Em formação

3.8: Genoma Humano - Biologia


Todos esses ACGTs. O que eles são?

Mais de três bilhões deles de uma forma humana, o genoma humano - o material genético humano - todas as informações necessárias para codificar um ser humano. Levaria cerca de 9,5 anos para ler em voz alta - sem parar - os mais de três bilhões de pares de bases no genoma de uma pessoa.

O Genoma Humano

O que torna cada um de nós único? Você poderia argumentar que o meio ambiente desempenha um papel, e até certo ponto tem. Mas a maioria concordaria que seus pais têm algo a ver com sua singularidade. Na verdade, é o nosso genes que tornam cada um de nós único - ou pelo menos geneticamente único. Todos nós temos os genes que nos tornam humanos: os genes para pele e ossos, olhos e ouvidos, dedos das mãos e dos pés, e assim por diante. No entanto, todos nós temos diferentes cores de pele, diferentes tamanhos de ossos, diferentes cores de olhos e diferentes formatos de orelhas. Na verdade, embora tenhamos os mesmos genes, os produtos desses genes funcionam de maneira um pouco diferente na maioria de nós. E é isso que nos torna únicos.

o genoma humano é o genoma - todo o DNA - de Homo sapiens. Os humanos têm cerca de 3 bilhões de bases de informação, divididas em cerca de 20.000 a 22.000 genes, que estão espalhados entre sequências não codificantes e distribuídos em 24 cromossomos distintos (22autossomos mais o X e Y cromossomos sexuais) (abaixo). O genoma é toda a informação hereditária codificada no DNA, incluindo os genes e sequências não codificantes.

Genoma, cromossomos e genes humanos. Cada cromossomo do genoma humano contém muitos genes, bem como regiões intergênicas não codificantes (entre genes). Cada par de cromossomos é mostrado aqui em uma cor diferente.

Graças ao Projeto Genoma Humano, os cientistas agora conhecem a sequência de DNA de todo o genoma humano. O Projeto Genoma Humano é um projeto internacional que inclui cientistas de todo o mundo. Tudo começou em 1990 e, em 2003, os cientistas haviam sequenciado todos os 3 bilhões de pares de bases do DNA humano. Agora eles estão tentando identificar todos os genes da sequência. O Projeto Genoma Humano produziu uma sequência de referência do genoma humano. O genoma humano consiste na codificação de proteínas exons, associado íntrons e sequências regulatórias, genes que codificam outras moléculas de RNA e outras sequências de DNA (às vezes referidas como DNA "lixo"), que são regiões nas quais nenhuma função ainda foi identificada.

Você pode assistir a um vídeo sobre o Projeto Genoma Humano e como ele decifrou o "código da vida" neste link: http://www.pbs.org/wgbh/nova/genome/program.html.

Nossos Eus Moleculares vídeo discute o genoma humano e está disponível emhttp: //www.genome.gov/25520211 ou http://www.youtube.com/watch?v=_EK3g6px7Ik.Genoma, Desbloqueando o Código da Vida é a exibição do genoma humano do Museu Nacional de História Natural do Smithsonian. Veja http://unlockinglifescode.org para visitar a exposição.

ENCODE: The Encyclopedia of DNA Elements

Em setembro de 2012, ENCODE, The Encyclopedia of DN / D Elements, foi anunciado. ENCODE foi um projeto colossal, envolvendo mais de 440 cientistas em 32 laboratórios em todo o mundo, cujo objetivo era entender o genoma humano. Pensava-se que cerca de 80% do genoma humano era DNA "lixo". ENCODE estabeleceu que isso não é verdade. Agora, acredita-se que cerca de 80% do genoma esteja ativo. Na verdade, grande parte do genoma humano consiste em sequências regulatórias, interruptores liga / desliga que dizem aos nossos genes o que fazer e quando fazer. O Dr. Eric Green, diretor do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano dos Institutos Nacionais de Saúde que organizou este projeto, afirma: "É uma coreografia incrível acontecendo, de um número modesto de genes e um número imenso de ... interruptores que estão coreografando como esses genes são usados. "

Acredita-se agora que pelo menos três quartos do genoma estão envolvidos na produção de RNA, e a maior parte desse RNA parece ajudar a regular a atividade do gene. Os cientistas também identificaram cerca de 4 milhões de locais onde as proteínas se ligam ao DNA e atuam em uma capacidade regulatória. Essas novas descobertas demonstram que o genoma humano tem controles notáveis, precisos e complexos sobre a expressão da informação genética dentro de uma célula.

Ver Os dados ENCODE descrevem a função do genoma humano athttp: //www.genome.gov/27549810 para informações adicionais.

Resumo

  • O genoma humano consiste em cerca de 3 bilhões de pares de bases de DNA.
  • Em 2003, o Projeto Genoma Humano concluiu o sequenciamento de todos os 3 bilhões de pares de bases.

Explore mais

Use este recurso para responder às perguntas a seguir.

  • http://www.hippocampus.org/Biology → Non-Majors Biology → Search: Projeto Genoma Humano
  1. Quais foram os 3 objetivos do Projeto Genoma Humano?
  2. Quantos genes existem no cromossomo 1?
  3. Qual é o tamanho do genoma humano?
  4. Quanta variação genética existe entre as pessoas?
  5. Quanto do genoma não faz parte de nenhum gene?

Análise

  1. Descreva o genoma humano.
  2. O que o Projeto Genoma Humano alcançou?
  3. Descreva a composição do genoma humano.

Os principais objetivos do Projeto Genoma Humano foram articulados pela primeira vez em 1988 por um comitê especial da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos e, posteriormente, adotados por meio de uma série detalhada de planos de cinco anos escritos em conjunto pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Departamento de Energia .

O Congresso financiou o NIH e o DOE para embarcar na exploração deste conceito, e as duas agências governamentais formalizaram um acordo assinando um Memorando de Entendimento para "coordenar pesquisas e atividades técnicas relacionadas ao genoma humano".

James Watson foi nomeado para liderar o componente NIH, que foi apelidado de Office of Human Genome Research. No ano seguinte, o Office of Human Genome Research evoluiu para o National Center for Human Genome Research.

Em 1990, o estágio inicial de planejamento foi concluído com a publicação de um plano de pesquisa conjunto, "Compreendendo Nossa Herança Genética: O Projeto do Genoma Humano, Os Primeiros Cinco Anos, FY 1991-1995." Este plano de pesquisa inicial estabeleceu objetivos específicos para os primeiros cinco anos do que foi então projetado para ser um esforço de pesquisa de 15 anos.

Os pesquisadores do HGP decifraram o genoma humano de três maneiras principais: determinando a ordem, ou "sequência" de todas as bases no DNA do nosso genoma, fazendo mapas que mostram as localizações dos genes para as principais seções de todos os nossos cromossomos e produzindo os chamados mapas de ligação , por meio do qual características herdadas (como aquelas para doenças genéticas) podem ser rastreadas ao longo de gerações.

Os principais objetivos do Projeto Genoma Humano foram articulados pela primeira vez em 1988 por um comitê especial da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos e, posteriormente, adotados por meio de uma série detalhada de planos de cinco anos escritos em conjunto pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Departamento de Energia .

O Congresso financiou o NIH e o DOE para embarcar na exploração deste conceito, e as duas agências governamentais formalizaram um acordo assinando um Memorando de Entendimento para "coordenar pesquisas e atividades técnicas relacionadas ao genoma humano".

James Watson foi nomeado para liderar o componente NIH, que foi apelidado de Office of Human Genome Research. No ano seguinte, o Office of Human Genome Research evoluiu para o National Center for Human Genome Research.

Em 1990, o estágio inicial de planejamento foi concluído com a publicação de um plano de pesquisa conjunto, "Compreendendo Nossa Herança Genética: O Projeto do Genoma Humano, Os Primeiros Cinco Anos, FY 1991-1995." Este plano de pesquisa inicial estabeleceu objetivos específicos para os primeiros cinco anos do que foi então projetado para ser um esforço de pesquisa de 15 anos.

Os pesquisadores do HGP decifraram o genoma humano de três maneiras principais: determinando a ordem, ou "sequência" de todas as bases no DNA do nosso genoma, fazendo mapas que mostram as localizações dos genes para as principais seções de todos os nossos cromossomos e produzindo os chamados mapas de ligação , por meio do qual características herdadas (como aquelas para doenças genéticas) podem ser rastreadas ao longo de gerações.


Conteúdo

As primeiras sequências do genoma humano foram publicadas em forma de rascunho quase completo em fevereiro de 2001 pelo Projeto Genoma Humano [15] e Celera Corporation. [16] A conclusão do esforço de sequenciamento do Projeto Genoma Humano foi anunciada em 2004 com a publicação de um rascunho da sequência do genoma, deixando apenas 341 lacunas na sequência, representando DNA altamente repetitivo e outro que não poderia ser sequenciado com a tecnologia disponível no Tempo. [8] O genoma humano foi o primeiro de todos os vertebrados a ser sequenciado até a quase conclusão e, a partir de 2018, os genomas diplóides de mais de um milhão de humanos individuais foram determinados usando o sequenciamento de próxima geração. [17] Em 2021, foi relatado que o consórcio T2T havia preenchido todas as lacunas. Assim, passou a existir um genoma humano completo, sem lacunas. [18]

Esses dados são usados ​​em todo o mundo nas ciências biomédicas, antropologia, ciência forense e outros ramos da ciência. Esses estudos genômicos levaram a avanços no diagnóstico e tratamento de doenças e a novos insights em muitos campos da biologia, incluindo a evolução humana.

Em junho de 2016, os cientistas anunciaram formalmente o HGP-Write, um plano para sintetizar o genoma humano. [19] [20]

Embora a 'conclusão' do projeto do genoma humano tenha sido anunciada em 2001, [14] permaneceram centenas de lacunas, com cerca de 5 a 10% da sequência total permanecendo indeterminada. A informação genética ausente estava principalmente em regiões heterocromáticas repetitivas e perto dos centrômeros e telômeros, mas também em algumas regiões eucromáticas que codificam genes. [21] Restaram 160 lacunas eucromáticas em 2015, quando as sequências abrangendo outras 50 regiões anteriormente não sequenciadas foram determinadas. [22] Somente em 2020 foi determinada a primeira sequência telômero a telômero verdadeiramente completa de um cromossomo humano, a saber, do cromossomo X. [23]

O comprimento total do genoma humano de referência, que não representa a sequência de nenhum indivíduo específico, é superior a 3 bilhões de pares de bases. O genoma é organizado em 22 cromossomos pareados, denominados autossomos, mais o 23º par de cromossomos sexuais (XX) na mulher e (XY) no homem. Todas essas são grandes moléculas lineares de DNA contidas no núcleo da célula. O genoma também inclui o DNA mitocondrial, uma molécula circular comparativamente pequena presente em várias cópias em cada mitocôndria.

Dados do genoma de referência humano, por cromossomo [24]
Cromossoma Comprimento
(milímetros)
Base
pares
Variações Proteína-
codificação
genes
Pseudo-
genes
Total
grande
ncRNA
Total
pequena
ncRNA
miRNA rRNA snRNA snoRNA Misc
ncRNA
Links Centrômero
posição
(Mbp)
Cumulativo
(%)
1 85 248,956,422 12,151,146 2058 1220 1200 496 134 66 221 145 192 EBI 125 7.9
2 83 242,193,529 12,945,965 1309 1023 1037 375 115 40 161 117 176 EBI 93.3 16.2
3 67 198,295,559 10,638,715 1078 763 711 298 99 29 138 87 134 EBI 91 23
4 65 190,214,555 10,165,685 752 727 657 228 92 24 120 56 104 EBI 50.4 29.6
5 62 181,538,259 9,519,995 876 721 844 235 83 25 106 61 119 EBI 48.4 35.8
6 58 170,805,979 9,130,476 1048 801 639 234 81 26 111 73 105 EBI 61 41.6
7 54 159,345,973 8,613,298 989 885 605 208 90 24 90 76 143 EBI 59.9 47.1
8 50 145,138,636 8,221,520 677 613 735 214 80 28 86 52 82 EBI 45.6 52
9 48 138,394,717 6,590,811 786 661 491 190 69 19 66 51 96 EBI 49 56.3
10 46 133,797,422 7,223,944 733 568 579 204 64 32 87 56 89 EBI 40.2 60.9
11 46 135,086,622 7,535,370 1298 821 710 233 63 24 74 76 97 EBI 53.7 65.4
12 45 133,275,309 7,228,129 1034 617 848 227 72 27 106 62 115 EBI 35.8 70
13 39 114,364,328 5,082,574 327 372 397 104 42 16 45 34 75 EBI 17.9 73.4
14 36 107,043,718 4,865,950 830 523 533 239 92 10 65 97 79 EBI 17.6 76.4
15 35 101,991,189 4,515,076 613 510 639 250 78 13 63 136 93 EBI 19 79.3
16 31 90,338,345 5,101,702 873 465 799 187 52 32 53 58 51 EBI 36.6 82
17 28 83,257,441 4,614,972 1197 531 834 235 61 15 80 71 99 EBI 24 84.8
18 27 80,373,285 4,035,966 270 247 453 109 32 13 51 36 41 EBI 17.2 87.4
19 20 58,617,616 3,858,269 1472 512 628 179 110 13 29 31 61 EBI 26.5 89.3
20 21 64,444,167 3,439,621 544 249 384 131 57 15 46 37 68 EBI 27.5 91.4
21 16 46,709,983 2,049,697 234 185 305 71 16 5 21 19 24 EBI 13.2 92.6
22 17 50,818,468 2,135,311 488 324 357 78 31 5 23 23 62 EBI 14.7 93.8
X 53 156,040,895 5,753,881 842 874 271 258 128 22 85 64 100 EBI 60.6 99.1
Y 20 57,227,415 211,643 71 388 71 30 15 7 17 3 8 EBI 10.4 100
mtDNA 0.0054 16,569 929 13 0 0 24 0 2 0 0 0 EBI N / D 100
total 3,088,286,401 155,630,645 20412 14600 14727 5037 1756 532 1944 1521 2213

Análise original publicada na base de dados Ensembl do European Bioinformatics Institute (EBI) e Wellcome Trust Sanger Institute. Comprimentos de cromossomos estimados multiplicando o número de pares de bases por 0,34 nanômetros (distância entre pares de bases na estrutura mais comum da dupla hélice do DNA uma estimativa recente dos comprimentos de cromossomos humanos com base em relatórios de dados atualizados de 205,00 cm para o genoma masculino diplóide e 208,23 cm para o sexo feminino, correspondendo a pesos de 6,41 e 6,51 picogramas (pg), respectivamente [25]). O número de proteínas é baseado no número de transcritos de mRNA precursores iniciais e não inclui produtos de splicing pré-mRNA alternativo ou modificações na estrutura da proteína que ocorrem após a tradução.

As variações são diferenças de sequência de DNA únicas que foram identificadas nas sequências do genoma humano individual analisadas pela Ensembl em dezembro de 2016. Espera-se que o número de variações identificadas aumente à medida que mais genomas pessoais são sequenciados e analisados. Além do conteúdo do gene mostrado nesta tabela, um grande número de sequências funcionais não expressas foram identificadas em todo o genoma humano (ver abaixo). Os links abrem janelas para as sequências de cromossomos de referência no navegador do genoma EBI.

Os pequenos RNAs não codificantes são RNAs de até 200 bases que não têm potencial de codificação de proteínas. Estes incluem: microRNAs ou miRNAs (reguladores pós-transcricionais da expressão gênica), pequenos RNAs nucleares ou snRNAs (os componentes de RNA dos spliceossomos) e pequenos RNAs nucleolares ou snoRNA (envolvidos na orientação de modificações químicas em outras moléculas de RNA). Os RNAs não codificantes longos são moléculas de RNA com mais de 200 bases que não têm potencial de codificação de proteínas. Estes incluem: RNAs ribossômicos ou rRNAs (os componentes de RNA dos ribossomos) e uma variedade de outros RNAs longos que estão envolvidos na regulação da expressão gênica, modificações epigenéticas de nucleotídeos de DNA e proteínas histonas e regulação da atividade de codificação de proteínas genes. Pequenas discrepâncias entre os números total-small-ncRNA e os números de tipos específicos de pequenos ncNRAs resultam dos primeiros valores sendo originados da versão 87 do Ensembl e os últimos da versão 68 do Ensembl.

O número de genes no genoma humano não está totalmente claro porque a função de vários transcritos permanece obscura. Isso é especialmente verdadeiro para o RNA não codificador. O número de genes codificadores de proteínas é mais conhecido, mas ainda existem cerca de 1.400 genes questionáveis ​​que podem ou não codificar proteínas funcionais, geralmente codificadas por quadros de leitura abertos curtos.

Discrepâncias nas estimativas do número de genes humanos entre diferentes bancos de dados, em julho de 2018 [26]
Gencode [27] Conjunto [28] Refseq [29] XADREZ [30]
genes codificadores de proteínas 19,901 20,376 20,345 21,306
Genes lncRNA 15,779 14,720 17,712 18,484
RNA antisense 5501 28 2694
RNA miscelânea 2213 2222 13,899 4347
Pseudogenes 14,723 1740 15,952
transcrições totais 203,835 203,903 154,484 328,827

Editar conteúdo de informação

O genoma humano haplóide (23 cromossomos) tem cerca de 3 bilhões de pares de bases e contém cerca de 30.000 genes. [31] Uma vez que cada par de base pode ser codificado por 2 bits, isso é cerca de 750 megabytes de dados. Uma célula somática individual (diplóide) contém o dobro dessa quantidade, ou seja, cerca de 6 bilhões de pares de bases. Os homens têm menos do que as mulheres porque o cromossomo Y tem cerca de 57 milhões de pares de bases, enquanto o X tem cerca de 156 milhões. Como os genomas individuais variam em sequência em menos de 1% uns dos outros, as variações do genoma de um determinado ser humano a partir de uma referência comum podem ser compactadas sem perdas em cerca de 4 megabytes. [32]

A taxa de entropia do genoma difere significativamente entre as sequências codificantes e não codificantes. Está próximo do máximo de 2 bits por par de bases para as sequências de codificação (cerca de 45 milhões de pares de bases), mas menos para as partes não codificantes. Ele varia entre 1,5 e 1,9 bits por par de base para o cromossomo individual, exceto para o cromossomo Y, que tem uma taxa de entropia abaixo de 0,9 bits por par de base. [33]

O conteúdo do genoma humano é comumente dividido em sequências de DNA codificantes e não codificantes. O DNA codificador é definido como aquelas sequências que podem ser transcritas em mRNA e traduzidas em proteínas durante o ciclo de vida humano, essas sequências ocupam apenas uma pequena fração do genoma (& lt2%). O DNA não codificador é composto por todas as sequências (cerca de 98% do genoma) que não são usadas para codificar proteínas.

Alguns DNAs não codificadores contêm genes para moléculas de RNA com funções biológicas importantes (RNA não codificador, por exemplo, RNA ribossômico e RNA de transferência). A exploração da função e da origem evolutiva do DNA não codificador é um objetivo importante da pesquisa do genoma contemporâneo, incluindo o projeto ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements), que visa fazer um levantamento de todo o genoma humano, utilizando uma variedade de ferramentas experimentais cujos resultados são indicativos de atividade molecular.

Como o DNA não codificador supera em muito o DNA codificador, o conceito de genoma sequenciado tornou-se um conceito analítico mais focado do que o conceito clássico do gene codificador de DNA. [34] [35]

As sequências codificadoras de proteínas representam o componente mais amplamente estudado e mais bem compreendido do genoma humano. Em última análise, essas sequências levam à produção de todas as proteínas humanas, embora vários processos biológicos (por exemplo, rearranjos de DNA e splicing alternativo de pré-mRNA) possam levar à produção de muito mais proteínas exclusivas do que o número de genes codificadores de proteínas. A capacidade modular completa de codificação de proteínas do genoma está contida no exoma e consiste em sequências de DNA codificadas por exons que podem ser traduzidas em proteínas. Por sua importância biológica e pelo fato de constituir menos de 2% do genoma, o sequenciamento do exoma foi o primeiro marco importante do Projeto Genoma Humano.

Número de genes codificadores de proteínas. Cerca de 20.000 proteínas humanas foram anotadas em bancos de dados como o Uniprot. [37] Historicamente, as estimativas para o número de genes de proteínas variaram amplamente, indo até 2.000.000 no final dos anos 1960, [38] mas vários pesquisadores apontaram no início dos anos 1970 que a carga mutacional estimada de mutações deletérias colocava um limite superior de aproximadamente 40.000 para o número total de loci funcionais (isso inclui genes codificadores de proteínas e genes não codificantes funcionais). [39] O número de genes codificadores de proteínas humanas não é significativamente maior do que o de muitos organismos menos complexos, como a lombriga e a mosca da fruta. Essa diferença pode resultar do uso extensivo de splicing pré-mRNA alternativo em humanos, que fornece a capacidade de construir um grande número de proteínas modulares por meio da incorporação seletiva de exons.

Capacidade de codificação de proteínas por cromossomo. Os genes que codificam proteínas são distribuídos de forma desigual pelos cromossomos, variando de algumas dezenas a mais de 2.000, com uma densidade gênica especialmente alta nos cromossomos 1, 11 e 19. Cada cromossomo contém várias regiões ricas e pobres em genes, que pode ser correlacionado com bandas cromossômicas e conteúdo de GC. [40] O significado desses padrões não aleatórios de densidade gênica não é bem compreendido. [41]

Tamanho dos genes codificadores de proteínas. O tamanho dos genes que codificam proteínas no genoma humano mostra uma enorme variabilidade.Por exemplo, o gene da histona H1a (HIST1HIA) é relativamente pequeno e simples, sem íntrons e codificando um mRNA de 781 nucleotídeos que produz uma proteína de 215 aminoácidos a partir de sua estrutura de leitura aberta de 648 nucleotídeos. A distrofina (DMD) foi o maior gene codificador de proteína no genoma humano de referência de 2001, abrangendo um total de 2,2 milhões de nucleotídeos, [42] enquanto uma meta-análise sistemática mais recente de dados atualizados do genoma humano identificou um gene codificador de proteína ainda maior, RBFOX1 (Proteína de ligação de RNA, homólogo 1 de fox-1), abrangendo um total de 2,47 milhões de nucleotídeos. [43] A titina (TTN) tem a sequência de codificação mais longa (114.414 nucleotídeos), o maior número de exons (363), [42] e o éxon único mais longo (17.106 nucleotídeos). Conforme estimado com base em um conjunto curado de genes codificadores de proteínas em todo o genoma, o tamanho médio é de 26.288 nucleotídeos (média = 66.577), o tamanho do exon mediano, 133 nucleotídeos (média = 309), o número médio de exons, 8 ( média = 11), e a proteína codificada mediana tem 425 aminoácidos (média = 553) de comprimento. [43]

Exemplos de genes codificadores de proteínas humanas [44]
Proteína Chrom Gene Comprimento Exons Comprimento do exon Comprimento do intrão Emenda Alt
Proteína de suscetibilidade ao câncer de mama tipo 2 13 BRCA2 83,736 27 11,386 72,350 sim
Regulador de condutância transmembrana de fibrose cística 7 CFTR 202,881 27 4,440 198,441 sim
Citocromo b MT MTCYB 1,140 1 1,140 0 não
Distrofina X DMD 2,220,381 79 10,500 2,209,881 sim
Gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase 12 GAPDH 4,444 9 1,425 3,019 sim
Subunidade beta de hemoglobina 11 HBB 1,605 3 626 979 não
Histona H1A 6 HIST1H1A 781 1 781 0 não
Titin 2 TTN 281,434 364 104,301 177,133 sim

O DNA não codificador é definido como todas as sequências de DNA dentro de um genoma que não são encontradas nos exons codificadores de proteínas e, portanto, nunca são representadas na sequência de aminoácidos das proteínas expressas. Por esta definição, mais de 98% dos genomas humanos são compostos de ncDNA.

Numerosas classes de DNA não codificador foram identificadas, incluindo genes para RNA não codificador (por exemplo, tRNA e rRNA), pseudogenes, íntrons, regiões não traduzidas de mRNA, sequências de DNA regulatórias, sequências de DNA repetitivas e sequências relacionadas a elementos genéticos móveis.

Numerosas sequências incluídas nos genes também são definidas como DNA não codificador. Estes incluem genes para RNA não codificador (por exemplo, tRNA, rRNA) e componentes não traduzidos de genes que codificam proteínas (por exemplo, íntrons e regiões não traduzidas 5 'e 3' de mRNA).

As sequências codificadoras de proteínas (especificamente, exons codificadores) constituem menos de 1,5% do genoma humano. [14] Além disso, cerca de 26% do genoma humano são íntrons. [45] Além dos genes (exons e íntrons) e sequências regulatórias conhecidas (8–20%), o genoma humano contém regiões de DNA não codificador. A quantidade exata de DNA não codificador que desempenha um papel na fisiologia celular tem sido calorosamente debatida. Uma análise recente do projeto ENCODE indica que 80% de todo o genoma humano é transcrito, se liga a proteínas regulatórias ou está associado a alguma outra atividade bioquímica. [12]

No entanto, permanece controverso se toda essa atividade bioquímica contribui para a fisiologia celular ou se uma parte substancial disso é o resultado de ruído transcricional e bioquímico, que deve ser filtrado ativamente pelo organismo. [46] Excluindo as sequências codificadoras de proteínas, íntrons e regiões regulatórias, muito do DNA não codificador é composto de: Muitas sequências de DNA que não desempenham um papel na expressão gênica têm funções biológicas importantes. Estudos comparativos de genômica indicam que cerca de 5% do genoma contém sequências de DNA não codificador que são altamente conservadas, às vezes em escalas de tempo que representam centenas de milhões de anos, o que implica que essas regiões não codificantes estão sob forte pressão evolutiva e seleção positiva. [47]

Muitas dessas sequências regulam a estrutura dos cromossomos, limitando as regiões de formação de heterocromatina e regulando características estruturais dos cromossomos, como os telômeros e centrômeros. Outras regiões não codificantes servem como origens da replicação do DNA. Finalmente, várias regiões são transcritas em RNA não codificador funcional que regulam a expressão de genes codificadores de proteínas (por exemplo [48]), tradução e estabilidade de mRNA (ver miRNA), estrutura da cromatina (incluindo modificações de histonas, por exemplo [49]), DNA metilação (por exemplo [50]), recombinação de DNA (por exemplo [51]) e regulação cruzada de outros RNAs não codificantes (por exemplo [52]). Também é provável que muitas regiões não codificantes transcritas não desempenhem nenhum papel e que esta transcrição seja o produto da atividade da polimerase de RNA não específica. [46]

Editar Pseudogenes

Pseudogenes são cópias inativas de genes codificadores de proteínas, geralmente gerados por duplicação de genes, que se tornaram não funcionais devido ao acúmulo de mutações inativadoras. O número de pseudogenes no genoma humano é da ordem de 13.000, [53] e em alguns cromossomos é quase o mesmo que o número de genes codificadores de proteínas funcionais. A duplicação de genes é o principal mecanismo por meio do qual um novo material genético é gerado durante a evolução molecular.

Por exemplo, a família do gene do receptor olfativo é um dos exemplos mais bem documentados de pseudogenes no genoma humano. Mais de 60 por cento dos genes desta família são pseudogenes não funcionais em humanos. Em comparação, apenas 20% dos genes da família de genes do receptor olfatório de camundongo são pseudogenes. A pesquisa sugere que esta é uma característica específica da espécie, já que os primatas mais próximos têm proporcionalmente menos pseudogenes. Essa descoberta genética ajuda a explicar o olfato menos agudo em humanos em relação a outros mamíferos. [54]

Genes para RNA não codificador (ncRNA) Editar

As moléculas de RNA não codificantes desempenham muitos papéis essenciais nas células, especialmente nas muitas reações de síntese de proteínas e processamento de RNA. O RNA não codificador inclui tRNA, RNA ribossomal, microRNA, snRNA e outros genes de RNA não codificantes, incluindo cerca de 60.000 RNAs não codificantes longos (lncRNAs). [12] [55] [56] [57] Embora o número de genes lncRNA relatados continue a aumentar e o número exato no genoma humano ainda não tenha sido definido, muitos deles são considerados não funcionais. [58]

Muitos ncRNAs são elementos críticos na regulação e expressão de genes. O RNA não codificador também contribui para a epigenética, a transcrição, o splicing do RNA e a maquinaria de tradução. O papel do RNA na regulação genética e na doença oferece um novo nível potencial de complexidade genômica inexplorada. [59]

Íntrons e regiões não traduzidas de mRNA Editar

Além das moléculas de ncRNA que são codificadas por genes discretos, os transcritos iniciais de genes codificadores de proteínas geralmente contêm sequências não codificantes extensas, na forma de íntrons, regiões 5'-não traduzidas (5'-UTR) e regiões 3'-não traduzidas (3'-UTR). Dentro da maioria dos genes que codificam proteínas do genoma humano, o comprimento das sequências de íntrons é de 10 a 100 vezes o comprimento das sequências de exon.

Sequências de DNA regulatórias Editar

O genoma humano tem muitas sequências regulatórias diferentes que são cruciais para controlar a expressão do gene. Estimativas conservadoras indicam que essas sequências constituem 8% do genoma, [60] no entanto extrapolações do projeto ENCODE dão que 20 [61] -40% [62] do genoma é uma sequência reguladora do gene. Alguns tipos de DNA não codificante são "interruptores" genéticos que não codificam proteínas, mas regulam quando e onde os genes são expressos (chamados de intensificadores). [63]

As sequências regulatórias são conhecidas desde o final dos anos 1960. [64] A primeira identificação de sequências regulatórias no genoma humano baseou-se na tecnologia de DNA recombinante. [65] Mais tarde, com o advento do sequenciamento genômico, a identificação dessas sequências poderia ser inferida pela conservação evolutiva. O ramo evolutivo entre primatas e camundongos, por exemplo, ocorreu 70–90 milhões de anos atrás. [66] Portanto, as comparações por computador de sequências gênicas que identificam sequências não codificantes conservadas serão uma indicação de sua importância em funções como a regulação gênica. [67]

Outros genomas foram sequenciados com a mesma intenção de auxiliar métodos guiados pela conservação, por exemplo, o genoma do baiacu. [68] No entanto, as sequências regulatórias desaparecem e voltam a evoluir durante a evolução a uma taxa elevada. [69] [70] [71]

A partir de 2012, os esforços mudaram para encontrar interações entre DNA e proteínas regulatórias pela técnica ChIP-Seq, ou lacunas onde o DNA não é empacotado por histonas (locais de hipersensibilidade à DNase), ambos os quais informam onde existem sequências regulatórias ativas em o tipo de célula investigada. [60]

Editar sequências repetitivas de DNA

As sequências repetitivas de DNA compreendem aproximadamente 50% do genoma humano. [72]

Cerca de 8% do genoma humano consiste em arranjos de DNA em tandem ou repetições em tandem, sequências de repetição de baixa complexidade que têm múltiplas cópias adjacentes (por exemplo, "CAGCAGCAG."). [73] As sequências em tandem podem ser de comprimentos variáveis, de dois nucleotídeos a dezenas de nucleotídeos. Essas sequências são altamente variáveis, mesmo entre indivíduos intimamente relacionados e, portanto, são usadas para testes de DNA genealógico e análises forenses de DNA. [74]

Sequências repetidas de menos de dez nucleotídeos (por exemplo, a repetição de dinucleotídeo (AC)n) são denominadas sequências de microssatélites. Entre as sequências de microssatélites, as repetições de trinucleotídeos são de particular importância, pois às vezes ocorrem dentro de regiões codificadoras de genes para proteínas e podem levar a distúrbios genéticos. Por exemplo, a doença de Huntington resulta de uma expansão da repetição de trinucleotídeos (CAG)n dentro do Huntingtin gene no cromossomo humano 4. Os telômeros (as extremidades dos cromossomos lineares) terminam com uma repetição hexanucleotídica microssatélite da sequência (TTAGGG)n.

Repetições tandem de sequências mais longas (matrizes de sequências repetidas de 10 a 60 nucleotídeos de comprimento) são chamadas de minissatélites.

Elementos genéticos móveis (transposons) e suas relíquias.

Elementos genéticos transponíveis, sequências de DNA que podem se replicar e inserir cópias de si mesmas em outros locais dentro de um genoma hospedeiro, são um componente abundante no genoma humano. A linhagem de transposon mais abundante, Alu, tem cerca de 50.000 cópias ativas, [75] e pode ser inserido em regiões intragênicas e intergênicas. [76] Uma outra linhagem, LINE-1, tem cerca de 100 cópias ativas por genoma (o número varia entre as pessoas). [77] Junto com relíquias não funcionais de antigos transposons, eles respondem por mais da metade do DNA humano total. [78] Às vezes chamados de "genes saltadores", os transposons têm desempenhado um papel importante na escultura do genoma humano. Algumas dessas sequências representam retrovírus endógenos, cópias de DNA de sequências virais que se tornaram permanentemente integradas ao genoma e agora são transmitidas às gerações seguintes.

Os elementos móveis dentro do genoma humano podem ser classificados em retrotransposons LTR (8,3% do genoma total), SINEs (13,1% do genoma total), incluindo elementos Alu, LINEs (20,4% do genoma total), SVAs e transposons de DNA Classe II (2,9% do genoma total).

Genoma de referência humana Editar

Com exceção de gêmeos idênticos, todos os humanos apresentam variação significativa nas sequências de DNA genômico. O genoma de referência humano (HRG) é usado como uma referência de sequência padrão.

Existem vários pontos importantes sobre o genoma humano de referência:

  • O HRG é uma sequência haplóide. Cada cromossomo é representado uma vez.
  • O HRG é uma sequência composta e não corresponde a nenhum indivíduo humano real.
  • O HRG é atualizado periodicamente para corrigir erros, ambigüidades e "lacunas" desconhecidas.
  • O HRG de forma alguma representa um indivíduo humano "ideal" ou "perfeito". É simplesmente uma representação ou modelo padronizado usado para fins comparativos.

O Consórcio de Referência do Genoma é responsável pela atualização do HRG. A versão 38 foi lançada em dezembro de 2013. [79]

Medindo a variação genética humana Editar

A maioria dos estudos de variação genética humana tem se concentrado em polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), que são substituições em bases individuais ao longo de um cromossomo. A maioria das análises estima que os SNPs ocorrem em 1 em 1000 pares de bases, em média, no genoma humano eucromático, embora não ocorram em uma densidade uniforme. Assim, segue-se a afirmação popular de que "somos todos, independentemente da raça, geneticamente 99,9% iguais", [80] embora isso seja um tanto qualificado pela maioria dos geneticistas. Por exemplo, acredita-se agora que uma fração muito maior do genoma esteja envolvida na variação do número de cópias. [81] Um esforço colaborativo em grande escala para catalogar as variações do SNP no genoma humano está sendo realizado pelo International HapMap Project.

Os loci genômicos e o comprimento de certos tipos de pequenas sequências repetitivas variam muito de pessoa para pessoa, o que é a base das tecnologias de impressão digital e teste de paternidade de DNA. As porções heterocromáticas do genoma humano, que totalizam várias centenas de milhões de pares de bases, também são consideradas bastante variáveis ​​dentro da população humana (são tão repetitivas e longas que não podem ser sequenciadas com precisão com a tecnologia atual). Essas regiões contêm poucos genes e não está claro se algum efeito fenotípico significativo resulta da variação típica em repetições ou heterocromatina.

A maioria das mutações genômicas grosseiras em células germinativas de gametas provavelmente resulta em embriões inviáveis; no entanto, várias doenças humanas estão relacionadas a anormalidades genômicas em grande escala. A síndrome de Down, a síndrome de Turner e várias outras doenças resultam da não disjunção de cromossomos inteiros. As células cancerosas freqüentemente apresentam aneuploidia de cromossomos e braços cromossômicos, embora uma relação de causa e efeito entre aneuploidia e câncer não tenha sido estabelecida.

Mapeamento da variação do genoma humano Editar

Enquanto uma sequência do genoma lista a ordem de cada base de DNA em um genoma, um mapa do genoma identifica os marcos. Um mapa do genoma é menos detalhado do que uma sequência do genoma e auxilia na navegação pelo genoma. [82] [83]

Um exemplo de mapa de variação é o HapMap que está sendo desenvolvido pelo International HapMap Project. O HapMap é um mapa de haplótipos do genoma humano, "que irá descrever os padrões comuns de variação da sequência de DNA humano." [84] Ele cataloga os padrões de variações em pequena escala no genoma que envolvem letras ou bases únicas de DNA.

Os pesquisadores publicaram o primeiro mapa baseado em sequência de variação estrutural em grande escala em todo o genoma humano no jornal Natureza em maio de 2008. [85] [86] Variações estruturais em grande escala são diferenças no genoma entre as pessoas que variam de alguns milhares a alguns milhões de bases de DNA, algumas são ganhos ou perdas de trechos da sequência do genoma e outras aparecem como re- arranjos de trechos de sequência. Essas variações incluem diferenças no número de cópias que os indivíduos têm de um determinado gene, deleções, translocações e inversões.

Edição de variação estrutural

A variação estrutural refere-se a variantes genéticas que afetam segmentos maiores do genoma humano, em oposição às mutações pontuais. Freqüentemente, as variantes estruturais (SVs) são definidas como variantes de 50 pares de bases (bp) ou mais, como deleções, duplicações, inserções, inversões e outros rearranjos. Cerca de 90% das variantes estruturais são deleções não codificantes, mas a maioria dos indivíduos tem mais de mil dessas deleções, e o tamanho das deleções varia de dezenas de pares de bases a dezenas de milhares de pb. [87] Em média, os indivíduos carregam

3 variantes estruturais raras que alteram as regiões de codificação, e. deletar exons. Cerca de 2% dos indivíduos carregam variantes estruturais ultra-raras em escala de megabase, especialmente rearranjos. Ou seja, milhões de pares de bases podem estar invertidos dentro de um cromossomo ultra-raro, o que significa que eles são encontrados apenas em indivíduos ou em seus familiares e, portanto, surgiram muito recentemente. [87]

Frequência SNP em todo o genoma humano Editar

Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) não ocorrem homogeneamente no genoma humano. Na verdade, há uma enorme diversidade na frequência de SNP entre os genes, refletindo diferentes pressões seletivas em cada gene, bem como diferentes taxas de mutação e recombinação em todo o genoma. No entanto, os estudos sobre SNPs são tendenciosos para regiões de codificação, os dados gerados a partir deles são improváveis ​​de refletir a distribuição geral dos SNPs em todo o genoma. Portanto, o protocolo SNP Consortium foi projetado para identificar SNPs sem tendência para regiões de codificação e os 100.000 SNPs do Consórcio geralmente refletem a diversidade de sequência nos cromossomos humanos. O SNP Consortium visa expandir o número de SNPs identificados em todo o genoma para 300.000 até o final do primeiro trimestre de 2001. [88]

Alterações em sequência não codificante e mudanças sinônimas em sequência de codificação são geralmente mais comuns do que mudanças não sinônimas, refletindo uma maior diversidade de redução de pressão seletiva em posições que ditam a identidade de aminoácidos. Mudanças transicionais são mais comuns do que transversões, com os dinucleotídeos CpG mostrando a maior taxa de mutação, provavelmente devido à desaminação.

Editar genomas pessoais

Uma sequência de genoma pessoal é uma sequência (quase) completa dos pares de bases químicas que constituem o DNA de uma única pessoa. Como os tratamentos médicos têm efeitos diferentes em pessoas diferentes devido a variações genéticas, como polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), a análise de genomas pessoais pode levar a um tratamento médico personalizado com base em genótipos individuais. [89]

A primeira sequência do genoma pessoal a ser determinada foi a de Craig Venter em 2007. Os genomas pessoais não foram sequenciados no Projeto Genoma Humano público para proteger a identidade dos voluntários que forneceram amostras de DNA. Essa sequência foi derivada do DNA de vários voluntários de uma população diversa. [90] No entanto, no início do esforço de sequenciamento do genoma da Celera Genomics liderado por Venter, a decisão foi feita de mudar do sequenciamento de uma amostra composta para o uso de DNA de um único indivíduo, mais tarde revelado ter sido o próprio Venter. Assim, a sequência do genoma humano da Celera lançada em 2000 era basicamente de um homem. A substituição subsequente dos primeiros dados derivados de compostos e a determinação da sequência diplóide, representando ambos os conjuntos de cromossomos, em vez de uma sequência haplóide originalmente relatada, permitiram a liberação do primeiro genoma pessoal. [91] Em abril de 2008, o de James Watson também foi concluído. Em 2009, Stephen Quake publicou sua própria sequência de genoma derivada de um sequenciador de sua própria concepção, o Heliscope.[92] Uma equipe de Stanford liderada por Euan Ashley publicou uma estrutura para a interpretação médica dos genomas humanos implementada no genoma de Quake e tomou decisões médicas baseadas no genoma inteiro pela primeira vez. [93] Essa equipe estendeu ainda mais a abordagem para a família West, a primeira família sequenciada como parte do programa de sequenciamento do genoma pessoal da Illumina. [94] Desde então, centenas de sequências de genoma pessoais foram lançadas, [95] incluindo as de Desmond Tutu, [96] [97] e de um Paleo-esquimó. [98] Em 2012, todas as sequências do genoma de dois trios familiares entre 1.092 genomas foram tornadas públicas. [3] Em novembro de 2013, uma família espanhola disponibilizou quatro conjuntos de dados pessoais de exoma (cerca de 1% do genoma) sob uma licença de domínio público Creative Commons. [99] [100] O Projeto Genoma Pessoal (iniciado em 2005) está entre os poucos a disponibilizar publicamente as sequências do genoma e os fenótipos médicos correspondentes. [101] [102]

O sequenciamento de genomas individuais revelou níveis de complexidade genética que não haviam sido avaliados antes. A genômica pessoal ajudou a revelar o nível significativo de diversidade no genoma humano atribuído não apenas aos SNPs, mas também às variações estruturais. No entanto, a aplicação de tal conhecimento ao tratamento de doenças e na área médica está apenas no início. [103] O sequenciamento do exoma se tornou cada vez mais popular como uma ferramenta para auxiliar no diagnóstico de doenças genéticas porque o exoma contribui com apenas 1% da sequência genômica, mas é responsável por cerca de 85% das mutações que contribuem significativamente para a doença. [104]

Nocaute humano Editar

Em humanos, os nocautes de genes ocorrem naturalmente como nocautes de gene de perda de função heterozigótica ou homozigótica. Esses nocautes costumam ser difíceis de distinguir, especialmente em contextos genéticos heterogêneos. Eles também são difíceis de encontrar, pois ocorrem em baixas frequências.

Populações com altas taxas de consanguinidade, como países com altas taxas de casamentos de primos de primeiro grau, apresentam as maiores frequências de nocautes de genes homozigotos. Essas populações incluem as populações do Paquistão, Islândia e Amish. Essas populações com um alto nível de parentesco com os pais têm sido objetos de pesquisas sobre o nocaute humano, que ajudaram a determinar a função de genes específicos em humanos. Ao distinguir nocautes específicos, os pesquisadores são capazes de usar análises fenotípicas desses indivíduos para ajudar a caracterizar o gene que foi nocauteado.

Knockouts em genes específicos podem causar doenças genéticas, ter efeitos potencialmente benéficos ou mesmo resultar em nenhum efeito fenotípico. No entanto, determinar o efeito fenotípico de um nocaute e em humanos pode ser um desafio. Os desafios para caracterizar e interpretar clinicamente nocautes incluem a dificuldade de chamar as variantes do DNA, determinar a interrupção da função da proteína (anotação) e considerar a quantidade de influência que o mosaicismo tem sobre o fenótipo. [105]

Um importante estudo que investigou nocautes humanos é o estudo de risco de infarto do miocárdio no Paquistão. Foi descoberto que os indivíduos que possuíam um gene heterozigoto de perda de função knockout para o gene APOC3 tinham triglicerídeos mais baixos no sangue após consumir uma refeição rica em gordura, em comparação com indivíduos sem a mutação. No entanto, os indivíduos com nocaute do gene de perda de função homozigótica do gene APOC3 exibiram o nível mais baixo de triglicerídeos no sangue após o teste de carga de gordura, pois não produzem proteína APOC3 funcional. [106]

A maioria dos aspectos da biologia humana envolve fatores genéticos (herdados) e não genéticos (ambientais). Algumas variações herdadas influenciam aspectos de nossa biologia que não são de natureza médica (altura, cor dos olhos, capacidade de provar ou cheirar certos compostos, etc.). Além disso, alguns distúrbios genéticos só causam doenças em combinação com os fatores ambientais apropriados (como dieta). Com essas ressalvas, os distúrbios genéticos podem ser descritos como doenças clinicamente definidas, causadas pela variação da sequência do DNA genômico. Nos casos mais simples, o distúrbio pode estar associado à variação em um único gene. Por exemplo, a fibrose cística é causada por mutações no gene CFTR e é o distúrbio recessivo mais comum em populações caucasianas com mais de 1.300 mutações diferentes conhecidas. [107]

Mutações causadoras de doenças em genes específicos são geralmente graves em termos de função do gene e, felizmente, são raras; portanto, distúrbios genéticos são igualmente raros individualmente. No entanto, como há muitos genes que podem variar para causar distúrbios genéticos, em conjunto eles constituem um componente significativo de condições médicas conhecidas, especialmente em medicina pediátrica. Os distúrbios genéticos caracterizados molecularmente são aqueles para os quais o gene causal subjacente foi identificado. Atualmente, existem cerca de 2.200 desses distúrbios anotados na base de dados do OMIM. [107]

Os estudos de doenças genéticas são frequentemente realizados por meio de estudos de base familiar. Em alguns casos, abordagens baseadas na população são empregadas, particularmente no caso das chamadas populações fundadoras, como aquelas na Finlândia, França-Canadá, Utah, Sardenha, etc. O diagnóstico e o tratamento de doenças genéticas são geralmente realizados por um médico-geneticista formado em genética clínica / médica. É provável que os resultados do Projeto Genoma Humano forneçam maior disponibilidade de testes genéticos para doenças relacionadas aos genes e, eventualmente, melhor tratamento. Os pais podem ser examinados quanto a condições hereditárias e aconselhados sobre as consequências, a probabilidade de herança e como evitá-la ou amenizá-la em seus filhos.

Existem muitos tipos diferentes de variação da sequência de DNA, variando de cromossomos extras completos ou ausentes até mudanças de nucleotídeo único. É geralmente presumido que grande parte da variação genética de ocorrência natural em populações humanas é fenotipicamente neutra, isto é, tem pouco ou nenhum efeito detectável na fisiologia do indivíduo (embora possa haver diferenças fracionárias na aptidão definida ao longo de períodos de tempo evolutivos). Os distúrbios genéticos podem ser causados ​​por qualquer um ou todos os tipos conhecidos de variação de sequência. Para caracterizar molecularmente um novo distúrbio genético, é necessário estabelecer uma ligação causal entre uma determinada variante da sequência genômica e a doença clínica sob investigação. Esses estudos constituem o domínio da genética molecular humana.

Com o advento do Genoma Humano e do Projeto HapMap Internacional, tornou-se possível explorar influências genéticas sutis em muitas doenças comuns, como diabetes, asma, enxaqueca, esquizofrenia, etc. Embora algumas ligações causais tenham sido feitas entre as variantes da sequência genômica em genes específicos e algumas dessas doenças, muitas vezes com muita publicidade na mídia em geral, geralmente não são considerados distúrbios genéticos per se já que suas causas são complexas, envolvendo diversos fatores genéticos e ambientais. Assim, pode haver desacordo em casos específicos se uma condição médica específica deve ser denominada de distúrbio genético.

Distúrbios genéticos adicionais mencionados são a síndrome de Kallman e a síndrome de Pfeiffer (gene FGFR1), distrofia corneana de Fuchs (gene TCF4), doença de Hirschsprung (genes RET e FECH), síndrome de Bardet-Biedl 1 (genes CCDC28B e BBS1), síndrome de Bardet-Biedl 10 (gene BBS10) e distrofia muscular facioscapulohumeral tipo 2 (genes D4Z4 e SMCHD1). [108]

O sequenciamento do genoma agora é capaz de restringir o genoma a locais específicos para encontrar com mais precisão as mutações que resultarão em um distúrbio genético. Variantes do número de cópia (CNVs) e variantes de nucleotídeo único (SNVs) também podem ser detectadas ao mesmo tempo que o sequenciamento do genoma com procedimentos de sequenciamento mais novos disponíveis, chamados de Sequenciamento de Próxima Geração (NGS). Isso analisa apenas uma pequena porção do genoma, em torno de 1-2%. Os resultados desse sequenciamento podem ser usados ​​para o diagnóstico clínico de uma condição genética, incluindo síndrome de Usher, doença retinal, deficiência auditiva, diabetes, epilepsia, doença de Leigh, cânceres hereditários, doenças neuromusculares, imunodeficiências primárias, imunodeficiência combinada grave (SCID) e doenças das mitocôndrias. [109] NGS também pode ser usado para identificar portadores de doenças antes da concepção. As doenças que podem ser detectadas neste sequenciamento incluem doença de Tay-Sachs, síndrome de Bloom, doença de Gaucher, doença de Canavan, disautonomia familiar, fibrose cística, atrofia muscular espinhal e síndrome do X-frágil. O próximo sequenciamento do genoma pode ser reduzido para procurar especificamente por doenças mais prevalentes em certas populações étnicas. [110]

1: 15.000 em caucasianos americanos

1: 176 em comunidades menonitas / amish

Estudos comparativos de genômica de genomas de mamíferos sugerem que aproximadamente 5% do genoma humano foi conservado pela evolução desde a divergência das linhagens existentes há aproximadamente 200 milhões de anos, contendo a grande maioria dos genes. [111] [112] O genoma publicado do chimpanzé difere do genoma humano em 1,23% nas comparações de sequência direta. [113] Cerca de 20% deste valor é explicado pela variação dentro de cada espécie, deixando apenas

1,06% de divergência de sequência consistente entre humanos e chimpanzés em genes compartilhados. [114] Esta diferença de nucleotídeo por nucleotídeo é diminuída, no entanto, pela porção de cada genoma que não é compartilhada, incluindo cerca de 6% dos genes funcionais que são exclusivos de humanos ou chimpanzés. [115]

Em outras palavras, as consideráveis ​​diferenças observáveis ​​entre humanos e chimpanzés podem ser devidas tanto ou mais à variação do nível do genoma no número, função e expressão dos genes, em vez de mudanças na sequência de DNA em genes compartilhados. De fato, mesmo em humanos, descobriu-se que existe uma quantidade de variação do número de cópias (CNV) anteriormente não apreciada, que pode representar de 5 a 15% do genoma humano. Em outras palavras, entre humanos, poderia haver +/- 500 milhões de pares de bases de DNA, alguns sendo genes ativos, outros inativados ou ativos em níveis diferentes. O significado total desta descoberta ainda está para ser visto. Em média, um gene codificador de proteína humana típico difere de seu ortólogo de chimpanzé por apenas duas substituições de aminoácidos - quase um terço dos genes humanos têm exatamente a mesma tradução de proteína que seus ortólogos de chimpanzé. A principal diferença entre os dois genomas é o cromossomo humano 2, que é equivalente a um produto de fusão dos cromossomos 12 e 13 do chimpanzé (mais tarde renomeado para cromossomos 2A e 2B, respectivamente).

Os humanos sofreram uma perda extraordinária de genes de receptores olfativos durante nossa evolução recente, o que explica nosso olfato relativamente bruto em comparação com a maioria dos outros mamíferos. Evidências evolutivas sugerem que o surgimento da visão de cores em humanos e em várias outras espécies de primatas diminuiu a necessidade do sentido do olfato. [117]

Em setembro de 2016, os cientistas relataram que, com base em estudos genéticos de DNA humano, todos os não-africanos no mundo hoje podem ser rastreados até uma única população que saiu da África entre 50.000 e 80.000 anos atrás. [118]

O DNA mitocondrial humano é de grande interesse para os geneticistas, pois, sem dúvida, desempenha um papel importante nas doenças mitocondriais. Também lança luz sobre a evolução humana, por exemplo, a análise da variação no genoma mitocondrial humano levou à postulação de um ancestral comum recente para todos os humanos na linha de descendência materna (ver Eva Mitocondrial).

Devido à falta de um sistema de verificação de erros de cópia, [119] o DNA mitocondrial (mtDNA) tem uma taxa de variação mais rápida do que o DNA nuclear. Esta taxa de mutação 20 vezes maior permite que o mtDNA seja usado para um rastreamento mais preciso da ancestralidade materna. [ citação necessária ] Estudos de mtDNA em populações permitiram que caminhos de migração antigos fossem rastreados, como a migração de nativos americanos da Sibéria [120] ou polinésios do sudeste da Ásia. [ citação necessária Também foi usado para mostrar que não há vestígios de DNA de Neandertal na mistura de genes europeus herdados de linhagem puramente materna. [121] Devido à forma restritiva de tudo ou nada de herança do mtDNA, esse resultado (nenhum traço de mtDNA neandertal) seria provável, a menos que houvesse uma grande porcentagem de ancestralidade neandertal ou houvesse uma forte seleção positiva para esse mtDNA. Por exemplo, voltando 5 gerações, apenas 1 dos 32 ancestrais de uma pessoa contribuiu para o mtDNA dessa pessoa, então, se um desses 32 era Neandertal puro, um esperado

3% do DNA autossômico dessa pessoa seria de origem Neandertal, mas eles teriam um

97% de chance de não haver nenhum vestígio do mtDNA de Neandertal. [ citação necessária ]

A epigenética descreve uma variedade de características do genoma humano que transcendem sua sequência primária de DNA, como o empacotamento da cromatina, modificações de histonas e metilação do DNA, e que são importantes na regulação da expressão gênica, replicação do genoma e outros processos celulares. Os marcadores epigenéticos fortalecem e enfraquecem a transcrição de certos genes, mas não afetam a sequência real dos nucleotídeos do DNA. A metilação do DNA é a principal forma de controle epigenético sobre a expressão gênica e um dos tópicos mais estudados em epigenética. Durante o desenvolvimento, o perfil de metilação do DNA humano experimenta mudanças dramáticas. Nas primeiras células da linha germinativa, o genoma tem níveis de metilação muito baixos. Esses níveis baixos geralmente descrevem genes ativos. À medida que o desenvolvimento progride, as marcas de impressão dos pais levam a um aumento da atividade de metilação. [122] [123]

Os padrões epigenéticos podem ser identificados entre os tecidos de um indivíduo e também entre os próprios indivíduos. Genes idênticos que apresentam diferenças apenas em seu estado epigenético são chamados epialeles. Os epialelos podem ser classificados em três categorias: aqueles diretamente determinados pelo genótipo de um indivíduo, aqueles influenciados pelo genótipo e aqueles inteiramente independentes do genótipo. O epigenoma também é influenciado significativamente por fatores ambientais. Dieta, toxinas e hormônios afetam o estado epigenético. Estudos de manipulação dietética demonstraram que dietas deficientes em metil estão associadas à hipometilação do epigenoma. Esses estudos estabelecem a epigenética como uma importante interface entre o ambiente e o genoma. [124]

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'Adão' e 'Eva' genéticos descobertos

Quase todo homem vivo pode traçar suas origens a um homem que viveu cerca de 135.000 anos atrás, sugere uma nova pesquisa. E aquele homem antigo provavelmente compartilhou o planeta com a mãe de todas as mulheres.

As descobertas, detalhadas hoje (1º de agosto) na revista Science, vêm da análise mais completa do cromossomo sexual masculino, ou cromossomo Y, até hoje. Os resultados derrubam pesquisas anteriores, que sugeriam que o ancestral comum mais recente dos homens viveu há apenas 50.000 a 60.000 anos.

Apesar de sua sobreposição no tempo, o antigo "Adão" e a antiga "Eva" provavelmente nem viviam próximos um do outro, muito menos acasalados. [Os 10 maiores mistérios dos primeiros humanos]

"Essas duas pessoas não se conheciam", disse Melissa Wilson Sayres, geneticista da Universidade da Califórnia, Berkeley, que não participou do estudo.

Traçando história

Os pesquisadores acreditam que os humanos modernos deixaram a África entre 60.000 e 200.000 anos atrás, e que a mãe de todas as mulheres provavelmente emergiu da África Oriental. Mas, além disso, os detalhes ficam confusos.

O cromossomo Y é transmitido de forma idêntica de pai para filho, então mutações, ou mudanças pontuais, no cromossomo sexual masculino podem traçar a linhagem masculina de volta ao pai de todos os humanos. Em contraste, o DNA das mitocôndrias, a usina de energia da célula, é transportado para dentro do óvulo, de modo que apenas as mulheres o passam para seus filhos. O DNA escondido dentro das mitocôndrias, portanto, pode revelar a linhagem materna a uma antiga Eva.

Mas com o tempo, o cromossomo masculino fica inchado com trechos duplicados e confusos de DNA, disse o co-autor do estudo Carlos Bustamante, geneticista da Universidade de Stanford, na Califórnia. Como resultado, juntar fragmentos de DNA a partir do sequenciamento de genes era como tentar montar um quebra-cabeça sem a imagem na parte superior da caixa, dificultando uma análise completa.

Cromossomo Y

Bustamante e seus colegas montaram uma peça muito maior do quebra-cabeça sequenciando todo o genoma do cromossomo Y de 69 homens de sete populações globais, desde os africanos San Bushmen até o Yakut da Sibéria.

Ao assumir uma taxa de mutação ancorada em eventos arqueológicos (como a migração de pessoas através do Estreito de Bering), a equipe concluiu que todos os homens em sua amostra global compartilhavam um único ancestral masculino na África há cerca de 125.000 a 156.000 anos atrás.

Além disso, o DNA mitocondrial dos homens, bem como amostras semelhantes de 24 mulheres, revelou que todas as mulheres do planeta remontam a uma Eva mitocondrial, que viveu na África entre 99.000 e 148.000 anos atrás & mdash quase o mesmo período de tempo durante o qual o cromossomo Y Adam viveu.

Adão mais antigo

Mas os resultados, embora fascinantes, são apenas parte da história, disse Michael Hammer, um geneticista evolucionista da Universidade do Arizona que não esteve envolvido no estudo.

Um estudo separado na mesma edição da revista Science descobriu que os homens compartilhavam um ancestral comum entre 180.000 e 200.000 anos atrás.

E em um estudo detalhado em março no American Journal of Human Genetics, o grupo de Hammer mostrou que vários homens na África têm cromossomos Y únicos e divergentes que remontam a um homem ainda mais antigo que viveu entre 237.000 e 581.000 anos atrás. [Desvendando o genoma humano: 6 marcos moleculares]

“Ele nem mesmo se encaixa na árvore genealógica que o laboratório Bustamante construiu & mdash. É mais antigo”, disse Hammer ao LiveScience.

Os estudos de genes sempre se baseiam em uma amostra de DNA e, portanto, fornecem um quadro incompleto da história humana. Por exemplo, o grupo de Hammer amostrou um grupo de homens diferente do laboratório de Bustamante, levando a diferentes estimativas de quão antigos são realmente os ancestrais comuns.

Adão e Eva?

Essas pessoas primitivas não são paralelas ao Adão e Eva bíblicos. Eles não foram os primeiros humanos modernos no planeta, mas apenas os dois entre milhares de pessoas vivas na época com linhagens masculinas ou femininas ininterruptas que continuam até hoje.

O resto do genoma humano contém pequenos fragmentos de DNA de muitos outros ancestrais & mdash eles simplesmente não aparecem no DNA mitocondrial ou do cromossomo Y, disse Hammer. (Por exemplo, se uma mulher idosa tivesse apenas filhos, então seu DNA mitocondrial desapareceria, mesmo que o filho passasse um quarto de seu DNA através do resto de seu genoma.)

Como acompanhamento, o laboratório de Bustamante está sequenciando os cromossomos Y de quase 2.000 outros homens. Esses dados podem ajudar a localizar precisamente onde na África viviam esses humanos antigos.

"É muito empolgante ”, disse Wilson Sayres ao LiveScience.“ À medida que temos mais populações em todo o mundo, podemos começar a entender exatamente de onde viemos fisicamente ”.


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Sobre o Human ORFeome

O advento da biologia de sistemas requer a clonagem de quase conjuntos inteiros de estruturas de leitura aberta (ORFs) que codificam proteínas coletadas em coleções de ORFeome, de modo a permitir estudos funcionais dos proteomas correspondentes. Apresentamos uma nova versão do ORFeome humano, ORFeome humano 8.1 contendo ORFs derivados clonalmente e confirmados por sequência como um conjunto de clones de Entrada de Gateway prontos para transferência para vetores de expressão compatíveis com Gateway.

Com o recurso Mammalian Gene Collection (MGC) como nosso ponto de partida original, obtivemos 12.230 isolados clonais, representando pelo menos 11.149 genes humanos, de nossa coleção anterior de ORFs humanos originalmente clonados como mini-pools de produtos amplificados por PCR. O sequenciamento de próxima geração foi empregado para derivar o ORFeome humano versão 8.1 (hORFeome v8.1), que abrange todas as versões anteriores do ORFeome humano.

hORFeome v8.1 representa um recurso central de ORFs humanos clonados de colônia única, totalmente sequenciados, que podem ser facilmente transferidos para vetores de destino compatíveis com Gateway para vários estudos proteômicos funcionais. Este conjunto de ORFs varia em tamanho de 75 a mais de 10.000 pares de bases e contém mais de 1.000 ORFs de genes com múltiplas variantes de splice.


Conclusão

Este estudo mostra que o RNA do sangue periférico isolado do PAXgene é um recurso poderoso para investigar as consequências funcionais da variação genética. Nós mostramos que para alguns dos cis-eQTLs as consequências funcionais são mais complexas do que se supunha anteriormente. Além disso, essas descobertas implicam que as relações biológicas podem ser extraídas em populações não consanguíneas, embora de uma maneira um pouco diferente do que é comumente usado para detectar relações biológicas por meio de trans-eQTLs em organismos modelo consanguíneos.


Disponibilidade de dados e materiais

Os dados de ScRNA-seq de linhas de células humanas foram depositados no NCBI Short Read Archive (SRA) com o número de acesso SRA: PRJNA484547 [69].

Os dados de ScRNA-seq de diferenciação de neurônios excitatórios corticais de células-tronco pluripotentes humanas em suspensão foram depositados no NCBI Short Read Archive (SRA) sob o número de acesso SRA: PRJNA545246 [70].

O fluxo de trabalho escrito na linguagem de programação R é depositado no GitHub (https://github.com/Novartis/scRNAseq_workflow_benchmark) e Zenodo (DOI: https://doi.org/10.5281/zenodo.3237742) [71]. O código, a vinheta e um conjunto de dados de exemplo para o fluxo de trabalho computacional estão incluídos no repositório.

O CellSIUS é depositado no GitHub (https://github.com/Novartis/CellSIUS) [72] e Zenodo (DOI: https://doi.org/10.5281/zenodo.3237749) [73] como um pacote R autônomo. Isso requer R ≥ 3.4.1 e usa uma instalação externa do Markov Clustering Algorithm (MCL) [33, 34]. A implementação do R é independente da plataforma, o MCL externo é executado em qualquer plataforma UNIX.

Os códigos e dados processados ​​para reproduzir as análises aqui apresentadas estão carregados no Zenodo (https://doi.org/10.5281/zenodo.3238275) [74].

Todos os repositórios de código aberto liberados estão sob a “Licença Apache 2.0”.


1. Introdução

Doenças infecciosas emergentes e reemergentes (EIDs) surgiram nas últimas décadas. Uma & # x0201 infecção emergente & # x0201d é uma nova infecção que nunca apareceu antes ou uma infecção conhecida que teve um aumento recente na prevalência. A pandemia do vírus da imunodeficiência (HIV) e os surtos de coronavírus associado à síndrome respiratória aguda grave (SARS) (SARS-CoV) são exemplos prototípicos de doenças infecciosas emergentes que o público não enfrentava antes dos anos 1980 e 2003, respectivamente. Uma infecção & # x0201cre-emergente & # x0201d é uma infecção familiar que se repete. As pandemias de vírus Influenza A de 1918, 1957 e 1968 são exemplos prototípicos de infecções reemergentes.

Uma vez que os EIDs têm consequências importantes para a saúde pública, existe uma grande preocupação em relação à origem dos vírus. As forças gerais que contribuem para o surgimento de EIDs se enquadram em três categorias: (1) fatores virais, (2) fatores humanos e (3) fatores ecológicos. Na verdade, os fatores humanos são os principais fatores que impulsionam o surgimento de doenças e influenciam os padrões das doenças. Este artigo fará uma revisão sistemática das causas da emergência e reemergência de doenças infecciosas virais.


O que saber sobre: Doença de Parkinson e nosso teste

A doença de Parkinson é caracterizada por tremor, rigidez muscular e problemas de movimento. Muitos fatores, incluindo a genética, podem influenciar as chances de uma pessoa desenvolver a doença de Parkinson. Este teste inclui duas variantes genéticas associadas ao aumento do risco de desenvolver a doença.

Sinais e sintomas típicos

  • Tremor
  • Rigidez muscular
  • Movimentos lentos
  • Problemas com equilíbrio
  • Perda de memória em alguns casos

Outros fatores que influenciam o risco

Quando os sintomas se desenvolvem
A doença de Parkinson normalmente se desenvolve na idade adulta, após os 55 anos de idade.

Como é tratado
Atualmente não há prevenção ou cura conhecida para a doença de Parkinson. Certos medicamentos podem ser usados ​​para retardar ou aliviar os sintomas. Fonoaudiologia, fisioterapia e terapias ocupacionais também podem ajudar no controle dos sintomas.

O que testamos?

  • Testes para o G2019S variante no gene LRRK2 e o N370S variante no gene GBA associada a um risco aumentado de desenvolver a doença de Parkinson.
  • O teste genético para a doença de Parkinson não é atualmente recomendado por nenhuma organização profissional de saúde.

Etnias relevantes

  • As variantes incluídas neste teste são mais comuns e mais bem estudadas em pessoas de europeu, Ashkenazi Judeu, e Berbere norte-africano descida.

Resumo do desempenho do teste
A precisão foi determinada comparando os resultados deste teste com os resultados do sequenciamento. Mais de 99% dos resultados do teste estavam corretos. Embora improvável, este teste pode fornecer resultados falsos positivos ou falsos negativos. Para obter mais detalhes sobre o desempenho analítico deste teste, consulte o folheto informativo.


Assista o vídeo: GENOMA HUMANO (Janeiro 2022).