Em formação

16.3: Regulação do gene epigenético eucariótico - Biologia


Habilidades para desenvolver

  • Explique o processo de regulação epigenética
  • Descreva como o acesso ao DNA é controlado pela modificação das histonas

A expressão de genes eucarióticos é mais complexa do que a expressão de genes procarióticos porque os processos de transcrição e tradução são fisicamente separados. Ao contrário das células procarióticas, as células eucarióticas podem regular a expressão gênica em muitos níveis diferentes. A expressão do gene eucariótico começa com o controle do acesso ao DNA. Essa forma de regulação, chamada regulação epigenética, ocorre antes mesmo do início da transcrição.

Controle epigenético: regulando o acesso aos genes dentro do cromossomo

O genoma humano codifica mais de 20.000 genes; cada um dos 23 pares de cromossomos humanos codifica milhares de genes. O DNA no núcleo é precisamente enrolado, dobrado e compactado em cromossomos para que se encaixe no núcleo. Ele também é organizado de forma que segmentos específicos possam ser acessados ​​conforme necessário por um tipo específico de célula.

O primeiro nível de organização, ou empacotamento, é o enrolamento das fitas de DNA em torno das proteínas histonas. As histonas empacotam e ordenam o DNA em unidades estruturais chamadas de complexos de nucleossomos, que podem controlar o acesso das proteínas às regiões do DNA (Figura ( PageIndex {1} ) a). Sob o microscópio eletrônico, este enrolamento de DNA em torno de proteínas histonas para formar nucleossomos se parece com pequenas contas em um fio (Figura ( PageIndex {1} ) b). Essas contas (proteínas histonas) podem se mover ao longo do fio (DNA) e alterar a estrutura da molécula.

Se o DNA que codifica um gene específico deve ser transcrito em RNA, os nucleossomos que circundam essa região do DNA podem deslizar para baixo no DNA para abrir essa região cromossômica específica e permitir que a maquinaria transcricional (RNA polimerase) inicie a transcrição (Figura ( PageIndex {2} )). Os nucleossomos podem se mover para abrir a estrutura do cromossomo e expor um segmento de DNA, mas o fazem de uma maneira muito controlada.

Art Connection

Nas mulheres, um dos dois cromossomos X é inativado durante o desenvolvimento embrionário devido às alterações epigenéticas da cromatina. Que impacto você acha que essas mudanças teriam no empacotamento de nucleossomos?

O modo como as proteínas histonas se movem depende dos sinais encontrados nas proteínas histonas e no DNA. Esses sinais são marcas adicionadas às proteínas histonas e DNA que informam às histonas se uma região cromossômica deve ser aberta ou fechada (Figura ( PageIndex {3} )) descreve modificações nas proteínas histonas e no DNA). Essas marcas não são permanentes, mas podem ser adicionadas ou removidas conforme necessário. Eles são modificações químicas (grupos fosfato, metila ou acetila) que são anexados a aminoácidos específicos na proteína ou aos nucleotídeos do DNA. As marcas não alteram a sequência de bases do DNA, mas alteram o quão firmemente enrolado o DNA é em torno das proteínas histonas. O DNA é uma molécula carregada negativamente; portanto, mudanças na carga da histona mudarão o quão fortemente enrolada será a molécula de DNA. Quando não modificadas, as proteínas histonas têm uma grande carga positiva; adicionando modificações químicas como grupos acetil, a carga se torna menos positiva.

A própria molécula de DNA também pode ser modificada. Isso ocorre em regiões muito específicas chamadas ilhas CpG. São trechos com alta frequência de pares de DNA de citosina e dinucleotídeo guanina (CG) encontrados nas regiões promotoras dos genes. Quando esta configuração existe, o membro citosina do par pode ser metilado (um grupo metil é adicionado). Essa modificação muda a forma como o DNA interage com as proteínas, incluindo as proteínas histonas que controlam o acesso à região. As regiões de DNA altamente metiladas (hipermetiladas) com histonas desacetiladas são fortemente enroladas e transcricionalmente inativas.

Esse tipo de regulação gênica é chamada de regulação epigenética. Epigenética significa "em torno da genética". As mudanças que ocorrem nas proteínas histonas e no DNA não alteram a sequência de nucleotídeos e não são permanentes. Em vez disso, essas mudanças são temporárias (embora frequentemente persistam por meio de várias rodadas de divisão celular) e alteram a estrutura cromossômica (aberta ou fechada) conforme necessário. Um gene pode ser ativado ou desativado dependendo da localização e modificações nas proteínas histonas e no DNA. Se um gene deve ser transcrito, as proteínas histonas e o DNA são modificados em torno da região cromossômica que codifica esse gene. Isso abre a região cromossômica para permitir o acesso da RNA polimerase e outras proteínas, chamadas de fatores de transcrição, para se ligarem à região promotora, localizada logo acima do gene, e iniciar a transcrição. Se um gene deve permanecer desligado ou silenciado, as proteínas histonas e o DNA têm modificações diferentes que sinalizam uma configuração cromossômica fechada. Nesta configuração fechada, a RNA polimerase e os fatores de transcrição não têm acesso ao DNA e a transcrição não pode ocorrer (Figura ( PageIndex {3} )).

Link para aprendizagem

Assista a este vídeo que descreve como a regulação epigenética controla a expressão gênica.

Resumo

Nas células eucarióticas, o primeiro estágio do controle da expressão gênica ocorre no nível epigenético. Os mecanismos epigenéticos controlam o acesso à região cromossômica para permitir que os genes sejam ativados ou desativados. Esses mecanismos controlam como o DNA é empacotado no núcleo, regulando o quão firmemente o DNA é enrolado em torno das proteínas histonas. A adição ou remoção de modificações químicas (ou sinalizadores) para proteínas histonas ou sinais de DNA para a célula abrir ou fechar uma região cromossômica. Portanto, as células eucarióticas podem controlar se um gene é expresso controlando a acessibilidade a fatores de transcrição e a ligação da RNA polimerase para iniciar a transcrição.

Art Connections

[link] Nas mulheres, um dos dois cromossomos X é inativado durante o desenvolvimento embrionário devido a mudanças epigenéticas na cromatina. Que impacto você acha que essas mudanças teriam no empacotamento de nucleossomos?

[link] Os nucleossomos seriam mais compactados.

Perguntas de revisão

O que são modificações epigenéticas?

  1. a adição de alterações reversíveis às proteínas histonas e DNA
  2. a remoção de nucleossomos do DNA
  3. a adição de mais nucleossomos ao DNA
  4. mutação da sequência de DNA

UMA

Quais das seguintes afirmações são verdadeiras para as mudanças epigenéticas?

  1. permitir que o DNA seja transcrito
  2. mover histonas para abrir ou fechar uma região cromossômica
  3. são temporários
  4. tudo acima

D

Resposta livre

Em células cancerosas, a alteração das modificações epigenéticas desliga genes que são normalmente expressos. Hipoteticamente, como você poderia reverter esse processo para ativar esses genes novamente?

Você pode criar medicamentos que invertem os processos epigenéticos (para adicionar marcas de acetilação das histonas ou para remover a metilação do DNA) e criar uma configuração cromossômica aberta.

Glossário

fator de transcrição
proteína que se liga ao DNA na região promotora ou intensificadora e que influencia a transcrição de um gene

Regulação do gene epigenético eucariótico

A expressão de genes eucarióticos é mais complexa do que a expressão de genes procarióticos porque os processos de transcrição e tradução são fisicamente separados. Ao contrário das células procarióticas, as células eucarióticas podem regular a expressão gênica em muitos níveis diferentes. A expressão do gene eucariótico começa com o controle do acesso ao DNA. Essa forma de regulação, chamada regulação epigenética, ocorre antes mesmo do início da transcrição.

Controle epigenético: regulando o acesso aos genes dentro do cromossomo

O genoma humano codifica mais de 20.000 genes, cada um dos 23 pares de cromossomos humanos codifica milhares de genes. O DNA no núcleo é precisamente enrolado, dobrado e compactado em cromossomos para que se encaixe no núcleo. Também é organizado de forma que segmentos específicos possam ser acessados ​​conforme necessário por um tipo específico de célula.

O primeiro nível de organização, ou empacotamento, é o enrolamento das fitas de DNA em torno das proteínas histonas. As histonas empacotam e ordenam o DNA em unidades estruturais chamadas de complexos de nucleossomos, que podem controlar o acesso das proteínas às regiões do DNA ([link]uma) Sob o microscópio eletrônico, este enrolamento de DNA em torno de proteínas histonas para formar nucleossomos se parece com pequenas contas em um fio ([link]b) Essas contas (proteínas histonas) podem se mover ao longo do fio (DNA) e alterar a estrutura da molécula.

Se o DNA que codifica um gene específico deve ser transcrito em RNA, os nucleossomos que cercam essa região do DNA podem deslizar para baixo no DNA para abrir aquela região cromossômica específica e permitir que a maquinaria de transcrição (RNA polimerase) inicie a transcrição ([link]). Os nucleossomos podem se mover para abrir a estrutura do cromossomo e expor um segmento de DNA, mas o fazem de uma maneira muito controlada.

Nas mulheres, um dos dois cromossomos X é inativado durante o desenvolvimento embrionário devido às alterações epigenéticas da cromatina. Que impacto você acha que essas mudanças teriam no empacotamento de nucleossomos?

O modo como as proteínas histonas se movem depende dos sinais encontrados nas proteínas histonas e no DNA. Esses sinais são marcações adicionadas às proteínas histonas e DNA que informam às histonas se uma região cromossômica deve ser aberta ou fechada ([link] descreve modificações nas proteínas histonas e no DNA). Essas marcas não são permanentes, mas podem ser adicionadas ou removidas conforme necessário. Eles são modificações químicas (grupos fosfato, metila ou acetila) que são anexados a aminoácidos específicos na proteína ou aos nucleotídeos do DNA. As marcas não alteram a sequência de bases do DNA, mas alteram o quão firmemente enrolado o DNA é em torno das proteínas histonas. O DNA é uma molécula carregada negativamente, portanto, mudanças na carga da histona irão alterar o quão fortemente enrolada a molécula de DNA será. Quando não modificadas, as proteínas histonas têm uma grande carga positiva, adicionando modificações químicas como grupos acetil, a carga se torna menos positiva.

A própria molécula de DNA também pode ser modificada. Isso ocorre em regiões muito específicas chamadas ilhas CpG. São trechos com alta frequência de pares de DNA de citosina e dinucleotídeo guanina (CG) encontrados nas regiões promotoras dos genes. Quando esta configuração existe, o membro citosina do par pode ser metilado (um grupo metil é adicionado). Essa modificação muda a forma como o DNA interage com as proteínas, incluindo as proteínas histonas que controlam o acesso à região. Regiões de DNA altamente metiladas (hipermetiladas) com histonas desacetiladas são fortemente enroladas e transcricionalmente inativas.

Esse tipo de regulação gênica é chamada de regulação epigenética. Epigenética significa "em torno da genética". As mudanças que ocorrem nas proteínas histonas e no DNA não alteram a sequência de nucleotídeos e não são permanentes. Em vez disso, essas mudanças são temporárias (embora frequentemente persistam por meio de várias rodadas de divisão celular) e alteram a estrutura cromossômica (aberta ou fechada) conforme necessário. Um gene pode ser ativado ou desativado dependendo da localização e modificações nas proteínas histonas e no DNA. Se um gene deve ser transcrito, as proteínas histonas e o DNA são modificados em torno da região cromossômica que codifica esse gene. Isso abre a região cromossômica para permitir o acesso para a RNA polimerase e outras proteínas, chamadas fatores de transcrição, para se ligar à região promotora, localizada logo a montante do gene, e iniciar a transcrição. Se um gene deve permanecer desligado ou silenciado, as proteínas histonas e o DNA têm modificações diferentes que sinalizam uma configuração cromossômica fechada. Nesta configuração fechada, a RNA polimerase e os fatores de transcrição não têm acesso ao DNA e a transcrição não pode ocorrer ([link]).

Assista a este vídeo que descreve como a regulação epigenética controla a expressão gênica.

Resumo da Seção

Nas células eucarióticas, o primeiro estágio do controle da expressão gênica ocorre no nível epigenético. Os mecanismos epigenéticos controlam o acesso à região cromossômica para permitir que os genes sejam ativados ou desativados. Esses mecanismos controlam como o DNA é empacotado no núcleo, regulando o quão firmemente o DNA é enrolado em torno das proteínas histonas. A adição ou remoção de modificações químicas (ou sinalizadores) para proteínas histonas ou sinais de DNA para a célula abrir ou fechar uma região cromossômica. Portanto, as células eucarióticas podem controlar se um gene é expresso controlando a acessibilidade a fatores de transcrição e a ligação da RNA polimerase para iniciar a transcrição.

Art Connections

[link] Nas mulheres, um dos dois cromossomos X é inativado durante o desenvolvimento embrionário devido a mudanças epigenéticas na cromatina. Que impacto você acha que essas mudanças teriam no empacotamento de nucleossomos?

[link] Os nucleossomos seriam mais compactados.

Perguntas de revisão

O que são modificações epigenéticas?

  1. a adição de alterações reversíveis às proteínas histonas e DNA
  2. a remoção de nucleossomos do DNA
  3. a adição de mais nucleossomos ao DNA
  4. mutação da sequência de DNA

Quais das seguintes afirmações são verdadeiras para as mudanças epigenéticas?

  1. permitir que o DNA seja transcrito
  2. mover histonas para abrir ou fechar uma região cromossômica
  3. são temporários
  4. tudo acima

Resposta livre

Em células cancerosas, a alteração das modificações epigenéticas desliga genes que são normalmente expressos. Hipoteticamente, como você poderia reverter esse processo para ativar esses genes novamente?

Você pode criar medicamentos que invertem os processos epigenéticos (para adicionar marcas de acetilação das histonas ou para remover a metilação do DNA) e criar uma configuração cromossômica aberta.

Glossário


Modificações no DNA e histonas

O modo como as proteínas histonas se movem e se o DNA está frouxo ou firmemente enrolado em torno delas depende dos sinais encontrados nas proteínas histonas e no DNA. Esses sinais são marcadores químicos adicionados às proteínas histonas e ao DNA que informam às histonas se uma região cromossômica deve ser aberta ou fechada. Essas marcas não são permanentes, mas podem ser adicionadas ou removidas conforme necessário. Eles são modificações químicas (grupos fosfato, metila ou acetila) que são anexados a aminoácidos específicos na proteína ou aos nucleotídeos do DNA. As marcas não alteram a sequência de bases do DNA, mas alteram o quão firmemente enrolado o DNA é em torno das proteínas histonas.

Este tipo de regulação gênica é chamado regulação epigenética. Epigenética significa "em torno ou acima da genética". As mudanças que ocorrem nas proteínas histonas e no DNA não alteram a sequência de nucleotídeos e não são permanentes. Em vez disso, essas mudanças são temporárias, embora possam persistir e frequentemente persistam por meio de várias rodadas de divisão celular. Eles alteram a estrutura cromossômica (eucromatina aberta ou heterocromatina fechada) conforme necessário, mas não alteram a sequência de bases dentro do DNA.

Um gene pode ser ativado ou desativado dependendo da localização e modificações nas proteínas histonas e no DNA. Se um gene deve ser transcrito, as proteínas histonas e o DNA são modificados em torno da região cromossômica que codifica esse gene. Isso abre a região cromossômica (torna-se eucromática) para permitir o acesso da RNA polimerase e outras proteínas, chamadas fatores de transcrição, para se ligarem à região promotora, localizada logo acima do gene, e iniciar a transcrição. Se um gene deve permanecer desligado ou silenciado, as proteínas histonas e o DNA têm modificações diferentes que sinalizam uma configuração cromossômica fechada. Nessa configuração fechada (heterocromatina), a RNA polimerase e os fatores de transcrição não têm acesso ao DNA e a transcrição não pode ocorrer (Figura 2).


Resumo da Seção

Nas células eucarióticas, o primeiro estágio do controle da expressão gênica ocorre no nível epigenético. Os mecanismos epigenéticos controlam o acesso à região cromossômica para permitir que os genes sejam ativados ou desativados. Esses mecanismos controlam como o DNA é empacotado no núcleo, regulando o quão firmemente o DNA é enrolado em torno das proteínas histonas. A adição ou remoção de modificações químicas (ou sinalizadores) para proteínas histonas ou sinais de DNA para a célula abrir ou fechar uma região cromossômica. Portanto, as células eucarióticas podem controlar se um gene é expresso controlando a acessibilidade a fatores de transcrição e a ligação da RNA polimerase para iniciar a transcrição.


Biologia 171

Ao final desta seção, você será capaz de fazer o seguinte:

  • Explique como a remodelação da cromatina controla o acesso transcricional
  • Descreva como o acesso ao DNA é controlado pela modificação das histonas
  • Descreva como a metilação do DNA está relacionada às mudanças do gene epigenético

A expressão de genes eucarióticos é mais complexa do que a expressão de genes procarióticos porque os processos de transcrição e tradução são fisicamente separados. Ao contrário das células procarióticas, as células eucarióticas podem regular a expressão gênica em muitos níveis diferentes. As alterações epigenéticas são alterações hereditárias na expressão gênica que não resultam de alterações na sequência do DNA. A expressão do gene eucariótico começa com o controle do acesso ao DNA. O acesso transcricional ao DNA pode ser controlado de duas maneiras gerais: remodelação da cromatina e metilação do DNA. A remodelação da cromatina muda a forma como o DNA é associado às histonas cromossômicas. A metilação do DNA está associada a mudanças no desenvolvimento e silenciamento de genes.

Controle epigenético: regulando o acesso aos genes dentro do cromossomo

O genoma humano codifica mais de 20.000 genes, com centenas a milhares de genes em cada um dos 23 cromossomos humanos. O DNA no núcleo é precisamente enrolado, dobrado e compactado em cromossomos para que se encaixe no núcleo. Ele também é organizado de forma que segmentos específicos possam ser acessados ​​conforme necessário por um tipo específico de célula.

O primeiro nível de organização, ou empacotamento, é o enrolamento das fitas de DNA em torno das proteínas histonas. As histonas empacotam e ordenam o DNA em unidades estruturais chamadas de complexos de nucleossomos, que podem controlar o acesso das proteínas às regiões do DNA ((Figura)uma) Sob o microscópio eletrônico, este enrolamento de DNA em torno de proteínas histonas para formar nucleossomos se parece com pequenas contas em um fio ((Figura)b).


Essas contas (proteínas histonas) podem se mover ao longo do fio (DNA) para expor diferentes seções da molécula. Se o DNA que codifica um gene específico deve ser transcrito em RNA, os nucleossomos que circundam essa região do DNA podem deslizar para baixo no DNA para abrir essa região cromossômica específica e permitir que a maquinaria de transcrição (RNA polimerase) inicie a transcrição ((Figura)).


Nas mulheres, um dos dois cromossomos X é inativado durante o desenvolvimento embrionário devido às alterações epigenéticas da cromatina. Que impacto você acha que essas mudanças teriam no empacotamento de nucleossomos?

O grau de associação das proteínas histonas com o DNA é regulado por sinais encontrados nas proteínas histonas e no DNA. Esses sinais são grupos funcionais adicionados às proteínas histonas ou ao DNA e determinam se uma região cromossômica deve ser aberta ou fechada ((Figura) mostra modificações nas proteínas histonas e no DNA). Essas marcas não são permanentes, mas podem ser adicionadas ou removidas conforme necessário. Alguns grupos químicos (grupos fosfato, metil ou acetil) estão ligados a aminoácidos específicos na histona & # 8220tails & # 8221 no terminal N da proteína. Esses grupos não alteram a sequência de bases do DNA, mas alteram o grau de rigidez do DNA em torno das proteínas histonas. O DNA é uma molécula carregada negativamente e as histonas não modificadas são carregadas positivamente, portanto, mudanças na carga da histona mudarão o quão fortemente enrolada a molécula de DNA será. Ao adicionar modificações químicas como grupos acetil, a carga se torna menos positiva e a ligação do DNA às histonas é relaxada. Alterar a localização dos nucleossomos e a rigidez da ligação das histonas abre algumas regiões da cromatina para a transcrição e fecha outras.

A própria molécula de DNA também pode ser modificada por metilação. A metilação do DNA ocorre em regiões muito específicas chamadas ilhas CpG. São trechos com alta frequência de pares de DNA de citosina e dinucleotídeo guanina (CG) encontrados nas regiões promotoras dos genes. O membro citosina do par CG pode ser metilado (um grupo metil é adicionado). Genes metilados são geralmente silenciados, embora a metilação possa ter outros efeitos regulatórios. Em alguns casos, os genes que são silenciados durante o desenvolvimento dos gametas de um dos pais são transmitidos em sua condição silenciada para a prole. Diz-se que esses genes são impressos. A dieta dos pais ou outras condições ambientais também podem afetar os padrões de metilação dos genes, que por sua vez modificam a expressão gênica. Mudanças na organização da cromatina interagem com a metilação do DNA. As metiltransferases de DNA parecem ser atraídas para as regiões da cromatina com modificações específicas das histonas. Altamente metilado (hipermetilado) As regiões de DNA com histonas desacetiladas são fortemente enroladas e transcricionalmente inativas.


As mudanças epigenéticas não são permanentes, embora frequentemente persistam por vários ciclos de divisão celular e possam até cruzar linhas geracionais. A remodelação da cromatina altera a estrutura cromossômica (aberta ou fechada) conforme necessário. Se um gene deve ser transcrito, as proteínas histonas e o DNA na região cromossômica que codifica esse gene são modificados de forma a abrir a região promotora para permitir que a RNA polimerase e outras proteínas, chamadas de fatores de transcrição, se liguem e iniciem a transcrição. Se um gene deve permanecer desligado ou silenciado, as proteínas histonas e o DNA têm modificações diferentes que sinalizam uma configuração cromossômica fechada. Nessa configuração fechada, a RNA polimerase e os fatores de transcrição não têm acesso ao DNA e a transcrição não pode ocorrer ((Figura)).

Veja Cromatina, Histonas e Modificações (vídeo), que descreve como a regulação epigenética controla a expressão gênica.

Resumo da Seção

Nas células eucarióticas, o primeiro estágio do controle da expressão gênica ocorre no nível epigenético. Os mecanismos epigenéticos controlam o acesso à região cromossômica para permitir que os genes sejam ativados ou desativados. A remodelação da cromatina controla como o DNA é empacotado no núcleo, regulando o quão firmemente o DNA é enrolado em torno das proteínas histonas. O próprio DNA pode ser metilado para silenciar genes seletivamente. A adição ou remoção de modificações químicas (ou sinalizadores) para proteínas histonas ou DNA sinaliza a célula para abrir ou fechar uma região cromossômica. Portanto, as células eucarióticas podem controlar se um gene é expresso controlando a acessibilidade à ligação da RNA polimerase e seus fatores de transcrição.

Art Connections

(Figura) Nas mulheres, um dos dois cromossomos X é inativado durante o desenvolvimento embrionário devido a alterações epigenéticas na cromatina. Que impacto você acha que essas mudanças teriam no empacotamento de nucleossomos?

(Figura) Os nucleossomos se compactariam mais firmemente.

Resposta livre

Em células cancerosas, a alteração das modificações epigenéticas desliga genes que são normalmente expressos. Hipoteticamente, como você poderia reverter esse processo para ativar esses genes novamente?

Você pode criar medicamentos que invertem os processos epigenéticos (para adicionar marcas de acetilação das histonas ou para remover a metilação do DNA) e criar uma configuração cromossômica aberta.

Um estudo científico demonstrou que o comportamento maternal dos ratos afeta a resposta ao estresse em seus filhotes. Ratos que nasceram e cresceram com mães atenciosas mostraram baixa ativação de genes de resposta ao estresse mais tarde na vida, enquanto ratos com mães desatentas tiveram alta ativação de genes de resposta ao estresse na mesma situação. Um estudo adicional que trocou os filhotes no nascimento (ou seja, ratos nascidos de mães desatentas cresceram com mães atenciosas e vice-versa) mostrou o mesmo efeito positivo da maternidade atenciosa. Como a genética e / ou epigenética explica os resultados deste estudo?

Trocar os filhotes no nascimento indica que os genes herdados das mães atentas ou desatentas não explicam as respostas ao estresse dos ratos mais tarde na vida. Em vez disso, os pesquisadores descobriram que a mãe atenta causou a metilação dos genes que controlam a expressão dos receptores de estresse no cérebro. Assim, os ratos que receberam cuidados maternos atentos exibiram mudanças epigenéticas que limitaram a expressão de genes de resposta ao estresse, e que o efeito foi durável por toda a vida.

Algumas doenças autoimunes mostram uma correlação positiva com a expressão dramaticamente diminuída da histona desacetilase 9 (HDAC9, uma enzima que remove grupos acetil das histonas). Por que a diminuição da expressão de HDAC9 faria com que as células do sistema imunológico produzissem genes inflamatórios em momentos inadequados?

A acetilação das histonas reduz a carga positiva das proteínas histonas, soltando o DNA que envolve as histonas. Esse DNA mais frouxo pode interagir com fatores de transcrição para expressar genes encontrados naquela região. Normalmente, uma vez que o gene não é mais necessário, as enzimas histona desacetilase removem os grupos acetil das histonas para que o DNA se torne firmemente enrolado e inacessível novamente. Porém, quando há defeito em HDAC9, a desacetilação pode não ocorrer. Em uma célula imunológica, isso significaria que os genes inflamatórios que foram tornados acessíveis durante uma infecção não são totalmente rebobinados em torno das histonas.

Glossário


Resumo da Seção

Nas células eucarióticas, o primeiro estágio do controle da expressão gênica ocorre no nível epigenético. Os mecanismos epigenéticos controlam o acesso à região cromossômica para permitir que os genes sejam ativados ou desativados. Esses mecanismos controlam como o DNA é empacotado no núcleo, regulando o quão firmemente o DNA é enrolado em torno das proteínas histonas. A adição ou remoção de modificações químicas (ou sinalizadores) para proteínas histonas ou sinais de DNA para a célula abrir ou fechar uma região cromossômica. Portanto, as células eucarióticas podem controlar se um gene é expresso controlando a acessibilidade a fatores de transcrição e a ligação da RNA polimerase para iniciar a transcrição.


Art Connection

Os nucleossomos podem deslizar ao longo do DNA. Quando os nucleossomos estão bem espaçados (topo), os fatores de transcrição não podem se ligar e a expressão do gene é desligada. Quando os nucleossomos estão bem espaçados (parte inferior), o DNA fica exposto. Fatores de transcrição podem se ligar, permitindo que a expressão gênica ocorra. As modificações nas histonas e no DNA afetam o espaçamento dos nucleossomos.

Nas mulheres, um dos dois cromossomos X é inativado durante o desenvolvimento embrionário por causa das alterações epigenéticas da cromatina. Que impacto você acha que essas mudanças teriam no empacotamento de nucleossomos?

O grau de associação das proteínas histonas com o DNA é regulado por sinais encontrados nas proteínas histonas e no DNA. Esses sinais são grupos funcionais adicionados às proteínas histonas ou ao DNA e determinam se uma região cromossômica deve ser aberta ou fechada (a figura mostra modificações nas proteínas histonas e no DNA). Essas marcas não são permanentes, mas podem ser adicionadas ou removidas conforme necessário. Alguns grupos químicos (grupos fosfato, metila ou acetila) estão ligados a aminoácidos específicos nas "caudas" das histonas no terminal N da proteína. Esses grupos não alteram a sequência de bases do DNA, mas alteram o grau de rigidez do DNA em torno das proteínas histonas. O DNA é uma molécula carregada negativamente e as histonas não modificadas são carregadas positivamente, portanto, mudanças na carga da histona mudarão o quão fortemente enrolada a molécula de DNA será. Ao adicionar modificações químicas como grupos acetil, a carga se torna menos positiva e a ligação do DNA às histonas é relaxada. Alterar a localização dos nucleossomos e a rigidez da ligação das histonas abre algumas regiões da cromatina para a transcrição e fecha outras.

A própria molécula de DNA também pode ser modificada por metilação. A metilação do DNA ocorre em regiões muito específicas chamadas ilhas CpG. São trechos com alta frequência de pares de DNA de citosina e dinucleotídeo guanina (CG) encontrados nas regiões promotoras dos genes. O membro citosina do par CG pode ser metilado (um grupo metil é adicionado). Genes metilados são geralmente silenciados, embora a metilação possa ter outros efeitos regulatórios. Em alguns casos, os genes que são silenciados durante o desenvolvimento dos gametas de um dos pais são transmitidos em sua condição silenciada para a prole. Diz-se que esses genes são impressos. A dieta dos pais ou outras condições ambientais também podem afetar os padrões de metilação dos genes, que por sua vez modificam a expressão gênica. Mudanças na organização da cromatina interagem com a metilação do DNA. As metiltransferases de DNA parecem ser atraídas para as regiões da cromatina com modificações específicas das histonas. Altamente metilado (hipermetilado) As regiões de DNA com histonas desacetiladas são fortemente enroladas e transcricionalmente inativas.

Proteínas histonas e nucleotídeos de DNA podem ser modificados quimicamente. As modificações afetam o espaçamento dos nucleossomos e a expressão gênica. (crédito: modificação do trabalho por NIH)

As mudanças epigenéticas não são permanentes, embora frequentemente persistam por vários ciclos de divisão celular e possam até cruzar linhas geracionais. A remodelação da cromatina altera a estrutura cromossômica (aberta ou fechada) conforme necessário. Se um gene deve ser transcrito, as proteínas histonas e o DNA na região cromossômica que codifica esse gene são modificados de uma forma que abre a região promotora para permitir a RNA polimerase e outras proteínas, chamadas fatores de transcrição, para ligar e iniciar a transcrição. Se um gene deve permanecer desligado ou silenciado, as proteínas histonas e o DNA têm modificações diferentes que sinalizam uma configuração cromossômica fechada. Nessa configuração fechada, a RNA polimerase e os fatores de transcrição não têm acesso ao DNA e a transcrição não pode ocorrer (Figura).


Art Connection

Os nucleossomos podem deslizar ao longo do DNA. Quando os nucleossomos estão bem espaçados (topo), os fatores de transcrição não podem se ligar e a expressão do gene é desligada. Quando os nucleossomos estão bem espaçados (parte inferior), o DNA fica exposto. Fatores de transcrição podem se ligar, permitindo que a expressão gênica ocorra. As modificações nas histonas e no DNA afetam o espaçamento dos nucleossomos.

Nas mulheres, um dos dois cromossomos X é inativado durante o desenvolvimento embrionário devido a alterações epigenéticas na cromatina. Que impacto você acha que essas mudanças teriam no empacotamento de nucleossomos?

O modo como as proteínas histonas se movem depende dos sinais encontrados nas proteínas histonas e no DNA. Esses sinais são marcações adicionadas às proteínas histonas e DNA que informam às histonas se uma região cromossômica deve ser aberta ou fechada (a figura mostra modificações nas proteínas histonas e no DNA). Essas marcas não são permanentes, mas podem ser adicionadas ou removidas conforme necessário. Eles são modificações químicas (grupos fosfato, metila ou acetila) que são anexados a aminoácidos específicos na proteína ou aos nucleotídeos do DNA. As marcas não alteram a sequência de bases do DNA, mas alteram o quão firmemente enrolado o DNA é em torno das proteínas histonas. O DNA é uma molécula carregada negativamente, portanto, mudanças na carga da histona irão alterar o quão fortemente enrolada a molécula de DNA será. Quando não modificadas, as proteínas histonas têm uma grande carga positiva, adicionando modificações químicas como grupos acetil, a carga se torna menos positiva.

A própria molécula de DNA também pode ser modificada. Isso ocorre em regiões muito específicas chamadas ilhas CpG. These are stretches with a high frequency of cytosine and guanine dinucleotide DNA pairs (CG) found in the promoter regions of genes. When this configuration exists, the cytosine member of the pair can be methylated (a methyl group is added). This modification changes how the DNA interacts with proteins, including the histone proteins that control access to the region. Highly methylated (hypermethylated) DNA regions with deacetylated histones are tightly coiled and transcriptionally inactive.

Histone proteins and DNA nucleotides can be modified chemically. Modifications affect nucleosome spacing and gene expression. (credit: modification of work by NIH)

This type of gene regulation is called epigenetic regulation. Epigenetic means “around genetics.” The changes that occur to the histone proteins and DNA do not alter the nucleotide sequence and are not permanent. Instead, these changes are temporary (although they often persist through multiple rounds of cell division) and alter the chromosomal structure (open or closed) as needed. A gene can be turned on or off depending upon the location and modifications to the histone proteins and DNA. If a gene is to be transcribed, the histone proteins and DNA are modified surrounding the chromosomal region encoding that gene. This opens the chromosomal region to allow access for RNA polymerase and other proteins, called transcription factors, to bind to the promoter region, located just upstream of the gene, and initiate transcription. If a gene is to remain turned off, or silenced, the histone proteins and DNA have different modifications that signal a closed chromosomal configuration. In this closed configuration, the RNA polymerase and transcription factors do not have access to the DNA and transcription cannot occur (Figure).


What are epigenetic modifications?

  1. the addition of reversible changes to histone proteins and DNA
  2. the removal of nucleosomes from the DNA
  3. the addition of more nucleosomes to the DNA
  4. mutation of the DNA sequence

Which of the following are true of epigenetic changes?

  1. allow DNA to be transcribed
  2. move histones to open or close a chromosomal region
  3. are temporary
  4. all of the above