Em formação

5.7: Referências - Biologia


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Candida albicanssequência do genoma: uma plataforma para genômica na ausência de genética

Publicação da sequência completa do genoma diplóide da levedura Candida albicans irá acelerar a pesquisa sobre a patogênese de Candida infecções. A análise genômica comparativa destaca genes que podem contribuir para C. albicans sobrevivência e sua aptidão como um comensal humano e patógeno.

Por vários anos, os investigadores estudaram a levedura patogênica Candida albicans tiveram acesso à Internet para obter informações de sequência genômica parcial, já que o Stanford DNA Sequencing and Technology Center generosamente liberou dados em vários estágios durante seu projeto de sequenciamento [1]. A publicação da seqüência diplóide completa deste fungo [2] representa um marco na história da Candida pesquisa e é o culminar de mais de dez anos de trabalho. O impulso para o C. albicans sequência do genoma originou-se na Universidade de Minnesota com o interesse inicial de Stewart Scherer e Paul T. Magee na genética molecular de C. albicans [3] o sequenciamento em si é produto do Stanford Genome Technology Center, chefiado por Ron Davis. Davis e sua equipe conseguiram superar consideráveis ​​obstáculos computacionais para eliminar os problemas de alinhamento de contigs de sequência para um organismo sem estado haplóide conhecido. A heterozigosidade em vários alelos resultou originalmente em genes de cópia única sendo atribuídos a dois contigs distintos. A sequência do genoma diplóide agora concluída, conhecida como Assembleia 19, é o resultado de novos métodos de alinhamento que fazem uso de dados de mapeamento físico, sequências de clones de plasmídeo emparelhadas e sequências do GenBank arquivadas para montar um conjunto de supercontigs que representam a sequência do genoma diplóide.

C. albicans é único entre os patógenos fúngicos em termos da diversidade de infecções que pode causar. O fungo é um comensal intestinal normal na maioria dos humanos, mas também é capaz de infectar as superfícies mucosas, pele e unhas quando as defesas antimicrobianas locais estão comprometidas, e pode se espalhar pela corrente sanguínea para infectar tecidos profundos em indivíduos gravemente imunocomprometidos [4 , 5]. Compreensão abrangente da patogênese dessas muitas formas de Candida infecção em termos de interferência molecular entre hospedeiro e patógeno é um pré-requisito óbvio para o progresso em seu diagnóstico e tratamento. A disponibilidade de uma sequência completa do genoma diplóide fornece uma ferramenta valiosa para os pesquisadores da área.

Os principais fatos e números da C. albicans a sequência do genoma são as seguintes. Oito cromossomos (historicamente chamados de 1-7 e R) constituem um tamanho de genoma haplóide de 14.851 quilobases (kb), contendo 6.419 quadros de leitura aberta (ORFs) com mais de 100 códons, dos quais cerca de 20% não têm contrapartida conhecida em outras sequências de genoma disponíveis . O códon CUG, que é traduzido de forma anormal por C. albicans como serina em vez de leucina, é encontrada pelo menos uma vez em aproximadamente dois terços das ORFs.

o C. albicans isolado usado para o projeto de sequenciamento acabou sendo uma excelente escolha representativa. A cepa SC5314 foi usada na década de 1980 por cientistas da empresa E.R. Squibb (agora Bristol-Myers Squibb) para seus estudos pioneiros de C. albicans biologia molecular. Foi projetado por Fonzi e Irwin [6] para fornecer o mutante autotrófico de uridina que tem sido essencial para a maioria das pesquisas genéticas moleculares subsequentes em C. albicans. A cepa é geralmente descrita apenas como um "isolado clínico", mas vale a pena registrar que SC5314 foi originalmente isolado de um paciente com Candida infecção por Margarita Silva-Hutner no Departamento de Dermatologia do Columbia College of Physicians and Surgeons (Nova York, EUA). O número do isolado original era 1775 e a cepa é idêntica à cepa NYOH # 4657 na coleção do Departamento de Saúde do Estado de Nova York. (Esta informação foi fornecida por Joan Fung-Tome em Bristol-Myers Squibb como uma comunicação pessoal.) SC5314 pertence ao clado predominante de parentes próximos C. albicans cepas que representam quase 40% de todos os isolados em todo o mundo, conforme determinado por impressão digital de DNA [7] e tipagem de sequência multi-locus (A. Tavanti, A.D. Davidson, N.A.R.G., M.C.J. Maiden e F.C.O., observações não publicadas). É altamente suscetível a todos os agentes antifúngicos usados ​​clinicamente (F.C.O., observações não publicadas) e, portanto, sua sequência de genoma constitui uma excelente referência para comparação com isolados resistentes a drogas. Além disso, esta cepa é altamente virulenta em modelos animais de Candida infecção [8], e sua sequência de genoma pode, portanto, ser presumida para codificar a maioria ou todos os fatores de virulência da espécie.

Ao contrário da maioria das leveduras, C. albicans é um organismo diplóide sem fase haplóide conhecida e por muito tempo foi considerado assexuado. Mas o sequenciamento do genoma alterou profundamente nossa compreensão desse organismo. As primeiras assembléias do C. albicans sequência do genoma revelou um tipo de acasalamento (ESTEIRA-como) locus [9] que levou à engenharia de linhagens competentes para o acasalamento [10, 11]. Trabalhos posteriores levaram à identificação de uma forma competente de acasalamento natural que acasala naturalmente em alta frequência para dar um gameta tetraplóide [12]. Até agora, as tentativas de demonstrar a meiose e, assim, completar um ciclo sexual, não tiveram sucesso [2], embora o C. albicans O genoma revelou um repertório quase completo de genes homólogos àqueles previstos para executar os estágios essenciais da meiose na levedura Saccharomyces cerevisiae [13]. No entanto, um ciclo parassexual foi concluído seguindo a descrição de em vitro condições que promovem a perda combinada de cromossomos de tetraploides para gerar segregantes diplóides [14], e esta provavelmente será uma ferramenta experimental valiosa no futuro.

A montagem de uma sequência completa do genoma diplóide para SC5314 permitiu uma estimativa confiável da frequência de heterozigosidades em C. albicans de 4,21 polimorfismos por kb, ou 1 polimorfismo por 237 bases [2]. Essas heterozigosidades são distribuídas de forma desigual entre os C. albicans genoma, no entanto, com a maior prevalência nos cromossomos 5 e 6. Loci altamente polimórficos incluem o tipo de acasalamento (MTL) locus e uma região no cromossomo 6 que codifica vários genes na sequência semelhante à aglutinina (ALS) família de genes, que se acredita estar envolvida na adesão e interação com as superfícies do hospedeiro [15]. No entanto, mais da metade dos cerca de 6.400 C. albicans os genes contêm diferenças alélicas e prevê-se que dois terços desses polimorfismos alterem a sequência da proteína. Além disso, uma variação alélica considerável no C. albicans o genoma também resulta de sequências de repetição em tandem, com muitas repetições em tandem de trinucleotídeos localizadas nas regiões codificadoras do genoma [2]. Isso sugere que a frequência com que mutantes heterozigotos aparentemente equivalentes exibem diferenças fenotípicas pode ser maior do que o esperado. Na verdade, há uma série de casos relatados disso (ver, por exemplo, [16]).

O que pode ser obtido a partir das sequências do genoma de um patógeno, como C. albicans (e de outros fungos relacionados)? C. albicans raramente foi isolado na natureza longe de um hospedeiro animal e provavelmente co-evoluiu junto com os humanos por milhões de anos. Presume-se, portanto, que a atual C. albicans O genoma contém as informações que permitem que esse fungo se desenvolva em seu hospedeiro humano em competição com o sistema imunológico e com outra microflora. Existem mais de 1.000 C. albicans genes de função desconhecida que não têm ortólogos óbvios em S. cerevisiae ou o fermento de fissão Schizosaccharomyces pombe. Esses genes são de interesse particular para aqueles interessados ​​em interações fungo-hospedeiro, porque muitos podem desempenhar papéis no processo de infecção. O genoma das espécies intimamente relacionadas Candida dubliniensis agora está sendo sequenciado. C. dubliniensis é o vizinho filogenético conhecido mais próximo de C. albicans e infecta humanos, mas é menos virulento em modelos animais [17]. Portanto, as comparações dos dois Candida as sequências do genoma podem fornecer pistas importantes sobre C. albicans genes que contribuem para seu sucesso como patógeno humano.

A sequência do genoma do próximo agente sério mais prevalente de doença fúngica sistêmica, Aspergillus fumigatus, também será lançado este ano. Este fungo infecta principalmente os pulmões de pacientes imunocomprometidos [18], enquanto o foco principal de C. albicans e C. dubliniensis infecções são os rins [5]. Também, A. fumigatus evoluiu como saprófita, em decomposição de serapilheira, enquanto C. albicans parece ter uma associação obrigatória com hospedeiros mamíferos. Portanto, as análises comparativas das sequências do genoma desses fungos provavelmente fornecerão informações importantes sobre a evolução das funções específicas de nicho relacionadas à patogênese em humanos. Existem agora mais de quarenta projetos de sequenciamento do genoma de fungos em andamento, incluindo representantes de quase todos os principais grupos patogênicos para humanos [19]. o C. albicans A sequência do genoma provavelmente estimulará muitas novas investigações que investigam a natureza da patogênese e evolução dos fungos.

Por enquanto, o C. albicans sequência do genoma oferece pistas sobre os meios pelos quais C. albicans prospera em seu hospedeiro. Por exemplo, C. albicans tem inúmeras famílias de genes grandes, alguns dos quais codificam atributos de virulência conhecidos - como aspartil proteinase secretada (SEIVA) genes, lipase secretada (LÁBIO) genes, aglutinina (ALS) genes e genes envolvidos na assimilação do ferro. Outras famílias de genes identificadas por sequenciamento do genoma também podem contribuir para a adequação de C. albicans em pelo menos um dos nichos que ocupa e / ou à sua patogenicidade. C. albicans também contém múltiplas cópias de genes envolvidos no ciclo do ácido tricarboxílico, transporte de oligopeptídeos e degradação da esfingomielina. Estes podem contribuir para a assimilação eficiente das fontes de carbono disponíveis quando o fungo está crescendo em diferentes microambientes dentro do hospedeiro. Além disso, a maior ênfase no metabolismo do enxofre, em comparação com S. cerevisiae [2], pode refletir uma maior dependência do metabolismo da glutationa e a resistência relativa de C. albicans aos estresses oxidativos [20]. Presumivelmente, isso ajudaria o fungo a resistir à morte oxidativa pelas defesas imunológicas do hospedeiro. Essas (e outras) especulações que emergem do escrutínio da sequência do genoma agora precisam ser testadas experimentalmente.

Para resumir, o C. albicans A sequência do genoma é um passo muito importante para os pesquisadores que trabalham com esse fungo ou com outros fungos patogênicos. As abordagens genéticas clássicas não têm sido viáveis ​​para C. albicans porque é diplóide e não houve nenhum ciclo sexual explorável. Conseqüentemente, a sequência do genoma agora fornece uma plataforma inestimável para as telas genômicas que são tão vitais na ausência de telas genéticas. Nós no C. albicans A comunidade de pesquisa é muito grata ao Stanford DNA Sequencing and Technology Center por seus esforços.


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É sempre melhor citar em excesso e evitar acusações de plágio, mas algumas vezes a citação não é necessária.

Conhecimento geral, como & # 39Crick e Watson descobriram a estrutura do DNA, & ​​# 39 não precisará de referência.

O conhecimento comum na área geralmente também é bom, embora você deva errar por excesso de cautela.

Se você usar notas de aula, alguns professores não se preocupam muito com as citações, embora seja geralmente uma boa prática encontrar uma fonte que diga a mesma informação, em um livro ou jornal.


Introdução

Homólogos são genes que descendem de uma origem evolutiva comum. “Genes específicos de linhagem” são definidos operacionalmente como genes que não possuem homólogos detectáveis ​​em todas as espécies fora de um grupo monofilético [1]. Também chamados de “genes restritos taxonomicamente” [2, 3], e como “genes órfãos” quando encontrados apenas em uma única espécie [4, 5], eles são onipresentes nos genomas de organismos sequenciados. Por exemplo, por relatórios anteriores, 23% de Caenorhabditis elegans genes são específicos para o Caenorhabditis gênero [6] 6% dos genes das abelhas melíferas são específicos para insetos [7] 25% dos genes das árvores de freixo são específicos para a espécie [8] e 1% dos genes humanos são específicos para primatas [9].

De onde vêm os genes específicos de linhagem? Uma interpretação comum é que eles são genes “novos”. Várias propostas para a natureza molecular desta novidade foram apresentadas. Por exemplo, genes específicos de linhagem foram interpretados como tendo evoluído de uma sequência não codificadora anterior (genes "originados de novo") [5, 10, 11] e como genes duplicados que ganharam uma nova função, divergindo radicalmente e além do reconhecimento de seus homólogos no processo (genes “neofuncionalizados”) [5, 12]. Embora diferentes em detalhes, essas propostas compartilham a suposição fundamental de que a falta de homólogos detectáveis ​​indica algum tipo de novidade biológica: os genes específicos da linhagem não têm homólogos evolutivos ou não desempenham mais a mesma função que seus homólogos fora da linhagem [13-16 ] Nós nos referimos a essas interpretações coletivamente como a “hipótese da novidade” de genes específicos de linhagem. A hipótese da novidade informou o trabalho sobre a evolução de novos recursos em escalas moleculares, celulares e do organismo [16-20].

Uma explicação alternativa para um gene específico de linhagem é que nada de particularmente especial aconteceu na história evolutiva do gene. O gene tem homólogos fora da linhagem (sem origem de novo), e nenhuma função nova surgiu (sem neofuncionalização), mas apesar dessa falta de novidade, pesquisas de similaridade computacional (por exemplo, BLAST) falharam em detectar o homólogos de linhagem. Chamamos essas pesquisas malsucedidas de falha de detecção de homologia. À medida que os homólogos divergem na sequência uns dos outros, a significância estatística de sua similaridade diminui. Ao longo do tempo evolutivo, com uma taxa constante de evolução da sequência, o grau de similaridade pode cair abaixo do limite de significância escolhido, resultando em uma falha na detecção do homólogo. Alguns genes específicos de linhagem podem ser apenas aqueles para os quais isso ocorreu de forma relativamente rápida, mesmo na ausência de quaisquer mecanismos evolutivos geradores de novidades.

A possibilidade de falha na detecção de homologia foi reconhecida há muito tempo, mas as questões-chave de quantos e quais genes específicos de linhagem são melhor explicados por ela permanece obscura. Trabalhos anteriores objetivaram simular explicitamente a evolução de cada gene. Essas abordagens dependem de muitos parâmetros evolutivos, aos quais os resultados têm se mostrado sensíveis, variando amplamente dentro do mesmo táxon [21-27]. Um estudo recente evita elegantemente esse problema, estimando a taxa geral de falha de detecção de um subconjunto de genes para os quais a comparação direta de sequências de codificação ortólogas sintênicas é possível, permitindo que ortólogos altamente divergentes sejam identificados. Extrapolando essa taxa para todo o genoma, ele propõe que cerca de 40% e 25% dos genes específicos de linhagem em linhagens de fungos e moscas são devidos a falhas de detecção [28]. Esta estimativa baseia-se neste subconjunto de genes como uma amostra representativa. Além disso, o método subjacente não pode avaliar se um determinado gene específico de linhagem é devido à falha de detecção, a menos que a região ortóloga sintênica seja identificável, o que normalmente não é o caso.

Aqui, nós descrevemos um método simples para avaliar se a falha na detecção de homologia é suficiente para explicar um determinado gene específico de linhagem. Desenvolvemos um modelo matemático que estima a probabilidade de que um homólogo seria detectado a uma distância evolutiva especificada se estivesse evoluindo a uma taxa constante sob processos evolutivos padrão e sem novidades. O método resultante pode ser usado em qualquer gene com homólogos detectados em pelo menos 2 taxa. Aplicamos o método a todos esses genes específicos de linhagem em insetos e leveduras e descobrimos que muitos, mas não todos, genes específicos de linhagem nesses táxons podem ser explicados por falha na detecção de homologia. Este método deve ser facilmente aplicável a outros taxa, onde pode ser usado para determinar quais genes específicos de linhagem são improváveis ​​de serem causados ​​por falha de detecção, destacando-os como candidatos à verdadeira novidade evolutiva.


Modelos esféricos de câncer em biologia tumoral 1

Tridimensional (3D) em vitro modelos têm sido usados ​​na pesquisa do câncer como um modelo intermediário entre em vitro culturas de linhagem de células cancerosas e na Vivo tumor. Modelos esféricos de câncer representam os principais 3D em vitro modelos que foram descritos nas últimas 4 décadas. Esses modelos ganharam popularidade na pesquisa de células-tronco cancerígenas usando tumorosferas. Assim, é crucial definir e esclarecer os diferentes modelos de câncer esférico até agora descritos. Aqui, nos concentramos em em vitro esferas multicelulares usadas na pesquisa do câncer. Todas essas estruturas semelhantes a esféricas são caracterizadas por sua forma bem arredondada, a presença de células cancerosas e sua capacidade de serem mantidas como culturas flutuantes. Propomos uma classificação racional dos quatro modelos de câncer esférico mais comumente usados ​​na pesquisa do câncer com base em métodos de cultura para obtê-los e em diferenças subsequentes na biologia da esfera: o modelo esferóide de tumor multicelular, descrito pela primeira vez no início dos anos 70 e obtido por cultura de linhas de células cancerosas em condições não aderentes tumorosferas, um modelo de expansão de células-tronco cancerígenas estabelecido em um meio sem soro suplementado com fatores de crescimento esferas de tumor derivadas de tecido e esferóides organotípicos multicelulares, obtido por dissociação mecânica e corte do tecido tumoral. Além disso, descrevemos suas aplicações e interesses na pesquisa do câncer em particular, descrevemos sua contribuição para estudos de quimiorresistência, radiorresistência, tumorigenicidade e invasão e migração. Embora esses modelos compartilhem uma conformação 3D comum, cada um exibe suas próprias propriedades intrínsecas. Portanto, o modelo de câncer esférico mais relevante deve ser cuidadosamente selecionado, em função do objetivo do estudo e do tipo de câncer.

O trabalho do laboratório nas esferas é apoiado por Genevieve e Jean-Paul Driot Transformative Research Grant, Philippe, Stéphanie e Laurent Bloch Cancer Research Grant, Hassan Hachem Translational Medicine Grant, Sally Paget-Brown Translational Research Grant, Institut National du Cancer e Cancéropôle Ile de France (bolsa COLOMETASTEM) e GEFLUC (bolsa 5/188).


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NB: Se o seu teclado não produzir um travessão, é aceitável usar um hífen. Veja o Manual de publicação da American Psychological Association (2010, p. 97) para mais detalhes sobre o uso de hífens e travessões no estilo APA.

Se as informações de formato, meio ou descrição forem importantes para que um recurso seja recuperado ou identificado, use colchetes após o título para incluir este detalhe:

Scorsese, M. (Produtor) e Lonergan, K. (Escritor / Diretor). (2000). Você pode contar comigo [Filme]. Estados Unidos: Paramount Pictures.


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Envenenamento por monóxido de carbono

Embora o dióxido de carbono possa prontamente se associar e dissociar da hemoglobina, outras moléculas como o monóxido de carbono (CO) não podem. O monóxido de carbono tem maior afinidade pela hemoglobina do que o oxigênio. Portanto, quando o monóxido de carbono está presente, ele se liga à hemoglobina preferencialmente ao oxigênio. Como resultado, o oxigênio não pode se ligar à hemoglobina, portanto, muito pouco oxigênio é transportado pelo corpo (Figura 1).

Figura 1. Conforme a porcentagem de CO aumenta, a saturação de oxigênio da hemoglobina diminui.

O monóxido de carbono é um gás incolor e inodoro e, portanto, difícil de detectar. É produzido por veículos e ferramentas movidos a gás. O monóxido de carbono pode causar dores de cabeça, confusão e náuseas. A exposição a longo prazo pode causar danos cerebrais ou morte. A administração de oxigênio 100% (puro) é o tratamento usual para o envenenamento por monóxido de carbono. A administração de oxigênio puro acelera a separação do monóxido de carbono da hemoglobina.

Em resumo: Transporte de dióxido de carbono no sangue

O dióxido de carbono pode ser transportado pelo sangue por meio de três métodos. É dissolvido diretamente no sangue, ligado às proteínas plasmáticas ou hemoglobina ou convertido em bicarbonato.

A maior parte do dióxido de carbono é transportada como parte do sistema de bicarbonato. O dióxido de carbono se difunde nas células vermelhas do sangue. No interior, a anidrase carbônica converte dióxido de carbono em ácido carbônico [látex] left ( text_ <2> texto_ <3> right) [/ latex], que é subsequentemente hidrolisado em bicarbonato [latex] left ( text^ <-> _ <3> right) [/ latex] e H +. O íon H + se liga à hemoglobina nas hemácias e o bicarbonato é transportado para fora das hemácias em troca de um íon cloreto. Isso é chamado de deslocamento de cloreto.

O bicarbonato deixa as células vermelhas do sangue e entra no plasma sanguíneo. Nos pulmões, o bicarbonato é transportado de volta para as células vermelhas do sangue em troca de cloreto. O H + se dissocia da hemoglobina e se combina com o bicarbonato para formar ácido carbônico com a ajuda da anidrase carbônica, que catalisa ainda mais a reação para converter o ácido carbônico de volta em dióxido de carbono e água. O dióxido de carbono é então expelido dos pulmões.


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