Em formação

A atrofia do timo não afeta a seleção e a tolerância das células T?


O timo atrofia com o avançar da idade. A seleção de células T (que ocorre no timo) continua a ocorrer? Essa dúvida me veio à mente porque, no cadáver que dissecamos, o timo era pouco mais do que tecido fibroso escasso. Isso definitivamente deve ter algum efeito sobre a tolerância imunológica, certo? É esta a razão pela qual os idosos são mais propensos a doenças auto-imunes?

Ou será que a seleção acontece apenas em crianças? Essa linha de pensamento seria um problema, pois as células T têm vida curta e precisam ser produzidas continuamente. Ou será que o local de seleção foi deslocado para outro lugar?

P.S. Estou fazendo essas perguntas assumindo que a seleção é necessária toda vez que novas células T são feitas. Corrija-me se essa suposição primária estiver errada.


As células T têm meia-vida longa (tanto as células ingênuas quanto as de memória têm meia-vida medida em anos), especialmente quando se leva em consideração o fato de que as células de memória em particular podem proliferar lentamente e se renovar. Um ser humano adulto tem, portanto, 20-50 anos de células T acumuladas quando envelhecem, e isso inclui células de memória e células ingênuas que são potencialmente capazes de reconhecer novos antígenos. O timo continua a produzir algumas células novas em um ritmo lento, mas o acúmulo de células produzidas anteriormente também é capaz de monitorar a presença de patógenos.


Atrofia Tímica: Estudos Experimentais e Intervenções Terapêuticas

O timo é essencial para o desenvolvimento e maturação das células T. É extremamente sensível à atrofia, onde ocorre a perda da celularidade do timo e / ou a interrupção da arquitetura do timo. Isso pode levar a uma menor produção de células T virgens e diversidade limitada de TCR. A atrofia tímica costuma estar associada ao envelhecimento. O que é menos apreciado é que o funcionamento adequado do timo é crítico para a redução da morbidade e mortalidade associada a várias condições clínicas, incluindo infecções e transplantes. Portanto, intervenções terapêuticas que possuam potencial timopoiético e atrofia tímica inferior são necessárias. Esses tratamentos aumentam o débito tímico, que é um fator vital na geração de resultados favoráveis ​​em condições clínicas. Nesta revisão, estudos experimentais sobre atrofia do timo em roedores e casos clínicos em que o timo atrofia são discutidos. Além disso, os mecanismos que levam à atrofia do timo durante o envelhecimento, bem como durante várias condições de estresse, são revisados. Terapias como suplementação de zinco, administração de IL7, tratamento com leptina, administração de fator de crescimento de queratinócitos e ablação de esteróides sexuais durante atrofia tímica envolvendo experimentos em animais e vários cenários clínicos são revisados. As intervenções que foram usadas em diferentes cenários para reduzir a extensão da atrofia do timo e aumentar sua produção são discutidas. Esta revisão tem como objetivo especular sobre os papéis das terapias combinadas, que agindo de forma aditiva ou sinérgica podem aliviar ainda mais a atrofia tímica e aumentar sua função, fortalecendo assim as respostas das células T celulares.


Resumo

As células Foxp3 + Treg, que são cruciais para a manutenção da autotolerância, desenvolvem-se principalmente no timo, onde surgem dos precursores das células Treg CD25 + Foxp3 - ou CD25 - Foxp3 +. Embora se saiba que as infecções podem causar involução transitória do timo, o impacto da atrofia do timo induzida por infecção no desenvolvimento das células Treg (tTreg) do timo é desconhecido. Aqui, infectamos camundongos com o vírus influenza A (IAV) e estudamos a dinâmica da população de timócitos após a infecção. A infecção IAV causou uma involução tímica maciça, mas transitória, dominada por uma perda de timócitos CD4 + CD8 + duplo-positivos (DP), que foi acompanhada por um aumento significativo na frequência de células CD25 + Foxp3 + tTreg. A suscetibilidade à apoptose diferencial poderia ser experimentalmente excluída como uma razão para o aumento relativo das células tTreg, e a modelagem matemática sugeriu que a geração aprimorada de células tTreg não pode explicar o aumento da frequência das células tTreg. No entanto, uma morte aumentada de timócitos DP e saída aumentada de timócitos positivos simples (SP) foi sugerida como sendo a causa. Curiosamente, a atrofia do timo induzida por IAV resultou em uma diversidade de repertório de receptor de células T (TCR) significativamente reduzida de células tTreg recém-produzidas. Em conjunto, a atrofia do timo induzida por IAV está alterando substancialmente a dinâmica das principais populações de timócitos, resultando finalmente em um aumento relativo de células tTreg com um repertório de TCR alterado.


Atrofia do timo e escape duplo-positivo são características comuns em doenças infecciosas

O timo é um órgão linfoide primário no qual os precursores de células T derivados da medula óssea sofrem diferenciação, levando à migração de timócitos selecionados positivamente para as áreas dependentes de células T de órgãos linfoides secundários. Esse órgão pode sofrer atrofia, causada por diversos fatores endógenos e exógenos, como envelhecimento, flutuações hormonais e agentes infecciosos. Este artigo se concentrará em dados emergentes sobre a atrofia do timo causada por agentes infecciosos. Apresentamos dados sobre a dinâmica dos linfócitos do timo durante a fase aguda Trypanosoma cruzi infecção, mostrando que a atrofia do timo resultante compreende a liberação anormal de células T derivadas do timo e pode ter um impacto na resposta imune do hospedeiro.

1. Introdução

O timo é um órgão linfoide primário no qual os precursores de células T derivados da medula óssea sofrem diferenciação, levando à migração de timócitos selecionados positivamente para as áreas dependentes de células T de órgãos linfoides secundários [2]. As interações entre os timócitos e as células do microambiente tímico especializadas (células epiteliais do timo, macrófagos, células dendríticas e fibroblastos) suportam e conduzem a diferenciação de células T de precursores derivados da medula óssea, por meio de uma série de interações, incluindo interações receptor / co-receptor, citocinas, quimiocinas e hormônios [3-7], conforme ilustrado na Figura 1.


Diferenciação intratímica de células T. A diferenciação linfocitária começa quando os precursores das células T entram no timo através das vênulas pós-capilares localizadas na junção corticomedular. Depois de entrar no órgão, as células interagem com o microambiente tímico (células epiteliais do timo, macrófagos, células dendríticas e fibroblastos), o que acaba levando à sua proliferação e rearranjo do TCR. As interações entre os timócitos e as células do microambiente tímico especializadas apóiam e direcionam a diferenciação das células T por meio de uma série de interações, incluindo interações receptor / co-receptor (MHC-TCR, Proteínas Integrina / ECM), citocinas (IL-1, IL-2, IL-3 , IL-6, IL-7, IL-8, IFN-gama), quimiocinas (como CCL25, CXCL12, CCL21) e hormônios, com receptores correspondentes. Na zona subcapsular, esses timócitos sofrem rearranjo e seleção da cadeia beta de TCR. Timócitos duplo-positivos migram através do córtex e iniciam o teste de TCR (seleção positiva). Timócitos selecionados positivamente, localizados na medula, são selecionados para auto-reatividade por meio de seleção negativa. A residência na medula é seguida pela emigração, que é regulada pela esfingosina-1-fosfato e seu receptor (S1P1). Adaptado de [1].

A timopoiese começa no momento em que um precursor de células T entra no timo e interage com as células microambientais locais, o que acaba levando à sua proliferação e posterior diferenciação para a linhagem de células T. Vários tipos de interações ocorrem, incluindo aquelas mediadas pelos complexos principais de histocompatibilidade (MHC) de classe I e classe II expressos por células microambientais, proteínas de matriz extracelular (ECM), como laminina, fibronectina e colágeno, quimiocinas (como CCL25, CXCL12, CCL21), lectinas como galectina-3, várias citocinas típicas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-8, IFN-gama e outros), esfingosina-1- fosfato (S1P1) e hormônios (timulina, timopoietina, timosina-a1) [2, 5, 8–13]. A diferenciação das células T depende do rearranjo do gene do receptor da célula T (TCR) e da interação da membrana com as moléculas de MHC.

Os mecanismos pelos quais os progenitores se hospedam no timo foram sugeridos como semelhantes aos usados ​​pelos leucócitos para entrar nos linfonodos (selectinas, receptores de quimiocinas e integrinas) [1, 14, 15]. Assim que esses progenitores de sedimentação tímica (TSP) entram no timo próximo à junção cortico-medular, eles geram progenitores de células T (ETP) ou timócitos DN1 duplo-negativos, conhecidos como CD117 / c-KIT +, CD44 + CD25 - [16]. Os timócitos ETP ou DN1 evoluem para timócitos DN2 e DN3 que migram para a zona subcapsular dos lóbulos tímicos, onde reorganizam os genes que codificam a cadeia beta do TCR, expressam o receptor pré-TCR e proliferam.

No estágio DN3, a interação CXCL12 / CXCR4 contribui para a proliferação e diferenciação de timócitos para o estágio DN4 e subsequentemente CD4 + CD8 + (DP) [1,17]. Os timócitos duplo-negativos, TCR - CD4 - CD8 -, representam 5% do total de timócitos. A maturação progride com a aquisição definitiva da expressão de TCR, CD4 e CD8, gerando células duplas de DP, que constituem 75-80% de toda a população de timócitos. Os timócitos que não sofrem um rearranjo do gene TCR produtivo morrem por apoptose, enquanto aqueles que expressam TCRs produtivos interagem com os peptídeos apresentados pelas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), expressos nas células microambientais. O resultado dessa interação determina o destino dos timócitos [2, 9, 18]. Os timócitos selecionados positivamente escaparão da apoptose e se tornarão células T CD4 + ou CD8 + positivas simples (SP) maduras (Figura 1). Este é um processo altamente rigoroso, e apenas uma pequena proporção da população duplo-positiva sobrevive [19]. A seleção positiva também resulta em comprometimento de linhagem, de modo que os linfócitos podem ser comprometidos com o fenótipo positivo único de CD4 ou CD8, dependendo da classe da molécula de MHC com a qual o TCR interage.

A seleção negativa intratímica é essencial para estabelecer autotolerância no repertório de células T, eliminando timócitos de sinalização de TCR de alta avidez que reagem a autopeptídeos apresentados por células microambientais [2, 11, 18, 20].

Curiosamente, junto com a diferenciação de células T CD4 +, dois grupos distintos de células, com papéis opostos, foram relatados: as células T auxiliares CD4 + clássicas (células que são capazes de desencadear e / ou aumentar uma resposta imune na periferia) e células T regulatórias CD4 + CD25 + FOXP3 +, que são capazes de prejudicar uma determinada resposta imune [9, 21].

Os dados resumidos acima demonstram claramente que o timo é vital para a manutenção homeostática do sistema imunológico periférico, amadurecendo as células T efetoras e regulatórias (Figura 1).

Foi bem documentado que o timo sofre uma atrofia relacionada à idade [22]. Em circunstâncias normais, o declínio da celularidade tímica em indivíduos saudáveis ​​promove consequências mínimas. No entanto, com o tempo, a eficácia reduzida do sistema imunológico com a idade aumenta o aumento de infecções oportunistas, autoimunidade e câncer [22-24].

Neste artigo, apresentamos dados emergentes a respeito da atrofia acelerada do timo causada por agentes infectados e o possível impacto dessa atrofia do timo na resposta imune do hospedeiro. Além disso, mostramos que as células T derivadas do timo estão envolvidas na dinâmica das populações de linfócitos em órgãos linfóides secundários durante a fase aguda Trypanosoma cruzi infecção.

2. A infecção por parasitas promove atrofia tímica com depleção de timócitos CD4 + CD8 +

Como mencionado acima, o timo detecta vários agentes exógenos, respondendo com atrofia, promovida por vírus (HIV, vírus da raiva), parasitas (Trypanosoma cruzi, Plasmodium berghei, Schistosoma mansoni, e Trichinella spiralis), e fungos (Paracoccidioides brasiliensis e Histoplasma capsulatum) [9, 22, 25–40]. Os mecanismos envolvidos na atrofia tímica em doenças infecciosas não estão completamente elucidados e podem variar. No entanto, ocorrem características histológicas comuns, incluindo diminuição de timócitos corticais e perda de distinção nítida na região corticomedular [9, 38, 41–47]. Pelo menos em alguns casos, essa atrofia pode ser transitória: reações bifásicas do córtex tímico, caracterizadas por atrofia inicial e posterior restauração, foram relatadas em infecções experimentais por Histoplasma capsulatum e Toxoplasma gondii [48, 49].

A atrofia do timo em doenças infecciosas pode refletir eventos distintos de exclusão não mutuamente: diminuição do número de entrada de células precursoras no timo, menor capacidade de proliferação de timócitos, aumento da morte de timócitos e / ou aumento da saída de timócitos para tecidos linfoides periféricos (Figura 2).


Possíveis mecanismos envolvidos na atrofia tímica. I. Diminuição do número de células precursoras que migram para o timo, II. Menor capacidade de proliferação de timócitos durante a diferenciação de células T, III. Aumento da morte de timócitos e / ou IV. Saída de células T imaturas para tecidos periféricos.

Embora a capacidade migratória dos precursores de células T de colonizar o timo em doenças infecciosas permaneça desconhecida, os dados da literatura sugerem que a atrofia do timo induzida pelo parasita compreende alterações no envolvimento da proliferação, morte e saída dos timócitos.

3. Proliferação de timócitos prejudicada em T. cruzi- Camundongos infectados

Foi demonstrado que as respostas mitogênicas dos timócitos de T. cruzi camundongos agudamente infectados são reduzidos devido à diminuição na produção de interleucina (IL) -2, que por sua vez está associada a altos níveis de IL-10 e interferon-γ [50]. Também foi sugerido que as mudanças nas proporções do subconjunto de timócitos induzidas por T. spiralis a infecção se reflete em uma capacidade reduzida dos timócitos de responder ao mitógeno de células T concanavalina A [45]. Em contraste, os timócitos de S. mansoni-camundongos infectados aparentemente exibem resposta proliferativa induzida por concanavalina A semelhante, em comparação com controles [38]. Conjuntamente, esses dados sugerem que alguns (mas não todos) parasitas induzem diminuição na capacidade dos timócitos de proliferar, o que por sua vez é responsável pela atrofia tímica resultante.

4. A apoptose de timócitos é uma característica comum em infecções parasitárias agudas

Na grande maioria das doenças infecciosas que cursam com atrofia do timo, o principal evento biológico associado à perda de timócitos é a morte celular por apoptose, como parece, por exemplo, em modelos experimentais de Trypanosoma cruzi e Plasmodium berghei infecção [9]. Embora os timócitos CD4 + CD8 + sejam a principal população-alvo na infecção, outros subconjuntos como células DN e SP também se esgotam no timo infectado [30, 32, 42, 63, 64].

Os hormônios glicocorticóides são fortes candidatos a promover atrofia do timo e morte dos timócitos em infecções parasitárias. Os níveis séricos de glicocorticóides são regulados positivamente em infecções agudas e promovem a apoptose do timócito DP por meio da ativação da caspase-8 e da caspase-9 [9, 56, 57, 65, 66] (Quadro 1). Tal aumento nos glicocorticóides séricos foi relatado em doenças parasitárias experimentais como malária, tripanosomíases americanas ou doença de Chagas, tripanosomíases africanas ou doença do sono, toxoplasmose, leishmaniose e esquistossomose [51, 56, 67-72]. Em agudo experimental T. cruzi infecção, atrofia tímica e depleção de timócitos têm sido associados tanto ao TNF quanto aos níveis séricos de glicocorticóides [44, 65, 73].

No entanto, pelo menos em T. cruzi infecção, vários e diferentes mecanismos biológicos parecem estar envolvidos. T. cruzitranssialidase derivada, bem como galectina-3 derivada do hospedeiro, ATP extracelular e andrógenos foram apontados como moléculas candidatas para aumentar a morte de timócitos [44, 64, 69, 74-77]. Por outro lado, moléculas citotóxicas típicas, como Fas e perforina, não estão envolvidas na atrofia do timo em T. cruzi infecção [78].

5. A infecção aguda pode promover escape anormal de timócitos imaturos para a periferia

A migração de linfócitos T é controlada por várias interações moleculares ligante / receptor, incluindo aquelas envolvendo proteínas ECM, quimiocinas e lectinas [12, 13, 79-82].

No timo de camundongos agudamente infectados por T. cruzi ou P. berghei alterações na expressão de proteínas da ECM, quimiocinas e / ou galectina-3 foram descritas [5, 63, 64, 79, 83], o que está de acordo com a aparência anormal de linfócitos DP imaturos derivados do timo em órgãos linfoides periféricos e sangue de hospedeiros infectados. Esses achados sugerem que a fuga prematura de células imaturas do órgão também contribui para o estabelecimento da atrofia tímica [38, 42, 84, 85]. Consequentemente, foi demonstrado que os timócitos de T. cruzi camundongos agudamente infectados exibiram respostas migratórias aumentadas à fibronectina e que números anormalmente elevados de células T DP migram do timo para os órgãos linfoides periféricos. [42, 64, 83–86] (Caixa 2). Estudos realizados em experimental P. berghei a infecção também demonstrou expressão aumentada de proteínas ECM, produção de quimiocinas CXCL12 e resposta migratória aumentada de timócitos de camundongos infectados, quando comparados aos controles [87].

6. Mudanças tímicas podem afetar a resposta imunológica de animais infectados

Agudo T. cruzi a infecção em camundongos leva a uma forte ativação das respostas imunes inatas e adaptativas. Esplenomegalia e expansão em linfonodos subcutâneos (SCLN) foram relatados, mediados por ativação policlonal persistente de células T e B [63, 88-91]. Por outro lado, a atrofia no timo e nos linfonodos mesentéricos (MLN) foi observada junto com a infecção [9, 43, 92]. Demonstramos anteriormente que a atrofia MLN em T. cruzi camundongos com infecção foi associada à apoptose maciça de linfócitos, mediada por TNF, Fas e caspase-9 [63, 88, 92]. O papel das células T derivadas do timo na dinâmica dos órgãos linfóides secundários permanece obscuro. A fim de analisar o papel do timo sobre a resposta imune regional em órgãos linfoides secundários de forma aguda T. cruzi camundongos infectados, camundongos BALB / c machos timectomizados ou contrapartes operadas por simulação foram infectados com 100 tripomastigotas derivados do sangue da cepa de Tulahuén de T. cruzi. No pico da parasitemia (18–21 d.p.i), os camundongos foram mortos e os nódulos linfáticos mesentéricos subcutâneos, bem como o baço, foram analisados. Conforme demonstrado na Figura 3, a timectomia em camundongos não infectados não altera as contagens de linfócitos no baço, SCLN e MLN. No entanto, a ausência de células T derivadas do timo durante a infecção aguda aumentou o número de esplenócitos (Figura 3). A este respeito, foi demonstrado que derivados do timo γδOs linfócitos T TCR + removidos do baço exibem atividade supressora de linfócitos T [93]. Além disso, como mostrado em timectomizados T. cruzi Em animais infectados cronicamente, a remoção do timo pode atuar regulando negativamente os mecanismos imunorreguladores, levando a uma exacerbação das reações autoimunes que se acredita estarem envolvidas na geração de dano miocárdico [94].


(uma)
(b)
(uma)
(b) A timectomia modula o número de células esplênicas durante a fase aguda Trypanosoma cruzi infecção. Os camundongos foram timectomizados e, seis dias depois, foram infectados intraperitonealmente pela cepa de Tulahuén de T. cruzi. Os animais foram mortos 19 dias após a infecção e avaliados os números de células subcutâneas (SCLN), mesentéricas (MLN), linfonodos e baço. (a) Dados representativos que demonstram a expressão de TCR em células T CD4 e CD8 em SCLN, MLN e baço, analisados ​​por citometria de fluxo. (b) Os dados mostram mudança de dobra de 6–8 animais / grupo onde (retângulo branco) representa controle operado por simulação, (retângulo preto) infectado por operação simulada, (retângulo cinza claro) controle timectomizado e (retângulo cinza escuro) infectado timectomizado camundongos. Os resultados foram representativos de três experimentos diferentes e foram expressos como média ± desvio padrão, ns: não significativo, *

Curiosamente, não foram observadas alterações na expansão das células SCLN e atrofia MLN entre camundongos sham infectados e timectomizados, sugerindo que as células T supressoras migram preferencialmente para o baço (Figura 3). Juntos, esses dados indicam que as células T derivadas do timo podem exercer imunorregulação no baço durante a fase aguda T. cruzi infecção.

7. Conclusão

Vários patógenos, incluindo T. cruzi, causam atrofia do timo. Embora os mecanismos precisos subjacentes a esse fenômeno não sejam completamente elucidados, muito provavelmente ele está ligado a uma relação patógeno-hospedeiro particular. Recentemente, examinamos se as mudanças do microambiente tímico promovidas por um patógeno infeccioso também levariam a uma seleção negativa intratímica alterada do repertório de células T. Usando um T. cruzi No modelo de infecção aguda, vimos que, apesar das alterações observadas no córtex e compartimentos medulares sofrerem atrofia severa durante a fase aguda, as alterações promovidas pela infecção na arquitetura tímica não afetam a seleção negativa.

Embora os pontos de verificação intratímicos sejam necessários para evitar a maturação de células T que expressam potencialmente autorreativa “proibido”Os receptores de células T estão presentes na fase aguda da doença de Chagas murina, células T CD4 + CD8 + circulantes foram relatadas em humanos e também em animais como camundongos, galinhas, suínos e macacos [9, 62, 85] . A existência dessa população não convencional e rara de linfócitos na periferia foi explicada como uma liberação prematura de células DP do timo para a periferia, onde continua sua maturação em células positivas único funcionalmente competentes.

Mais importante ainda, há evidências consideráveis ​​de um aumento da frequência de células T CD4 + CD8 + periféricas, não apenas durante a fase aguda T. cruzi infecção, mas também em infecções virais. Por exemplo, nas infecções pelo vírus da imunodeficiência humana ou pelo vírus Epstein-Barr, a porcentagem de células DP pode aumentar para 20% de todos os linfócitos circulantes [95-97]. Esta flutuação também está presente nos linfonodos secundários, como demonstramos no modelo experimental da doença de Chagas, no qual o subconjunto de células DP aumenta até 16 vezes nos linfonodos subcutâneos [83, 85]. Durante o curso da infecção, essas células DP periféricas adquirem um fenótipo ativado semelhante ao que é descrito para células T single-positivas ativadas e de memória com alto IFN-γ produção, expressão de CD44 + CD69 + e atividade citotóxica [62].

Além disso, semelhante a estudos anteriores mostrando alta atividade citotóxica e fenótipo de memória efetora de células extratímicas DP em cinomolgo macacos e em uma infecção experimental de chimpanzé com o vírus da hepatite C [95], nossos resultados indicam que as células DP purificadas de tecidos linfoides periféricos de animais chagásicos apresentam atividade citotóxica em comparação com células T CD4 + ou CD8 + positivas simples naïve.

Muito provavelmente, a presença de linfócitos DP periféricos, maduros e ativados desafia a percepção das populações de células T envolvidas nas respostas imunes adaptativas durante a infecção. A presença de células DP periféricas ativadas com TCR potencialmente autorreativo pode contribuir para os eventos imunopatológicos possíveis relacionados a várias infecções por patógenos. No modelo da doença de Chagas, demonstramos que percentagens aumentadas do subconjunto do sangue periférico de células DP exibindo um fenótipo HLA-DR + ativado estão associadas a formas cardíacas graves da doença de Chagas crônica humana [62]. O papel dessas células T HLA-DR + DP no dano miocárdico e nas patologias do hospedeiro é desconhecido. No entanto, as correlações entre as mudanças no número de subconjuntos de células T DP e a extensão das lesões inflamatórias podem representar um marcador clínico da progressão da doença em infecções parasitárias e podem ajudar no desenho de novas abordagens terapêuticas para o controle de doenças infecciosas.

Abreviações

T. cruzi:Trypanosoma cruzi
Células T DP:Células T duplamente positivas CD4 + CD8 +
AIRE:Gene regulador autoimune
TRAs:Antígenos de tecido restrito
TCR:Receptor de célula T
TEC:Células epiteliais tímicas.

Agradecimentos

O trabalho aqui apresentado foi parcialmente financiado com bolsas do CNPq, Capes, Faperj e Fiocruz (Brasil).

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Direito autoral

Copyright © 2012 Juliana de Meis et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.


MURINE MODELS OF ACUTE THYMUS INVOLUTION

As study of thymus function in humans is restricted to noninvasive approaches, which offer limited analysis of complex, intrathymic processes, murine models have proven particularly useful in the analysis of stress-induced thymic atrophy as well as during the recovery phase after the stressor is removed. Direct quantification of thymus function in mice can be performed upon necropsy. Total thymus cellularity, phenotypic analysis of developing thymocytes (CD3/CD4/CD8/CD44/CD25), and histological analysis of the thymus can be used to gain intricate knowledge of thymopoiesis. Moreover, we have adapted the molecular sjTREC real-time PCR assay for the mouse TCR sequences, allowing for quantification of murine TRECs (mTREC) in splenocytes, thymocytes, and whole thymus [ 28 ]. Using this assay of thymopoiesis, coupled with peripheral mouse markers of naïve T cells (CD45RB + , CD62L + , CD44 – ), investigators can now comprehensively monitor thymic function in models of stress-induced involution.

Several small animal models exist using various stressors capable of inducing acute thymic involution (Fig. 1). For example, stress from starvation [ 29 ] and physical restraint [ 30 ] increases glucocorticoid (corticosterone) levels, which mediate thymocyte apoptosis. Similarly, injection of synthetic corticosteroids, such as dexamethasone, can also cause acute thymus involution and have been used as a model system [ 31 , 32 ]. Other murine stress-induced thymic atrophy models incorporate sex steroids such as progesterone and estrogen [ 32 , 33 ] and testosterone [ 34 ]. γ-Irradiation can also induce acute thymic atrophy [ 32 ], reminiscent of clinical irradiation treatments. Viral infection models, such as rabies, measles, and hepatitis, also induce thymic atrophy [ 15 ], reminiscent of HIV-1 infection in humans [ 35 ].

As a model for bacterial sepsis, cecal ligation and puncture (CLP) or purified LPS injection can be used. CLP involves perforation of the intestines, a minor surgery performed under anesthesia, which releases infectious bacteria such as Escherichia coli to induce sepsis and subsequent acute thymic atrophy [ 36 ]. A noninfectious and reproducible model routinely used to study acute thymus involution is endotoxin or the LPS-induced acute thymic atrophy model. LPS is the endotoxin produced by gram-negative bacteria, such as E. coli. Purified LPS can be injected i.p. to induce sepsis and subsequent acute thymic atrophy without complications from surgery or active bacterial infection [ 14 , 37 , 38 ].

Mice treated with LPS (100 μg per mouse, i.p.) develop severe acute thymic atrophy that peaks within 3–5 days [ 37 ]. Thymic atrophy in the mouse can be characterized by loss of thymus weight, loss of DP thymocytes, and loss of mTREC/mg thymus. Using these measurements, we have reported that thymus weight, cellularity, and mTREC/mg thymus continues to decrease for up to 7 days after a single LPS challenge, which is then followed by a rebound in thymus function (Fig. 2) [ 37 ]. Using this model, we have defined the role of LIF as a thymosuppressive agent in stress-induced acute thymic atrophy, which will be reviewed below. We have also used this model to begin to understand the protective effects of the metabolic hormone leptin against LPS-induced acute thymic atrophy, which will also be discussed further.

A single injection of LPS-induced acute thymic atrophy with subsequent recovery. BALB/c mice were treated with saline or LPS (100 μg i.p.) on Day 0, and mice were killed on Days 1, 3, 7, 11, 15, 21, and 28 to monitor thymopoiesis (n=3). Mean thymus weight (A), absolute number of CD4/CD8 DP thymocytes (B), and molecules of mTREC per milligram of thymus tissue (C) ± sem were determined at each harvest time. *, P ≤ 0.05, compared with saline-treated controls [ 37 ].


Is T Cell Negative Selection a Learning Algorithm?

Our immune system can destroy most cells in our body, an ability that needs to be tightly controlled. To prevent autoimmunity, the thymic medulla exposes developing T cells to normal "self" peptides and prevents any responders from entering the bloodstream. However, a substantial number of self-reactive T cells nevertheless reaches the periphery, implying that T cells do not encounter all self peptides during this negative selection process. It is unclear if T cells can still discriminate foreign peptides from self peptides they haven't encountered during negative selection. We use an "artificial immune system"-a machine learning model of the T cell repertoire-to investigate how negative selection could alter the recognition of self peptides that are absent from the thymus. Our model reveals a surprising new role for T cell cross-reactivity in this context: moderate T cell cross-reactivity should skew the post-selection repertoire towards peptides that differ systematically from self. Moreover, even some self-like foreign peptides can be distinguished provided that the peptides presented in the thymus are not too similar to each other. Thus, our model predicts that negative selection on a well-chosen subset of self peptides would generate a repertoire that tolerates even "unseen" self peptides better than foreign peptides. This effect would resemble a "generalization" process as it is found in learning systems. We discuss potential experimental approaches to test our theory.

Palavras-chave: T cell repertoires artificial immune system central tolerance learning by example negative selection self-nonself discrimination.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram não haver conflito de interesses. The funders had no role in the design of the study in the collection, analyses, or interpretation of data in the writing of the manuscript, or in the decision to publish the results.


Clinical significance

A dysfunctional thymus is often associated with autoimmune disorders e um immunocompromised Estado. There is quite an array of disorders associated with the thymus. These include, but are not limited to, hypoplastic and hyperplastic thymus, neoplasms of the thymus and syndromic anomalies associated with thymic dysfunction.

Thymoma

Thymic neoplasia includes carcinoid masses, lymphomas as well as germ cell tumors. However, they are not all referred to as thymomas. The term thymoma is reserved for thymic masses that are made up of thymic epithelial cells and their associated small thymocytes. This disorder is rarely seen in children, and most often present in patients older than 40 years old. There is no gender or racial redisposition noted to date.

The tumors are usually found in the anterosuperior mediastinum. However, it can also be included as a differential for an anterior neck mass as it has been observed in the neck, adjacent to the thyroid gland.

The majority of patients present with symptoms relating to a mass effect (i.e. compression of neighbouring structures resulting in complications) others are discovered incidentally during routine workup for myasthenia gravis. The association between thymomas and myasthenia gravis, as well as other autoimmune disorders (i.e. Graves’ disease, pernicious anaemia, pure red cell aplasia, dermatomyositis and polymyositis) is based on the concept that the thymomas contain a lot of immature thymocytes and the changes in the architecture interrupts normal education. It is also possible that there is disturbance of the thymus-blood barrier and self-antigen binding thymocytes can still escape into the medulla and eventually , the general circulation.

They can be classified into non-invasive thymoma, invasive thymoma, and thymic carcinoma. Half of the cases of thymomas are non-invasive and are composed of medullary type thymic epithelial cells, or mixed with both medullary and cortical thymic epithelial cells. o medullary type resembles the normal thymic medulla and therefore contains fewer thymocytes. As a result, they are less likely to become infiltrative (i.e. breaching the capsule). o invasive subtypes are locally invasive and are defined as thymomas that penetrate the capsule into surrounding structures. There can be a mixture of thymocytes, with atypical cells suggesting an aggressive tumour. The most aggressive form is fortunately the least common. o thymic carcinomas often metastasize to the lungs and are composed of lymphoepithelioma-like carcinoma. Histologically, they resemble nasopharyngeal carcinomas that is, they have indistinct boundaries and are arranged in sheets of cells.

Thymic hyperplasia

Another cause of an enlarged thymus is thymic hyperplasia. It is characterized by thymic follicular hyperplasia, i.e. the presence of B-lymphocytes in the thymus. Not only is this occasionally a feature of myasthenia gravis, but it can also be seen in chronic inflammatory conditions as well (including, but not limited to systemic lupus erythematosus, scleroderma and rheumatoid arthritis).

Hypoplasticity and DiGeorge syndrome

In addition to the causes of an increase in the size of the thymus, a prominent cause of a hypoplastic thymus can be observed in DiGeorge Syndrome. A microdeletion of sub-band 2, band 1, region 1 of the long arm of chromosome 22 (i.e. Chr 22q11.2) results in a constellation of symptoms including velocardiofacial defects, parathyroid dysfunction and underdevelopment of the thymus. Consequently, the patient experiences a spectrum of immunodeficiencies, as well as possible autoimmune complications.

o immunodeficiency arises because of defective T-lymphocyte maturation. This also results in poor B-cell maturation as T-helper cells also participate in B-cell growth. Uma série de autoimmune complications have been observed among patients with DiGeorge syndrome that were not seen in patients of similar ages without the chromosomal deletion. These disorders include autoimmune, haemolytic anaemia, idiopathic thrombocytopenic purpura and juvenile rheumatoid arthritis.

These patients often have an associated suppression of the AIRE gene. Consequentemente, negative selection in the medulla will be inadequate and the resulting T-cells will bind indiscriminately to self-antigens. While the majority of patients with DiGeorge syndrome developed from a spontaneous mutation, a small fraction of patients inherited the disease.

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Conclusão

Age-related thymic involution is a dynamic process that impacts overall T cell development and central T cell tolerance establishment throughout life. Immunosenscence and inflammaging describe two opposing arms of the aged immune system: immune insufficiency, with regard to infection, vaccination, and tumor surveillance, coupled with increased self-reactivity and chronic, systemic inflammation. The contributions of the aged thymus to the manifestations of immunosenscence and inflammaging have recently come to be appreciated. However, continued investigation into their synergy in the aged immune system is needed. Additionally, as we shift our focus towards improving quality of life with age, research into potential avenues for reversing the adverse effects of age-related thymic involution on the aged T cell immune system is of paramount importance. Moreover, there are numerous areas still to explore in this field with far-reaching applications.


Conclusão

T cell immunity is critical for not only coordinating the adaptive response against pathogens but also for mounting a response against malignancies. However, although the importance of the thymus for generation of an effective TCR repertoire is unquestionable, and there is a clear clinical need for boosting thymic function after immune depleting therapies such as the conditioning required for hematopoietic stem cell transplant (HCT) the importance of postnatal thymic function for clinical outcomes in a broader cohort of cancer patients is only beginning to be appreciated. In particular, wider use of new technologies such as single cell sequencing in particular will allow true evaluation of the breadth of the TCR repertoire and how this relates to pathophysiology of disease and therapeutics. Finally, new strategies are under development to enhance posttransplant T cell recovery and several of those are now in clinical trial, such as IL-7, KGF, IL-22, and SSI.


Does atrophy of the thymus not effect T-cell selection and tolerance? - Biologia

Título: Chagasic thymicȊtrophyȍoes not�t negative selectionȋut results in theȎxport of€tivated𠳔+CD8+ T⃎lls in severeȏorms of humanȍisease
Autor(es): Morrot,Ȋlexandre
Granado,Ȏugênia Terra
Pérez,Ȋna Rosa
Barbosa, Suse⃚yse Silva
Milićević, Novica M.
Oliveira,ȍésioȊurélio⃺rias⃞
Berbert, Luiz Ricardo
Meis, Juliana⃞
Takiya,Ȍhristina Maeda
Beloscar, Juan
Wang, Xiaoping
Kont, Vivian
Peterson, Pärt
Bottasso, Oscar
Savino, Wilson
Afiliação: Universidade�ralȍo Rio⃞ Janeiro. Instituto⃞ Microbiologia.⃞partamento⃞ Imunologia. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil /ȏundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
Fundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
National University of Rosario. School of Medical Sciences. Institute of Immunology. Rosario,Ȋrgentina.
Fundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil / Instituto Nacional⃞Ȍâncer.⃞partamento⃞ PesquisaȌlínica. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
University of₾ograd.𠾬ulty of Medicine. Institute of HistologyȊndȎmbryology.₾ograd, Servia.
Fundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
Fundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
Fundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
Universidade�ralȍo Rio⃞ Janeiro. Instituto⃞Ȍiênciasȋiomédicas. Instituto Nacional⃞ȌiênciaȎ Tecnologia⃞ȏármacosȎ Medicamentos. Laboratório⃞ȊvaliaçãoȎ Síntese⃞ Substânciasȋioativas. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil / Universidade�ralȍo Rio⃞ Janeiro. Instituto⃞Ȍiênciasȋiomédicas. Laboratório⃞ Patologia⃎lular. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
National University of Rosario. School of Medical Sciences. Institute of Immunology. Rosario,Ȋrgentina.
University of Tartu. Institute of GeneralȊnd Molecular Pathology. Molecular Pathology. Tartu,Ȏstonia.
University of Tartu. Institute of GeneralȊnd Molecular Pathology. Molecular Pathology. Tartu,Ȏstonia.
University of Tartu. Institute of GeneralȊnd Molecular Pathology. Molecular Pathology. Tartu,Ȏstonia.
National University of Rosario. School of Medical Sciences. Institute of Immunology. Rosario,Ȋrgentina.
Fundação OswaldoȌruz. Instituto OswaldoȌruz. Laboratório⃞ Pesquisa sobre o Timo. Rio⃞ Janeiro, RJ,ȋrasil.
Resumo em inglês: Extratímico & # x20CD4 + CD8 + & # x20 duplo positivo & # x20 (DP) & # x20T & # x20cells & # x20are & # x20 aumentado & # x20in & # x20algumas & # x20pathophysiological & # x20conditions, & # x20T & # x20cells & # x20are & # x20increased & # x20in & # x20some & # x20pathophysiological & # x20conditions, & # x20T & # x20cells & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20in & # x20inious & # x20cditions. x20model & # x20of & # x20Chagas & # x20disease, & # x20it & # x20has & # x20been & # x20shown & # x20that & # x20the & # x20protozoan & # x20parasite & # x20Experimentepanosoma & # x20been & # x20shown & # x20shown & # x20that & # x20the & # x20protozoan & # x20parasite & # x20Experimentepanosoma & # x20been & # x20shown & # x20that & # x20that & # x20the & # x20protozoan & # x20parasite & # x20Experimentepanosoma & # x20been & # x20cruzi & # xtarus # x20 & # x20is & # x20is & # x20eruzi & # x20is & # x20is & # x20cruzi & # x20is x20o & # x20tímico & # x20microambiente & # x20and & # x20o & # x20lymphoid & # x20compartment. & # x20In & # x20the & # x20acute & # x20phase, & # x20this & # x20results & # x20in & # x20rrelator & # x20a & # x20atrophy & # x20a & # x20atrophy & # x20a & # x20atrophy & # x20a & # x20atrophy & # x20a & # x20a & # x20atrophy & # x20a & # x20atrophy & # x20a & # x20atrophy & # x20a & # x20atrophy & # x20atrophy & # x20atrophy & # x20a & # x20atrophy & # x20atrophy & # x20 x20of & # x20DP & # x20cells & # x20into & # x20the & # x20periphery. & # x20Para & # x20date, & # x20the & # x20effect & # x20of & # x20the & # x20changes & # x20promoted & # x20by & # xthotolerance # x20 & # x20 & # center & # x20 & # x20 & # x20 & # center & # x20 center & # x20e & # x20 & # center & # center & # center & # x20; x20 permaneceu & # x20elusivo. & # x20Aqui & # x20we & # x20mostrar & # x20que & # x20o & # x20intrathymi c & # x20key & # x20elements & # x20that & # x20are & # x20necessary & # x20to & # x20promote & # x20the & # x20negative & # x20selection & # x20of & # x20thymocytes & # x20undergoing & # x20maturation & # x20during & # x20the & # x20thymopoiesis & # x20remains & # x20functional & # x20during & # x20the & # x20acute & # x20chagasic & # x20thymic & # x20atrophy. & # x20Intrathymic & # x20expression & # x20of & # x20the & # x20autoimmune & # x20regulator & # x20factor & # x20factor & # x20 (Aire) & # x20and & # x20tissue-restrito & # x20antigen & # x20 (TRA) & # x20genes & # x20genes & # x20genes & # x20genes & adit. & # x20 the & # x20expression & # x20of & # x20the & # x20proapoptotic & # x20Bim & # x20protein & # x20in & # x20thymocytes & # x20was & # x20not & # x20changed, & # x20revealing & # x20ymecthat & # x20ymocytes & # x20 -that & # x20-thymocytes & # x20fection & # x20fection & # x20 -tassite & # x20 -thase & # x20 -thasita & # x20 -thasita & # x20 -assite & # x20 -asite & # x20 -tassite & # x20 -thas x20on & # x20these & # x20marker & # x20genes & # x20necessary & # x20to & # x20promote & # x20clonal & # x20deletion & # x20of & # x20T & # x20cells. & # x20In & # x20a & # x20chumintor & # x20egggg & #-x20ecoval & # x20ecoval & # x20covalroval & # x20-cellroval & # x20cells & # x20-células x20 (TCR) & # x20transgenic & # x20system, & # x20the & # x20administratio n & # x20of & # x20OVA & # x20peptídeo & # x20into & # x20infected & # x20apoptose & # x20with & # x20thymic & # x20atrophy & # x20promoted & # x20OVA-specific & # x20thymocyte & # x20apoptose & # x20with & # x20thymic & # x20atrophy & # x20promoted & # x20OVA-specific & # x20thymocyte & # x20apoptosis & # x20furative & # x20furative & # x20furative & # x20furante & # x20furative & # x20furative & # x20furative & # x20furative & # x20furante & # x20furter & # x20furante & # x20furante & # x20furta & # x20furter & processamento & # x20Ainda, & # x20 embora & # x20o & # x20intratímico & # x20 pontos de verificação & # x20necessário & # x20para & # x20thímico & # x20negativo & # seleção x20 & # x20are & # x20 & # x20in & # x20a & # x20ha & # x20acute & # x20pease & # x20acute & # x20fase & # x20acute & # x20acute & # x20pease & # x20acute & # x20fase & # x20acute & # x20acute & # x20pease & # x20acute & # x20acute & # x20pease & # x20acute & # x20pease & # x20acute & # x20 x20 the & # x20DP & # x20cells & # x20released & # x20into & # x20the & # x20periphery & # x20acquire & # x20an & # x20an & # x20activated & # x20phenotype & # x20similar & # x20to & # x20what & # x20is & # x20is & # x20is & # x20e & # x20descrito & # x20 -células & # x20e & # x20 -descrito & # x20 -deletor & # x20-vetor & # x20 -descrito & # x20-contator & # x20 -similar & # x20 -descrito & #x20 & # x20Mais & # x20interessantemente, & # x20we & # x20também & # x20demonstrar & # x20que & # x20aumentou & # x20percentagens & # x20of & # x20peripheral & # x20blood & # x20subset & # x20of & # x20aumentou & # x20porcentagens & # x20porcentagens & # x20of & # x20peripheral & # x20blood & # x20subset & # x20of & # x20ansão & # x20LA & # x20LAcells & # x20LAcells & # x20LAcells & # x20LAcells & # x20LAact & # x20LAcells & # x20LAcells & # x20LAact & # x20 x20associar d & # x20with & # x20severe & # x20cardiac & # x20forms & # x20of & # x20human & # x20chronic & # x20Chagas & # x20disease. & # x20Estes & # x20cells & # x20pode & # x20contribute & # x20to & # x20athis & # x20athis & # x20athis & # x20athis & # x20athis & # x20athis & # x20athis & # x20athisease & # x20ath.
Palavras-chave em inglês e ecircs: Chagas & # x20Disease
Chagásico & # x20Tímico & # x20Atrofia
CD4 + CD8 + & # x20T & # x20Cells
Grave & # x20Forms
Doença & # x20 humana
Palavras-chave: Doença & # x20de & # x20Chagas
Atrofia & # x20Tímica & # x20Chagásica
Células & # x20CD4 & # x20 + & # x20CD8 & # x20 + & # x20T
Humanos
Data do documento: 2011
Editor: Public & # x20Library & # x20of & # x20Science
Referência e ecircência: MORROT, & # x20Alexandre & # x20et & # x20al. & # X20Chagasic & # x20Thymic & # x20Atrophy & # x20Does & # x20Not & # x20Affect & # x20Negative & # x20Selection & # x20but & # x20Results & # x20in & # x20the & # x20Export & # x20of & # x20Activated & # x20CD4 + CD8 + & # x20T & # x20Cells & # x20in & # x20Severe & # x20Forms & # x20of & # x20Human & # x20Disease. & # x20PLoS & # x20Negl & # x20Trop & # x20Dis., & # x20v.5, & # x20n.8, & # x20e1268, & # x2013Apug, & # x2013Pug, & # x2013Apug, & # x2013Apug. # x202011.
DOI: 10.1371 & # x2Fjournal.pntd.0001268
ISSN: 1935-2727
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