Em formação

Como a acetilcolina (aCh) causa a ereção?


Eu li este artigo sobre fisiologia da ereção:

A ativação de receptores colinérgicos na célula endotelial pela acetilcolina ou alongamento das células endoteliais como resultado do aumento do fluxo sanguíneo pode provocar relaxamento do músculo liso subjacente por meio da liberação de NO.

Eu sei que a ereção é causada por fluxo parassimpático; mas como é que os receptores colinérgicos nas células endoteliais são ativados por aCh porque não há terminações neuronais parassimpáticas no endotélio, pelo que aprendi e não poderia haver aCh liberado livremente nas artérias penianas porque a butrilcolinesterase no sangue inativaria o aCh ?

Eu entendo que os corpos cavernosos são relaxados para ajudar os sinusóides a acumular sangue e os corpos esponjosos são contraídos para evitar o fluxo venoso do sangue para manter a ereção.


Acetilcolina

Resumo

A acetilcolina (ACh) é um neurotransmissor. É um éster de colina e ácido acético. A acetilcolina foi isolada pela primeira vez em 1914, e seu papel como neurotransmissor foi identificado pelo trabalho de Otto Loewi. A acetilcolina é conhecida por desempenhar um papel importante na memória e no aprendizado e por estar inadequadamente disponível na doença de Alzheimer. A acetilcolina é um neurotransmissor em várias sinapses, nervos e na placa motora dos músculos dos vertebrados. Quando um impulso nervoso chega à terminação nervosa, a acetilcolina armazenada nas vesículas é liberada e se liga a um receptor pós-sináptico, causando despolarização. Como a acetilcolina é degradada pela enzima acetilcolinesterase, sua ação é breve. Os inibidores da enzima, entretanto, prolongam a vida útil da acetilcolina. Gases nervosos e organofosforados levam ao acúmulo de acetilcolina e toxicidade associada. Os agonistas do receptor da acetilcolina são usados ​​para tratar a miastenia gravis e a doença de Alzheimer.


O desequilíbrio nos níveis de dopamina e acetilcolina pode levar à progressão da doença, conclui o estudo

As terapias contra a perda motora e a progressão na doença de Parkinson (DP) podem precisar combater o desequilíbrio entre dois neurotransmissores, dopamina e acetilcolina, em vez de focar apenas na dopamina, sugere um estudo anterior.

As funções motoras e cognitivas dependem da interação coordenada no cérebro de dois neurotransmissores - substâncias produzidas em resposta a sinais nervosos que agem como mensageiros químicos - chamados dopamina e acetilcolina.

No Parkinson & # 8217s, a degeneração dos neurônios motores que produzem dopamina em uma região do cérebro chamada striatum resulta em dificuldades com o controle voluntário do movimento.

As terapias que aumentam a dopamina ou ativam os receptores da dopamina, como a levodopa, são usadas atualmente para restaurar as habilidades motoras. No entanto, esses tratamentos não são totalmente eficazes e seus benefícios diminuem com o tempo.

Os pesquisadores pensaram que um declínio nos níveis de dopamina aumentaria a produção de acetilcolina. Sugere-se que níveis mais elevados de acetilcolina causam a discinesia - movimentos involuntários não controlados - observada em pacientes com Parkinson & # 8217s sob terapia de dopamina em longo prazo.

Pesquisadores da Universidade de Yale questionaram pontos dessas suposições. Eles investigaram como a dopamina afeta a acetilcolina observando um tipo específico de célula nervosa, chamada interneurônio estriado, que é a principal fonte de acetilcolina no corpo estriado.

Para testar os efeitos da perda de dopamina, a equipe usou um modelo de camundongo geneticamente modificado para imitar o Parkinson & # 8217s que tem um declínio progressivo nos níveis de dopamina. Quando os sintomas motores aparecem nesses ratos, estima-se que cerca de 30% da dopamina já foi perdida, aumentando para 60-80% na morte.

Esta perda progressiva de dopamina, os pesquisadores viram, foi acompanhada nos animais por uma diminuição inicial e menor na produção de acetilcolina por interneurônios estriados, criando um desequilíbrio.

& # 8220 Enquanto as concentrações de dopamina e acetilcolina diminuem, o equilíbrio entre esses dois neurotransmissores muda para favorecer a acetilcolina & # 8221, escreveram os pesquisadores.

A liberação subsequente de dopamina dos terminais restantes dos axônios aumenta o aumento da acetilcolina, piorando o desequilíbrio entre os dois neurotransmissores.

Em condições de depleção de dopamina, a função motora adequada depende de níveis adequados de acetilcolina e dopamina, concluiu o estudo.

Seus achados sugerem que a deficiência progressiva de dopamina reduz a atividade dos interneurônios colinérgicos do estriado, resultando em dificuldades motoras progressivas.

Tratamentos futuros com o objetivo de retardar a progressão do Parkinson & # 8217s devem incluir aqueles que visam o equilíbrio entre a acetilcolina e a dopamina.

“Nossas descobertas sugerem que a terapia colinérgica direcionada [aquelas que imitam a ação da acetilcolina] tem um lugar no controle da DP e destacam a necessidade de experimentos adicionais que ofereçam opções terapêuticas distintas da prevenção de doenças”, escreveram os pesquisadores.


O que saber sobre acetilcolina

A acetilcolina é um mensageiro químico, ou neurotransmissor, que desempenha um papel importante na função cerebral e muscular. Os desequilíbrios na acetilcolina estão associados a condições crônicas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson.

Desequilíbrios nos níveis de acetilcolina desempenham um papel em algumas condições neurológicas. Pessoas com doença de Alzheimer e doença de Parkinson tendem a ter baixos níveis de acetilcolina.

Não há maneira comprovada de manter os níveis ideais de acetilcolina e prevenir doenças neurológicas. No entanto, os pesquisadores estão desenvolvendo tratamentos avançados para ajudar as pessoas com essas condições de saúde a terem vidas mais longas e saudáveis.

Neste artigo, veremos como a acetilcolina está associada a várias condições de saúde, incluindo doença de Alzheimer, miastenia gravis e doença de Parkinson. Também discutimos tratamentos para condições relacionadas à acetilcolina.

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A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência entre adultos mais velhos, de acordo com o National Institute on Aging.

Seus sintomas incluem severa perda de memória e problemas com a capacidade de pensar que interferem na vida diária. Não há cura para a doença de Alzheimer.

Os especialistas não sabem o que causa a doença de Alzheimer. No entanto, eles sabem que muitas pessoas com a doença apresentam níveis mais baixos de acetilcolina. A doença de Alzheimer danifica as células que produzem e usam acetilcolina.

Certos medicamentos podem aumentar os níveis de acetilcolina. Eles fazem isso bloqueando a ação das enzimas que quebram o neurotransmissor.

A enzima primária desse grupo é chamada de acetilcolinesterase (AChE), e os medicamentos que tornam essas enzimas menos ativas são chamados de inibidores da AChE ou inibidores da colinesterase.

Os inibidores da AChE podem ajudar com os sintomas relacionados aos processos de pensamento, como linguagem, julgamento e memória.

Os inibidores da AChE também podem ajudar a tratar outras condições de saúde. Alguns tumores parecem ter um nível incomum de AChE, de acordo com algumas pesquisas. Os cientistas podem descobrir que os inibidores da AChE podem ajudar a tratar certos tipos de câncer.

A miastenia gravis é uma doença auto-imune que causa fraqueza muscular, especialmente depois que uma pessoa está ativa.

A miastenia gravis faz com que o sistema imunológico bloqueie ou destrua os receptores de acetilcolina. Então, os músculos não recebem o neurotransmissor e não podem funcionar normalmente. Especificamente, sem acetilcolina, os músculos não podem se contrair.

Os sintomas de miastenia gravis podem variar de leves a graves. Eles podem incluir:

  • fraqueza nos braços, pernas, mãos, dedos ou pescoço
  • queda de uma ou ambas as pálpebras
  • visão turva ou dupla
  • dificuldade em engolir
  • falta de ar
  • dificuldade de falar

Muitas pessoas com miastenia gravis podem levar uma vida normal. Uma variedade de tratamentos pode controlar os sintomas.

Os inibidores da AChE que os médicos prescrevem para tratar a doença de Alzheimer também podem ajudar a aliviar os sintomas da miastenia gravis. Quando essas drogas diminuem a degradação da acetilcolina, elas melhoram a conexão neuromuscular e a força muscular.

Um desequilíbrio nos níveis de acetilcolina também pode afetar pessoas com doença de Parkinson.

O corpo precisa de um equilíbrio de acetilcolina e dopamina, outro mensageiro químico, para controlar bem os movimentos.

A doença de Parkinson é uma condição neurodegenerativa que causa movimentos involuntários, tremores e dificuldades de raciocínio e humor.

As causas exatas da doença de Parkinson são desconhecidas. No entanto, os especialistas descobriram que as pessoas com a doença geralmente apresentam uma diminuição na dopamina que permite que a acetilcolina assuma o controle. Quando isso ocorre, os músculos ficam muito "excitados", o que leva a sintomas como movimentos bruscos e tremores.

Por esse motivo, alguns medicamentos para a doença de Parkinson bloqueiam a ação da acetilcolina. Isso permite que os níveis de dopamina sejam reequilibrados, o que pode ajudar a aliviar alguns sintomas.

Esses medicamentos são chamados de anticolinérgicos. Eles também podem ajudar a aliviar as discinesias, que são movimentos excessivos que podem ser efeitos colaterais de outros medicamentos para Parkinson.

Os anticolinérgicos não são para todos. Os efeitos colaterais podem incluir confusão, perda de memória, alucinações e visão embaçada.

Os especialistas também acreditam que muitos sintomas não motores da doença de Parkinson, como problemas de memória, estão relacionados a níveis reduzidos de acetilcolina.

A exposição a pesticidas organofosforados (OP) ou certos agentes nervosos usados ​​na guerra pode fazer com que os níveis de acetilcolina no corpo aumentem muito.

Os Centros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) afirmam que esses produtos químicos levam ao acúmulo de acetilcolina no sistema nervoso, causando sintomas de:

  • respiração ofegante
  • suando
  • fraqueza
  • desmaios e vômitos
  • mudanças mentais
  • espasmos musculares
  • convulsões
  • paralisia
  • parada respiratória

Uma pessoa pode ser exposta a esses produtos químicos pela pele, pela respiração ou por ingestão. Nos Estados Unidos, cerca de 8.000 pessoas por ano são expostas aos OPs.

A exposição é mais provável de ocorrer por meio do contato com pesticidas em plantações - incluindo maçãs, uvas, espinafre, pepinos e batatas - ou por meio do contato com produtos domésticos, como formigas e assassinos de baratas.

Não há maneira comprovada de aumentar os níveis de acetilcolina. No entanto, algumas evidências sugerem que o consumo de colina, um nutriente, pode ajudar.

O corpo requer colina para o funcionamento adequado do cérebro e do sistema nervoso. Também é necessário para o controle muscular e para criar membranas saudáveis ​​ao redor das células do corpo.

A colina também é um bloco de construção da acetilcolina. As pessoas devem obter colina suficiente de suas dietas para produzir níveis adequados de acetilcolina.

Estudos em animais descobriram que uma alta ingestão de colina durante a gestação e o desenvolvimento inicial melhora a função cognitiva e ajuda a prevenir o declínio da memória relacionado à idade.

O Office of Dietary Supplements confirma que alguns estudos em animais mostraram que a ingestão mais elevada de colina pode levar a uma melhor função cognitiva. No entanto, eles alertam, outros estudos descobriram que isso não ajuda.

Muitos alimentos contêm colina, incluindo:

  • eu no
  • peixe
  • ovos
  • feijões
  • vegetais crucíferos
  • grãos inteiros
  • lacticínios
  • nozes
  • sementes

A maioria das pessoas não obtém colina suficiente em suas dietas. A quantidade recomendada de colina é de 425 miligramas (mg) por dia para mulheres e 550 mg para homens.

Uma pessoa pode tomar suplementos de colina, mas altas doses podem causar efeitos colaterais como vômitos, odor corporal de peixe e danos ao fígado.

A toxina botulínica, mais conhecida pelo nome comercial Botox, pode tratar uma variedade de doenças relacionadas aos músculos. As injeções de Botox também podem tratar dores de cabeça de enxaqueca, suor excessivo e certos problemas de bexiga e intestinos, por exemplo.

Além disso, o Botox é o tratamento cosmético não cirúrgico mais popular nos EUA, de acordo com a American Society of Plastic Surgeons.

O Botox atua principalmente interferindo com a acetilcolina no músculo visado. A injeção de Botox em certos músculos faciais, por exemplo, pode criar uma redução temporária das rugas porque o Botox impede que os músculos se contraiam. Isso faz com que a pele na parte superior do músculo pareça mais lisa.

A acetilcolina é um neurotransmissor importante e abundante no corpo. Quando há muito ou pouco, uma pessoa pode ter problemas neurológicos, como aqueles que caracterizam a doença de Alzheimer ou doença de Parkinson.

Comer uma dieta saudável pode ajudar uma pessoa a obter colina adequada, que o corpo usa para criar acetilcolina. Consulte um médico antes de tomar suplementos de colina, devido aos seus efeitos colaterais potencialmente graves.


Acetilcolina

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Acetilcolina, um éster de colina e ácido acético que atua como substância transmissora de impulsos nervosos nos sistemas nervosos central e periférico. A acetilcolina é o principal neurotransmissor do sistema nervoso parassimpático, a parte do sistema nervoso autônomo (um ramo do sistema nervoso periférico) que contrai os músculos lisos, dilata os vasos sanguíneos, aumenta as secreções corporais e diminui a freqüência cardíaca. A acetilcolina pode estimular ou bloquear uma resposta e, portanto, pode ter efeitos excitatórios ou inibidores.

A acetilcolina é armazenada em vesículas nas extremidades dos neurônios colinérgicos (produtores de acetilcolina). No sistema nervoso periférico, quando um impulso nervoso chega ao terminal de um neurônio motor, a acetilcolina é liberada na junção neuromuscular. Lá, ele se combina com uma molécula receptora na membrana pós-sináptica (ou membrana da placa terminal) de uma fibra muscular. Essa ligação altera a permeabilidade da membrana, fazendo com que os canais se abram, permitindo que íons de sódio carregados positivamente fluam para a célula muscular (Vejo potencial da placa final). Se impulsos nervosos sucessivos se acumulam em uma frequência suficientemente alta, os canais de sódio ao longo da membrana da placa terminal tornam-se totalmente ativados, resultando na contração das células musculares.

Dentro do sistema nervoso autônomo, a acetilcolina se comporta de maneira semelhante, sendo descarregada do terminal de um neurônio e ligando-se a receptores na membrana pós-sináptica de outras células. Suas atividades dentro do sistema nervoso autônomo afetam vários sistemas do corpo, incluindo o sistema cardiovascular, onde atua como um vasodilatador, diminui a freqüência cardíaca e diminui a contração do músculo cardíaco. No sistema gastrointestinal, atua aumentando o peristaltismo no estômago e a amplitude das contrações digestivas. No trato urinário, sua atividade diminui a capacidade da bexiga e aumenta a pressão miccional voluntária. Também afeta o sistema respiratório e estimula a secreção de todas as glândulas que recebem impulsos nervosos parassimpáticos. No sistema nervoso central, a acetilcolina parece ter várias funções. É conhecido por desempenhar um papel importante na memória e na aprendizagem e é anormalmente escasso no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer.

A acetilcolina é rapidamente destruída pela enzima acetilcolinesterase e, portanto, é eficaz apenas brevemente. Os inibidores da enzima (drogas conhecidas como anticolinesterases) prolongam a vida da acetilcolina. Esses agentes incluem fisostigmina e neostigmina, que são usados ​​para ajudar a aumentar a contração muscular em certas condições gastrointestinais e na miastenia gravis. Outras acetilcolinesterases têm sido utilizadas no tratamento da doença de Alzheimer.

A acetilcolina de ocorrência natural foi isolada pela primeira vez em 1913 pelo químico inglês Arthur James Ewins, a pedido de seu colega, o fisiologista Sir Henry Dale, que em 1914 descreveu as ações do produto químico. O significado funcional da acetilcolina foi estabelecido pela primeira vez por volta de 1921 pelo fisiologista alemão Otto Loewi. Loewi demonstrou que a acetilcolina é liberada quando o nervo vago é estimulado, causando desaceleração dos batimentos cardíacos. Posteriormente, ele e outros mostraram que a substância química também é liberada como um transmissor na placa motora dos músculos estriados (voluntários) dos vertebrados. Posteriormente, foi identificado como um transmissor em muitas sinapses neurais e também em muitos sistemas de invertebrados. Devido ao trabalho de Dale e Loewi, a acetilcolina se tornou o primeiro neurotransmissor a ser identificado e caracterizado. Por seu trabalho, os dois homens compartilharam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1936.

The Editors of Encyclopaedia Britannica Este artigo foi revisado e atualizado mais recentemente por Kara Rogers, Editora Sênior.


Por que é importante

Por que a acetilcolina é tão importante no corpo? Ele desempenha uma série de funções críticas, muitas das quais podem ser prejudicadas por doenças ou medicamentos que influenciam a função desse neurotransmissor.

A acetilcolina pode ser encontrada em todos os neurônios motores, onde estimula a contração dos músculos. Desde os movimentos do estômago e do coração até um piscar de olhos, todos os movimentos do corpo envolvem as ações desse importante neurotransmissor.

Também é encontrado em muitos neurônios do cérebro e desempenha um papel importante nos processos mentais, como memória e cognição.


Fisiopatologia

Acetilcolina no Sistema Nervoso Periférico

No terminal pré-sináptico, o armazenamento de acetilcolina ocorre dentro da vesícula pré-sináptica. Com a estimulação do terminal pré-sináptico, a acetilcolina é liberada das vesículas e na fenda sináptica, onde o neurotransmissor está livre para se ligar aos receptores. & # X000a0 A ligação aos receptores pode ter efeitos diferentes dependendo da área do sistema nervoso que a acetilcolina está afetando. & # x000a0A acetilcolina pode causar um potencial de ação ou pode ativar um sistema de mensageiro secundário. A acetilcolina livre dentro da fenda sináptica é degradada por uma enzima chamada acetilcolinesterase. & # X000a0 Esta enzima garante que nenhum excesso de acetilcolina permaneça na fenda sináptica para causar a ativação contínua dos receptores. & # X000a0

A acetilcolina tem diferentes papéis e funções em diferentes sinapses por todo o corpo. No sistema nervoso somático, a acetilcolina é usada nas junções neuromusculares, disparando os neurônios motores e afetando os movimentos voluntários. Tanto no sistema simpático quanto no parassimpático, a acetilcolina é utilizada pelos neurônios pré-sinápticos do corno intermediário da medula espinhal para se comunicarem com os neurônios pós-sinápticos. Apenas no sistema nervoso parassimpático, o neurônio pós-ganglionar libera acetilcolina como seu neurotransmissor primário. Dentro do sistema nervoso simpático, os únicos neurônios pós-ganglionares que liberam acetilcolina como seu neurotransmissor primário são aqueles encontrados inervando as glândulas sudoríparas (sudoríparas) e alguns vasos sanguíneos da pele não apical. & # X000a0 & # x000a0

Acetilcolina no Sistema Nervoso Central

Dentro do cérebro, a acetilcolina & # x000a0 tem envolvimento & # x000a0 na memória, motivação, excitação e atenção. & # X000a0 A acetilcolina se origina de dois locais principais no cérebro: 1) cérebro anterior basal e 2) área do tegmento mesopontino. & # X000a0 A acetilcolina se origina no prosencéfalo basal do núcleo basal de Meynert e do núcleo do septo medial. & # x000a0O núcleo basal de Meynert atua nos receptores M1 dentro do neocórtex. As funções do núcleo do septo medial & # x000a0 no hipocampo e partes do córtex cerebral nos receptores M1. & # X000a0 & # x000a0 & # x000a0

O tegmento mesopontino está no tronco cerebral, e a acetilcolina vem de seu núcleo pedunculopontino e núcleo tegmental laterodorsal. & # X000a0 O tegmento mesopontino ativa principalmente os receptores M1 no tronco cerebral. & # X000a0 Os receptores M1 no tronco cerebral estão presentes no núcleo da rafe , núcleo reticular lateral, núcleos cerebelares profundos, núcleos pontinos, locus coeruleus e oliva inferior. No entanto, o tegmento mesopontino também se projeta para os gânglios da base, tálamo, prosencéfalo basal e tectum.

Sabe-se que a acetilcolina tem efeitos na memória de uma pessoa. & # X000a0Por exemplo, drogas como a escopolamina, um anticolinérgico que atua principalmente nos receptores M1, impedem o aprendizado de novas informações. Além disso, estudos mostraram que a acetilcolina é essencial no neocórtex para aprender tarefas simples de discriminação. & # X000a0 No hipocampo, a ausência de acetilcolina causa esquecimento. & # X000a0

Alterando o Caminho da Acetilcolina

A alteração ou interferência com a acetilcolina no sistema nervoso pode resultar em várias patologias diferentes. & # X000a0 A farmacologia freqüentemente tem como alvo os receptores, a via ou a acetilcolinesterase da acetilcolina para corrigir a fisiologia humana durante várias patologias. & # X000a0 A própria acetilcolina tem poucos usos farmacológicos porque não é seletivo para todos os vários receptores nicotínicos e muscarínicos. & # x000a0Além disso, sofre rápida inativação pela acetilcolinesterase. os músculos ciliares dos olhos são controlados pelo nervo craniano III, que tem uma função parassimpática e pode, portanto, ativar os receptores M3 & # x000a0 desses & # x000a0músculos por secreção de acetilcolina. [19]

Os inibidores da colinesterase causam um aumento na atividade dos receptores de acetilcolina ao bloquear a degradação da acetilcolina. & # X000a0Como o bloqueio da acetilcolinesterase causa um acúmulo de & # x000a0 de acetilcolina na fenda sináptica, há & # x000a0ativação farmacêutica contínua dos receptores colinérgicos. & # X000a0. , os inibidores da colinesterase podem ajudar no tratamento da doença de Alzheimer e da miastenia gravis, uma vez que, em ambas as condições, há uma redução severa na quantidade de estimulação do receptor de acetilcolina nativo. Especificamente, na doença de Alzheimer, há uma diminuição da acetilcolina no neocórtex. Na miastenia gravis, ocorre uma redução severa na quantidade de receptores N1 na junção neuromuscular devido à produção aberrante de autoanticorpos. Muitas toxinas também são inibidoras da colinesterase, e essas toxinas podem causar a morte se administradas em dosagens altas o suficiente.

A toxina botulínica age impedindo a liberação de & # x000a0acetilcolina dos terminais pré-sinápticos. & # X000a0 Portanto, as injeções locais podem ser úteis no tratamento da espasticidade muscular, rugas cosméticas e enxaquecas. & # X000a0 O veneno da aranha viúva negra tem o efeito oposto da toxina botulínica. Faz com que as células liberem toda a acetilcolina, causando contração muscular excessiva. Se todos os suprimentos de acetilcolina forem exauridos devido ao veneno, ocorre paralisia.


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A acetilcolina, o primeiro neurotransmissor descoberto, foi originalmente descrita como "substância vago" por Otto Loewi devido à sua capacidade de imitar a estimulação elétrica do nervo vago. É agora conhecido por ser um neurotransmissor em todos os gânglios autonômicos, em muitos órgãos inervados autonomamente, na junção neuromuscular e em muitas sinapses no SNC.

Neste capítulo, discutiremos a anatomia da acetilcolina, a biologia celular, os efeitos fisiológicos, o papel no comportamento e as aplicações clínicas.

Figura 11.1
Estrutura da acetilcolina (ACh)

11.2 Acetilcolina no Sistema Nervoso Autônomo

No sistema nervoso autônomo, acetilcolina (ACh) é o neurotransmissor na região pré-ganglionar simpático e parassimpático neurônios. Eles são mostrados na Figura 11.2 como o ACh vermelho no gânglio. ACh também é o neurotransmissor no ad-renal medula e atua como neurotransmissor em todos os órgãos inervados parassimpáticos. ACh também é o neurotransmissor no suor glândulas, e no piloerector músculo do ANS simpático (rotulado em azul na Figura 11.2).

Figura 11.2
Sítios periféricos e autonômicos onde ACh é neurotransmissor.

11.3 ACh no Sistema Nervoso Periférico

No sistema nervoso periférico, a ACh é o neurotransmissor no junção neuromuscular entre o nervo motor e o músculo esquelético.

Figura 11.3
Distribuição de grupos de células colinérgicas e projeções no cérebro de ratos.

11.4 ACh no Sistema Nervoso Central

No sistema nervoso central, a ACh é encontrada principalmente em interneurônios, mostrados na Figura 11.3 como aglomerados de células verdes e laranja. Algumas vias colinérgicas de axônio longo importantes também foram identificadas. Digno de nota é a projeção colinérgica da núcleo basalis de Meynert (no prosencéfalo basal) para o neocórtex do prosencéfalo e estruturas límbicas associadas, representados pela via preta na Figura 11.3. A degeneração desta via é uma das patologias associadas com doença de Alzheimer. Há também uma projeção da região da banda septal medial e diagonal para estruturas límbicas (azul). A maioria das áreas subcorticais são inervadas por neurônios da região ponto-mesencefálica (roxo na Figura 11.3).

11.5 Introdução à Biologia Celular da Sinapse Colinérgica

A Figura 11.4 é um resumo dos mecanismos biológicos envolvidos na síntese, armazenamento da secreção, interação do receptor e terminação da acetilcolina. Clique na região da célula que descreve esses processos para saber mais sobre cada um.

Clique nos blocos marcados (acima) para ver os detalhes ou escolha na lista abaixo.

Figura 11.5
Diagrama que mostra o papel da acetil-CoA no metabolismo da glicose e da colina na captação de alta afinidade na biossíntese de ACh.

Colina acetiltransferase (CAT): Conforme mostrado na Figura 11.5, a ACh é sintetizada por uma reação de etapa única catalisada pela enzima biossintética colina acetiltransferase. Como é o caso de todas as proteínas terminais nervosas, a CAT é produzida no corpo da célula colinérgica e transportada pelo axônio até as terminações nervosas. Tanto a CAT quanto a ACh podem ser encontradas em todo o neurônio, mas sua maior concentração está nos terminais dos axônios. A presença de CAT é o "marcador" de que um neurônio é colinérgico, apenas neurônios colinérgicos contêm CAT.

As etapas limitantes da taxa na síntese de ACh são a disponibilidade de colina e acetil-CoA. Durante o aumento da atividade neuronal, a disponibilidade de acetil-CoA da mitocôndria é regulada positivamente, assim como a captação de colina pela terminação nervosa da fenda sináptica. O Ca 2+ parece estar envolvido em ambos os mecanismos reguladores. Como será descrito posteriormente, a inativação da ACh é convertida pelo metabolismo em colina e ácido acético. Consequentemente, muito do colina usado para a síntese de ACh vem da reciclagem de colina de ACh metabolizado. Outra fonte é a degradação do fosfolipídeo, fosfatidilcolina. Uma das estratégias para aumentar a neurotransmissão da ACh é a administração de colina na dieta. No entanto, isso não foi eficaz, provavelmente porque a administração de colina não aumenta a disponibilidade de colina no SNC.

A maioria da ACh nas terminações nervosas está contida em vesículas claras (conforme visto no microscópio eletrônico) de 100 um. Uma pequena quantidade também está livre no citosol. ACh ligada à vesícula não é acessível à degradação por acetilcolinesterase (Veja abaixo).

A absorção de ACh pela vesícula de armazenamento ocorre por meio de uma bomba dependente de energia que acidifica a vesícula. A vesícula acidificada então usa um transportador vesicular ACh (VAChT) para trocar prótons por moléculas de ACh. Nenhum agente farmacológico útil está disponível para modificar a função colinérgica por meio da interação com o armazenamento de ACh.

Curiosamente, o gene para VAChT está contido no primeiro íntron do colina acetiltransferase gene. Essa proximidade implica que as duas proteínas colinérgicas importantes são provavelmente reguladas de forma coordenada.

Figura 11.6
A captação de ACh por VAChT e o armazenamento em vesículas de neurotransmissores envolvem a troca de H + por ACh.

A liberação de ACh ocorre por meio de docking estimulado por Ca 2+, fusão e fissão da vesícula com a membrana terminal nervosa, conforme discutido anteriormente.

Você vai se lembrar que o potenciais de placa terminal em miniatura e a liberação quântica em resposta aos potenciais de ação na junção neuromuscular são devidos à liberação de pacotes de ACh de vesículas de armazenamento individuais (Capítulo 5). Muitos toxinas são conhecidos por interferir nesses processos e são eficazes na prevenção da secreção de ACh. Os exemplos na Figura 11.6 mostram toxina botulínica inibição e veneno de aranha viúva negra (BWSV) estimulação da liberação de ACh.

Figura 11.7
Secreção de ACh dependente de Ca 2+ e duas toxinas que modificam a secreção.

Existem duas classes amplas de receptores colinérgicos: nicotínico e muscarínico. Essa classificação é baseada em dois agentes químicos que mimetizam os efeitos da ACh no sítio receptor de nicotina e muscarina.

A Tabela I resume algumas das propriedades dos receptores nicotínicos e muscarínicos.

Tabela I
Receptores nicotínicos e muscarínicos e suas ações

11.10 O receptor nicotínico é um canal iônico

Figura 11.8
Esquema das cinco subunidades do receptor nicotínico de ACh na membrana pós-sináptica do NMJ. ACh se liga às duas subunidades a. A metade inferior mostra a estrutura molecular de cada uma das subunidades do receptor nicotínico com base na sequência de aminoácidos derivada do cDNA. As subunidades β, γ e δ têm uma estrutura análoga à subunidade α.

Conforme indicado na Tabela I, os receptores nicotínicos estão localizados no NMJ, gânglios autônomos e esparsamente no SNC.

o Receptor ACh nicotínico NMJ consiste em cinco subunidades polipeptídicas: duas subunidades α e uma de cada β, δ e γ (ver Figura 11.8). Um canal iônico interno em forma de funil é cercado pelas cinco subunidades. A superfície de ligação do receptor parece estar principalmente nas subunidades α, perto da superfície externa da molécula. As subunidades contêm locais de reconhecimento para agonistas, antagonistas reversíveis e α -toxinas (cobra α -toxina e α -bungarotoxina).

Enquanto o receptor nicotínico NMJ é composto por quatro espécies diferentes de subunidades (2 α, β, γ, δ), o receptor nicotínico neuronal também é composto por apenas dois tipos de subunidades (2 α e 3 β).

11.11 O receptor muscarínico é acoplado às proteínas G

Figura 11.9
A ACh liberada no espaço extracelular interage com os receptores muscarínicos tanto na célula inervada quanto na terminação nervosa ACh.

Receptores muscarínicos, classificados como Receptores acoplados à proteína G (GPCR), estão localizados em órgãos viscerais parassimpáticos autonomamente inervados, nas glândulas sudoríparas e nos músculos piloeretores e tanto pós-sináptica quanto pré-sináptica no SNC (ver Tabela I). O receptor muscarínico é composto por um único polipeptídeo. Sete regiões do polipeptídeo são constituídas por 20-25 aminoácidos dispostos em uma hélice α. Como cada uma dessas regiões da proteína é marcadamente hidrofóbica, elas abrangem a membrana celular sete vezes, conforme ilustrado na Figura 11.9. Acredita-se que a quinta alça interna e a cauda do terminal carboxila do receptor polipeptídico sejam o local da interação do receptor muscarínico com as proteínas G (veja à direita). The site of agonist binding is a circular pocket formed by the upper portions of the seven membrane-spanning regions.

ACh has excitatory actions at the neuromuscular junction, at autonomic ganglion, at certain glandular tissues and in the CNS. It has inhibitory actions at certain smooth muscles and at cardiac muscle.

Figure 11.10
Muscarinic receptors are seven transmembrane proteins that mediate their signals through G proteins.

The biochemical responses to stimulation of muscarinic receptor involve the receptor occupancy causing an altered conformation of an associated GTP-binding protein (G protein) G protein is made up of the three subunits α , β and γ . In response to the altered conformation of the muscarinic receptor, the a subunit of the G protein releases bound guanosine diphosphate (GDP) and simultaneously binds guanosine triphosphate (GTP). The binding of GTP "activates" the G protein, allowing dissociation of the α subunit from the trimeric complex and for it to interact with effector systems to mediate specific responses. An inherent GTPase catalytic activity of the G protein hydrolyzes the GTP back to GDP. This hydrolysis terminates the action of the G protein. The rate of hydrolysis of the GTP thus dictates the length of time the G protein remains activated.

The responses mediated by muscarinic receptors through G proteins include:

Figure 11.11
Activated G protein interacts with adenylyl cyclase to either activate or inhibit its activity.

Inhibition of Adenylate Cyclase: The muscarinic receptor, through interaction with an inhibitory GTP-binding protein, acts to inhibit adenylyl cyclase. Reduced cAMP production leads to reduced activation of cAMP-dependent protein kinase, reduced heart rate, and contraction strength.

Figure 11.12a
G protein stimulation of PLC β generates DAG and IP3. The DAG stimulates PKC and IP3 frees Ca 2+ from smooth ER.

Figure 11.12b
Stimulation of IP3 receptors by four molecules stimulates the release of Ca 2+ from the smooth ER.

Stimulation of Phospholipase C: The muscarinic receptor activates phosphoinositide-specific phospholipase C (PLC β ) through interaction with a GTP-binding protein. As shown in Figure 11.12a, the hydrolysis of phosphatidylinositol bisphosphate yields two second messengers inositol trisphosphate (IP3) e diacylglycerol (DAG). The DAG activates protein kinase C (not shown). Cellular responses are influenced by PKC's phosphorylation of target proteins. As shown in Figure 11.12b, the IP3 diffuses to the smooth endoplasmic reticulum (ER) where it interacts with IP3 receptors to increase Ca 2+ release from the intracellular storage site.

Figura 11.13
G protein directly increases K + conductance by interacting with the K + channels.

Activation of K + Channels: In response to muscarinic cholinergic receptor stimulation, a GTP binding protein also can interact directly with K + channels to increase K + conductance, (Figure 11.13). This conductance increase increases the resting membrane potential in myocardial and other cell membranes leading to inhibition.

11.12 Termination of ACh Action

Figure 11.14
Hydrolysis of ACh to acetate and choline at the NMJ and cholinergic synapses.

ACh binds only briefly to the pre- or postsynaptic receptors. Following dissociation from the receptor, the ACh is rapidly hydrolyzed by the enzyme acetylcholinesterase (AChE) as shown in Figure 11.14. This enzyme has a very high catalysis rate, one of the highest known in biology. AChE is synthesized in the neuronal cell body and distributed throughout the neuron by axoplasmic transport. AChE exists as alternatively spliced isoforms that vary in their subunit composition. The variation at the NMJ is a heteromeric protein composed of four subunits coupled to a collagen tail that anchors the multi-subunit enzyme to the cell membrane of the postsynaptic cell (Figure 11.14). This four-subunit form is held together by sulfhydryl bonds and the tail anchors the enzyme in the extracellular matrix at the NMJ. Other isoforms are homomeric and freely soluble in the cytoplasm of the presynaptic cell. AChE, unlike ChAT, is found in non-cholinergic neurons as well. In addition, other cholinesterases exist throughout the body, which are also able to metabolize acetylcholine. These are termed pseudocholinesterases.

Drugs that inhibit ACh breakdown are effective in altering cholinergic neurotransmission. In fact, the irreversible inhibition of AChE by isopropylfluoroesters are so toxic that they can be incompatible with life—inhibiting the muscles for respiration. This inhibition is produced because ACh molecules accumulate in the synaptic space, keep the receptors occupied, and cause paralysis. Two notable examples are inseticidas and the gases used in biological warfare. The mechanism of action of these irreversible inhibitors of AChE is that they carbamylate the AChE, rendering it inactive. The carbamylation inactivates both the acetyl and choline binding domains. A recently developed antidote to these inhibitors cleaves the nerve gas so that it will dissociate from the AChE.

In contrast to the irreversible inhibitors, the reversible AChE inhibitors are effective in transiently increasing the ACh level and are effective in diseases and conditions where an increased ACh level is desired. The clinically important compound, eserine (physostigmine), reversibly inhibits AChE.

Nicotinic receptor activation causes the opening of the channel formed by the receptor. This increases the Na+ movement into the target cell, leading to depolarization and generation of the action potential. This rapidly developing change, termed a fast EPSP, is illustrated in Figures 4.3, and 6.2.

Figure 11.15
Rapid depolarization of the cell by nicotinic receptor activation.

Muscarinic receptor activation of postsynaptic cells can be either excitatory or inhibitory and is always slow in onset and long in duration (Table I). Figure 11.16 and Figure 11.17 illustrate an excitatory and an inhibitory postsynaptic potential in the sympathetic ganglion. As described earlier, G protein activation underlies all actions of the muscarinic receptors, thus accounting for their slow onset.

Slow EPSP and IPSP form the sympathetic ganglion of the rat.

The rapid nature of the synaptic transmission mediated by the nicotinic receptor is consistent with its role at the NMJ and in the ganglion of the ANS. Little is known about the role of the nicotinic receptor role in CNS behavior. Clearly, nicotine stimulation is related in some manner to reinforcement, as indicated by the prevalence of nicotine addiction among humans.

Muscarinic receptors, in contrast, are important mediators of behavior in the CNS. One example is their role in modulating motor control circuits in the basal ganglia. A second example is their participation in learning and memory. The latter is inferred from two types of observations: 1) muscarinic antagonists are amnesic agents, and 2) deterioration of the cholinergic innervation of the neocortex is associated with memory loss in Alzheimer’s disease.

doença de Alzheimer: A disease in which a marked deterioration occurs in the CNS, the hallmark of which is a progressive dementia. One of the characteristics of this disease is a marked decrease in ACh concentrations in the cerebral cortex and caudate nucleus.

Miastenia grave: A disease of the neuromuscular junction in which the receptors for ACh are destroyed through the actions of the patient's own antibodies.

Cholinergic Pharmacology: Numerous drugs are used clinically to interact with the cholinergic systems. Table II summarizes the major uses for cholinergic drugs.

11.16 Cholinergic Pharmacological Agents

Table II
Cholinergic Pharmacological Agents
Medicamento Açao Clinical Use
Atropine (and other anticholinergics) Blocks muscarinic receptors Relaxes muscle in the eye causing the pupil to dilate. Used when the eye is inflamed and during eye examinations.
Slows the activity of the stomach and intestinal track and reduces acid secretion. Therefore, used for stomach cramps, diarrhea, diverticulitis, pancreatitis, bed wetting, motion sickness.
There has been some indication of this drug for Mal de Parkinson.
Scopolamine Blocks CNS muscarinic receptors Used topically to prevent dizziness, nausea and other aspects of motion sickness.
Amantadine (Symmetrel) Blocks muscarinic receptors Antidyskinetics used to treat Parkinson’s disease and the dyskinesia associated with antipsychotic drugs
Bethanechol Mimics ACh Used to treat urinary retention, and stimulate movement of intestinal tract.
Tacrine (Cognex) Blocks ACh breakdown Treat Alzheimer’s disease
Eserine or physostigmine Blocks ACh breakdown Reduces pressure in the eye and is used to treat glaucoma
Used to diagnose and treat myasthenia gravis

Which of the following is effective in increasing the level of acetylcholine in the synapse or neuromuscular junction? (NOTE: There is more than one correct answer.)

A. Increasing dietary acetyl coenzyme A

B. Increasing the production of acetyl coenzyme A

C. Increasing dietary choline

D. Increasing choline uptake

E. Inhibition of the enzyme, acetylcholinesterase

Which of the following is effective in increasing the level of acetylcholine in the synapse or neuromuscular junction? (NOTE: There is more than one correct answer.)

A. Increasing dietary acetyl coenzyme A This answer is INCORRECT.

The administration of treatments to enhance acetyl coenzyme A production is not effective in elevating acetylcholine neurotransmission.

B. Increasing the production of acetyl coenzyme A

C. Increasing dietary choline

D. Increasing choline uptake

E. Inhibition of the enzyme, acetylcholinesterase

Which of the following is effective in increasing the level of acetylcholine in the synapse or neuromuscular junction? (NOTE: There is more than one correct answer.)

A. Increasing dietary acetyl coenzyme A

B. Increasing the production of acetyl coenzyme A This answer is CORRECT!

Although the administration of drugs to enhance acetyl coenzyme A production are not effective in elevating acetylcholine neurotransmission, cholinergic neurons increase their coenzyme A production as a means of increasing acetylcholine availability for neurotransmission.

C. Increasing dietary choline

D. Increasing choline uptake

E. Inhibition of the enzyme, acetylcholinesterase

Which of the following is effective in increasing the level of acetylcholine in the synapse or neuromuscular junction? (NOTE: There is more than one correct answer.)

A. Increasing dietary acetyl coenzyme A

B. Increasing the production of acetyl coenzyme A

C. Increasing dietary choline This answer is INCORRECT.

Although choline availability to the cholinergic neurons is rate limiting in the synthesis of acetylcholine, studies in animals and humans indicate that the administration of choline is ineffective in elevating cholinergic neurotransmission.

D. Increasing choline uptake

E. Inhibition of the enzyme, acetylcholinesterase

Which of the following is effective in increasing the level of acetylcholine in the synapse or neuromuscular junction? (NOTE: There is more than one correct answer.)

A. Increasing dietary acetyl coenzyme A

B. Increasing the production of acetyl coenzyme A

C. Increasing dietary choline

D. Increasing choline uptake This answer is CORRECT!

Although the dietary administration of choline is ineffective as a means of increasing acetylcholine neurotransmission, cholinergic neurons increase their choline uptake as a means of increasing the synthesis of acetylcholine for neurotransmission.

E. Inhibition of the enzyme, acetylcholinesterase

Which of the following is effective in increasing the level of acetylcholine in the synapse or neuromuscular junction? (NOTE: There is more than one correct answer.)

A. Increasing dietary acetyl coenzyme A

B. Increasing the production of acetyl coenzyme A

C. Increasing dietary choline

D. Increasing choline uptake

E. Inhibition of the enzyme, acetylcholinesterase This answer is CORRECT!

Inhibitors of acetylcholinesterase are the most effective means to elevate acetylcholine either at cholinergic neurons or at the neuromuscular junction. These drugs are used to treat Alzheimer's disease, myasthenia gravis and in many other situations where the elevation of cholinergic neurotransmission is desired.

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Can You Have Too Much Acetylcholine?

Research Interpretation

Due to its wide range of roles throughout the body and brain, high acetylcholine levels, or activity in certain brain areas have been implicated in the development, progression, or symptoms of some health conditions listed in this article.

However, most of the studies we bring up dealt with associations only, which means that a cause-and-effect relationship hasn&rsquot been established.

For example, just because depression has been linked with higher acetylcholine activity in certain brain areas doesn&rsquot mean that depression is caused by too much acetylcholine. Data are lacking to make such claims.

Also, even if a study did find that too much acetylcholine contributes to depression, acetylcholine levels are highly unlikely to be the only cause. Complex disorders like depression always involve multiple possible factors &ndash including brain chemistry, environment, health status, and genetics &ndash that may vary from one person to another.

Measuring Acetylcholine Levels

Assessing acetylcholine levels in the brain is extremely difficult. This is mostly because acetylcholine levels can&rsquot be directly measured. A direct measurement would require brain tissue, blood from the brain&rsquos circulation, or cerebrospinal fluid.

Even with indirect measurements (using state-of-the-art brain imaging techniques), acetylcholine levels may vary across brain areas and quickly change depending on many factors.

Therefore, whether or not a person can have &ldquotoo much acetylcholine&rdquo is highly uncertain. However, science has suggested a link between certain health conditions and higher acetylcholine levels or activity in specific brain areas.


Referências

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  • 5 Tousoulis D, Crake T, Kaski JC, Rosen S, Haider A, Davies GJ. Enhanced vasomotor responses of complex coronary stenoses to acetylcholine in stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1995 75:725–728. CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6 Tousoulis D, Tentolouris C, Crake T, Lefroy DC, Habib F, Toutouzas P, Davies GJ. Segmental endothelium-dependent and endothelium-independent coronary vasodilator responses in patients with stable angina. Eur Heart J. 199617(suppl):464. Resumo. Google Scholar

We have read with interest the letter to the editor by Dr Tousoulis and colleagues. They raised several very important issues regarding the coronary response to infusion of acetylcholine in humans. Tousoulis and colleagues demonstrated in 15 patients that acetylcholine infusion resulted in epicardial coronary vasoconstriction. Moreover, they emphasize an important point: that the response of the coronary vasculature to acetylcholine may be heterogeneous.

Their observation underscored the significance of measuring coronary blood flow and coronary vascular resistance in response to substances like acetylcholine and substance P, rather than measuring a single-segment change in diameter. The change in epicardial coronary artery diameter in response to acetylcholine does not necessarily correlate with the change in coronary blood flow (Hasdai et al, unpublished data, 1998). Because control of coronary blood flow to the myocardium is mainly at the level of the microcirculation, it is essential to follow the change in coronary blood flow in response to acetylcholine rather than the change in epicardial coronary artery diameter.

The next issue that Tousoulis et al raise is the differential response to acetylcholine versus substance P in patients with normal coronary arteries and chest pain. Previous investigations by Quyyumi et al R1 compared coronary blood flow and coronary vascular rate in response to acetylcholine and substance P. They suggested that the dysfunction of the stimulatory capacity of the endothelial cell layer is not restricted to the muscarinic receptors and extends to others such as substance P. Thus, acetylcholine may serve as a clinically useful tool to assess the integrity of the endothelium. Moreover, previous studies established the relationship between the pharmacological response to acetylcholine and the physiological vasodilation response to metabolic stresses such as mental stress, exercise, and hyperemia.

Another issue raised by Tousoulis et al is the correlation between the degree of atherosclerosis and the response to acetylcholine. We have previously demonstrated that there is no relationship between the degree of coronary atherosclerosis by intravascular ultrasound and the response to acetylcholine. R2 Thus, it is difficult to predict the response of the endothelium to pharmacological stimuli on the basis of the degree of coronary atherosclerosis.


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