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Transdução de Sinal - Biologia


1. Descrição da transdução de sinal

Como organismos vivos, estamos constantemente recebendo e interpretando sinais de nosso meio ambiente. Esses sinais podem vir na forma de luz, calor, odores, toque ou som. As células do nosso corpo também estão constantemente recebendo sinais de outras células. Esses sinais são importantes para manter as células vivas e funcionando, bem como para estimular eventos importantes, como divisão e diferenciação celular.

Os sinais são na maioria das vezes produtos químicos que podem ser encontrados no fluido extracelular ao redor das células. Esses produtos químicos podem vir de locais distantes no corpo (sinalização endócrina por hormônios), de células próximas (sinalização parácrina) ou podem até ser secretados pela mesma célula (sinalização autócrina).

Figura ( PageIndex {1} ). (CC BY-NC-SA)

As moléculas de sinalização podem desencadear qualquer número de respostas celulares, incluindo a alteração do metabolismo da célula que recebe o sinal ou resultar em uma mudança na expressão do gene (transcrição) dentro do núcleo da célula ou em ambos.

Visão geral da sinalização celular

A sinalização celular pode ser dividida em 3 estágios.

1. Recepção: Uma célula detecta uma molécula de sinalização de fora da célula. Um sinal é detectado quando o sinal químico (também conhecido como ligante) se liga a uma proteína receptora na superfície da célula ou dentro da célula.

2. Transdução: Quando a molécula de sinalização se liga ao receptor, ela altera a proteína do receptor de alguma forma. Essa mudança inicia o processo de transdução. A transdução de sinal é geralmente um caminho de várias etapas. Cada molécula de retransmissão na via de transdução de sinal muda a próxima molécula na via.

3. Resposta: Finalmente, o sinal dispara uma resposta celular específica.

Figura ( PageIndex {2} ). (CC BY-NC-SA)

Recepção

Receptores de membrana função ligando a molécula de sinal (ligante) e causando a produção de um segundo sinal (também conhecido como segundo mensageiro) que, então, causa uma resposta celular. Esses tipos de receptores transmitem informações do ambiente extracelular para o interior da célula, mudando de forma ou juntando-se a outra proteína quando um ligante específico se liga a ela. Exemplos de receptores de membrana incluem receptores acoplados à proteína G e receptores tirosina quinases.

Figura ( PageIndex {3} ). (CC BY-NC-SA)

Receptores intracelulares são encontrados dentro da célula, seja no citoplasma ou no núcleo da célula-alvo (a célula que recebe o sinal). Mensageiros químicos que são hidrofóbicos ou muito pequenos (hormônios esteróides, por exemplo) podem passar pela membrana plasmática sem ajuda e se ligar a esses receptores intracelulares. Uma vez ligado e ativado pela molécula de sinal, o receptor ativado pode iniciar uma resposta celular, como uma mudança na expressão do gene.

Figura ( PageIndex {3} ). (CC BY-NC-SA)

Transdução

Uma vez que os sistemas de sinalização precisam ser responsivos a pequenas concentrações de sinais químicos e agir rapidamente, as células costumam usar uma via de várias etapas que transmite o sinal rapidamente, enquanto amplifica o sinal para várias moléculas em cada etapa.

As etapas na via de transdução de sinal frequentemente envolvem a adição ou remoção de grupos fosfato, o que resulta na ativação de proteínas. As enzimas que transferem grupos fosfato de ATP para uma proteína são chamadas proteína quinases. Muitas das moléculas de retransmissão em uma via de transdução de sinal são proteínas quinases e frequentemente atuam em outras proteínas quinases na via. Freqüentemente, isso cria um cascata de fosforilação, onde uma enzima fosforila outra, que então fosforila outra proteína, causando uma reação em cadeia.

Também importantes para a cascata de fosforilação são um grupo de proteínas conhecidas como proteínas fosfatases. Fosfatases de proteínas são enzimas que podem remover rapidamente os grupos fosfato das proteínas (desfosforilação) e, assim, inativar as proteínas quinases. As proteínas fosfatases são o "interruptor de desligamento" na via de transdução de sinal. Desativar a via de transdução de sinal quando o sinal não está mais presente é importante para garantir que a resposta celular seja regulada de forma adequada. A desfosforilação também torna as proteínas quinases disponíveis para reutilização e permite que a célula responda novamente quando outro sinal é recebido.

As quinases não são as únicas ferramentas usadas pelas células na transdução de sinal. Moléculas pequenas, não proteicas e solúveis em água ou íons chamados segundos mensageiros (o ligante que se liga ao receptor é o primeiro mensageiro) também pode retransmitir sinais recebidos pelos receptores na superfície da célula para moléculas-alvo no citoplasma ou no núcleo. Exemplos de segundos mensageiros incluem AMP cíclico (cAMP) e íons de cálcio.

Figura ( PageIndex {4} ). (CC BY-NC-SA)

Resposta

Em última análise, a sinalização celular leva à regulação de uma ou mais atividades celulares. A regulação da expressão gênica (ativando ou desativando a transcrição de genes específicos) é um resultado comum da sinalização celular. Uma via de sinalização também pode regular a atividade de uma proteína, por exemplo, abrindo ou fechando um canal iônico na membrana plasmática ou promovendo uma mudança no metabolismo celular, como catalisando a quebra de glicogênio. As vias de sinalização também podem levar a eventos celulares importantes, como divisão celular ou apoptose (morte celular programada).


Tutorial de transdução de sinal por Dra. Katherine Harris é licenciado sob um Licença Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 3.0 Unported.

Financiado pelo Departamento de Educação dos Estados Unidos, Prêmio de concessão de acesso e redução de custos de faculdades (CCRAA) # P031C080096.


A transdução de sinal em biologia é um mecanismo celular

Transdução de sinal é a transmissão de sinais moleculares de uma célula exterior para seu interior. A transdução de sinal em biologia é um mecanismo celular. Os sinais recebidos pelas células devem ser transmitidos de forma eficaz para a célula para garantir uma resposta adequada. Ele converte um estímulo em uma resposta na célula. É o processo de transferência de um sinal através de um organismo, especialmente através ou através de uma célula.

Pode ser dividido em três etapas.

  1. Recepção: uma célula detecta uma molécula de sinalização de fora da célula. Um sinal é detectado quando o sinal químico se liga a uma proteína receptora na superfície da célula ou dentro da célula.
  2. Transdução: quando a molécula de sinalização se liga ao receptor, ela altera a proteína do receptor de alguma forma. Essa mudança inicia o processo de transdução. A transdução de sinal é geralmente um caminho de várias etapas.
  3. Resposta: Finalmente, o sinal dispara uma resposta celular específica.

A transdução de sinal depende de proteínas conhecidas como receptores, que aguardam um sinal químico, físico ou elétrico. Então, ele começa com um sinal para um receptor celular e termina com uma mudança na função celular. Em qualquer uma das etapas, o sinal pode ser amplificado. Os sinais químicos são chamados de ligantes e podem ser produzidos por organismos para controlar seu corpo ou recebidos do meio ambiente. Assim, uma molécula de sinalização pode causar muitas respostas.

Os receptores de transdução de sinal são de quatro classes gerais:

  • Receptores que penetram na membrana plasmática e possuem atividade enzimática intrínseca ou estão associados a enzimas.
  • Receptores que são acoplados, dentro da célula, às proteínas G.
  • Os receptores que são encontrados intracelularmente e após a ligação do ligante alteram diretamente a transcrição do gene.
  • Canais iônicos controlados por ligante.

Os receptores estão na membrana celular, com parte do receptor fora e parte dentro da célula. As proteínas receptoras são especializadas pelo tipo de célula à qual estão ligadas. O sinal químico se liga à parte externa do receptor, mudando sua forma. Isso causa outro sinal dentro da célula. Cada tipo de célula recebe sinais diferentes do corpo e do ambiente, e deve ser especializada para que o corpo possa produzir uma resposta específica e coordenada. Alguns mensageiros químicos, como a testosterona, podem passar pela membrana celular e se ligar diretamente a receptores no citoplasma ou núcleo.

Às vezes, há uma cascata de sinais dentro da célula. Quando um ligante se liga a um receptor da superfície celular, o domínio intracelular do receptor (parte dentro da célula) muda de alguma forma. A cada etapa da cascata, o sinal pode ser amplificado, portanto, um sinal pequeno pode resultar em uma grande resposta. Geralmente, ele assume uma nova forma, o que pode torná-lo ativo como uma enzima ou permitir que se ligue a outras moléculas. Eventualmente, o sinal cria uma mudança na célula, seja na expressão do DNA no núcleo ou na atividade de enzimas no citoplasma.


Tipos de sinais

Extracelular

A transdução de sinal geralmente envolve a ligação de moléculas de sinalização "extracelulares" a receptores que estão voltados para fora da membrana e desencadeiam eventos internos. Isso ocorre por meio de uma mudança na forma ou conformação do receptor que ocorre quando a molécula de sinal "acopla" ou se liga. Os receptores normalmente respondem apenas à molécula específica ou "ligante" para o qual têm afinidade, e as moléculas que são apenas ligeiramente diferentes tendem a não ter efeito ou então a atuar como inibidores.

A maioria dos sinais químicos extracelulares tem afinidade pela água e são incapazes de penetrar a barreira oleosa representada pela membrana que envolve as células. Um tipo comum de sinal extracelular é o nutriente. Em organismos complexos, isso inclui os ligantes responsáveis ​​pelas sensações de olfato e paladar. Os esteróides representam um exemplo de sinais extracelulares que podem cruzar a membrana para permear as células, o que eles são capazes de fazer por causa de uma afinidade parcial por ambientes oleosos (ver hidrofóbico).

Intracelular

Freqüentemente, mas nem sempre, os eventos intracelulares desencadeados pelo sinal externo são considerados distintos do próprio evento de "transdução", que no sentido mais estrito se refere apenas à etapa que converte o sinal extracelular em um intraum celular.

As moléculas de sinalização intracelular em células eucarióticas incluem proteína G heterotrimérica, pequenas GTPases, nucleotídeos cíclicos, como AMP cíclico (cAMP) e GMP cíclico (cGMP), íon cálcio, derivados de fosfositídeo, como fosfatidilinositol-trifosfato (PIP3), diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3), e várias proteínas quinases e fosfatases. Alguns deles também são chamados de segundos mensageiros.

Intercelular

Intera comunicação celular é realizada por sinalização extracelular e ocorre em organismos complexos compostos por muitas células. Dentro da endocrinologia, que é o estudo da sinalização intercelular em animais, a sinalização intercelular é subdividida nos seguintes tipos:

  • Endócrino os sinais são produzidos pelas células endócrinas e viajam pelo sangue para chegar a todas as partes do corpo.
  • Parácrino os sinais visam apenas as células nas proximidades da célula emissora. Os neurotransmissores representam um exemplo.
  • Autócrino os sinais afetam apenas as células do mesmo tipo da célula emissora. Um exemplo de sinais autócrinos é encontrado nas células do sistema imunológico.
  • Justacrine os sinais são transmitidos ao longo das membranas celulares por meio de proteínas ou componentes lipídicos integrantes da membrana e são capazes de afetar a célula emissora ou as células imediatamente adjacentes.

Hormônios

A maioria das moléculas que permitem a sinalização entre as células ou tecidos de um animal ou planta individual são conhecidas como "hormônios". A transdução de sinal iniciada por hormônio segue as seguintes etapas:

  1. Biossíntese de um hormônio
  2. Armazenar e secreção do hormônio.
  3. Transporte do hormônio para a célula-alvo.
  4. Reconhecimento do hormônio pela proteína do receptor do hormônio, levando a uma mudança conformacional.
  5. Retransmissão e amplificação do sinal que leva a reações bioquímicas definidas dentro da célula-alvo. As reações das células-alvo podem, por sua vez, causar um sinal para a célula produtora de hormônio que leva à regulação negativa da produção de hormônio.
  6. Remoção do hormônio.

Hormônios e outras moléculas de sinalização podem sair da célula emissora por exocitose ou outro meio de transporte de membrana. A célula de envio é normalmente de um tipo especializado. Seus receptores podem ser de um tipo ou vários, como é o caso da insulina, que desencadeia efeitos diversos e sistêmicos.

A sinalização de hormônios é elaborada e difícil de dissecar. Uma célula pode ter vários receptores diferentes que reconhecem o mesmo hormônio, mas ativam diferentes vias de transdução de sinal ou hormônios diferentes e seus receptores podem invocar a mesma via bioquímica. Diferentes tipos de tecido podem responder de maneira diferente ao mesmo estímulo hormonal. Existem duas classes de receptores hormonais, "receptores associados à membrana" e receptores intracelulares ou "citoplasmáticos".


Biologia Celular 09: Transdução de Sinal

A sinalização é como as células e os organismos obtêm informações de seu ambiente e como as células em organismos multicelulares se comunicam entre si. Em termos de diferenciação, a sinalização no desenvolvimento embrionário permite o estabelecimento de linhagens de desenvolvimento separadas, como endoderme vs. mesoderme vs. ectoderma e em organismos adultos para a diferenciação adequada de células-tronco. Em termos de resposta ambiental, a sinalização inclui tudo, desde a migração de células em resposta a fatores de crescimento até as respostas de luta ou fuga às ameaças ambientais ao organismo.

As moléculas de sinalização são sintetizadas em células de sinalização e então liberado para afetar outro células receptoras por ligação a um receptor alvo. Em alguns casos, esse receptor afeta um segundo mensageiro dentro da célula receptora.

A transdução de sinal envolve as seguintes etapas:

  • Síntese da molécula de sinalização por célula de sinalização (por exemplo, hormônios pela glândula pituitária)
  • Liberação da molécula de sinalização (por exemplo, no sangue ou na matriz extracelular)
  • Transporte para célula receptora (por exemplo, no sangue)
  • Ligação ao receptor
  • Iniciação da transdução de sinal intracelular
  • Mudanças resultantes nas funções das funções celulares (por exemplo, a ativação de enzimas seria uma resposta rápida, a alteração da expressão do gene seria uma resposta mais lenta)
  • Regulação de feedback: remoção da molécula de sinalização ou desativação do receptor (por exemplo, via endocitose)

A maioria das moléculas de sinalização são muito grandes e / ou hidrofóbicas para atravessar a membrana celular, daí a necessidade de receptores de proteínas na membrana da célula receptora & # 8217s. Os receptores são geralmente proteínas de membrana integrais e o local de ligação está geralmente localizado na porção estritamente extracelular, mas às vezes está no domínio que abrange a membrana. Ligação das moléculas de sinalização (também conhecido como primeiros mensageiros) a esses receptores de superfície celular leva a um aumento ou diminuição na concentração de moléculas de sinalização intracelular (segundos mensageiros) que se ligam a outras proteínas para modificar sua atividade.

Respostas rápidas aos sinais ambientais geralmente passam pelo sistema nervoso e viajam por meio de hormônios (insulina, epinefrina, dopamina, por exemplo) sintetizados em locais como o pâncreas, glândulas pituitárias, hipotálamo ou outros neurônios. Moléculas de sinalização são sintetizadas no citosol, trafegadas pela via secretora e então mantidas dentro da célula até que um sinal indique para exocitá-las. Esses sinais geralmente levam a & # 8216respostas de curto prazo & # 8217, a menos que a célula seja exposta ao sinal por um longo período de tempo.

Aqui estão os diferentes tipos de sinalização:

    : moléculas sintetizadas e liberadas por células sinalizadoras viajam através do sangue e agem à distância (por exemplo, hormônios): quando as células respondem a substâncias que se liberam (por exemplo, interleucina-1): as células respondem a substâncias liberadas por células próximas (por exemplo, neurotransmissores, crescimento fatores). Às vezes, eles formam um gradiente de concentração, resultando em um gradiente do grau de resposta celular. : sinalização intracelular, não abordada nesta aula

Às vezes, os sinais ligados à membrana em uma célula se ligam a receptores em células adjacentes para desencadear a diferenciação. Aqui, as próprias proteínas da membrana são os ligantes. Às vezes, as proteínas da membrana são clivadas e se tornam solubilizadas e, então, podem até agir à distância.

técnicas experimentais

Uma técnica experimental para encontrar uma proteína que atua como um receptor para uma molécula de sinalização específica é a cromatografia de afinidade:

  • Conjugar o ligante (molécula de sinalização) a um grânulo
  • Expor grânulos ao extrato celular
  • Lave tudo o que não se ligou a uma pérola
  • Agora adicione muito mais molécula de sinalização. A afinidade do receptor & # 8217s para o ligante não é absoluta, eles se associam e se dissociam com frequência, de modo que algum receptor se dissociará dos ligantes ligados ao grânulo e se associará ao ligante livre.
  • Colete e purifique os complexos ligante / receptor
  • Determinar a identidade do peptídeo receptor (por exemplo, através de espectrometria de massa?)
  • Identifique o gene que codifica para esse peptídeo
  • Expresse esse gene em um tipo de célula que você sabe que normalmente não o expressa e teste se isso faz com que esse tipo de célula se ligue ao ligante.

Da mesma forma, a clonagem molecular pode ser usada. Simplesmente pegue um tipo de célula que não se liga ao ligante e rastreie uma biblioteca de cDNAs para encontrar aqueles que fazem com que a célula se ligue ao ligante.

Como alternativa, se você conhece o impacto do sinal da célula A & # 8217s na célula B, pode usar telas de mutagênese. Por exemplo, se você sabe que a célula A faz com que a célula B se torne um neurônio R7 em vez de uma célula cone, você pode fazer a triagem de mutantes que se tornam uma célula cone. Esses mutantes podem ter o receptor para esse sinal de diferenciação particular desativado. Mas outras mutações na via relevante podem criar falsos positivos, portanto, esta é uma técnica complicada.

Uma maneira de testar a função dos receptores acoplados à proteína G (introduzidos abaixo) é por meio da Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência (FRET), que permite obter uma leitura da proximidade de duas proteínas diferentes.

Receptores acoplados à proteína G

A maior classe de receptores são os receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Existem

900 deles. A ativação desses receptores altera a expressão gênica e pode levar à diferenciação. O mecanismo geralmente é que a ligação do ligante tem atividade GEF: ela causa uma mudança conformacional no GPCR que troca o GDP pelo GTP. Um GAP separado agirá mais tarde como um & # 8216inativador & # 8217, fazendo com que a proteína G hidrolise seu GTP, deixando-o ligado ao GDP e, portanto, em um estado inativo.

A epinefrina é um hormônio que se liga a um GPCR. No fígado, pode causar um aumento nos níveis de cAMP levando à degradação do glicogênio e liberação de glicose no músculo, pois aumenta o Ca 2+ intracelular e promove a contração muscular.

Tudo Os GPCRs são proteínas transmembranares de 7 passagens com o terminal N extracelular e o terminal C citoplasmático, tendo, portanto, 4 domínios extracelulares e 4 citosólicos (denominados E1-4, C1-4 respectivamente). Eles se associam com proteínas G triméricas (veja abaixo), geralmente por meio de seus domínios C2, C3 e C4. A superfície exoplasmática consiste principalmente de aminoácidos hidrofóbicos. Os aminoácidos citosólicos variam.

Em termos gerais, existem duas classes de proteínas G envolvidas na sinalização:

  1. Proteínas G monoméricas, como Ras, são apenas uma única proteína G que atua como um interruptor liga / desliga de acordo com sua ligação ao GTP (promovida pelos GEFs) e hidrólise do GTP (promovida pelos GAPs). Alguns deles estão envolvidos na diferenciação, apoptose, etc. e, portanto, são freqüentemente mutados em cânceres.
  2. As proteínas G triméricas são complexos de três proteínas (previsivelmente chamadas de subunidades alfa, beta e gama) que também estão ligadas a um GPCR para um total de quatro proteínas. As subunidades alfa e gama são ambas ligadas à membrana por meio de lipídios. As subunidades beta e gama sempre ficam juntas (como & # 8216a subunidade gama G beta & # 8217). Sem a ligação do ligante extracelular ao GPCR, a subunidade alfa é ligada ao GDP e também ligada em um complexo com beta e gama (a posição & # 8216off & # 8217). O ligante atua como um GEF, fazendo com que alfa troque GDP por GTP, após o que ele se dissocia de beta e gama e se afasta para se ligar a um complexo efetor diferente, causando sinalização a jusante

O ciclo de ativação e desativação das proteínas G triméricas e GPCRs é mostrado neste gráfico do Wikimedia Commons por repapetilto:

As mais famosas vias de receptor acoplado à proteína G são aquelas em que a proteína efetora à qual Gα se liga é a adenilato ciclase (AC). AC é uma enzima que catalisa a conversão de ATP em cAMP. Vários Gα podem ativar ou inativar AC, mas de qualquer forma, o resultado é que o GPCR atua via AC para usar cAMP como um segundo mensageiro, efetuando mudanças a jusante na célula, frequentemente (sempre?) Via ligação e ativação das Proteína Quinases A (PKAs).

Aqui estão alguns exemplos de caminhos GPCR:

    (PGE1) é um primeiro mensageiro que se liga a um GPCR, inibindo a AC e, portanto, reduzindo o AMPc, o que leva à vasodilatação por vias a jusante. no músculo cardíaco. Existem vários tipos destes, todos os quais ativam uma proteína G. Alguns sinalizam via cAMP, outros abrem ou fecham K + e outros canais. liberado em resposta a sinais de baixo açúcar no sangue para um aumento no cAMP intracelular, fazendo com que PKA sinalize para menos produção de glicogênio e mais degradação de glicogênio, liberando assim a energia armazenada na célula na forma de glicose 1-fosfato. (PLC) é uma fosfodiesterase, que cliva o bifosfato de fosfatidilinositol 4,5 em duas moléculas, IP3 e DAG, que atuam como segundos mensageiros no IP3Via / DAG. IP citosólico3 liga-se a um canal de Ca 2+ na membrana ER, liberando Ca 2+ armazenado no ER para o citosol. A proteína quinase C (PKC) é então ativada pela ligação tanto ao DAG quanto ao Ca 2+ e, uma vez ativa, ela se liga e fosforila vários substratos. O Ca 2+ também causará todos os tipos de outras alterações a jusante, como a ativação da calmodulina.

Aqui está um vídeo que resume muitos dos conceitos de sinalização da proteína G:

amplificação de sinais

Muitos sinais são amplamente amplificados na célula receptora. Por exemplo, uma molécula de epinefrina pode ativar alguns ACs, cada um dos quais produz muitos cAMPs, cada um dos quais se liga a um PKA, cada um dos quais fosforila muitas enzimas, cada um dos quais produz muitos produtos finais. Esse tipo de cascata pode amplificar um sinal de 100 a 1000 vezes.

Por outro lado, as células têm muitos mecanismos de feedback para diminuir a regulação ou desligar os sinais de entrada. Por exemplo, PKAs podem fosforilar e inativar o receptor, a célula pode endocitar o receptor após um sinal de β-arrestina, GAPs podem fazer Galpha hidrolisar ATP e retornar à proteína G na posição & # 8216off & # 8217, ou um tipo de fosfodiesterase (que é regulada pela fosforilação por PKA) pode quebrar cAMP em AMP.

relevância para PrP

Uma das teorias quanto à função nativa de PrP & # 8217s é que ela está envolvida na transdução de sinal. Um artigo frequentemente citado é Mouillet-Richard 2000 (ft), que implicou PrP C como um receptor em uma cascata de sinalização envolvendo Fyn (gene: FYN) e Caveolin-1 (gene: CAV1). A possível relevância disso para a doença do príon ainda não está totalmente clara, mas no ano passado algumas novas evidências fascinantes surgiram de como isso pode desempenhar um papel no Alzheimer & # 8217s [Larson 2012]. Você vai se lembrar do post PrP / Aβ que PrP demonstrou se ligar a oligômeros Aβ [Lauren 2009] e, embora ainda seja extremamente controverso, esta ligação foi proposta como necessária para a toxicidade de Aβ, implicando assim PrP como um intermediário indispensável na patogênese de Alzheimer & # 8217s. Enquanto isso, também houve evidência (que Larson revê) de que Aβ ativa Fyn, e que esta ativação é necessária para alguns aspectos da patologia de Alzheimer & # 8217s. Fyn é uma tirosina quinase Src, o que significa que quando ativa ela fosforila os resíduos Y em outras proteínas.

A contribuição de Larson & # 8217s foi mostrar que quando Aβ se liga a PrP C, a PrP C então complexifica-se com Fyn, ativando sua atividade quinase e fazendo-a fosforilar Tau. Se for verdade, isso parece posicionar o PrP na ligação causal há muito perdida entre as duas grandes características da patologia de Alzheimer & # 8217s: oligômeros Aβ e emaranhados Tau hiperfosforilados. Esta conclusão é certamente controversa e, em reconhecimento da considerável controvérsia já envolvendo a conexão PrP / Aβ, os autores foram muito explícitos sobre exatamente quais proteínas usaram, obtiveram de onde e purificaram como, e então o que mediram e como. Tal foi a exortação de um artigo de opinião estranhamente anônimo, & # 8220State of Aggregation & # 8221 na Nature Neuroscience [No Authors Listed 2011], que afirmava que:

É fundamental que os estudos que examinam as consequências funcionais das proteínas agregadas identifiquem claramente a origem exata e o estado de agregação da proteína e discutam criticamente as implicações de sua abordagem.

Esperançosamente, tal abertura levará a algumas respostas claras sobre PrP e Aβ em um futuro próximo. As evidências de Larson & # 8217s parecem bastante convincentes e podem merecer algum tratamento adicional neste blog após uma segunda leitura.

Sobre Eric Vallabh Minikel

Eric Vallabh Minikel está em uma busca ao longo da vida para prevenir a doença do príon. Ele é um cientista baseado no Broad Institute of MIT e Harvard.


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Transdução de sinal

Celular transdução de sinal envolve a conversão de um sinal ou estímulo (mecânico ou químico) para outro. O processo de transdução é usualmente realizada por enzimas em associação com segundos mensageiros.

Extracelular os sinais colidem com os receptores membranosos especializados. Sensorial transdução envolve a conversão de estímulos mecânicos ou químicos em sinais celulares ou sinais neurofisiológicos. Intracelular sinais permitem a comunicação dentro das células, enquanto intercelular os sinais permitem a comunicação entre as células.

Aulas de receptores:
1. Membrana- receptores penetrantes possuindo / conectados a atividade enzimática intrínseca:
……. a) receptor tirosina quinases (RTKs) capazes de autofosforilação, bem como fosforilação de outros substratos (incl. EGF, FGF, insulina, receptores de PDGF),
……. b) tirosina fosfatases (CD45),
……. c) guanilato ciclases (receptores de peptídeo natriurético),
……. d) serina / treonina quinases (ativinas, inibinas, proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), receptores TGF-beta).
……. e) receptores acoplados a tirosina quinases intracelulares por interações proteína-proteína direta: 'Redes de sinalização multiproteína criam pontos focais de atividade enzimática que disseminam a ação intracelular de muitos hormônios e neurotransmissores. Consequentemente, a ativação espaço-temporal de proteínas quinases e fosfatases é um fator importante no controle de onde e quando os eventos de fosforilação ocorrem. Proteínas de ancoragem fornecem uma estrutura molecular que orienta essas enzimas para substratos selecionados. Proteínas de ancoragem de A-quinase (AKAPs) são moléculas organizadoras de sinal que compartimentalizam a proteína quinase dependente de cAMP, fosfodiesterases e uma variedade de enzimas que são reguladas por segundos mensageiros. '[s].

Fosfolipases e fosfolipídios participam na transmissão de sinais induzidos por receptor de ligante da membrana plasmática para proteínas intracelulares, principalmente PKC, que é maximamente ativa na presença de íon cálcio e diacilglicerol. A atividade de PKC é mediada por receptores que são acoplados à ativação de fosfolipase C-gama (PLC-gama), que contém domínios SH2 que permitem a interação com RTKs fosforilados em tirosina. PI-3K é fosforilada em tirosina e ativada por vários RTKs e PTKs associados ao receptor. PI-3K é ativado pelos receptores PDGF, EGF, insulina, IGF-1, HGF e NGF. A subunidade p85 de PI-3K é ativada por fosforilação de tirosina, mas apenas a subunidade de 110 kDa é enzimaticamente ativa.

As fosfolipases D e A2 (PLD, PLA2) sustentam a ativação de PKC por meio de sua hidrólise da fosfatidilcolina de membrana (PC). A ativação do PLC-gama resulta na hidrólise do bifosfato de fosfatidilinositol da membrana (PIP2), o que leva a uma elevação do DAG intracelular e do trifosfato de inositol (IP3), que interage com os receptores da membrana intracelular para efetuar a liberação de íons de cálcio armazenados (PKC é maximamente ativo em presença de segundos mensageiros, íons cálcio e diacilglicerol).

Diacilglicerol (DAG) é um mensageiro intracelular, que se acumula transitoriamente nas células expostas a fatores de crescimento ou outros estímulos. As respostas celulares, como crescimento e diferenciação, são afetadas pela ligação de DAG a PKC, ativando assim PKC. Diacilglicerol quinases (DGKs) são responsáveis ​​pela eliminação da função do diacilglicerol (DAG) e pela produção de ácido fosfatídico (PA) (ambas as moléculas estão conectadas ao câncer).

DGKzeta regula os fatores que promovem a atividade do produto oncogene, Ras, cuja atividade deve ser regulada com precisão para que não ocorra uma proliferação celular anormal. Estima-se que 30% dos tumores humanos têm uma mutação ativadora do gene Ras. Fatores de troca de nucleotídeos de guanina (GEFs) ativam Ras facilitando a ligação de GTP. Níveis anormalmente elevados do fator de troca de nucleotídeos, RasGRP, podem levar à transformação maligna. RasGRP tem um domínio de ligação ao diacilglicerol (DAG) e sua atividade de fator de troca depende da disponibilidade local da molécula de sinalização DAG. Diacilglicerol quinases (DGKs) removem DAG da célula, convertendo DAG em PA. DGKzeta, mas não outros DGKs, pode eliminar completamente a ativação de Ras induzida por RasGRP, e a atividade da diacilglicerol quinase é necessária para este mecanismo.

2. Receptores de serpentina, receptores acoplados à proteína de ligação ao nucleotídeo guanina, ou GPCRs, em que uma estrutura transmembranar característica atravessa a membrana celular sete vezes. A sinalização intracelular é realizada por associação do neurotransmissor com Proteínas G (pequenas proteínas de ligação a GTP e hidrolisantes), o que leva à geração de segundos mensageiros. A atividade hidrolítica de GTP das proteínas G é regulada por GTPase proteínas ativadoras, GAPs. Ras, é uma proteína G proto-oncogênica envolvida na carcinogênese. Outras proteínas G ativas para o câncer incluem os produtos gênicos do locus de suscetibilidade da neurofibromatose tipo 1 (NF1) e o locus BCR (break point cluster region gene).

Existem várias famílias de GPCRs, incluindo:
(a) GPCRs que modulam a atividade da adenilato ciclase
(b) GPCRs que ativam a fosfolipase C-gama, levando à hidrólise de polifosfoinositídeos (como PIP2) e gerando os segundos mensageiros, diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3). Esta classe de receptores inclui receptores para angiotensina, bradicinina e vasopressina.
(c) Fotorreceptores acoplados a uma proteína G (transducina) que ativa uma fosfodiesterase, deprimindo o nível do segundo mensageiro cGMP. A queda no cGMP causa o fechamento de um canal iônico Na + / Ca2 +, levando à hiperpolarização da célula.

3. Receptores intracelulares que migram para o núcleo após a ligação ao ligante - aqui, o complexo ligante-receptor afeta diretamente a transcrição do gene. Os receptores hormonais são proteínas citoplasmáticas que contornam as vias de transdução de sinal ligadas à membrana - receptores para esteróides lipofílicos / hormônios tireoidianos, glicocorticóides, vitamina D, ácido retinóico e hormônios tireoidianos. Todos os receptores hormonais são capazes de ligar hormônios e ativar diretamente a transcrição gênica (bidirecional). Depois de se ligar ao ligante hormonal, o complexo hormônio-receptor se transloca para o núcleo e se liga a sequências de DNA específicas (elementos de resposta hormonal, HREs), resultando em taxas de transcrição alteradas do gene associado.

Acoplamento de interações ligante-receptor para eventos intracelulares
1. fosforilação por tirosina quinases e / ou serina / treonina quinases - sistemas de dois componentes

As proteínas quinases são direcionadas por produtos farmacêuticos porque as PKs desempenham uma variedade de papéis nos estados de doença. Inibidores de quinase bind to the kinase in at least four different binding modes:
(1) direct competition with ATP at the ATP binding site
(2) engagement of an adjacent allosteric binding site in the ATP pocket, which is usually accessible when the activation loop is in the inactive conformation and
(3) binding at sites remote from the ATP site (but still close to the ATP) that impact kinase activity
(4) binding outside of the ATP binding pocket (truly allosteric).

Kinases can escape inhibition by mutating key residues in their catalytic domain, thus becoming resistant to the kinase inhibitors. Those kinase that have or gain functional mutations may be more sensitive or resistant to inhibition by kinase inhibitors than is the wt form of the kinase.


Approximately 7% of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) possess a transgene that results from an inversion of chromosome 2 that juxtaposes the 5’ end of the echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) gene with the 3′ end of the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene, resulting in the novel fusion oncogene EML4-ALK . Continue reading &rarr

The last twenty years has been an unprecedented time in biology – in sequencing the genome and studying the functions of proteins, as well as in unraveling signal transduction pathways, the fundamental biology of normal and diseased cells has been elucidated to a great extent. Although many druggable targets have been identified, it has largely been impossible to target protein-protein interactions (PPI) in drug development. In fact, only ONE drug that targets a PPI has been approved. Continue reading &rarr


RESEARCH THEMES

The Signal Transduction and Chemical Biology Research Program is organized into four groups with common research interests:

Cell Cycle Control

Identifying how changes in key cell cycle proteins help tumor cells escape the typical response of cell death and lead to uncontrollable growth

Biologia Química

Finding and developing compounds that inhibit key drivers of cancer formation

Signaling Networks

Combining ‘big data’ experimental approaches to understand the changes in signaling networks that drive cancer formation

Stem Cell Biology

Determining how cancer-initiating stem cells continuously renew and seed distant sites to promote metastasis, and understanding the role of these cells in resistance to chemotherapies


Transdução de sinal

Transdução de Sinal Definição
Transdução de sinal is the process of transferring a signal throughout an organism, especially across or through a cell. Transdução de sinal relies on proteins known as receptors, which wait for a chemical, physical, or electrical signal.

Transdução de sinal occurs when an extracellular signaling[1] molecule activates a specific receptor located on the cell surface or inside the cell. In turn, this receptor triggers a biochemical chain of events inside the cell, creating a response.

Transdução de sinal of transmembrane receptors by structural changes
Transdução de sinal across the plasma membrane is possible only by many components working together.

Role of Neuromedins in Pain and

Caminhos
Disclaimer: This essay has been submitted by a student. This is not an example of the work written by our professional essay writers. You can view samples of our professional work here.

Conditions that alter the conformation of a protein which regulates expression of other genes.

: The process in which a cell converts one kind of signal into another by a series of relay molecules resulting in a cellular response.
Pheromones: A chemical produced by a given species that affects the behaviour or physiology of the same or different species.

pathways") mediated by enzymes and activated by second messengers.

The effects of insulin are initiated by its binding to a receptor present in the cell membrane. The receptor molecule contains an ?- and ? subunits. Two molecules are joined to form what is known as a homodimer. Insulin binds to the ?

. The passage of a signal from one context to another, or its transformation from one molecular form to another.

Conversion of a signal from one physical or chemical form into another. In cell biology commonly refers to the sequential process initiated by binding of an extracellular signal to a receptor and culminating in one or more specific cellular responses.
signaling molecule .

The movement of signals from the outside of a cell to the inside. Scientists are attempting to learn more about this process in cancer cells in order to fight the disease,
Single-Nucleotide Polymorphism (SNP) .

in Plants: From Reception to Response
Tumor Suppressor Genes: Retinoblastoma Features, Genetic Cause & Treatment
Regulation of Gene Expression: Transcriptional Repression and Induction .

pathways amplify the hormonal signal many-fold and connect it to a cell's specific responses.
These include altering the expression of genes, affecting the activity of existing enzymes, or changing the properties of membranes.

pathway is the pathway by which a neurotransmitter, a signal is transduced. So the neurotransmitter binds to the receptor on the neuron, and this binding is somehow converted into a signal in what we call the postsynaptic neuron.
Define 'glutamate receptor.' .

Made in the central nervous system, but mostly found in the gut, this neurotransmitter is involved in controlling body temperature, mood, appetite and sleep. Drugs to increase serotonin levels are used to treat depression. Sexual reproduction When an offspring's genes come from two parents.

(Jiang, 1995 Johnson et al., 1995 Lepage et al., 1995 Li et al., 1995 Pan and Rubin, 1995 Strutt et al.,1995).

Most drugs act on proteins involved in

, since almost all known diseases are linked to dysfunction in these pathways.

Computer simulations of cellular subsystems such as the networks of metabolites and enzymes which comprise metabolism,

pathways and gene networks can be constructed that help to both analyze and visualize the complex connections of these cellular processes.

GTP-binding protein one of a superfamily of proteins that function in, for example,

(e.g. the G-protein associated with the b-adrenergic receptor), polymerization (e.g. tubulin), ribosomal protein synthesis (e.g. the translocase), .

adenylate cyclase an enzyme that catalyzes the conversion of ATP to cyclic AMP down-regulation a decrease in the number of hormone receptors in response to increased hormone levels first messenger the hormone that binds to a plasma membrane hormone receptor to trigger a

We now know that also miRNAs participate, post-transciptionally, in the regulation of almost every cellular process like, for instance, cell metabolism,

, cell differentiation, cell fate, and so on [33, 34].

GTP (guanosine 5'-triphosphate): A nucleotide that is a precursor in RNA synthesis, which plays a role in protein synthesis (as well as in

11 that contains 256 amino acids necessary for upholding normal function of mitochondrial mass and membrane potential in cells. It is well known to have an antioxidant properties implicated in the protection of cells from oxidative stress and functions as modulators of

Most or all protooncogenes are involved in normal cellular processes such as growth factor

, mitogenic signaling, or regulation of DNA transcription or cellular proliferation.

It often involves transformation, in the sense that something goes into a process and something different comes out of it. Examples of broad biological process terms are "cell growth and maintenance," or "

." Examples of more specific terms are "pyrimidine metabolism" or "cAMP biosynthesis.

. The biochemical events that conduct the signal of a hormone or growth factor from the cell exterior, through the cell membrane, and into the cytoplasm. This involves a number of molecules, including receptors, pro- teins, and messengers. Site-directed mutagenesis.


Transdução de Sinal

Cells receive external cues and signals from many different molecular sources, both nearby and far away. This information must be integrated accurately for the cell to achieve an appropriate and beneficial outcome. Many MCGD faculty strive to understand how signal transduction regulates cellular processes, including cell proliferation, cell survival, differentiation, fate determination, and cell movement.

Assistant Professor of Pharmacology

Associate Professor of Neurology

Associate Professor of Medicine (Endocrinology) and of Cell Biology

Assistant Professor, Molecular, Cellular and Developmental Biology

Professor of Cell Biology Deputy Chair, Cell Biology

Associate Professor of Pharmacology and of Cell Biology

C. N. H. Long Professor of Cellular And Molecular Physiology and Professor of Cell Biology Chair, Cellular and Molecular Physiology

Eugene Higgins Professor of Molecular, Cellular, and Developmental Biology

Assistant Professor of Cellular & Molecular Physiology

Associate Professor of Neurology Associate Professor of Genetics

John C. Malone Professor of Molecular, Cellular, and Developmental Biology and Professor of Chemistry, of Pharmacology, and of Management Executive Director, Yale Center for Molecular Discovery

John Klingenstein Professor of Neuroscience and Professor of Cell Biology Investigator, Howard Hughes Medical Institute Chair, Department of Neuroscience Director, Kavli Institute for Neuroscience and Program in Cellular Neuroscience, Neurodegeneration and Repair (CNNR)

Professor of Internal Medicine (Medical Oncology) Chair, Breast Cancer Tumor Board, Yale Cancer Center Curriculum Director, Office of Education Thread Leader, Pharmacology, Office of Education Master Course Co-Leader, Office of Education

Waldemar Von Zedtwitz Professor of Genetics and Professor of Molecular Biophysics and Biochemistry and of Therapeutic Radiology Deputy Director, Yale Cancer Center

Professor of Molecular, Celluarl and Developmental Biology and of Physics

Associate Professor of Cell Biology and of Neuroscience

Lucille P. Markey Professor of Microbial Pathogenesis and Professor of Cell Biology Chair, Department of Microbial Pathogenesis


Conteúdo

The basis for signal transduction is the transformation of a certain stimulus into a biochemical signal. The nature of such stimuli can vary widely, ranging from extracellular cues, such as the presence of EGF, to intracellular events, such as the DNA damage resulting from replicative telomere attrition. Ε] Traditionally, signals that reach the central nervous system are classified as senses. These are transmitted from neuron to neuron in a process called synaptic transmission. Many other intercellular signal relay mechanisms exist in multicellular organisms, such as those that govern embryonic development. & # 918 e # 93

Ligantes

The majority of signal transduction pathways involve the binding of signaling molecules, known as ligands, to receptors that trigger events inside the cell. The binding of a signaling molecule with a receptor causes a change in the conformation of the receptor, known as receptor activation. Most ligands are soluble molecules from the extracellular medium which bind to cell surface receptors. These include growth factors, cytokines and neurotransmitters. Components of the extracellular matrix such as fibronectin and hyaluronan can also bind to such receptors (integrins and CD44, respectively). In addition, some molecules such as steroid hormones are lipid-soluble and thus cross the plasma membrane to reach nuclear receptors. Η] In the case of steroid hormone receptors, their stimulation leads to binding to the promoter region of steroid-responsive genes. & # 9110 & # 93

Not all classifications of signaling molecules take into account the molecular nature of each class member. For example, odorants belong to a wide range of molecular classes, ⎗] as do neurotransmitters, which range in size from small molecules such as dopamine ⎘] to neuropeptides such as endorphins. ⎙] Moreover, some molecules may fit into more than one class, e.g. epinephrine is a neurotransmitter when secreted by the central nervous system and a hormone when secreted by the adrenal medulla.

Some receptors such as HER2 are capable of ligand-independent activation when overexpressed or mutated. This leads to constituitive activation of the pathway, which may or may not be overturned by compensation mechanisms. In the case of HER2, which acts as a dimerization partner of other EGFRs, constituitive activation leads to hyperproliferation and cancer. ⎚]

Mechanical forces

The prevalence of basement membranes in the tissues of Eumetazoans means that most cell types require attachment to survive. This requirement has led to the development of complex mechanotransduction pathways, allowing cells to sense the stiffness of the substratum. Such signaling is mainly orchestrated in focal adhesions, regions where the integrin-bound actin cytoskeleton detects changes and transmits them downstream through YAP1. ⎛] Calcium-dependent cell adhesion molecules such as cadherins and selectins can also mediate mechanotransduction. ⎜] Specialised forms of mechanotransduction within the nervous system are responsible for mechanosensation: hearing, touch, proprioception and balance. & # 9117 & # 93

Osmolarity

Cellular and systemic control of osmotic pressure (the difference in osmolarity between the cytosol and the extracellular medium) is critical for homeostasis. There are three ways in which cells can detect osmotic stimuli: as changes in macromolecular crowding, ionic strength, and changes in the properties of the plasma membrane or cytoskeleton (the latter being a form of mechanotransduction). ⎞] These changes are detected by proteins known as osmosensors or osmoreceptors. In humans, the best characterised osmosensors are transient receptor potential channels present in the primary cilium of human cells. ⎞] ⎟] In yeast, the HOG pathway has been extensively characterised. & # 9120 & # 93

Temperatura

The sensing of temperature in cells is known as thermoception and is primarily mediated by transient receptor potential channels. ⎡] Additionally, animal cells contain a conserved mechanism to prevent high temperatures from causing cellular damage, the heat-shock response. Such response is triggered when high temperatures cause the dissociation of inactive HSF1 from complexes with heat shock proteins Hsp40/Hsp70 and Hsp90. With help from the ncRNA hsr1, HSF1 then trimerizes, becoming active and upregulating the expression of its target genes. ⎢] Many other thermosensory mechanisms exist in both prokaryotes and eukaryotes. ⎡]

Light

In mammals, light controls the sense of sight and the circadian clock by activating light-sensitive proteins in photoreceptor cells in the eye's retina. In the case of vision, light is detected by rhodopsin in rod and cone cells. ⎣] In the case of the circadian clock, a different photopigment, melanopsin, is responsible for detecting light in intrinsically photosensitive retinal ganglion cells. & # 9124 & # 93


Signal Transduction - Biology

"The intracellular transfer of information (biological activation/inhibition) through a signal pathway. In each signal transduction system, an activation/inhibition signal from a biologically active molecule (hormone, neurotransmitter) is mediated via the coupling of a receptor/enzyme to a second messenger system or to an ion channel. Signal transduction plays an important role in activating cellular functions, cell differentiation, and cell proliferation. Examples of signal transduction systems are the GAMMA-AMINOBUTYRIC ACID-postsynaptic receptor-calcium ion channel system, the receptor-mediated T-cell activation pathway, and the receptor-mediated activation of phospholipases. Those coupled to membrane depolarization or intracellular release of calcium include the receptor-mediated activation of cytotoxic functions in granulocytes and the synaptic potentiation of protein kinase activation. Some signal transduction pathways may be part of larger signal transduction pathways for example, protein kinase activation is part of the platelet activation signal pathway." (Source: MeSH)

Figure: An overview of major signal transduction pathways
Source: https://en.wikipedia.org/wiki/File:Signal_transduction_pathways.svg (License: CC BY-SA 3.0)

Web Resources: Signal Transduction and Cancer (3 links)

Cancer Signal Transduction

Lecture slides from Deepika Tripathi

Introduction to Cancer Biology (Part 1): Abnormal Signal Transduction

mechanismsinmedicine.com
Educational animation which explains the mechanism of abnormal signal transduction resulting in uncontrolled cell proliferation. This animation also provides an overview of the potential targets of anticancer therapies.

Yale Cancer Center
Overview of the Signal Transduction programme at Yale University

Latest Research Publications

This list of publications is regularly updated (Source: PubMed).

Disclaimer: This site is for educational purposes only it can not be used in diagnosis or treatment.
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Assista o vídeo: 11 - Sinais e Transdução de Sinal - 1 (Novembro 2021).