0.83 ± 0.60
7.32 ± 0.02 0.38 ± 0.60 −0.45 ± 0.47 35 ± 35

Em alguns neurônios (como o da Fig. 2B), a taxa de disparo de linha de base variou de um período de controle para o próximo. Em outros (como o da Fig. 2C), houve variabilidade no tamanho e na forma das respostas aos estímulos ácido / base. Esse tipo de variabilidade ocorre comumente em gravações da maioria dos tipos de neurônios e na maioria das preparações, e é uma das razões pelas quais a abordagem quantitativa usada aqui é importante. Para definir com precisão a resposta de um grupo de neurônios, é importante expor cada neurônio a diferentes soluções várias vezes e registrar neurônios suficientes para calcular a média dessa variabilidade, de modo que uma estimativa precisa da resposta média do população.

A quimiossensibilidade não é uma propriedade do tipo tudo ou nada dos neurônios (Wang & Richerson, 2000). Além disso, todos os quimiorreceptores não desempenham necessariamente um papel igual na quimiorrecepção respiratória (Nattie, 1999). O alto grau de quimiossensibilidade dos neurônios da rafe sugere que eles podem desempenhar um papel importante na resposta da rede respiratória a pequenas mudanças no pH dentro da faixa fisiológica. Usando experimentos em cabras não anestesiadas na Vivo, Pappenheimer et al. (Pappenheimer et al. 1965) previu que a ventilação aumentaria de 3 a 4 vezes em resposta a uma diminuição no pHo de 0,08 unidades nos quimiorreceptores centrais. A resposta de neurônios estimulados por acidose (um aumento de 3 vezes em resposta a uma diminuição no pHo de 0,2 unidades) se aproxima da metade dessa resposta ventilatória prevista para todo o animal. Supondo que os neurônios da rafe estimulados pela acidose e inibidos pela acidose sejam ambos quimiorreceptores (Richerson, 1995, 2001), sua contribuição combinada para a resposta geral na Vivo pode ser substancial. Não foi determinado quantos dos outros supostos quimiorreceptores também têm um alto grau de quimiossensibilidade e, portanto, potencialmente fazem uma contribuição igual para a quimiorrecepção respiratória. Portanto, será importante quantificar a resposta dos neurônios de cada um dos diferentes locais quimiorreceptores putativos para fornecer uma visão sobre as contribuições relativas de cada um para a resposta geral da rede respiratória intacta.

Estímulo primário para quimiossensibilidade em neurônios da rafe

Estudos anteriores descobriram que a acidose isocápnica induz mudanças na taxa de disparo em neurônios quimiossensíveis de outras regiões do tronco cerebral (Marino & Lamb, 1975 Miles, 1983 Kogo & Arita, 1990 Neubauer et al. 1991). Nos experimentos atuais, o uso de uma monocamada de células em cultura tornou possível controlar rigidamente o pHo, e, assim, demonstrar que uma mudança no pHo não é necessário para uma resposta. Acidose isocápnica, hipercapnia isoídrica e acidose na ausência de CO2 e bicarbonato, cada um induziu uma resposta qualitativa e quantitativamente semelhante à induzida pela acidose hipercápnica em ambos os subtipos de neurônio quimiossensível da rafe medular.Assim, a quimiossensibilidade pode ocorrer na ausência de uma mudança no PCO2, na ausência de uma mudança no pHo, e na ausência completa de qualquer CO2 ou bicarbonato. A interpretação mais simples desses resultados é que o estímulo primário é uma diminuição do pHeu, porque pHeu é a única variável ácido / base que cada uma dessas manipulações afetaria em comum. Cada um desses estímulos induziu uma diminuição no pHeu em uma variedade de outros tipos de células (Roos & Boron, 1981 Buckler et al. 1991uma ) Os resultados preliminares indicam que este também é o caso para os neurônios da rafe em cultura (Wang et al. 1997 ).

Estes resultados em quimiorreceptores centrais putativos são consistentes com os resultados obtidos em quimiorreceptores periféricos. Em células glômicas do corpo carotídeo, pHeu é o estímulo primário para quimiossensibilidade (Peers & Buckler, 1995). Em células glômicas e neurônios da rafe, a resposta à acidose isocápnica foi mais lenta do que a resposta à acidose hipercápnica e houve uma resposta mais rápida à hipercapnia isoídrica, com recuperação (Buckler et al. 1991uma ) As diferenças no curso do tempo das respostas nos neurônios da rafe não eram tão grandes quanto as observadas nas células glômicas do corpo carotídeo, o que provavelmente se deve à constante de tempo relativamente lenta da troca de solução em nossa câmara de registro. No entanto, as diferenças no curso do tempo em ambos os tipos de células são consistentes com o pHeu como estímulo primário, uma vez que se previa que a acidose isocápnica induzisse uma diminuição mais lenta do pHeu do que a acidose hipercápnica, e a hipercapnia isoídrica seria prevista para induzir uma rápida diminuição do pHeu seguido de recuperação (Buckler et al. 1991uma ).

Os resultados dos neurônios inibidos pela acidose sugerem que eles também respondem ao pHeu. Assim, os resultados apresentados aqui demonstram que existem semelhanças nos mecanismos de quimiossensibilidade entre os dois subconjuntos de neurônios da rafe e entre os neurônios quimiossensíveis da rafe e quimiorreceptores periféricos.

O desenho desses experimentos não permite a conclusão definitiva de que o pHeu sozinho é o estímulo primário nesses neurônios. A descoberta de que a acidose hipercápnica, a acidose isocápnica e a hipercapnia isoídrica foram igualmente potentes na indução de uma resposta sugere que as mudanças no pHeu poderia explicar inteiramente a resposta. No entanto, ainda é possível que as mudanças no pHo, PCO2 e / ou HCO3 - poderia produzir uma resposta quando o pHeu é mantida constante, ou que uma resposta ao pHeu é aumentado por uma resposta a uma das outras variáveis. Por exemplo, o gradiente transmembranar de pH pode ser importante. As diferenças vistas aqui no efeito dos três estímulos diferentes no nível de AHP, embora muito pequenas, podem resultar de uma interação entre as diferentes variáveis. A única maneira de provar qual dessas possibilidades é verdadeira seria medir simultaneamente a taxa de disparo e o pHeu. Também deve ser notado que conclusões não podem ser feitas sobre a resposta do pHeu a estímulos diferentes com base nas mudanças na taxa de disparo, uma vez que eles podem não estar diretamente correlacionados. Por exemplo, a recuperação da taxa de disparo durante a hipercapnia isoídrica sustentada não significa necessariamente que haja recuperação do pHeuou, alternativamente, pode subestimar o grau de recuperação do pHeu. Por fim, esses experimentos foram realizados em temperatura ambiente, e é possível que haja diferenças na temperatura corporal. No entanto, apesar dessas questões, ainda é possível concluir inequivocamente que uma resposta quimiossensível pode ocorrer na ausência de alterações na PCO2, pHo ou [HCO3 − ].

Distribuição da imunorreatividade da anidrase carbônica em neurônios do SNC

Dentro do sistema nervoso, a anidrase carbônica é mais abundante em oligodendrócitos (Ghandour et al. 1992). A detecção de anidrase carbônica em neurônios quimiorreceptores periféricos do corpo carotídeo (Ridderstrale & Hanson, 1985 Nurse, 1990), levou à sugestão de que a anidrase carbônica pode ser um marcador para neurônios quimiorreceptores centrais da medula (Neubauer, 1991). Embora os neurônios que não são quimiorreceptores centrais também contenham anidrase carbônica, incluindo alguns na retina, gânglios sensoriais periféricos, camada de células de Purkinje cerebelares e córtex parietal (Ridderstrale & Hanson, 1985 Neubauer, 1991), é possível que a anidrase carbônica seja mais abundante em neurônios quimiorreceptores centrais.

A identificação de TpOH como um marcador para um subconjunto de quimiorreceptores centrais putativos (Wang et al. 2001), oferece a oportunidade de examinar se a anidrase carbônica está presente nesses neurônios. Descobrimos que a imunorreatividade CA era comum em neurônios TpOH-IR em cultura de células e em fatias de cérebro de ratos adultos. No entanto, a imunorreatividade de CA também era comum em outros neurônios, portanto, não pode ser considerada um marcador útil para quimiorreceptores. Conforme descrito anteriormente (Ghandour et al. 1992), confirmamos que havia forte imunorreatividade para CA II e CA IV em oligodendrócitos e intensa imunorreatividade para CA IV em vasos sanguíneos. No entanto, os neurônios CA-IR também estavam presentes em muitas regiões do SNC, incluindo oliva inferior, núcleo motor hipoglosso, cerebelo e hipocampo. Curiosamente, houve uma distribuição diferencial das duas isoenzimas estudadas. Relativamente poucos neurônios medulares eram CA II-IR, enquanto os neurônios medulares em muitos núcleos diferentes eram CA IV-IR. Dentro do cerebelo, o contraste entre as duas isoenzimas era particularmente notável, com um padrão de coloração quase oposto para CA II e CA IV. O significado das diferenças na distribuição dessas duas isoenzimas não é claro. Será interessante examinar a distribuição de outras isoenzimas da anidrase carbônica, uma das quais pode ser mais específica para neurônios quimiorreceptores centrais.

Papel da anidrase carbônica na resposta à acidose hipercápnica

O papel preciso da anidrase carbônica nos quimiorreceptores permanece obscuro. Em quimiorreceptores periféricos, os dados existentes indicam claramente que a anidrase carbônica aumenta a taxa de mudança da taxa de disparo em resposta a um aumento repentino de PCO2 e aumenta a resposta a mudanças transitórias em PCO2. No entanto, há evidências conflitantes sobre se a anidrase carbônica afeta a resposta de estado estacionário a um aumento sustentado de PCO2. Por exemplo, a acetazolamida elimina o rápido aumento transitório na taxa de disparo de aferentes do nervo do seio carotídeo do gato em resposta a um aumento gradual no CO2, mas não reduz a resposta de estado estacionário (Preto et al. 1971). Em contraste, os quimiorreceptores da laringe do gato respondem à acetazolamida com uma diminuição na taxa de mudança e na resposta de estado estacionário ao CO2 (Coates et al. 1996), e os quimiorreceptores intrapulmonares aviários respondem à acetazolamida com uma diminuição na resposta fásica e de estado estacionário a um aumento no CO2 (Hempleman et al. 2000). Outros experimentos também encontraram uma atenuação consistente das respostas fásicas à hipercapnia, mas não foram projetados para examinar a resposta de estado estacionário a um aumento sustentado de CO2 (Travis, 1971 Hanson et al. 1981). Em resposta a um estímulo diferente, a hipercapnia iso-hídrica, a acetazolamida embota o aumento transitório e sustentado na taxa de disparo dos aferentes do nervo do seio carotídeo em corpos carotídeos superfundidos isolados (Rigual et al. 1991 ).

Naqueles casos em que a acetazolamida induz uma redução na resposta de estado estacionário à acidose hipercápnica sustentada, o mecanismo não foi definido. Em quimiorreceptores intrapulmonares aviários, foi proposto que a hidratação não catalisada de CO2 não pode gerar prótons rápido o suficiente para neutralizar o transporte rápido de H + para fora da célula (Hempleman et al. 2000). No entanto, este não parece ser o caso nas células glômicas do corpo carotídeo isoladas, porque a acetazolamida diminui a taxa de alteração do pHeu, mas não afeta o pH em estado estacionárioeu em resposta a uma mudança de solução tamponada com Hepes para 5% de CO2/ HCO3 - solução (Buckler et al. 1991b ) As células glômicas do corpo carotídeo também não parecem ter transportadores reguladores de pH altamente ativos (Buckler et al. 1991uma ), cuja falta foi proposta para facilitar sua função quimiorreceptora. Oócitos de rã também não têm transportadores H + altamente ativos, e o bloqueio da anidrase carbônica nessas células diminui a taxa de alteração do pHeu em resposta à acidose hipercápnica, mas não tem um efeito significativo na mudança de estado estacionário no pHeu (Nakhoul et al. 1998 ).

Menos se sabe sobre o papel funcional da anidrase carbônica nos quimiorreceptores centrais. A aplicação de acetazolamida na medula ventral do gato não afeta a resposta de estado estacionário do nervo frênico a um aumento gradual no CO inalado2, embora reduza a taxa de alteração da atividade do nervo frênico (Coates et al. 1991). Consistente com esses achados, não encontramos efeito da acetazolamida na mudança de estado estacionário na taxa de disparo de neurônios da rafe isolados em resposta à acidose hipercápnica. Se o estímulo primário para os neurônios da rafe for uma diminuição do pHeu, então isso sugeriria que os neurônios da rafe também não têm mecanismos reguladores de pH altamente ativos, como acontece nas células glômicas do corpo carotídeo (Buckler et al. 1991uma ), bem como neurônios quimiossensíveis no NTS (Ritucci et al. 1997 ).

A acetazolamida reduz a resposta ventilatória transitória de gatos a injeções em bolus de 100% de CO2 na artéria vertebral (Hanson et al. Arita 1981 et al. 1988), e, conforme descrito acima, quando aplicado à medula ventral, reduz a taxa de mudança da atividade do nervo frênico em resposta a um aumento gradual no CO2 (Coates et al. 1991). Em contraste, não observamos nenhum efeito da acetazolamida na taxa de variação da taxa de disparo nos neurônios da rafe. A explicação mais provável para isso é simplesmente que a taxa de câmbio da solução do banho em nossos experimentos era relativamente lenta. Para esclarecer este ponto, e para definir melhor os mecanismos do efeito da anidrase carbônica na quimiorrecepção central, será importante estender os resultados aqui obtidos medindo diretamente o pH.eu enquanto expõe os neurônios a mudanças mais rápidas em PCO2, e usando outros inibidores da anidrase carbônica. Também será importante examinar o efeito das mudanças na temperatura sobre a atividade dos transportadores de membrana, que podem influenciar o papel da anidrase carbônica.

Comparação com a resposta ventilatória do animal inteiro

Os resultados apresentados aqui de supostos quimiorreceptores centrais isolados têm semelhanças com os resultados obtidos na Vivo. Os primeiros resultados em cabras não anestesiadas, indicaram que a acidose pode induzir uma resposta ventilatória na ausência de uma mudança na PCO2, e que a ventilação parecia ser exclusivamente dependente do pH do fluido extracelular (Pappenheimer et al. 1965 Fencl et al. 1966). Experimentos mais recentes em gatos anestesiados sugeriram que a acidose do tecido cerebral induzida por um aumento na PCO2 pode ser um estímulo respiratório mais eficaz do que aquele induzido pela acidose isocápnica (Teppema et al. 1983). Na mesma preparação, uma grande resposta ventilatória pode ser induzida por mudanças na PCO2 enquanto o pH extracelular foi mantido constante (Shams, 1985). Esses resultados indicam que a ventilação pode ser estimulada na Vivo por acidose hipercápnica, acidose isocápnica ou hipercapnia isoídrica. Eles são semelhantes aos resultados que obtivemos aqui de neurônios da rafe isolados, bem como aos resultados obtidos de células glômicas do corpo carotídeo isoladas e também são consistentes com a conclusão de que o estímulo primário para os quimiorreceptores centrais é uma diminuição no pHeu.

Os estudos apresentados aqui em neurônios da rafe em vitro fornecem a primeira análise quantitativa detalhada da resposta dos neurônios quimiossensíveis do SNC a diferentes estímulos de ácido / base. Uma vez que os neurônios serotonérgicos da rafe medular são fortes candidatos a quimiorreceptores respiratórios centrais, é provável que os mecanismos de quimiossensibilidade desses neurônios em vitro são relevantes para os mecanismos de quimiorrecepção respiratória central na Vivo.


Uma análise autoradiográfica das projeções ascendentes diferenciais dos núcleos dorsal e mediano da rafe no rato.

As projeções diferenciais da rafe dorsal e dos núcleos medianos da rafe do mesencéfalo foram autorradiograficamente traçadas no cérebro do rato após microinjeções de 3 H-prolina. Foram identificados seis tratos fibrosos ascendentes, sendo o núcleo dorsal da rafe a única fonte de quatro tratos e compartilhando um com o núcleo mediano da rafe. Os tratos podem ser classificados como aqueles situados dentro do feixe do prosencéfalo medial (trato do prosencéfalo da rafe dorsal e do trato do prosencéfalo mediano) e aqueles inteiramente fora (trato arqueado da rafe dorsal, trato periventricular da rafe dorsal, trato cortical da rafe dorsal e trato medial da rafe ) o trato do prosencéfalo da rafe dorsal encontra-se no aspecto ventrolateral do feixe do prosencéfalo medial (MFB) e se projeta principalmente para as áreas do prosencéfalo lateral (por exemplo, gânglio basal, amígdala e córtex piriforme). o trato do prosencéfalo mediano da rafe encontra-se no aspecto ventromedial do MFB e se projeta para áreas do prosencéfalo medial (por exemplo, córtex cingulado, septo medial e hipocampo). o trato cortical da rafe dorsal encontra-se ventrolateralmente ao fascículo longitudinal medial e se projeta para o putâmen caudado e o córtex parieto-temporal. o trato periventricular da rafe dorsal fica imediatamente abaixo do aqueduto do mesencéfalo e se projeta rostralmente para a região periventricular do tálamo e hipotálamo. o trato arqueado dorsal da rafe curva-se lateralmente a partir do núcleo dorsal da rafe para alcançar a borda ventrolateral do mesencéfalo e se projeta para os núcleos do corpo geniculado ventrolateral e os núcleos supraquiasmáticos hipotalâmicos. finalmente, o trato medial da rafe recebe fibras dos núcleos mediano e dorsal da rafe e corre ventralmente entre o fascículo retroflexo e se projeta para o núcleo interpeduncular e para a linha média do corpo mamilar.

Outros estudos foram feitos para testar se os tratos de fibra que viajam no MFB continham 5-HT. As injeções unilaterais (esquerda) de 5,7-dihidroxitriptamina (5 μgm / 400 nl) 18 dias antes das microinjeções da rafe no mesencéfalo de 3H-prolina produziram uma redução nas concentrações de grãos em todas as fibras ascendentes dentro do MFB. Além disso, evidências farmacológicas e comportamentais foram obtidas para mostrar que o sistema 5-HT havia sido danificado unilateralmente, esses animais exibiram giro ipsilateral preferencial em um rotâmetro que foi fortemente revertido para giro contralateral após a administração de 5-hidroxitriptofano.

Os resultados mostram que os núcleos DR e MR têm numerosas projeções ascendentes cujos axônios contêm o transmissor 5-HT. Os resultados estão de acordo com a distribuição neuroanatômica do sistema 5-HT previamente determinada bioquimicamente, histoquimicamente e neurofisiologicamente. O sistema de serotonina do mesencéfalo parece ser organizado por uma série de vias de fibra. A taxa de transporte rápida nessas fibras foi encontrada em cerca de 108 mm / dia.


Discussão

O papel da serotonina no controle dos estados de sono / vigília é controverso. Alguns pesquisadores acreditam que o 5-HT promove o sono (1, 3), enquanto outros acreditam o contrário - que os neurônios 5-HT são um componente do AAS junto com os neurônios que produzem norepinefrina, histamina, acetilcolina e possivelmente dopamina (31). Os dados apresentados aqui apoiam a última conclusão e fornecem uma explicação clara para os achados confusos e contraditórios relatados em estudos clássicos nos quais a insônia ocorreu após a interrupção do sistema 5-HT (2, 32).

Lmx1b f / f / p camundongos têm um defeito grave na termorregulação (29). Eles são capazes de sentir a temperatura ambiente normalmente e iniciar mecanismos de conservação de calor, mas têm uma capacidade prejudicada de gerar calor por tremores ou metabolismo da gordura marrom (29). Como em humanos que não dormem bem no frio (33), Lmx1b f / f / p ratos podem passar mais tempo acordados quando a temperatura ambiente está baixa porque eles são desconfortáveis. Em resposta ao frio, os animais demonstraram mover-se para áreas mais quentes, realizar uma tarefa aprendida para receber um “reforço térmico” (34) e aumentar a atividade motora para gerar calor (35). Nossos dados demonstram que quando Lmx1b f / f / p camundongos adormecem a 23 ° C, sua temperatura corporal cai vertiginosamente. Eles então acordam e aumentam sua atividade locomotora, e isso é seguido por um retorno à temperatura corporal basal. Este padrão foi melhorado a 30 ° C, que está dentro da faixa de temperatura termoneutra para camundongos normais (30), mas foi necessário aumentar a temperatura para 33 ° C para eliminar as diferenças no tempo de sono entre WT e Lmx1b f / f / p ratos completamente. Não há indicação de que um defeito na termorregulação foi controlado em estudos clássicos sobre o sono após lesões de 5-HT (2, 32), mas esse defeito provavelmente estava presente. Assim, é provável que a insônia observada nesses estudos fosse atribuída ao frio dos animais.

Foi demonstrado anteriormente que os neurônios 5-HT são necessários para uma resposta ventilatória normal à hipercapnia (9, 13, 29, 30). Os resultados apresentados aqui indicam que os neurônios 5-HT também são necessários para uma resposta de excitação normal à hipercapnia. Esses dados não são consistentes com Lmx1b f / f / p ratos simplesmente com depressão cortical global, porque o sono basal era normal e não havia um defeito na excitação para os outros estímulos testados (hipóxia, som e sopro de ar). Em vez disso, nossos dados suportam a hipótese de que um subconjunto de neurônios 5-HT desempenha o papel específico de induzir a excitação em resposta à hipercapnia. A hipercapnia ativa diretamente os neurônios 5-HT do mesencéfalo (11, 36). A liberação de 5-HT dentro do tálamo leva a uma mudança nos ritmos talamocorticais de um padrão de explosão para um padrão tônico (8, 37). Isso coincide com uma mudança da atividade sincronizada de alta voltagem de baixa frequência no eletroencefalograma cortical consistente com o sono de ondas lentas para atividade dessincronizada de alta voltagem de baixa voltagem consistente com W (8). REM também é suprimido por 5-HT (38), possivelmente por meio de projeções para neurônios “REM On” na ponte (39). Assim, os neurônios 5-HT podem mediar a resposta de excitação à hipercapnia por meio de suas projeções para o tálamo, córtex e ponte, bem como para outros locais reguladores do sono / vigília, como o hipotálamo e outros núcleos do tronco cerebral (4). Nossos dados não provam que os neurônios 5-HT são os próprios sensores de pH, mas essa conclusão é consistente com outros dados da literatura. No entanto, se houver outros quimiorreceptores de excitação (40, 41), os neurônios 5-HT podem ser necessários para permitir que eles causem a excitação em resposta à hipercapnia.

Um aumento no CO sangüíneo2 pode ser fatal porque causa acidose e também porque é frequentemente acompanhada por uma diminuição de O2. Mudanças no débito motor respiratório são críticas para CO2 ao controle. Porém, quando o indivíduo dorme com o rosto coberto por um cobertor ou travesseiro, a resposta à excitação hipercápnica pode ser tão importante quanto a resposta ventilatória hipercápnica, pois o despertar é necessário para aliviar a obstrução ao fluxo aéreo. Um papel para os neurônios 5-HT do mesencéfalo como "quimiorreceptores de excitação", em última análise, serviria ao mesmo propósito que os neurônios 5-HT medulares que são quimiorreceptores respiratórios (13, 15-17), em que ambos afetariam mudanças para prevenir hipercapnia grave e hipóxia .

A hipercapnia é um fator significativo em uma série de doenças com alta morbimortalidade. Entre eles, foi proposto que os mecanismos serotonérgicos desempenham um papel na morte súbita inexplicada na epilepsia (SUDEP), na síndrome da morte súbita do lactente (SMSL) e na apnéia do sono. SUDEP é a principal causa de morte em pessoas com epilepsia refratária (42). Entre as etiologias propostas para SUDEP está a disfunção respiratória (42, 43), e isso pode ser atribuído a anormalidades do sistema 5-HT (44, 45). A maioria dos pacientes com SUDEP encontra-se deitada na cama (42), o que poderia ocorrer se a respiração deprimida e a excitação defeituosa para a hipercapnia contribuíssem para a morte. SIDS é a principal causa de morte em crianças entre as idades de 1 mês e 1 ano (46). Bebês com SMSL também são frequentemente encontrados propensos (46), e foi proposto que um defeito na resposta ao CO2 e uma capacidade prejudicada de despertar do sono contribuem para a morte desses bebês (46, 47). Múltiplas anormalidades no sistema 5-HT do tronco cerebral foram identificadas em bebês humanos com SMSL (46, 47). Na apnéia obstrutiva do sono, uma redução do tônus ​​de 5-HT ocorre durante o sono e foi proposta para contribuir para o colapso das vias aéreas superiores que resulta em apnéia (48), embora a contribuição relativa de um efeito sobre os neurônios motores tenha sido debatida (49) . Episódios de apnéia são frequentemente associados a breves despertares, que resultam, em parte, de CO2 elevação, e esses despertares são provavelmente muito importantes para a retomada da respiração.

Aqui, mostramos que (eu) diminuição da produção serotonérgica pode levar à insônia, mas isso é indiretamente atribuível à disfunção termorregulatória (ii) não há diferenças claras no sono basal na ausência completa de neurônios 5-HT quando a termorregulação é controlada para e (iii) Os neurônios 5-HT são essenciais para acordar em resposta à hipercapnia, consistente com a hipótese de que eles são "quimiorreceptores de excitação". Esses resultados podem explicar a ligação entre as anormalidades do sistema 5-HT identificadas em SIDS e SUDEP e a posição prona no momento da morte. A definição dos mecanismos serotonérgicos envolvidos na resposta à hipercapnia pode levar a métodos aprimorados para identificar pacientes com maior risco de SUDEP e SIDS e formas de prevenir sua morte.


Mudanças na ventilação, vocalização e nocicepção térmica no modelo rosa1 - / - do rato da doença de Parkinson

Afiliações: [a] Departamento de Ciências Cirúrgicas, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, EUA | [b] Divisão de Otorrinolaringologia, Departamento de Cirurgia, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, EUA | [c] Departamento de Ciências da Comunicação e Distúrbios, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, EUA | [d] Programa de treinamento em neurociência, Universidade de Wisconsin-Madison, Madison, WI, EUA

Correspondência: [*] Correspondência para: Michelle R. Ciucci, Scott H. Goodnight Hall, 1975 Willow Drive, Universidade de Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, EUA. Tel .: +1 608 262 6122 Fax: +1 608 262 6356 E-mail: [email & # 160 protegido].

Resumo: Contexto: Indivíduos com doença de Parkinson (DP) apresentam déficits de comunicação vocal significativos. Os achados no modelo Pink1 - / - rato de PD de início precoce sugerem que a comunicação vocal ultrassônica é prejudicada precocemente, piora progressivamente antes da depleção de dopamina nigroestriatal e está associada à perda de neurônios locus coeruleus, α-sinucleína do tronco cerebral e patologia da laringe . Indivíduos com DP também apresentam déficits ventilatórios e processamento sensorial alterado, o que pode contribuir para déficits vocais. Objetivo: A hipótese central é que déficits ventilatórios e sensoriais estão presentes nos estágios iniciais da doença, quando os déficits motores vocais e de membros também estão presentes. Métodos: Ratos Pink1 - / - foram comparados a controles do tipo selvagem (WT) em pontos de tempo longitudinais. O fluxo de corpo inteiro através da pletismografia foi usado para medir a ventilação nas seguintes condições: linha de base, hipóxia e estimulação máxima dos quimiorreceptores. A nocicepção plantar térmica e, como seguimento de trabalho anterior, foram analisadas a marcha do membro e a vocalização. A densidade da serotonina (5-HT) na rafe dorsal foi quantificada post-mortem. Resultados: As frequências respiratórias basais foram consistentemente mais altas em ratos Pink1 - / - em todos os momentos. Em condições de hipóxia, não houve mudanças significativas entre os genótipos. Com hipercapnia, os ratos Pink1 - / - diminuíram as frequências respiratórias com a idade. As latências de retirada térmica foram significativamente mais rápidas em Pink1 - / - em comparação com ratos WT ao longo do tempo. Nenhuma diferença no 5-HT foi encontrada entre os genótipos. A frequência de pico vocal foi negativamente correlacionada ao volume corrente e ventilação minuto em ratos Pink1 - / -. Conclusão: Este trabalho sugere que respostas nociceptivas anormais em ratos Pink1 - / - e anormalidades ventilatórias podem estar associadas com processamento sensório-motor anormal a estímulos quimiossensoriais durante a manifestação da doença.

Palavras-chave: Pink1, ventilação, rato, sensorial, vocalização ultrassônica, doença de Parkinson

Journal: Journal of Parkinson's Disease, vol. 10, não. 2, pp. 489-504, 2020


Conclusão

Como a hipotermia está associada a tremores e a tantas outras complicações, os pacientes cirúrgicos devem ser mantidos normotérmicos 337, a menos que a hipotermia seja especificamente indicada para proteção putativa contra isquemia cerebral 338–341 ou lesão da medula espinhal. Dado o desconforto e o estresse metabólico associados aos tremores, o tratamento é apropriado na maioria dos casos. Qualquer tratamento eficaz para tremores irá, por definição, reduzir a produção de calor metabólico e deve ser acompanhado por um sistema de aquecimento ativo eficaz ou uma alta temperatura ambiente. 343

Um inventário das drogas anti-entrega conhecidas revela semelhanças impressionantes em suas propriedades farmacológicas (tabela 2). No entanto, as conclusões devem ser extraídas com cautela desta visão geral, porque vários medicamentos possuem esses mecanismos sem qualquer (conhecido) efeito termorregulador. Além disso, essas características comuns estão inter-relacionadas. Quase todas as drogas anti-distribuição, por exemplo, produzem uma resposta vasopressora transitória. 243.308.318.319.344-347Em uma base teórica, não se pode excluir que a presença de norepinefrina no sangue, resultante de um transbordamento de sinapses neuronais, aumenta ainda mais a inibição das defesas contra o frio imediatamente após a injeção intravenosa da droga. As catecolaminas circulantes modulam as atividades estáticas e dinâmicas dos receptores de frio da pele. 348.349

Tabela 2. Propriedades Farmacológicas de Medicamentos Anti-Entrega

(+) estimulação / agonista (-) inibição / antagonista? ação de ação sugerida.

* Após a administração intravenosa, um aumento transitório da pressão arterial precede o efeito hipotensor dos agonistas α 2.

NE = norepinefrina 5-HT = serotonina DA = dopamina NMDA =N -metil-d-aspartato.

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Em um artigo clássico, Satinoff 23 postulou que os reflexos termorregulatórios evoluíram de sistemas que eram originalmente usados ​​para outros fins, chamados de “coadaptação evolutiva”. Ele argumentou que seria desnecessariamente oneroso exigir que o processo evolutivo criasse novos sistemas para resolver um problema já resolvido por um sistema existente. Por exemplo, o sistema vasomotor periférico serviu primeiro como órgão respiratório suplementar nos anfíbios. Em seguida, tornou-se um coletor e dispersor de calor em répteis e, finalmente, um mecanismo de controle termorregulador essencial em mamíferos. Da mesma forma, a organização muscular nos répteis e as consequentes mudanças na postura forneceram a base para uma produção de calor interno nos mamíferos.

No lugar da visão comum de um único integrador termorregulador (ou seja , a área pré-óptica do hipotálamo) com múltiplas entradas e saídas, os conceitos modernos incluem integradores para cada resposta termorregulatória. Além disso, esses integradores são distribuídos entre vários níveis dentro do sistema nervoso, sendo cada um facilitado ou inibido por níveis acima e abaixo. 23

Todos os medicamentos anti-hemorragia, exceto a cetanserina, têm propriedades analgésicas fracas ou moderadas em humanos. A rede descendente de controle da dor atua farmacologicamente por meio de monoaminas biogênicas, e acredita-se que haja uma interação considerável entre os sistemas antinociceptivo e termorregulador. 55.215.350 Os sistemas aminérgicos centrais exercem uma influência modulatória geral sobre os neurônios envolvidos em diferentes sistemas funcionais e neuroendócrinos. 39.351

Portanto, parece razoável supor que a termorregulação está intimamente ligada a outros sistemas homeostáticos, incluindo o controle da dor. Os sinais de dor e temperatura são transmitidos ao longo de sistemas de fibras semelhantes que fazem sinapses nas regiões do corno dorsal. Conforme mencionado anteriormente, a estimulação elétrica da medula ventromedial rostral não só causa aumento da analgesia a estímulos nocivos, mas também diminuição da resposta termorregulatória ao aquecimento e resfriamento periférico. 215.352.353Uma das funções importantes da medula ventromedial rostral é modular a quantidade de dor e a entrada de temperatura que sobe da medula espinhal, controlando a transmissão de sinais neuronais no nível dos cornos dorsais. 137Esta expansão interessante dos modelos existentes de controle da dor e termorregulação merece uma investigação experimental mais aprofundada.

Em resumo, é difícil vincular as propriedades farmacológicas aos substratos anatômicos e, especificamente, ao controle dos tremores termorregulatórios. Mesmo uma compreensão parcial dos mecanismos envolvidos na resposta ao tremor revela uma complexidade extraordinária, provavelmente o resultado da coadaptação evolutiva. Nenhuma estrutura ou via única é responsável pela mediação da resposta termorregulatória aos tremores. Em contraste, vários mecanismos são capazes de modular várias respostas termorregulatórias.


Assista o vídeo: The Raphe Nuclei: Anatomy (Dezembro 2021).