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As bactérias são incapazes de produzir citocinas como as interleucinas?


Pelo que entendi, as bactérias não podem produzir citocinas como as interleucinas. No entanto, não li uma explicação de por que eles não podem. Talvez tenha a ver com uma limitação evolutiva. No entanto, se for esse o caso, por que as bactérias seriam incapazes de adquirir novas funções, como a produção de citocinas durante sua evolução, especialmente as bactérias intracelulares que residem nas células do sistema imunológico? Se as bactérias não foram capazes de adquirir essa função, talvez isso tenha a ver com uma restrição biológica (tamanho das proteínas, composição de aminoácidos, maquinário ou capacidade bioenergética). Se alguém souber o motivo exato ou tiver uma explicação adequada, eu realmente gostaria de lê-la. Obrigado.


Parece especialmente pertinente apontar desde o início que muitas citocinas são antiinflamatórias / imunossupressoras. O sistema imunológico evoluiu para remover patógenos do corpo e, normalmente, essas citocinas atuam para desativar a resposta imunológica, uma vez que a infecção foi eliminada. Não deve ser surpreendente que os patógenos tenham co-evoluído defesas para o sistema imunológico, incluindo interferência com redes de citocinas e até mesmo a produção de homólogos de citocinas antiinflamatórias, aparentemente para subverter a resposta imunológica. Abaixo estão apenas alguns exemplos disso.


Vírus

Kotenko SV, SAccani S, Izotova LS, Mirochnitchenko OV, Pestka S. 2000. O citomegalovírus humano abriga seu próprio único homólogo de IL-10 (cmvIL-10). Proc Natl Acad Sci USA 97 (4): 1695-1700.

Muitos vírus exploram a estratégia de usar homólogos de citocinas celulares ou receptores de citocinas para proteger as células infectadas por vírus das defesas imunológicas e aumentar a sobrevivência do vírus no hospedeiro. A presença de homólogos de proteínas celulares codificados por vírus pode ser um indicador da importância desses componentes celulares nos mecanismos imunológicos de combate a esse vírus. na Vivo. Vários vírus herpes abrigam homólogos de IL-10. A IL-10 codificada pelo vírus Epstein-Barr (EBV) (ebvIL-10), o primeiro homólogo viral da IL-10 identificado, compartilha muitas, mas não todas as atividades biológicas da IL-10 celular e pode desempenhar um papel importante no interação vírus-hospedeiro. Além do EBV, outro vírus, o Orf poxvirus (OV), que pode infectar humanos, tem seu próprio homólogo de IL-10, ovIL-10.

A IL-10 tem várias atividades imunossupressoras que seriam favoráveis ​​ao CMV, como a regulação negativa da expressão do MHC de classes I e II, inibição da produção de citocinas inflamatórias e interferência na apresentação do antígeno. A infecção murina por CMV induz a expressão precoce transitória de IL-10, que desempenha um papel essencial na regulação negativa do MHC de classe II. A infecção por EBV causa expressão não apenas de ebvIL-10, mas também de IL-10 humana. Demonstramos aqui que o CMV humano codifica seu próprio homólogo funcional de IL-10, que é expresso por células infectadas por CMV. Assim, parece provável que os vírus do herpes adquiram muitas vantagens ao usar atividades biológicas específicas de IL-10, tanto de IL-10s codificadas por vírus quanto do hospedeiro.


Parasitas

Ouaissi A. 2007. Células regulatórias e citocinas imunossupressoras: fatores derivados de parasitas induzem polarização imunológica. J Biomed Biotechnol 2007 (4): 94971.

Outro aspecto intrigante na relação do parasita é o fato de que os parasitas podem liberar fatores que mimetizam as citocinas do hospedeiro. Por exemplo, (1) frações de líquido hidático mimetizaram IL-1, IL-2 e IL-6; (2) um homólogo de IFN-γ que se liga ao receptor de IFN-γ e mudança induzida em células linfóides foi identi fi cado em um nematóide intestinal; (3) dois homólogos do fator inibidor da migração de macrófagos humanos (MIF) foram caracterizados no nematóide parasita humano Brugia malayi e denominado Bm-MIF-1 e Bm-MIF-2, ambos com propriedades funcionais semelhantes ao MIF humano homólogo; (4) Toxoplasma gondii libera ciclofilina-18 (C-18) que sinaliza através do receptor de quimiocina CCR5 levando à síntese de IL-12 pelas células dendríticas e uma forte resposta protetora; (5) a tênia Hymenolepis diminuta demonstrou expressar um péptido semelhante a IL-12, sendo uma das hipóteses sugeridas que o péptido poderia actuar como um antagonista competitivo para o receptor de IL-12, contribuindo assim para a imunossupressão geral.


Bactérias

Não encontrei esses exemplos explícitos de bactérias produtoras de homólogos de citocinas. No entanto, sua capacidade de produzir proteínas de sinalização parácrina, imunomoduladoras, que é essencialmente a definição de uma citocina, é bem conhecida. As análises a seguir são bastante extensas e fornecem vários exemplos:

Wilson M, Seymour R, Henderson B. 1998. Bacterial Perturbation of Cytokine Networks. Infect Immun 66 (6): 2401-2409.

Nos últimos anos, tornou-se aparente que as bactérias produzem muitas moléculas que têm efeitos profundos sobre a capacidade dos leucócitos e células de tecido de produzir redes de citocinas selecionadas. Assim, a atenção terá que mudar da visão atual da célula hospedeira como o único fator de controle na biologia das citocinas, uma vez que a bactéria tenha estimulado esta célula, para aquela em que a bactéria, modificando suas moléculas exportadas ou estruturais ou por interação direta com a célula, pode modificar diretamente as redes de citocinas.

Henderson B, Poole S, Wilson M. 1996. Interações microbianas / hospedeiro na saúde e na doença: quem controla a rede de citocinas? Immunopharmacology 35 (1): 1-21.

Recentes nocautes transgênicos de citocinas demonstram que a resposta benigna normal à microflora intestinal comensal se torna um estado inflamatório letal na ausência das citocinas interleucina 2 ou interleucina 10 ... Propomos que a capacidade do organismo multicelular de viver harmoniosamente com sua microflora comensal deve depender de sinalização mútua envolvendo citocinas eucarióticas e moléculas semelhantes a citocinas procarióticas. Tal sinalização interativa configura redes de citocinas não inflamatórias em tecidos que formam o pano de fundo sobre o qual as respostas a microrganismos infecciosos devem ser construídas e relacionadas ... Agora está claro que as bactérias contêm e produzem um grande número de moléculas diversas que podem induzir seletivamente a síntese de citocinas pró-inflamatórias e imunomoduladoras / antiinflamatórias.

Finalmente, os mecanismos pelos quais as bactérias podem coevoluir tais moléculas semelhantes às citocinas são discutidos nesta revisão:

Stebbins CE, Galan JE. 2001. Structural mimicry in bacterial virulence. Nature 412 (6848): 701-705.

Estudos recentes começaram a revelar que muitos patógenos bacterianos imitam a função das proteínas do hospedeiro para manipular a fisiologia do hospedeiro e as funções celulares para o benefício do micróbio. Isso está em contraste com as estratégias usadas por alguns patógenos que envolvem produtos microbianos com atividades sem contrapartes claras nas células eucarióticas. Aqui, consideramos o trabalho estrutural recente que fornece insights exclusivos sobre os mecanismos de mimetismo do hospedeiro por fatores de virulência bacteriana. Em alguns casos, esses fatores são homólogos de proteínas do hospedeiro que foram incorporadas ao genoma do patógeno e subvertidas para seu benefício. Em outros, a evolução convergente produziu novos efetores que não têm nenhuma relação óbvia com os fatores do hospedeiro. No entanto, embora oculta no nível da sequência, a determinação das estruturas cristalinas de vários fatores bacterianos e complexos bactéria-proteína do hospedeiro revelou a presença de mimetismo no nível molecular.


As bactérias não produzem citocinas naturalmente (embora algumas possam ser "úteis" para a supressão imunológica, as bactérias não podem usar genes / DNA humanos, que têm íntrons, e a chance de produzir aleatoriamente um gene que produza a proteína correta seria astronomicamente baixo).

No entanto, as bactérias PODEM produzir citocinas, se forem projetadas para isso: aqui está uma empresa que vende várias citocinas, muitas das quais produzem em E. coli. Para fazer esse trabalho, a empresa teve que remover todos os íntrons dos genes produtores de citocinas e adicionar um promotor bacteriano ao gene.

A única coisa necessária para o funcionamento de algumas moléculas humanas (por exemplo, anticorpos) que as bactérias não podem produzir (pelo menos com a tecnologia atual) são as glicosilações de proteínas. Eu verifiquei rapidamente e não parece que as citocinas são glicosiladas (pelo menos em princípio, muito provavelmente há algumas exceções).


Citocina

5–20 kDa) importante na sinalização celular. As citocinas são peptídeos e não podem cruzar a bicamada lipídica das células para entrar no citoplasma. Foi demonstrado que as citocinas estão envolvidas na sinalização autócrina, parácrina e endócrina como agentes imunomoduladores. Sua distinção definitiva dos hormônios ainda faz parte das pesquisas em andamento.

As citocinas incluem quimiocinas, interferons, interleucinas, linfocinas e fatores de necrose tumoral, mas geralmente não hormônios ou fatores de crescimento (apesar de alguma sobreposição na terminologia). As citocinas são produzidas por uma ampla gama de células, incluindo células imunes como macrófagos, linfócitos B, linfócitos T e mastócitos, bem como células endoteliais, fibroblastos e várias células do estroma, uma determinada citocina pode ser produzida por mais de um tipo de célula . [1] [2] Eles atuam através de receptores de superfície celular e são especialmente importantes no sistema imunológico que as citocinas modulam o equilíbrio entre as respostas imunológicas humorais e celulares e regulam a maturação, o crescimento e a capacidade de resposta de determinadas populações de células. Algumas citocinas aumentam ou inibem a ação de outras citocinas de maneiras complexas. Eles são diferentes dos hormônios, que também são moléculas importantes de sinalização celular. Os hormônios circulam em concentrações mais altas e tendem a ser produzidos por tipos específicos de células. As citocinas são importantes na saúde e na doença, especificamente nas respostas imunológicas do hospedeiro à infecção, inflamação, trauma, sepse, câncer e reprodução.

A palavra vem do grego: cito, do grego κύτος quitos 'cavidade, célula' + kines, do grego κίνησις Kinēsis 'movimento'.


CITOCINAS

Estas são pequenas moléculas de proteínas sinalizadoras de células secretadas por numerosas células e são uma categoria de moléculas sinalizadoras amplamente utilizadas na comunicação intercelular.

As citocinas podem ser classificadas como proteínas, peptídeos ou glicoproteínas. O termo & ldquocitocina & rdquo engloba uma grande e diversa família de reguladores produzidos em todo o corpo por células de diversas origens embriológicas. O termo também tem sido usado para se referir a agentes imunomoduladores, como interleucinas e interferons.

Os bioquímicos discordam sobre quais moléculas deveriam ser chamadas de citocinas e quais hormônios. À medida que aprendemos mais sobre cada um, as distinções anatômicas e estruturais entre os dois estão desaparecendo. Hormônios proteicos clássicos circulam em concentrações nanomolares (10 -9) que geralmente variam em menos de uma ordem de magnitude. Em contraste, algumas citocinas (como a IL-6) circulam em concentrações picomolares (10-12) que podem aumentar até 1.000 vezes durante o trauma ou infecção.

A ampla distribuição de fontes celulares de citocinas pode ser uma característica que as diferencia dos hormônios. Praticamente todas as células nucleadas, mas especialmente células endo / epiteliais e macrófagos residentes (muitos perto da interface com o ambiente externo), são potentes produtores de IL-1, IL-6 e TNF-alfa. Em contraste, os hormônios clássicos, como a insulina, são secretados por glândulas discretas (por exemplo, o pâncreas).

A partir de 2008, a terminologia atual se refere às citocinas como agentes imunomoduladores.


Múltipla escolha

Qual das alternativas a seguir servem como sinais químicos entre as células e estimulam uma ampla gama de defesas inespecíficas?

A. citocinas
B. peptídeos antimicrobianos
C. proteínas do complemento
D. anticorpos

Bacteriocinas e defensinas são tipos de qual das seguintes?

A. leucotrienos
B. citocinas
C. mediadores desencadeadores de inflamação
D. peptídeos antimicrobianos

Qual dos seguintes mediadores químicos é secretado na superfície da pele?

A. cerumen
B. sebo
C. ácido gástrico
D. prostaglandina

Identifique a via de ativação do complemento que é desencadeada pela ligação de uma proteína de fase aguda a um patógeno.

A. clássico
B. suplente
C. lectina
D. catelicidina

Histamina, leucotrienos, prostaglandinas e bradicinina são exemplos de qual dos seguintes?

A. mediadores químicos encontrados principalmente no sistema digestivo
B. mediadores químicos que promovem a inflamação
C. peptídeos antimicrobianos encontrados na pele
D. proteínas do complemento que formam MACs


Interferon tipo II

O interferon tipo II é composto por uma única citocina conhecida como IFN-y. Esta citocina é amplamente produzida por células T THI, células assassinas naturais ativadas, bem como células T CD8 +.

Ao contrário das citocinas dos interferons Tipo I, o gene responsável pela codificação da citocina Tipo II está localizado no cromossomo 12 em seres humanos.

Além disso, o IFN-y mostrou ser diferente dos outros interferons por não produzir um efeito antiviral potente. Em vez disso, serve principalmente para ativar as células efetoras.

Embora seja produzido por células T em imunidade adaptativa (após um aumento no antígeno), o IFN-y é produzido por células assassinas naturais no sistema imunológico inato e atua como um mediador. No sistema imune adaptativo, o aumento da produção de IFN-y é promovido por IL-12 e IL-18.

Por outro lado, IL-4 e IL-10 correspondem aos reguladores negativos envolvidos em sua produção. Além das células T, as células B e as células apresentadoras de antígenos profissionais também demonstraram desempenhar um papel na produção de IFN-y.

Como as citocinas dos interferons do tipo I, o IFN-y também contribui para a resposta celular às infecções virais. Por exemplo, ao ativar e causar a indução de MHC (complexo principal de histocompatibilidade), o IFN-y demonstrou desempenhar um papel no controle de longo prazo de infecções virais em células. No processo, ele também coordena a transição da imunidade inata para a adaptativa.

Algumas das outras funções do IFN-y incluem:

· Ativação de macrófagos - Ao promover a ativação de macrófagos, o IFN-y contribui para as atividades fagocíticas e pinocíticas dessas células e, portanto, contribui para a destruição microbiana.

· Inibição do crescimento celular - No corpo, IFN-y também demonstrou inibir o crescimento celular e, portanto, promover a apoptose.


Papel do osteoclasto no câncer

Alanna Claire Green,. Michelle Anne Lawson, em Encyclopedia of Bone Biology, 2020

Interleucinas

IL-1β é conhecido por ser secretado por células metastáticas BC e aumenta a migração de células tumorais e propriedades invasivas, promovendo a liberação de vários fatores. Jin et al. relataram que os níveis de IL-1β são maiores no carcinoma de mama invasivo em comparação com tumores não invasivos (Jin et al., 1997) e a expressão de IL-1β em células tumorais primárias se correlaciona positivamente com doença metastática óssea na recidiva (Tulotta et al. 2019) . IL-1β demonstrou desempenhar um papel fundamental na invasão celular intensificada por radiação de células BC, elevando os níveis de MMP-9, COX-2 e PGE2 (Paquette et al., 2013). O tratamento de células Hs578T e MDA-MB231 BC com IL-1β elevou significativamente os níveis de IL-8 e MMP-3, aumentando a migração e invasão celular, o que poderia ser reduzido pela inibição da expressão de IL-8 e MMP-3 (Han et al., 2014). Mais importante ainda, IL-1β e seu receptor IL-1R1 são conhecidos por serem regulados positivamente em células BC que metastatizam para o osso em comparação com células não metastáticas (Holen et al., 2016), mas bloqueando IL-1β (anakinra ou canakinumab) ou o IL-1R1 pode reduzir a metástase óssea (Holen et al., 2016, Tulotta et al., 2019). A reabsorção óssea reduzida é observada em modelos de camundongos nocaute de IL-1β ou IL-1R1, portanto, o bloqueio da sinalização de IL-1β / IL-1R1 com drogas como anakinra pode levar à inibição de OC e potencialmente reduzir a doença óssea osteolítica em BC (Holen et al ., 2016).

A IL-6 é secretada por células de BC (Morgan et al., 2004, Tumber et al., 2001) e níveis elevados estão associados a um mau prognóstico em pacientes com BC (Yokoe et al., 2000). IL-6 promove a formação de OCs e o bloqueio de suas ações in vivo com um mAb anti-IL-6R humano demonstrou reduzir a doença óssea induzida por câncer ao diminuir a expressão de fosfo-STAT3, VEGF e RANK em MDA-MB Células -231 (Wakabayashi et al., 2018).

A IL-11 é secretada por células BC e um anticorpo neutralizante para IL-11 ou seu receptor (IL-11R) evitou completamente a formação de OC in vitro em co-culturas de células do baço OB (Morgan et al., 2004). A atividade osteoclastogênica da IL-11 mostrou ser mediada pelo aumento da produção de OB de PGE2 pela regulação negativa de GM-CSF, levando à formação de OC subsequente e reabsorção óssea (Morgan et al., 2004).


As interleucinas (IL), uma classe de citocinas que medeiam a comunicação entre as células, desempenham um papel importante na regulação do crescimento, diferenciação e ativação celular. Eles são particularmente importantes para estimular respostas imunológicas e participar de uma variedade de reações fisiológicas e patológicas. A primeira interleucina foi identificada na década de 1970, produzida principalmente por leucócitos para atuar principalmente em outros leucócitos. E por esta razão, eles são chamados de interleucinas, embora agora se saiba que as interleucinas também são produzidas e interagem com uma série de células envolvidas na imunidade e em muitas outras funções fisiológicas. O papel das interleucinas no corpo é muito maior do que foi inicialmente compreendido, pelo menos 41 tipos de interleucinas, designadas numericamente de IL-1 a IL-38, foram identificados em 2019. As atividades de promoção do crescimento, inibição do crescimento ou imunomoduladoras fazem as interleucinas são um importante método terapêutico adjuvante em doenças malignas como câncer e distúrbios imunológicos.

Tabela 1. Lista de interleucinas e suas funções

NomeCélulas alvoFunção
IL-1Células T auxiliaresCoestimulação
Células BMaturação e proliferação
Células NKativação
macrófagos, endotélio, outrosInflamação, pequenas quantidades induzem reação de fase aguda, grandes quantidades induzem febre
IL-2células T ativadas e células B, células NK, macrófagos, oligodendrócitosEstimula o crescimento e a diferenciação da resposta das células T. Pode ser usado na imunoterapia para tratar o câncer ou suprimido para pacientes transplantados e aumentar a contagem de CD4 em pacientes HIV positivos.
IL-3células-tronco hematopoéticasDiferenciação e proliferação de células progenitoras mieloides para, e. eritrócitos, granulócitos
mastócitosCrescimento e liberação de histamina
IL-4células B ativadasProliferação e diferenciação, síntese de IgG1 e IgE. Papel importante na resposta alérgica (IgE)
Células TProliferação
endotélioAumenta a expressão da molécula de adesão de células vasculares (VCAM-1) promovendo a adesão de linfócitos.
IL-5eosinófilosProdução
Células BDiferenciação, produção de IgA
IL-6células B ativadasDiferenciação em células plasmáticas
células plasmáticasSecreção de anticorpos
células-tronco hematopoéticasDiferenciação
Células T, outrasInduz reação de fase aguda, hematopoiese, diferenciação, inflamação
IL-7célula pré / pró-B, célula pré / pró-T, células NKA diferenciação e proliferação de células progenitoras linfoides, envolvidas na sobrevivência, desenvolvimento e homeostase das células B, T e NK, aumentam as citocinas pró-inflamatórias
IL-8neutrófilos, basófilos, linfócitosQuimiotaxia de neutrófilos
IL-9Células T, células BPotencia IgM, IgG, IgE, estimula os mastócitos
IL-10macrófagosProdução de citocina
Células BAtivação
Células Th1Inibe a produção de citocinas Th1 (IFN-γ, TNF-β, IL-2)
Células Th2Estimulação
IL-11estroma de medula ósseaProdução de proteína de fase aguda, formação de osteoclastos
IL-12células T ativadas,Diferenciação em células T citotóxicas com IL-2, aumenta IFN-γ, TNF-α, reduz IL-10
Células NKAumenta IFN-γ, TNF-α
IL-13Células TH2, células B, macrófagosEstimula o crescimento e a diferenciação de células B (IgE), inibe as células TH1 e a produção de citocinas inflamatórias de macrófagos
IL-14células B ativadasControla o crescimento e proliferação de células B, inibe a secreção de Ig
IL-15Células T, células B ativadasInduz a produção de células natural killer
IL-16Células T CD4 + (células Th)Quimioatraente CD4 +
IL-17epitélio, endotélio, outroOsteoclastogênese, angiogênese, aumenta as citocinas inflamatórias
IL-18Células Th1, células NKInduz a produção de IFNγ, aumenta a atividade das células NK
IL-19 Atenua lesão isquêmica aguda
IL-20 Regula a proliferação e diferenciação de queratinócitos
IL-21Todos os linfócitos, células dendríticasCoestimula a ativação e proliferação de células T CD8 +, aumenta a citotoxicidade NK, aumenta a proliferação de células B conduzida por CD40, diferenciação e troca de isotipo, promove a diferenciação de células Th17
IL-22 Produção de defensinas a partir de células epiteliais. Ativa STAT1 e STAT3 e aumenta a produção de proteínas de fase aguda e haptoglobina em linhas celulares de hepatoma
IL-23 A manutenção de células produtoras de IL-17 aumenta a angiogênese, mas reduz a infiltração de células T CD8
IL-24 Desempenha papéis importantes na supressão de tumor, cicatrização de feridas e psoríase, influenciando a sobrevivência celular e a expressão de citocinas inflamatórias.
IL-25 Induz a produção de IL-4, IL-5 e IL-13, que estimulam a expansão de eosinófilos
IL-26 Aumenta a secreção de IL-10 e IL-8 e a expressão da superfície celular de CD54 em células epiteliais
IL-27 Regula a atividade de linfócitos B e linfócitos T
IL-28 Desempenha um papel na defesa imunológica contra vírus
IL-29 Desempenha um papel nas defesas do hospedeiro contra micróbios
IL-30 Forma uma cadeia de IL-27
IL-31 Pode desempenhar um papel na inflamação da pele
IL-32 Induz monócitos e macrófagos a secretar TNF-α, IL-8 e CXCL2
IL-33 Induz células T auxiliares para produzir citocina tipo 2
IL-35 Supressão da ativação de células T helper
IL-36 Regula as respostas das células DC e T
IL-37 Diversas atividades integralmente relacionadas às respostas imunes inatas e inflamação
IL-38 Desempenha um papel na inflamação crônica

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Técnicas usadas em proteína farmacêutica recombinante

Lista de cepas para produção de proteína farmacêutica recombinante


Hematologia e doenças relacionadas ao sistema imunológico

Edward Javinsky, em The Cat, 2012

Interleucinas

As interleucinas são citocinas produzidas por células dendríticas ativadas por antígeno, linfócitos e macrófagos (ver Figura 25-19). Como todas as citocinas, elas agem ligando-se a receptores específicos na célula efetora. Na saúde, menos de 15% das células do sistema imunológico têm receptores de interleucina na superfície. Isso protege contra uma resposta imunológica excessivamente zelosa. 48 Infecções bacterianas e virais estimulam Th1 células para produzir interleucinas, como IL-2, interferon (INF) -gama e fator de necrose tumoral alfa que são responsáveis ​​por aumentar a imunidade mediada por células. Essas interleucinas ativam células assassinas naturais (NK), linfócitos citotóxicos e macrófagos. IL-12 é secretada por macrófagos ativados com subsequente ativação e recrutamento de novos Th1 células, agindo assim como um loop de feedback positivo para amplificar a resposta imune mediada por células. A IL-12 também é um potente estimulador de células NK e linfócitos citotóxicos. Parasitas extracelulares grandes ativam Th2 células para secretar interleucinas que resultam no aumento do braço humoral do sistema imunológico. 48 Seguem-se aumentos de linfócitos B, eosinófilos e mastócitos. Th2 células também liberam as interleucinas antiinflamatórias, IL-4 e IL-10. Esses inibidores potentes da secreção de INF-gama por Th1 as células atuam para reduzir a atividade imunológica mediada por células. Essas duas interleucinas também estimulam a ativação de linfócitos B e mastócitos. 48 Claro, nunca há estimulação ou inibição de apenas Th1 ou Th2 células um equilíbrio deve ser mantido, ou a doença seguirá.

IL-2, parte da imunidade mediada por células, pode ser útil no tratamento de malignidade. Por exemplo, a IL-2 ativa os efeitos tumoricidas das células alveolares pulmonares. 48 Animais com imunidade mediada por células deprimida podem apresentar distúrbios na produção de IL-2. Cães com demodicose generalizada têm expressão diminuída de IL-2 e número reduzido de linfócitos com receptores de IL-2. A produção de IL-2 por linfócitos felinos infectados com retrovírus é diminuída. IL-8 é um ativador de neutrófilos potente e pode ser útil em distúrbios caracterizados por disfunção de neutrófilos. Os antagonistas da IL-8 podem ter um papel no combate à asma. A IL-12 é um potente inibidor da angiogênese tumoral e possui potentes efeitos antitumorais que podem ser usados ​​para tratar neoplasias. A IL-12 também pode ter um papel no desenvolvimento de doenças autoimunes.


Qual é a resposta imunológica TH1

A resposta imune TH1 é a resposta imune gerada pelas células TH1 contra parasitas intracelulares como bactérias e vírus. Geralmente, a citocina de polarização IL-12 é responsável por desencadear a resposta imune TH1 ao ativar as células TH1. Além disso, as células TH1 ativadas secretam citocinas, como interferon-gama (IFN-γ) e interleucina-2 (IL-2). A resposta imune TH1 é uma resposta pró-inflamatória que leva à imunidade mediada por células. Portanto, ele ativa macrófagos, bem como células T CD8, células B de IgG e células T CD4 IFN-γ.

Figura 01: Célula T Helper

Aqui, os macrófagos ativados fagocitam e digerem bactérias e protozoários intracelulares. Além disso, IFN-γ ativa iNOS para produzir radicais livres NOx para matar diretamente bactérias intracelulares e protozoários. No entanto, a superativação da resposta imune TH1 pode reconhecer autoantígenos, causando hipersensibilidade do tipo retardado Tipo 4, uma categoria de autoimunidade.


4. Mecanismos subjacentes à dor patológica mediada por citocinas

Há evidências de que citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1 & # x003b2, TNF - & # x003b1) [6, 47, 48] e quimiocinas (por exemplo, MCP-1) [25, 28, 49] podem modular diretamente os neurônios atividade em várias classes de neurônios no sistema nervoso periférico e central. No sistema nervoso periférico, a atividade espontânea anormal pode ser evocada de neurônios nociceptivos por aplicação tópica de TNF - & # x003b1 aos axônios periféricos na Vivo [48], ou para o corpo dos neurônios DRG em vitro [47]. Neurônios grandes e mielinizados de condução rápida A & # x003b2 também podem ser estimulados pela aplicação tópica de TNF - & # x003b1 ao DRG [47] ou por um extrato autólogo de HNP [50]. O TNF - & # x003b1 pode aumentar a sensibilidade dos neurônios sensoriais à excitação produzida pela capsaicina e esse aumento provavelmente é mediado pela produção neuronal de prostaglandinas [51]. Verificou-se que a excitação neuronal induzida por TNF - & # x003b1 é mediada pela via de proteína quinase dependente de cAMP (PKA) [47]. A proteína quinase ativada por mitogênio p38 (MAPK) também está envolvida na hipersensibilidade cutânea induzida por TNF - & # x003b1 à estimulação mecânica ou térmica [4]. Os resultados obtidos a partir de camundongos knockout para IL-6 indicam que a IL-6 desempenha um papel facilitador no surgimento simpático induzido por lesão do nervo e que seu efeito no comportamento de dor é indiretamente mediado pelo surgimento simpático no DRG [18]. Mais recentemente, é relatado que a inflamação localizada do DRG regula para cima uma série de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, e induz o surgimento simpático anormal na ausência de lesão de nervo periférico [2]. Isso sugere uma possível correlação entre as respostas inflamatórias e o surgimento simpático, que são dois mecanismos bem conhecidos implicados em vários estados de dor crônica.

Em resumo, as citocinas pró-inflamatórias estão envolvidas no desenvolvimento da dor inflamatória e neuropática. Assim como citocinas específicas e seus anticorpos neutralizantes foram introduzidos em ensaios clínicos para o tratamento de acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer & # x02019s, doenças autoimunes, cicatrização de feridas e esclerose lateral amiotrófica, pode-se utilizar a administração local ou sistêmica de citocinas anti-inflamatórias ou inflamatórias antagonistas de citocinas para o tratamento da dor crônica. Essas citocinas ou antagonistas específicos agiriam para interromper o ciclo de hiperexcitabilidade que ocorre nos neurônios sensoriais, fornecendo uma nova abordagem terapêutica não opióide para o tratamento de dor patológica devido à inflamação ou lesão de nervo periférico.