Em formação

Por que o excesso de atividade de dopamina nos centros de prazer resulta em menos prazer nos esquizofrênicos?


De acordo com a hipótese da dopamina na esquizofrenia, existe um excesso de dopamina na via mesolímbica (nucleus accumbens), o que contribui para os sintomas positivos da esquizofrenia.

Não tenho certeza qual é a causa da anedonia (interesse reduzido), um dos sintomas negativos da esquizofrenia. Se o nucleus accumbens desempenha um papel no sistema de recompensa e há excesso de dopamina, não é verdade que deveria haver aumento do interesse, ou seja, não haveria anedonia?


Resposta curta
A hipótese da dopamina também inclui regiões do cérebro com transmissão reduzida de dopamina. O córtex pré-frontal em específico reduziu a atividade dopaminérgica e está implicado na anedonia. Ela afeta o comportamento de busca de prazer por meio de interações com o nucleus accumbens.

Fundo
Os sintomas negativos da esquizofrenia são menos compreendidos como os positivos. Uma coisa é certa, a hipótese da dopamina não pode explicar tudo. É uma hipótese de trabalho muito útil, mas baseada principalmente nos antipsicóticos de primeira geração, como haloperidol com principalmente mecanismos dopaminérgicos de ação. Por sua vez, essas drogas têm como alvo principal e eficaz a sintomatologia positiva (transmissão dopaminérgica excessiva).

Os antipsicóticos de segunda geração são mais eficazes no tratamento dos sintomas negativos e acredita-se que realmente aumentar a dopamina cortical, bem como a liberação de acetilcolina, além de ter uma variedade de efeitos sobre o sistema glutamatérgico não compartilhados pelos agentes antipsicóticos de primeira geração típicos (Meltzer, 2004).

Na verdade, a hipótese da dopamina foi aprimorada e ajustada durante décadas de pesquisas intensivas. Uma das coisas importantes que resultou disso é que a neurotransmissão da dopamina é afetada regionalmente, com um hipodopaminergia (córtex pré-frontal, ou PFC e um hiperdopaminergia subcortical (por exemplo. nos centros de prazer). Uma excelente revisão dos desenvolvimentos históricos na hipótese da dopamina foi publicada por Howes & Kapur (2009)

Agora vamos para a anedonia. Percepção de prazer per se parece pouco afetado em pessoas esquizofrênicas, é o antecipação de prazer que parece afetado negativamente. Isso é acompanhado por motivação reduzida e ações direcionadas a objetivos para buscar prazer. A anedonia é atribuída principalmente a interações perturbadas entre o estriado ventral (nucleus accumbens) e dorsal (principalmente o caudado) e o PFC e não tanto na experiência de prazer per se. Além disso, o córtex insular, amgydala e hipocampo podem estar envolvidos. Um acoplamento disfuncional entre o cíngulo anterior e o córtex insular (a “rede de saliência”) também foi relacionado à falha em processar apropriadamente a recompensa na esquizofrenia. Por fim, as ações direcionadas a um objetivo necessárias para obter a recompensa e dependentes do PFC dependem não apenas de mecanismos dopaminérgicos, mas também adrenérgicos e outros. Tudo isso é informação resumida e eu encorajo você a ler Milan et al. (2014), que escreveram uma extensa e excelente revisão focando a anedonia em específico como um sintoma negativo. A Fig. 1 é obtida desse artigo e mostra a complexidade da anedonia.


Fig. 1. Circuitos cerebrais envolvidos em sintomas negativos, com foco em déficits na recompensa antecipatória. fonte: Milan et al. (2014)

Referência
- Hows e Kapur, Schizophr Bull (2009); 35(3): 549-62
- Meltzer, Curr Opin Pharmacol (2004); 4(1): 53-7
- Milão et al., Eur Neuropsychopharmacol (2014)24(5): 645-92


Níveis elevados de dopamina: sintomas e # 038 reações adversas

A maioria das pessoas já ouviu falar do neurotransmissor dopamina e entende que sua liberação está associada a sensações de prazer e recompensa. A dopamina funciona como um neurotransmissor que desempenha um papel importante no comportamento de recompensa e motivação. A maioria das recompensas, como: comida, sexo, drogas, etc., são todas capazes de aumentar o nível de dopamina no cérebro. Pouco antes do orgasmo, os níveis de dopamina são considerados em seu & # 8220pico. & # 8221

Além de desempenhar um papel fundamental nos processos motivacionais e de recompensa, a dopamina está envolvida no controle motor e também na liberação de vários hormônios. Altos níveis de dopamina tendem a aumentar a concentração, melhorar o humor e ter um efeito pró-social. Qualquer pessoa que tenha tomado uma medicação psicoestimulante como Adderall teve uma experiência em primeira mão do resultado psicológico da dopamina elevada.

Dentro do corpo, a dopamina dilata os vasos sanguíneos, inibindo a liberação de norepinefrina. Também nos ajuda a excretar sódio e é capaz de reduzir os níveis de insulina. A dopamina também protege o trato gastrointestinal e melhora a função imunológica. Embora manter níveis suficientes de dopamina seja benéfico para a saúde mental e o funcionamento físico, o excesso de dopamina pode criar disfunção.


A cocaína prejudica o "centro de prazer" do cérebro, descobriu um estudo de viciados

ANN ARBOR, MI - Novos resultados de pesquisa sugerem fortemente que a cocaína morde a mão que a alimenta, em essência, prejudicando ou até matando as próprias células cerebrais que provocam o "barato" que os usuários de cocaína sentem.

Essa primeira descoberta direta de danos induzidos pela cocaína em células-chave do "centro de prazer" da dopamina do cérebro humano pode ajudar a explicar muitos aspectos do vício em cocaína e talvez ajudar no desenvolvimento de drogas anti-dependência. Também pode ajudar os cientistas a compreender outros distúrbios que envolvem as mesmas células cerebrais, incluindo a depressão.

Os resultados são os mais recentes de pesquisas envolvendo amostras de tecido cerebral post-mortem de usuários de cocaína e indivíduos de controle, realizadas no Sistema de Saúde da Universidade de Michigan e no Sistema de Saúde VA Ann Arbor. O artigo aparecerá na edição de janeiro do American Journal of Psychiatry.

"Esta é a evidência mais clara até o momento de que os neurônios específicos com os quais a cocaína interage não gostam e são perturbados pelos efeitos da droga", disse Karley Little, MD, professora associada de psiquiatria da UM Medical School e chefe do VAHS Affective Laboratório de Neurofarmacologia. "As questões que agora enfrentamos são: as células estão dormentes ou danificadas, o efeito é reversível ou permanente e é evitável?"

Little e seus colegas relatam resultados de 35 usuários de cocaína conhecidos e 35 não usuários de drogas da mesma idade, sexo, raça e causas de morte. Usando amostras de cérebro normalmente removidas durante a autópsia, os pesquisadores mediram vários indicadores da saúde das células cerebrais de dopamina dos indivíduos, que liberam uma substância química sinalizadora de prazer chamada dopamina. As células interagem diretamente com a cocaína.

A equipe analisou os níveis de uma proteína chamada VMAT2, bem como a ligação do VMAT2 a uma molécula radiotraçadora seletiva e o nível geral de dopamina.

Em todos os três, os níveis dos usuários de cocaína eram significativamente mais baixos do que os indivíduos controle. Os níveis tendem a ser mais baixos em usuários de cocaína com depressão.

O artigo fornece a evidência mais conclusiva de que os neurônios da dopamina são prejudicados pelo uso da cocaína, porque usa três medidas moleculares que fornecem uma avaliação confiável da saúde do neurônio da dopamina.

A dopamina, explica Little, desencadeia as ações necessárias para repetir os prazeres anteriores. Não está apenas envolvido na "euforia" dos usuários de drogas - ajuda a nos levar a comer, trabalhar, sentir emoções e nos reproduzir. Normalmente, quando algo prazeroso acontece, os neurônios da dopamina bombeiam a substância química nas lacunas entre eles e as células cerebrais relacionadas. A dopamina encontra seu caminho para os receptores nas células vizinhas, disparando sinais que ajudam a abrir caminhos para diferentes sentimentos ou sensações.

Em seguida, a dopamina é normalmente trazida de volta para sua célula doméstica, entrando por um portal na membrana chamado transportador. Enquanto nosso cérebro espera por outro estímulo prazeroso - uma boa refeição, um sorriso de um amigo, um beijo - a dopamina fica esperando dentro do neurônio, sequestrada em minúsculos pacotes chamados vesículas. VMAT2 atua como uma bomba para puxar a dopamina de retorno para as vesículas.

Quando chega a hora de outra liberação de dopamina, as vesículas se fundem com a membrana celular, despejando seu conteúdo na lacuna, ou sinapse, e o processo de sinalização de prazer começa novamente.

Os neurônios de dopamina no centro de prazer do cérebro morrem em um ritmo constante ao longo da vida de uma pessoa. Danos graves são uma marca registrada da doença de Parkinson, causando sua perda de controle dos movimentos. "Como as próprias palavras sugerem, há uma conexão íntima entre movimento e emoção", diz Little. "A emoção coloca você em movimento - eles são preparações pré-atividade. Não é surpreendente que os gânglios da base, onde estão esses neurônios dopaminérgicos, sejam muito ativos em 'estados emocionais'."

Quando consumida pela primeira vez, a cocaína tem um efeito perturbador no sistema de dopamina do cérebro: ela bloqueia os transportadores que devolvem a dopamina à sua célula doméstica, uma vez que seu trabalho de sinalização é concluído. Sem ter para onde ir, a dopamina se acumula na sinapse e continua se ligando aos receptores de outras células, enviando sinais de prazer continuamente. Isso ajuda a causar a sensação intensa de "alto" consumo de cocaína.

Como o sistema de dopamina nos ajuda a reconhecer experiências prazerosas e tentar repeti-las, os efeitos da dopamina de longo prazo da cocaína provavelmente contribuem para o desejo dos viciados e para a diminuição da motivação, emoção atrofiada e abstinência desconfortável que enfrentam.

Nos últimos anos, muitos pesquisadores começaram a suspeitar que o uso crônico de cocaína faz com que o cérebro se adapte à presença da droga, alterando as moléculas envolvidas na liberação e recaptação de dopamina e nas instruções genéticas necessárias para fazer essas moléculas. Little e seus colegas estão estudando os efeitos do uso de cocaína a longo prazo no cérebro em um nível molecular, na tentativa de explicar os efeitos vistos em usuários e viciados em cocaína.

Em vários estudos, incluindo o atual, eles usaram amostras post mortem de tecido cerebral de usuários de cocaína conhecidos que estavam usando a droga no momento de suas mortes e de indivíduos de controle compatíveis. Eles se concentraram no estriado, uma área do cérebro com a maior concentração de neurônios dopaminérgicos.

Com a aprovação do Conselho de Revisão Institucional da U-M e consentimento apropriado, eles entrevistaram parentes e amigos dos sujeitos e perguntaram sobre o uso de álcool, doença mental e outras características dos sujeitos.

A equipe mostrou anteriormente que os usuários de cocaína têm um número maior de transportadores de dopamina, sugerindo que as células tentaram fazer mais portas de retorno para compensar as bloqueadas. Recentemente, eles mostraram em culturas de células que a cocaína faz com que mais transportadores de dopamina viajem do interior de uma célula para a membrana, aumentando o nível geral de absorção de dopamina.

Os dados fornecem suporte para a ideia de que o abuso crônico de cocaína leva a um fenômeno observado em animais, chamado de alostase da recompensa. Com o uso prolongado de cocaína, a resposta do cérebro à droga é "reiniciada", e o consumo de drogas, uma vez buscado pelo prazer que causava, torna-se consumo de drogas para evitar os sentimentos negativos associados à ausência de cocaína.

Os novos dados sugerem que esse mesmo fenômeno ocorre em usuários humanos de cocaína e é bastante pronunciado no nível neuroquímico. O experimento lança luz sobre os mecanismos moleculares envolvidos quando as células cerebrais produtoras de dopamina tentam se adaptar a um ambiente encharcado de cocaína.

Os níveis da proteína VMAT2, medidos pelo uso de anticorpos específicos que se ligam à proteína, não são tão afetados por outros fatores quanto os transportadores de dopamina. A disponibilidade de ligação do VMAT2, medida por meio de um traçador radioativo exclusivo desenvolvido por especialistas em medicina nuclear U-M, é outra avaliação da presença e atividade do VMAT2. E o nível geral de dopamina, medido por cromatografia líquida, mostra quanto da substância química estava disponível no momento da morte.

No geral, todos os três eram significativamente mais baixos em usuários de cocaína do que em não usuários de drogas. Uma história de abuso de álcool em usuários de cocaína ou controles não afetou a diferença significativamente.

Os níveis de proteína VMAT2 foram mais baixos nos sete usuários de cocaína com transtornos de humor que podem ter sido causados ​​pelo uso de cocaína. Os pesquisadores descobriram que usuários deprimidos de cocaína apresentam dependência e problemas de saúde mental mais graves do que usuários não deprimidos. Little levanta a hipótese de que a diminuição das vesículas de dopamina e o aumento dos transportadores podem contribuir para a depressão induzida pela cocaína e outros transtornos depressivos. Isso pode explicar por que usuários deprimidos de cocaína têm menos probabilidade de responder a alguns tratamentos para depressão.

Ao todo, Little diz: "Poderíamos estar vendo o resultado da tentativa do cérebro de regular o sistema de dopamina em resposta ao uso de cocaína, para tentar reduzir a quantidade de dopamina que é liberada reduzindo a capacidade de coletá-la nas vesículas. Mas nós também pode ser visto um dano real ou morte aos neurônios de dopamina. De qualquer forma, isso destaca a fragilidade desses neurônios e mostra o ciclo vicioso que o uso de cocaína pode criar. " Novos tratamentos terão que quebrar esse ciclo, ele acrescenta, e as novas descobertas podem ajudar a orientar os pesquisadores clínicos.

Ele também enfatiza que a natureza vulnerável dos neurônios de dopamina é importante para entender o humor e as ações de adultos normais à medida que envelhecem e perdem neurônios de dopamina naturalmente. Evidências consideráveis ​​sugerem que a dopamina não contida pode ser levemente tóxica com o tempo.

Em pesquisas futuras, Little e seus colegas esperam procurar diferenças no número de neurônios dopaminérgicos nas amostras cerebrais dos indivíduos e estudar a atividade do gene nas células de usuários de cocaína e indivíduos de controle. Eles também esperam que seus resultados ajudem outros pesquisadores a estudar usuários vivos de cocaína e procurar por sinais de diminuição dos níveis de VMAT2.

Além de Little, os autores do estudo são David Krolewski, M.S. Lian Zhang, Ph.D. e Bader Cassin, M.D. U-M pesquisador de medicina nuclear Kirk Frey, M.D., liderou a equipe que desenvolveu o traçador radioativo usado para medir os níveis de ligação VMAT2. O estudo foi financiado pelo Instituto Nacional de Abuso de Drogas dos Institutos Nacionais de Saúde e por um Prêmio de Mérito VA.

Referência: American Journal of Psychiatry 160: 1-9, janeiro de 2003.

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Serotonina e abuso de drogas

Você já se perguntou por que você tem esses sonhos estranhos sobre estar na frente da sua aula de biologia em nada além de uma túnica transparente? Inseguranças e questões não resolvidas parecem se manifestar durante o sono REM, um período em que a serotonina reguladora do humor está descansando. Mais ou menos na época em que um elfo brandindo uma cenoura gigante em cima de um unicórnio rosa, a neurotransmissão da serotonina cessou. Tomar uma droga como o LSD, que inibe a liberação de serotonina, pode gerar efeitos semelhantes durante os períodos de vigília, com aqueles elfos gigantes empunhando cenouras aparecendo na sua porta.


BioBases Capítulo 16


A esquizofrenia é um transtorno grave apenas na idade adulta.


A incidência da esquizofrenia é de cerca de 10% da população mundial.


O termo significa & dividir a mente. & Quot


A esquizofrenia é amplamente diagnosticada na infância.


As mulheres são mais propensas a sofrer de esquizofrenia.


A esquizofrenia resulta de danos cerebrais e excessos resultantes na liberação de dopamina.


uma divisão que ocorre entre o indivíduo e a realidade.


múltiplas personalidades em um indivíduo.


tornando-se dois indivíduos separados que não percebem a existência do outro indivíduo.


resposta emocional achatada.


alucinações e isolamento social.


delírios e alucinações.


sintomas positivos e sintomas negativos.


estão ligados a danos cerebrais.


são percepções que ocorrem sem a presença de estímulos.


indicam a presença de depressão.


representam acréscimos aos comportamentos normais.


são provavelmente causados ​​por atividade excessiva da dopamina no cérebro.


representam a ausência de comportamentos normais.


geralmente requerem longos períodos de internação para serem tratados.


estão associados a baixos níveis de atividade da dopamina no cérebro.


indicam que o paciente não pode perceber a realidade com precisão.


experimentando uma sensação de euforia no início de um episódio.


exibindo expressão emocional excessiva.


pensando que você é o ser mais poderoso da terra.


pais esquizofrênicos raramente se casam.


a esquizofrenia não é produzida por um único gene.


a esquizofrenia é produzida por um único gene dominante.


se absteve de drogas e álcool.


fuma maconha, mas não usa álcool.


a taxa de concordância para esquizofrenia é menor para gêmeos monozigóticos do que dizigóticos.


estudos de adoção indicam uma base biológica para a esquizofrenia.


vários genes podem estar envolvidos na esquizofrenia.


tamanho ventricular dicoriônico


têm maior probabilidade de desenvolver esquizofrenia se nascerem entre fevereiro e maio.


têm maior probabilidade de serem diagnosticados com esquizofrenia entre fevereiro e maio.


com esquizofrenia são mais propensos a demonstrar sintomas durante os meses de inverno.


um feto nascido durante o final do verão tem maior probabilidade de ter uma infecção viral durante o segundo trimestre.


a função imunológica é geralmente aumentada durante os meses de inverno.


um feto nascido no final do inverno pode ser exposto a uma infecção viral durante o segundo trimestre.


É improvável que mães que tomam antibióticos tenham filhos com esquizofrenia.


crianças nascidas poucos meses antes de um surto de gripe têm maior probabilidade de desenvolver esquizofrenia.


a exposição do feto a um vírus durante o terceiro trimestre tem maior probabilidade de induzir esquizofrenia.


é improvável que mães que tomam antibióticos tenham filhos esquizofrênicos.


a análise do soro armazenado de mães cujos filhos desenvolveram esquizofrenia posteriormente mostrou evidências de infecção materna.


a exposição do feto a um vírus durante o terceiro trimestre tem maior probabilidade de induzir esquizofrenia.


O efeito da sazonalidade raramente ocorre em ambientes rurais.


O efeito da sazonalidade é principalmente devido ao fumo dentro de casa pela mãe durante o inverno.


O efeito da sazonalidade é intensificado quando as temperaturas de outono são mais altas do que o normal.


The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia & # 8211 Advances in Neurobiology and Clinical Application

A hipótese da dopamina origina-se de pesquisas iniciais realizadas nas décadas de 1960 e 1970, quando os estudos envolveram o uso de anfetaminas (aumenta os níveis de dopamina), que aumentou os sintomas psicóticos, enquanto a reserpina, que esgota os níveis de dopamina, reduziu os sintomas psicóticos.

A hipótese original da dopamina foi apresentada por Van Rossum em 1967, que afirmava que havia hiperatividade da transmissão da dopamina, o que resultou em sintomas de esquizofrenia e drogas que bloquearam a dopamina reduziram os sintomas psicóticos. [1]

PRODUÇÃO DE DOPAMINA E METABOLISMO

A dopamina é sintetizada a partir do aminoácido tirosina. A tirosina é convertida em DOPA pela enzima tirosina hidroxilase.

A DOPA é convertida em dopamina (DA) pela enzima DOPA descarboxilase (DOPADC).

Esta dopamina é compactada e armazenada em vesículas sinápticas por meio do transportador vesicular de monoamina (VMAT2) e armazenada até sua liberação na sinapse.

Receptores de dopamina:

Quando a dopamina é liberada durante a neurotransmissão, ela atua em 5 tipos de receptores pós-sinápticos (D1-D5).

Existe um mecanismo de feedback negativo por meio do receptor D2 pré-sináptico que regula a liberação de dopamina do neurônio pré-sináptico.

Quebra de dopamina

Qualquer excesso de dopamina também é & # 8216 removido & # 8217 da sinapse pelo transportador de dopamina (DAT) e armazenado nas vesículas via VMAT2.

A dopamina é decomposta pela monoamina oxidase A (MAO-A), MAO-B e catecol-o-metiltransferase (COMT).

Pontos de aprendizagem:

  1. Tirosina hidroxilase é a etapa limitante da taxa na produção de dopamina. Sua expressão é significativamente aumentada na substância negra de pacientes com esquizofrenia quando comparada a indivíduos normais saudáveis. [2]
  2. Carbidopa é um inibidor periférico da DOPA-descarboxilase coadministrado com levodopa. A carbidopa evita a conversão de levodopa em dopamina na periferia, permitindo assim que mais levodopa passe pela barreira hematoencefálica para ser convertida em dopamina para seu efeito terapêutico.
  3. Metanfetamina aumenta a dopamina extracelular ao interagir com o transportador de monoamina vesicular-2 (VMAT2) para inibir a captação de dopamina e promover a liberação de dopamina das vesículas sinápticas, aumentando a dopamina citosólica disponível para transporte reverso pelo transportador de dopamina (DAT).
  4. Valbenazina um inibidor VMAT2 altamente seletivo foi aprovado pelo FDA para o tratamento da discinesia tardia.
  5. Há evidências convincentes de que disfunção de dopamina pré-sináptica resulta em maior disponibilidade e liberação de dopamina e tem se mostrado associado a sintomas prodrômicos de esquizofrenia. Além disso, a capacidade de síntese de dopamina também mostrou aumentar de forma constante com o início de sintomas psicóticos graves. [3]
  6. A transmissão dopaminérgica no córtex pré-frontal é mediada principalmente por Receptores D1e a disfunção D1 tem sido associada a comprometimento cognitivo e sintomas negativos de esquizofrenia. [4]
OS 4 CAMINHOS DA DOPAMINA NO CÉREBRO

1. O Caminho Mesolímbico

  • A via se projeta da área tegmental ventral (VTA) para o nucleus accumbens no sistema límbico.
  • A hiperatividade da dopamina na via mesolímbica medeia sintomas psicóticos positivos. A via também pode mediar a agressão.
  • A via mesolímbica também é o local da via das recompensas e medeia o prazer e a recompensa. Os antipsicóticos podem bloquear os receptores D2 nesta via, reduzindo os efeitos de prazer. Esta pode ser uma explicação de porque os indivíduos com esquizofrenia têm uma maior incidência de tabagismo, já que a nicotina aumenta a dopamina na via de recompensa (hipótese de automedicação)
  • O antagonismo dos receptores D2 na via mesolímbica trata os sintomas psicóticos positivos.
  • Há um requisito de ocupação com o limite mínimo de 65% de ocupação para que o tratamento seja eficaz. As observações apoiam esta relação entre a ocupação do receptor D2 e ​​a resposta clínica de que 80% dos respondentes têm ocupação do receptor D2 acima deste limite após o tratamento. [5]

2. O Caminho Mesocortical

  • Projetos do VTA ao córtex pré-frontal.
  • As projeções para o córtex pré-frontal dorsolateral regulam a cognição e o funcionamento executivo.
  • As projeções no córtex pré-frontal ventromedial regulam as emoções e os afetos.
  • A diminuição da dopamina na projeção mesocortical para o córtex pré-frontal dorsolateral é postulada como responsável pelos sintomas negativos e depressivos da esquizofrenia.
  • A nicotina libera dopamina nas vias mesocorticais, aliviando os sintomas negativos (hipótese de automedicação).

3. O Caminho Nigroestriatal

  • Projetos dos neurônios dopaminérgicos na substância negra para os gânglios da base ou estriado.
  • A via nigroestriatal medeia os movimentos motores.
  • O bloqueio dos receptores D2 da dopamina nesta via pode causar distonia, sintomas parkinsonianos e acatisia.
  • A hiperatividade da dopamina na via nigroestriatal é o mecanismo postulado em distúrbios hipercinéticos do movimento, como coreia, tiques e discinesias.
  • O bloqueio D2 de longa duração na via nigroestriatal pode levar à discinesia tardia.

4. A Via Tuberoinfundibular (TI)

  • Projetos do hipotálamo para a pituitária anterior.
  • A via TI inibe a liberação de prolactina.
  • O bloqueio dos receptores D2 nesta via pode levar à hiperprolactinemia que se manifesta clinicamente como amenorreia, galactorreia e disfunção sexual.
  • A hiperprolactinemia de longo prazo pode estar associada à osteoporose.

Conceptualização da Esquizofrenia

Com base no entendimento acima, a esquizofrenia é mais bem conceituada como uma entidade complexa que envolve múltiplas vias.

Na prática clínica, pode haver um foco desproporcional nos sintomas psicóticos positivos.

No entanto, é importante reconhecer que os sintomas afetivos (por exemplo, depressivos), negativos e cognitivos são uma parte essencial da esquizofrenia e devem ser levados em consideração no tratamento.

O objetivo do tratamento, portanto, é modular o tratamento, criando um equilíbrio entre a eficácia e a redução dos efeitos colaterais.

O equilíbrio é alcançado pelo bloqueio ideal da dopamina na via mesolímbica enquanto preserva (ou aumenta) a transmissão da dopamina nas outras vias.

DOPAMINA E ESQUIZOFRENIA

A hipótese da dopamina na esquizofrenia mudou da hipótese do receptor de dopamina (aumento da transmissão de dopamina nos receptores pós-sinápticos) para um foco na hiperdopaminergia estriatal pré-sináptica.

De acordo com Howes e Kapur-

Essa hipótese explica os múltiplos fatores de risco genéticos e ambientais para a esquizofrenia e propõe que eles interajam para afunilar através de uma via final comum de hiperdopaminergia estriatal pré-sináptica.

Além de canalizar através da desregulação da dopamina, os múltiplos fatores de risco ambientais e genéticos influenciam o diagnóstico, afetando outros aspectos da função cerebral que estão por trás dos sintomas negativos e cognitivos. A esquizofrenia é, portanto, desregulação da dopamina no contexto de um cérebro comprometido. [6]

Implicações clínicas

A hipótese de que a via final comum é a desregulação pré-sináptica da dopamina tem algumas implicações clínicas importantes. Em primeiro lugar, implica que os medicamentos antipsicóticos atuais não estão tratando a anormalidade primária e estão agindo a jusante. Embora os medicamentos antipsicóticos bloqueiem o efeito da liberação inadequada de dopamina, eles podem, paradoxalmente, piorar a anormalidade primária ao bloquear os autorreceptores D2 pré-sinápticos, resultando em um aumento compensatório na síntese de dopamina.

Isso pode explicar por que os pacientes recaem rapidamente ao interromper a medicação, e se os medicamentos podem até piorar a anormalidade primária, também é responsável por uma recaída mais grave após a interrupção do tratamento. Isso sugere que o desenvolvimento de drogas precisa se concentrar na modulação da função da dopamina estriatal pré-sináptica, seja diretamente ou por meio de efeitos a montante. [6]

Conceito de Saliência

Normalmente, o papel da dopamina é mediar saliência motivacional e, assim, dá a uma pessoa a capacidade de determinar qual estímulo chama sua atenção e direciona o comportamento subsequente.

A esquizofrenia está associada a uma atribuição aberrante de saliência devido à transmissão desregulada de dopamina estriatal.

A desregulação do sistema dopaminérgico acaba levando a estímulos irrelevantes que se tornam mais proeminentes, o que fornece uma base para fenômenos psicóticos, como idéias de referência, onde ocorrências cotidianas podem ser revestidas com um senso elevado de significado bizarro. Além disso, essa atribuição incorreta de importância pode levar a um comportamento paranóico e delírios persecutórios. [7]

LIMITAÇÕES DA HIPÓTESE DE DOPAMINA DE ESQUIZOFRENIA

A pesquisa atual mostra que um terço dos indivíduos com esquizofrenia não responde aos antipsicóticos não clozapina, apesar dos altos níveis de ocupação do receptor D2.

Além disso, um estudo usando tetrabenazina (usada como potencializador), que esgota a dopamina pré-sináptica, não se mostrou eficaz em aumentar a resposta clínica na esquizofrenia. [8]

Portanto, para um número significativo de pacientes com esquizofrenia, a base de seus sintomas é não relacionado à disfunção dopaminérgica ou está associado a algo mais do que apenas excesso de dopamina.

Alternativamente, isso também pode significar que, para alguns pacientes com esquizofrenia, pode haver um subtipo não dopaminérgico de esquizofrenia.

A hipótese atual da dopamina na esquizofrenia não explica adequadamente os sintomas cognitivos e negativos. Os tratamentos atuais que modulam a transmissão da dopamina têm apenas efeitos modestos na melhora desses sintomas.

Demorou duas décadas para que a hipótese da dopamina evoluísse e alcançasse seu estado atual. Evidências mais recentes mostram outro neurotransmissor, o glutamato, desempenhando um papel essencial na esquizofrenia.

O futuro provavelmente guarda muito mais segredos sobre a esquizofrenia, que devem ser desvendados com os avanços na compreensão do cérebro.


Capítulo 14 - Esquizofrenia

Vários sintomas psicóticos, como delírios, alucinações, fala desorganizada, afeto restrito ou inadequado e catatonia.

Prevalência ao longo da vida: 1,0%
Duração: 6 meses ou mais.

Ambos os sexos são afetados igualmente. O início médio é de 23 anos para homens e 28 anos para mulheres.

1. Durante 1 mês, o indivíduo exibe dois ou mais dos seguintes sintomas na maior parte do tempo:
(a) Delírios
(b) Alucinações
(c) Discurso desorganizado
(d) Atividade motora muito anormal, incluindo catatonia
(e) Sintomas negativos

2. Pelo menos um dos sintomas do indivíduo deve ser delírios, alucinações ou fala desorganizada.

3. O indivíduo funciona muito mais precariamente em várias esferas da vida do que antes dos sintomas.

4. Além deste 1 mês de intensa sintomatologia, o indivíduo continua a apresentar algum grau de funcionamento prejudicado por pelo menos 5 meses adicionais.

A marca registrada da esquizofrenia. Uma perda significativa de contato com a realidade.

Sua capacidade de perceber e responder ao ambiente torna-se tão perturbada que podem não ser capazes de trabalhar em casa, com os amigos, na escola ou no trabalho.

Eles podem ter alucinações (falsas percepções sensoriais) ou delírios (falsas crenças), ou podem se retirar para um mundo privado.

As substâncias combinadas com um transtorno mental podem produzir um padrão de psicose grave. Quando as substâncias estão fora de alcance, os pacientes normalmente se acalmam, tornam-se mais coerentes e o tratamento na comunidade está pronto.

Tendem a ser jovens, do sexo masculino, e entre 20-50% de todas as pessoas com transtornos mentais crônicos podem ser MICAs.

Eles costumam ser avaliados abaixo da média em funcionamento social, desempenho escolar e acima da média em pobreza, comportamento dramático, visitas ao pronto-socorro e crime.

A cocaína e as anfetaminas exacerbam os sintomas da psicose e podem intensificar rapidamente os sintomas da esquizofrenia.

O tratamento dos MICAs é ainda mais complicado pelo fato de que muitas instalações de tratamento são projetadas e financiadas para tratar transtornos mentais ou abuso de substâncias, apenas algumas estão equipadas ou dispostas a tratar ambos. Como resultado, não é incomum que pacientes com MICA sejam rejeitados como inadequados para tratamento tanto em programas de abuso de substâncias quanto de saúde mental.

Muitos desses pacientes caem nas fendas dessa maneira e acabam na prisão ou em abrigos para sem-teto.

Sintomas negativos (déficits de pensamento, emoção e comportamento).

Eles são "excessos patológicos" ou acréscimos bizarros ao comportamento de uma pessoa.

Uma falsa crença que é firmemente mantida, apesar de provas incontestáveis ​​e óbvias em contrário.

Idéias em que acreditam de todo o coração, mas que não têm base em fatos. A pessoa iludida pode considerar as idéias esclarecedoras ou pode se sentir confusa com elas. Algumas pessoas têm uma única ilusão que domina suas vidas e comportamento, outras têm muitas ilusões.

Delírios de perseguição, referência, controle e grandeza (difusão do pensamento, inserção do pensamento e retirada do pensamento).

Pessoas com tais delírios acreditam que estão sendo tramadas ou discriminadas, espionadas, caluniadas, ameaçadas, atacadas, conspiradas ou deliberadamente vitimizadas.

They might believe neutral comments carry personal messages directed at them and can come in negative forms. These communications might come from TV, radio, people on the street. The messages might also come from objects or events with no basis in reality.

People with schizophrenia may not be able to think logically and may speak in peculiar ways.

They can cause the sufferer great confusion and make communication extremely difficult.

It has been documented in studies that people with schizophrenia have issues with perception and sensory stimuli. They have trouble focusing on one sound when there are multiple noises and sounds accompanying it.

They also have demonstrated deficiencies in smooth pursuit eye movements indicating a weakness that can be related to attention problems.

Can occur in any sensory modality. Seems real but occurs in absence of any external perceptual stimulus. Possible causes are:
-Disturbances in brain chemistry - neurotransmitter dopamine. Drugs that lead to dopamine production such as cocaine (which can induce them).
-Auditory may be a form of inner speech that for unknown reasons because attributed to external sources rather than to one's own thoughts.

One line of research measured blood flow in Broca's area, the region of the brain that helps people produce speech and found more blood flow in the area while patients were having auditory hallucinations.

"Hearing voices" most common. Affects 3/4 of schizophrenia patients. They hear sounds and voices that come from outside their head. They can talk directly to them sometimes giving commands or warnings, or they may be experienced as overheard.

-Illusions are distorted or misinterpreted real perceptions.

-Imagery is under voluntary control and doesn't mimic real perception.

-Dreaming occurs when a person is asleep.

-Failure to recognize internally generated speech as one's own. Cross-activtation with the auditory areas, so what most people experience as thoughts become "voiced".

-Abnormal attention to the subvocal stream that accompanies verbal thinking.

Prior to the 18th century, it was believed to be caused by supernatural forces such as Gods, demons, angels or djinns.

In the Middle of the 18th century, they were believed to be caused by the overactivity of certain centers in the brain.

They may smile when making a somber statement or upon being told terrible news, or they may become upset in situations that should make them happy.

They may also undergo inappropriate shifts in mood such as a romantic moment with a partner, then suddenly begin yelling obscenities at them.

These are "pathological deficits," characteristics that are LACKING in a person. Poverty of speech, blunted and flat affect, loss of volition, and social withdrawal are commonly found in schizophrenia.

Conversely, the front of the brain, which is responsible for determining the source of sounds, was quiet during the hallucinations.

A blunted/restricted affect—they show less anger, sadness, joy, and other feelings than most people and some show almost no emotions at all.

Apathy, feeling drained of energy and of interest in normal goals and unable to start or follow through on a course of action.

Many schizophrenia patients suffer from some form of this dysfunction. They can't track the slow moving target and rather than steadily track it, their eyes fall back and then catch up in a jerky movement.

Stupor, fixed rigid posturing, almost no movement or excitement. Can take on extreme forms.

They may become unaware of the environment and maintain a rigid/fixed posture (even bizarre) and seemingly strenuous positions for hours as their limbs become stiff or swollen.

The phases may last days or years, and a fuller recovery from schizophrenia is more likely in people who functioned well before the disorder (premorbid functioning) whose initial disorder is triggered by stress, comes on abruptly, or develops during middle age and who receive early treatment, preferably during prodromal phase.

In at least one of those months, the person must be in an active phase, marked by significant delusions, hallucinations, or disorganized speech.

In addition, there must be a deterioration in the person's work, social relations, and ability to care for themselves.

Patients generally seem to have been better adjusted prior to the disorder, to have later onset of symptoms, and to be more likely to show improvement, especially when treated with medications.

The symptoms are triggered by the enormous shift in hormone levels that takes place after delivery. Within days or few months of birth, the woman develops signs of losing touch with reality, such as delusions (ex: her baby is the devil) hallucinations (ex: hearing voices) extreme anxiety, confusion, and disorientation disturbed sleep and illogical or chaotic thoughts (ex: thoughts about killing herself or her child).

Certain neurons that use the neurotransmitter dopamine (particularly neurons in the striatum region of the brain) fire too often and transmit too many messages, thus producing the symptoms of schizophrenia.

Quells the more obvious symptoms such as hallucinations and delusions. Medications that help remove the symptoms of schizophrenia.

1st generation drugs are phenothiazines.
2nd generation drugs are atypical antipsychotics - that have the advantage of fewer neurological side effects and a lower risk of TD.

Drugs that help correct grossly confused or distorted thinking.

Some people with Parkinson's disease develop schizophrenia-like symptoms if they take too much L-dopa, a medication that raises Parkinson's patients' dopamine levels. The L-dopa apparently raises the dopamine activity so much that it produces psychosis.

Research on amphetamines - which stimulate the central nervous system. Investigators noticed in the 1970s that people who take high doses of amphetamines may develop amphetamine psychosis—a syndrome very similar to schizophrenia. They also found that antipsychotic drugs can reduce the symptoms of amphetamine psychosis, just as they reduce the symptoms of schizophrenia. Eventually researchers learned that amphetamines and similar stimulant drugs increase dopamine activity in the brain, thus producing schizophrenia-like symptoms.

Investigators located areas of the brain that are rich in dopamine receptors and have found that phenothiazines and other antipsychotic drugs bind to many of these receptors. The drugs are dopamine antagonists—drugs that bind to dopamine receptors, prevent dopamine from binding there, and so prevent the neurons from firing.

Excessive dopamine floods the brain, leading them to process stimulus information at too high a rate. They are unable to forget or disregard extraneous sensory information, which leads to a process dubbed "hyperlearning."

Researchers simulated the effects of a dopamine flood by programing the computer system to process information at a faster and faster rate, while at the same time programming it to ignore less and less data.

When it had finished being reprogrammed, it began to display patterns of functioning that were similar to those found in people with schizophrenia.

When dopamine carries a message to a receiving neuron, it must bind to a receptor on the neuron. A larger number of receptors or abnormal operation by the receptors could result in more dopamine binding and thus more neuron firing.

The drugs bind not only to D-2 dopamine receptors, like the traditional, or conventional, antipsychotic drugs, but also to many D-1 receptors and to receptors for other neurotransmitters such as serotonin.

Schizophrenia could be related to abnormal activity or interactions of both dopamine and serotonin and perhaps other neurotransmitters (ex: glutamate and GABA), rather than to abnormal dopamine activity alone.

2) Some theorists claim that excessive dopamine activity contributes primarily to the positive symptoms of schizophrenia such as delusions and hallucinations.

Positive symptoms respond well to the conventional antipsychotic drugs, which bind so strongly to D-2 receptors, whereas some of the negative symptoms (such as restricted affect and loss of volition) respond best to the second-generation antipsychotic drugs, which bind less strongly to D-2 receptors.

Some studies suggest they have smaller temporal and frontal lobes than other people, smaller amounts and cortical white and grey matter, and/or abnormal blood flow—either reduced or heightened—in certain areas of the brain.

2) Animal model investigations, found that an unusually large number of people with schizophrenia are born during the winter. The winter birth rate among people with schizophrenia is 5 to 8 percent higher than among other people. This could be because of an increase in fetal or infant exposure to viruses at that time of year.

3) Investigations of fingerprints. People with schizophrenia often have significantly more or fewer ridges than their nonschizophrenic identical twins. Fingerprints form in the fetus during the 2nd trimester, when the fetus is most vulnerable to certain viruses. The fingerprint irregularities of some people with schizophrenia could reflect a viral infection contracted during the prenatal period, an infection that also predisposed the individuals to schizophrenia.

4) Studies show mothers of schizophrenic children were more likely to have been exposed to the influenza virus during pregnancy than were mothers of people without schizophrenia.

She described the mothers of people who develop the disorder as cold, domineering, and uninterested in their children's needs. These mothers may appear to be self-sacrificing but are actually using their children to meet their own needs.

They propose that some people are not reinforced for their attention, proficiency and responding to social cues. As a result, they stop attending to cues and focus on irrelevant cues—the brightness of light in a room, a bird flying above, or the sound of a word rather than its meaning. As they attend more and more to irrelevant cues, their responses become increasingly bizarre. Because the bizarre responses are rewarded with attention or other types of reinforcement, they are likely to be repeated again and again.

They are more likely to recover from their disorder and less likely to have continuous or episodic symptoms, impaired social functioning, or to require heavy antipsychotic drugs or hospitalization.

The children cannot avoid displeasing their parents because nothing they do is right, so the symptoms of schizophrenia represent the child's attempt to deal with the double binds.

A child who is repeatedly exposed to double-bind communications will adopt a special life strategy for coping with them. Ex: Always ignore primary communications and respond only to metacommunications: be suspicious of what anyone is saying, wonder about its true meaning, and focus on clues only in gestures or tones. People who increasingly respond to messages in this way may progress toward paranoid schizophrenia.

Arguing that schizophrenia is actually a constructive process in which people try to cure themselves of the confusion and unhappiness caused by their social environment.

2. At least one of the individual's symptoms must be delusions, hallucinations, or disorganized speech.

3. Individual functions much more poorly in various life spheres than was the case prior to the symptoms.

2. Negative Symptoms: Deficits of thought, emotion and behaviour.
-Loss of volition
-Blunted with flat affect
-Social withdrawal

They may feel their senses are being flooded by all the sights and sounds that surround them.

Some show almost no emotion at all - flat affect. Their faces are still, eye contact poor, voices monotonous - showing a "mask".

If they are confused with their personal identity they may fail to recognize themselves as unique individuals and be unclear about how much of what they experience is part of themselves.

They may fail to recognize themselves as unique individuals and be unclear about how much of what they experience is part of themselves.

Genes that play a role in brain development may be especially implicated.

Twins have received the most research.
-Studies of identical twins found that if one twin develops the disorder, there is a 48% chance that the other twin will develop it as well.
-Fraternal twins have a 17% chance of developing the disorder.

The closer the genetic relationship between schizophrenia patients and their family members, the greater the likelihood (concordance rate) that the relatives will also have schizophrenia.

The major source of evidence for the dopamine model is found in the effects of antipsychotic drugs called neuroleptics. This theory is based on the effectiveness of the medications.

Over past 4 decades, researchers developed this hypothesis to explain findings. Certain neurons using dopamine fire too often, producing symptoms of schizophrenia.

The medications were originally developed for treating allergies but found to cause a Parkinson's disease-like tremor response in patients. Scientists knew that Parkinson's patients had abnormally low dopamine levels, which caused their shaking. This relationship between symptoms suggested that symptoms of schizophrenia were related to excess dopamine.
-Ex: people with Parkinson's develop schizophrenic symptoms if they take too much L-dopa, a medication that raises dopamine levels.
-Ex: people who take high doses of amphetamines, which increase dopamine activity in the brain, may develop amphetamine psychosis - a syndrome similar to schizophrenia.

Researchers have located the dopamine receptors to which antipsychotic drugs bind - the drugs are apparently dopamine antagonists that bind to receptors, preventing dopamine from binding and the neuron from firing. This suggests that in schizophrenia, the messages travelling from dopamine-sending neurons to dopamine-receptors (D-2) may be transmitted to easily or too often. An appealing theory because certain dopamine receptors are known to play a key role in guiding attention.


What If I Have Too Little or Too Much Dopamine?

Dopamine dysregulation could mean that the brain is producing too little or too much dopamine. Low dopamine, or dopamine deficiency, can be caused by a variety of factors, including conditions such as Parkinson’s disease, schizophrenia, and depression. Drug and sugar addiction have also been found to cause dopamine deficiency over time. Some low dopamine symptoms include fatigue, moodiness, dysphoria, physical pain, and changes in weight, sex drive, and ability to focus. As many other conditions share these symptoms, it’s important to consult your health care provider if you’re experiencing these symptoms.

It’s also possible to have too much dopamine. Effects of overly high dopamine levels include high libido, anxiety, difficulty sleeping, increased energy, mania, stress, and improved ability to focus and learn, among others. When certain parts of the brain are exposed to too much dopamine, for instance right after an individual takes illicit drugs, other behaviors may be present. These can include aggression, hallucinations, twitching, nausea and/or vomiting, and depression.


How Are Marijuana & Dopamine Linked?

Dopamine is the chemical responsible for activating the pleasure centers in your brain. When you smoke marijuana in the short-term, have sex, or eat/drink something you love, the pleasure you feel is caused by heightened dopamine production. The reason why illicit drugs are so addictive is that they activate this pleasure pathway, and you become hooked on the sensation before you even know it.

Short-term marijuana use is known to increase dopamine in your brain indirectly. While the cannabinoids contained in weed don’t act on the dopamine neurons directly, they do act on the body’s endocannabinoid system (ECS) , which temporarily suppresses GABA inhibitors. GABA neurons are neurons that inhibit dopamine production – when they’re suppressed, dopamine production increases.

Endocannabinoids (the cannabinoids that are produced naturally by the body) play a huge role in our daily functions. A 2013 study by Dubreucq et al., for instance, looked at mice that had been born with no cannabinoid receptors. The researchers found that these mice used their exercise wheels up to 30% less often than healthy mice.


Signs of Dopamine Deficiency

The Merck Manual describes minor side effects of intravenous dopamine administration, which include:

  • náusea
  • vomitando
  • dor de cabeça
  • fast heart beat,
  • irritation or skin necrosis at the site of injection 4

February 1997'). Patients, such as diabetics, with blood circulation problems or peripheral vascular disease are at an increased risk for dopamine gangrene.


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