Em formação

Todos os traços poligênicos envolvem epistasia?


Considere a seguinte declaração

Todos os traços poligênicos envolvem epistasia.

Eu acho que é verdade porque os traços poligênicos envolvem vários genes interagindo juntos para resultar em um certo fenótipo e se um desses genes for alterado, o fenótipo resultante é diferente.


Uma característica poligênica é uma característica fenotípica para a qual a variância na população é explicada por dois ou mais loci. A epistasia é um caso em que existe uma interação estatística entre vários loci sobre o valor de um traço fenotípico.

Os vários loci subjacentes a uma característica poligênica podem ser puramente aditivos (sem interação) e, portanto, uma característica poligênica não envolve necessariamente epistasia.


Essa é uma pergunta meio esquisita, porque é muito vaga, mas ainda é importante porque a genética quantitativa parece incapaz de dar uma resposta coerente mesmo para pessoas com doutorado.

A ideia de "aditividade", por exemplo, é um conceito mais estatístico do que biológico. Foi aplicado pela primeira vez à genética quantitativa por Fisher em seu artigo de 1918, e se resume a um truque interessante desenvolvido para prever as correlações fenotípicas entre parentes (o que agora chamaríamos de "herdabilidade"). Fisher mostrou que, se você assumir que os genes são aproximadamente aditivos / independentes em suas contribuições para as características, isso torna a matemática muito mais simples para calcular as herdabilidades. Ele prossegue, argumentando que a aproximação funciona bem, desde que você deixe o número de genes tender para o infinito.

Pesquisas mais recentes, notadamente por Peter Visscher e co, sugerem que a aproximação aditiva é de fato muito boa para todas as características humanas medidas para as quais existem dados. Portanto, isso seria contra um grande papel da epistasia.

O problema com tudo isso é que não há nenhuma referência à biologia. Tudo o que acontece em uma célula é governado por interações, por ex. epistasia. Quando duas proteínas atuam na mesma via, seus genes têm uma relação epistática. Portanto, tudo o que acontece em uma célula depende inteiramente da epistasia. Na verdade, em experimentos altamente controlados onde você pode medir diretamente o componente epistático medindo todos os genótipos possíveis, você geralmente descobre que a epistasia é um componente realmente importante da variação, porque a aditividade é apenas uma melhor estimativa da soma de todos os efeitos da epistasia em um população de amostra.

Visscher e companhia argumentaram que, embora toda essa história de epistasia possa ser interessante, a navalha de Occam significa que a aditividade provavelmente é boa o suficiente para os propósitos da genética quantitativa. No entanto, trabalhos mais recentes sugeriram que você de fato melhora um pouco as previsões se considerar a epistasia de pares, portanto, é um campo de pesquisa muito ativo.

Em resumo: esta é uma questão que depende de onde você cai no continuum experimental-para-estatístico, com os experimentalistas dizendo que é tudo epistasia porque olhe para seus dados mostrando epistasia, e os estatísticos dizendo que a aditividade provavelmente está ok em sua próprios porque olhe para a qualidade das previsões. A epistasia é importante se você se preocupa com coisas que acontecem dentro das células e organismos, mas não tanto se você se preocupa apenas com as previsões fenotípicas fáceis.


Resumo

O papel da epistasia na arquitetura genética de características quantitativas é controverso, apesar da plausibilidade biológica de que as interações moleculares não lineares sustentam o mapa genótipo-fenótipo. Essa controvérsia surge porque a maior parte da variação genética para características quantitativas é aditiva. No entanto, a variação aditiva é consistente com epistasia generalizada. Nesta revisão, discuto projetos experimentais para detectar a contribuição da epistasia para fenótipos de características quantitativas em organismos modelo. Esses estudos indicam que a epistasia é comum e que a aditividade pode ser uma propriedade emergente das redes de interação genética subjacentes. A epistasia causa variação genética quantitativa oculta em populações naturais e pode ser responsável pelos pequenos efeitos aditivos, falta de herdabilidade e falta de replicação que são tipicamente observados para características complexas humanas.


Conteúdo

A compreensão da epistasia mudou consideravelmente ao longo da história da genética, assim como o uso do termo. O termo foi usado pela primeira vez por William Bateson e seus colaboradores Florence Durham e Muriel Wheldale Onslow. [4] Nos primeiros modelos de seleção natural concebidos no início do século 20, cada gene era considerado como uma contribuição característica para a aptidão, contra um pano de fundo médio de outros genes. Alguns cursos introdutórios ainda ensinam genética populacional dessa maneira. Por causa da maneira como a ciência da genética populacional foi desenvolvida, os geneticistas evolucionistas tendem a pensar na epistasia como uma exceção. No entanto, em geral, a expressão de qualquer um dos alelos depende de uma forma complicada de muitos outros alelos.

Na genética clássica, se os genes A e B são mutados e cada mutação por si só produz um fenótipo único, mas as duas mutações juntas mostram o mesmo fenótipo que a mutação do gene A, então o gene A é epistático e o gene B é hipostático. Por exemplo, o gene da calvície total é epistático ao gene do cabelo castanho. Nesse sentido, a epistasia pode ser contrastada com a dominância genética, que é uma interação entre alelos no mesmo locus gênico. Com o desenvolvimento do estudo da genética, e com o advento da biologia molecular, a epistasia passou a ser estudada em relação aos locos de características quantitativas (QTL) e herança poligênica.

Os efeitos dos genes são agora comumente quantificáveis ​​pelo ensaio da magnitude de um fenótipo (por exemplo, altura, pigmentação ou taxa de crescimento) ou por ensaio bioquímico da atividade da proteína (por exemplo, ligação ou catálise). Modelos de biologia evolutiva e computacional cada vez mais sofisticados visam descrever os efeitos da epistasia em uma escala ampla do genoma e as consequências disso para a evolução. [5] [6] [7] Como a identificação de pares epistáticos é um desafio tanto computacional quanto estatisticamente, alguns estudos tentam priorizar pares epistáticos. [8] [9]

A terminologia sobre epistasia pode variar entre os campos científicos. Os geneticistas costumam se referir a alelos mutantes e de tipo selvagem em que a mutação é implicitamente deletéria e podem falar em termos de aprimoramento genético, letalidade sintética e supressores genéticos. Por outro lado, um bioquímico pode se concentrar mais frequentemente em mutações benéficas e, assim, declarar explicitamente o efeito de uma mutação e usar termos como epistasia de sinal recíproco e mutação compensatória. [16] Além disso, há diferenças ao observar a epistasia em um único gene (bioquímica) e a epistasia em um genoma haplóide ou diplóide (genética). Em geral, epistasia é usada para denotar o afastamento da 'independência' dos efeitos de diferentes loci genéticos. A confusão freqüentemente surge devido à interpretação variada de 'independência' entre os diferentes ramos da biologia. [17] As classificações abaixo tentam cobrir os vários termos e como eles se relacionam entre si.

Edição de Aditividade

Duas mutações são consideradas puramente aditivas se o efeito da dupla mutação for a soma dos efeitos de uma única mutação. Isso ocorre quando os genes não interagem entre si, por exemplo, agindo por meio de diferentes vias metabólicas. Simplesmente, os traços aditivos foram estudados no início da história da genética, no entanto, são relativamente raros, com a maioria dos genes exibindo pelo menos algum nível de interação epistática. [18] [19]

Magnitude epistasis Editar

Quando a mutação dupla tem um fenótipo mais adequado do que o esperado a partir dos efeitos das duas mutações simples, ela é referida como epistasia positiva. A epistasia positiva entre mutações benéficas gera melhorias maiores na função do que o esperado. [10] [11] A epistasia positiva entre mutações deletérias protege contra os efeitos negativos para causar uma queda de aptidão menos severa. [13]

Por outro lado, quando duas mutações juntas levam a um fenótipo menos adequado do que o esperado de seus efeitos quando isoladamente, é chamado epistasia negativa. [20] [21] A epistasia negativa entre mutações benéficas causa melhorias de aptidão menores do que o esperado, enquanto a epistasia negativa entre mutações deletérias causa quedas de aptidão maiores do que aditivas. [12]

Independentemente, quando o efeito sobre a aptidão de duas mutações é mais radical do que o esperado de seus efeitos quando isoladamente, é referido como epistasia sinérgica. A situação oposta, quando a diferença de aptidão do mutante duplo do tipo selvagem é menor do que o esperado a partir dos efeitos das duas mutações simples, ela é chamada epistasia antagônica. [15] Portanto, para mutações deletérias, a epistasia negativa também é sinérgica, enquanto a epistasia positiva é antagônica, para mutações vantajosas, a epistasia positiva é sinérgica, enquanto a epistasia negativa é antagônica.

O termo aprimoramento genético às vezes é usado quando um mutante duplo (deletério) tem um fenótipo mais grave do que os efeitos aditivos dos mutantes únicos. A epistasia positiva forte é às vezes referida pelos criacionistas como complexidade irredutível (embora a maioria dos exemplos seja mal identificada).

Assinar epistasia Editar

Assine a epistasia [22] ocorre quando uma mutação tem o efeito oposto quando na presença de outra mutação. Isso ocorre quando uma mutação que é deletéria por si mesma pode aumentar o efeito de uma mutação benéfica específica. [17] Por exemplo, um cérebro grande e complexo é um desperdício de energia sem uma gama de órgãos dos sentidos, mas os órgãos dos sentidos são tornados mais úteis por um cérebro grande e complexo que pode processar melhor as informações. Se uma paisagem de fitness não tem epistasia de sinal, então ela é chamada suave.

Em sua forma mais extrema, epistasia de sinal recíproco [23] ocorre quando dois genes deletérios são benéficos quando juntos. Por exemplo, a produção de uma toxina sozinha pode matar uma bactéria, e a produção de um exportador de toxina sozinha pode desperdiçar energia, mas a produção de ambas pode melhorar a aptidão matando organismos concorrentes. Se uma paisagem de aptidão tem epistasia de sinal, mas nenhuma epistasia de sinal recíproca, então ela é chamada semismooth. [24]

A epistasia recíproca de sinais também leva a supressão genética em que duas mutações deletérias são menos prejudiciais juntas do que qualquer uma por conta própria, ou seja, uma compensa a outra. Este termo também pode aplicar epistasia de sinal onde o mutante duplo tem um fenótipo intermediário entre aqueles dos mutantes únicos, caso em que o fenótipo mutante único mais grave é suprimido pela outra mutação ou condição genética. Por exemplo, em um organismo diplóide, um fenótipo mutante hipomórfico (ou perda parcial de função) pode ser suprimido por nocaute de uma cópia de um gene que atua de forma oposta na mesma via. Neste caso, o segundo gene é descrito como um "supressor dominante" do mutante hipomórfico "dominante" porque o efeito é visto quando uma cópia de tipo selvagem do gene supressor está presente (isto é, mesmo em um heterozigoto). Para a maioria dos genes, o fenótipo da mutação supressora heterozigótica por si só seria do tipo selvagem (porque a maioria dos genes não são haplo-insuficientes), de modo que o fenótipo duplo mutante (suprimido) é intermediário entre aqueles dos mutantes únicos.

Na epistasia de sinais não recíprocos, a aptidão do mutante está no meio dos efeitos extremos vistos na epistasia de sinais recíprocos.

Quando duas mutações são viáveis ​​sozinhas, mas letais em combinação, é chamado Letalidade sintética ou não complementação desvinculada. [25]

Organismos haplóides Editar

Em um organismo haplóide com genótipos (em dois loci) ab, Ab, aB ou AB, podemos pensar em diferentes formas de epistasia como afetando a magnitude de um fenótipo após a mutação individualmente (Ab e aB) ou em combinação (AB).

Tipo de interação ab Ab aB AB
Sem epistasia (aditivo) 0 1 1 2 AB = Ab + aB + ab
Epistasia positiva (sinérgica) 0 1 1 3 AB & gt Ab + aB + ab
Epistasia negativa (antagônica) 0 1 1 1 AB & lt Ab + aB + ab
Assine a epistasia 0 1 -1 2 AB tem sinal oposto a Ab ou aB
Epistasia de sinal recíproco 0 -1 -1 2 AB tem sinal oposto a Ab e aB

Organismos diplóides Editar

A epistasia em organismos diplóides é ainda mais complicada pela presença de duas cópias de cada gene. A epistasia pode ocorrer entre os loci, mas, adicionalmente, as interações podem ocorrer entre as duas cópias de cada locus em heterozigotos. Para um sistema de dois lócus e dois alelos, existem oito tipos independentes de interação gênica. [26]

Locus A do Aditivo Locus B do aditivo Locus de dominância A Locus de dominância B
aa aA AA aa aA AA aa aA AA aa aA AA
bb 1 0 –1 bb 1 1 1 bb –1 1 –1 bb –1 –1 –1
bB 1 0 –1 bB 0 0 0 bB –1 1 –1 bB 1 1 1
BB 1 0 –1 BB –1 –1 –1 BB –1 1 –1 BB –1 –1 –1
Additive by Additive Epistasis Aditivo por Dominance Epistasis Dominância por Additive Epistasis Dominance por Dominance Epistasis
aa aA AA aa aA AA aa aA AA aa aA AA
bb 1 0 –1 bb 1 0 –1 bb 1 –1 1 bb –1 1 –1
bB 0 0 0 bB –1 0 1 bB 0 0 0 bB 1 –1 1
BB –1 0 1 BB 1 0 –1 BB –1 1 –1 BB –1 1 –1

Edição de Aditividade

Esse pode ser o caso quando vários genes agem em paralelo para obter o mesmo efeito. Por exemplo, quando um organismo necessita de fósforo, várias enzimas que quebram diferentes componentes fosforilados do ambiente podem atuar aditivamente para aumentar a quantidade de fósforo disponível para o organismo. No entanto, chega inevitavelmente um ponto em que o fósforo não é mais o fator limitante para o crescimento e a reprodução e, portanto, melhorias adicionais no metabolismo do fósforo têm menor ou nenhum efeito (epistasia negativa). Alguns conjuntos de mutações dentro dos genes também foram especificamente considerados aditivos. [27] Atualmente, considera-se que a aditividade estrita é a exceção, e não a regra, uma vez que a maioria dos genes interage com centenas ou milhares de outros genes. [18] [19]

Epistasia entre genes Editar

A epistasia dentro dos genomas dos organismos ocorre devido às interações entre os genes dentro do genoma. Esta interação pode ser direta se os genes codificam proteínas que, por exemplo, são componentes separados de uma proteína multicomponente (como o ribossomo), inibem a atividade um do outro, ou se a proteína codificada por um gene modifica o outro (como por fosforilação). Alternativamente, a interação pode ser indireta, onde os genes codificam componentes de uma via ou rede metabólica, via de desenvolvimento, via de sinalização ou rede de fator de transcrição. Por exemplo, o gene que codifica a enzima que sintetiza a penicilina não tem utilidade para um fungo sem as enzimas que sintetizam os precursores necessários na via metabólica.

Epistasia dentro dos genes Editar

Assim como mutações em dois genes separados podem ser não aditivas se esses genes interagirem, mutações em dois códons dentro de um gene podem ser não aditivas. Em genética, isso às vezes é chamado complementação intragênica quando uma mutação deletéria pode ser compensada por uma segunda mutação dentro desse gene. Isso ocorre quando os aminoácidos de uma proteína interagem. Devido à complexidade do dobramento e da atividade das proteínas, as mutações aditivas são raras.

As proteínas são mantidas em sua estrutura terciária por uma rede interna distribuída de interações cooperativas (hidrofóbica, polar e covalente). [28] As interações epistáticas ocorrem sempre que uma mutação altera o ambiente local de outro resíduo (por contato direto ou pela indução de mudanças na estrutura da proteína). [29] Por exemplo, em uma ponte dissulfeto, uma única cisteína não tem efeito na estabilidade da proteína até que uma segunda esteja presente no local correto, ponto em que as duas cisteínas formam uma ligação química que aumenta a estabilidade da proteína. [30] Isso seria observado como epistasia positiva, onde a variante de cisteína dupla tinha uma estabilidade muito maior do que qualquer uma das variantes de cisteína única. Por outro lado, quando mutações deletérias são introduzidas, as proteínas muitas vezes exibem robustez mutacional, pelo que, à medida que as interações de estabilização são destruídas, a proteína ainda funciona até atingir algum limiar de estabilidade, ponto em que mais mutações desestabilizadoras têm grandes efeitos prejudiciais, uma vez que a proteína não pode mais dobrar. Isso leva a uma epistasia negativa, em que mutações que têm pouco efeito sozinhas têm um grande efeito deletério juntas. [31] [32]

Nas enzimas, a estrutura da proteína orienta alguns aminoácidos-chave em geometrias precisas para formar um sítio ativo para realizar a química. [33] Uma vez que essas redes de locais ativos frequentemente requerem a cooperação de vários componentes, a mutação de qualquer um desses componentes compromete maciçamente a atividade e, portanto, a mutação de um segundo componente tem um efeito relativamente menor na enzima já inativada. Por exemplo, a remoção de qualquer membro da tríade catalítica de muitas enzimas reduzirá a atividade a níveis baixos o suficiente para que o organismo não seja mais viável. [34] [35] [36]

Epistasia heterozigótica Editar

Organismos diplóides contêm duas cópias de cada gene. Se forem diferentes (heterozigotos / heteroalélicos), as duas cópias diferentes do alelo podem interagir entre si para causar epistasia. Isso às vezes é chamado complementação alélica, ou complementação interalélica. Pode ser causada por vários mecanismos, por exemplo, transvecção, onde um potenciador de um alelo atua em trans para ativar a transcrição do promotor do segundo alelo. Alternativamente, o trans-splicing de duas moléculas de RNA não funcionais pode produzir um único RNA funcional. Da mesma forma, no nível da proteína, as proteínas que funcionam como dímeros podem formar um heterodímero composto por uma proteína de cada gene alternativo e podem exibir propriedades diferentes para o homodímero de uma ou ambas as variantes.

Paisagens de aptidão e capacidade de evolução Editar

Na genética evolutiva, o sinal de epistasia é geralmente mais significativo do que a magnitude da epistasia. Isso ocorre porque a epistasia de magnitude (positiva e negativa) simplesmente afeta como as mutações benéficas são juntas; no entanto, a epistasia de sinal afeta se as combinações de mutações são benéficas ou deletérias. [10]

Uma paisagem de aptidão é uma representação da aptidão em que todos os genótipos são organizados no espaço 2D e a aptidão de cada genótipo é representada pela altura em uma superfície. É frequentemente usado como uma metáfora visual para entender a evolução como o processo de subir de um genótipo para o próximo genótipo mais apto. [18]

Se todas as mutações forem aditivas, elas podem ser adquiridas em qualquer ordem e ainda assim fornecer uma trajetória ascendente contínua. A paisagem é perfeitamente lisa, com apenas um pico (máximo global) e todas as sequências podem evoluir morro acima até ele pelo acúmulo de mutações benéficas em qualquer ordem. Por outro lado, se as mutações interagem umas com as outras por epistasia, o cenário de aptidão torna-se acidentado, pois o efeito de uma mutação depende do histórico genético de outras mutações. [37] Em seu extremo, as interações são tão complexas que a adequação é "não correlacionada" com a sequência do gene e a topologia da paisagem é aleatória. Isso é conhecido como uma paisagem de aptidão acidentada e tem profundas implicações para a otimização evolutiva dos organismos. Se as mutações forem deletérias em uma combinação, mas benéficas em outra, os genótipos mais adequados só podem ser acessados ​​acumulando mutações em uma ordem específica. Isso torna mais provável que os organismos fiquem presos em máximos locais no cenário de aptidão, tendo adquirido mutações na ordem "errada". [32] [38] Por exemplo, uma variante de TEM1 β-lactamase com 5 mutações é capaz de clivar a cefotaxima (um antibiótico de terceira geração). [39] No entanto, das 120 vias possíveis para esta variante 5-mutante, apenas 7% são acessíveis à evolução, pois o restante passou por vales de aptidão onde a combinação de mutações reduz a atividade. Em contraste, as mudanças no ambiente (e, portanto, na forma do cenário de aptidão) mostraram fornecer uma fuga dos máximos locais. [32] Neste exemplo, a seleção em ambientes de antibióticos em mudança resultou em uma "mutação de porta de entrada" que interagiu epistaticamente de maneira positiva com outras mutações ao longo de uma via evolutiva, efetivamente cruzando um vale de aptidão. Esta mutação de portal aliviou as interações epistáticas negativas de outras mutações individualmente benéficas, permitindo que funcionassem melhor em conjunto. Ambientes ou seleções complexas podem, portanto, ignorar os máximos locais encontrados em modelos que pressupõem uma seleção positiva simples.

Alta epistasia é geralmente considerada um fator de restrição na evolução, e melhorias em uma característica altamente epistática são consideradas como tendo menor capacidade de evolução. Isso ocorre porque, em qualquer base genética, muito poucas mutações serão benéficas, embora muitas mutações possam precisar ocorrer para, eventualmente, melhorar a característica. A falta de uma paisagem uniforme torna mais difícil para a evolução acessar os picos de aptidão. Em paisagens altamente acidentadas, os vales de aptidão bloqueiam o acesso a alguns genes e, mesmo que existam cristas que permitem o acesso, eles podem ser raros ou proibitivamente longos. [40] Além disso, a adaptação pode mover proteínas para regiões mais precárias ou acidentadas do cenário de aptidão. [41] Esses "territórios adaptativos" mutáveis ​​podem agir para desacelerar a evolução e podem representar compensações para características adaptativas.

A frustração da evolução adaptativa por paisagens de fitness acidentadas foi reconhecida como uma força potencial para a evolução da evolucionabilidade. Michael Conrad, em 1972, foi o primeiro a propor um mecanismo para a evolução da evolucionabilidade, observando que uma mutação que suavizasse o cenário de aptidão em outros loci poderia facilitar a produção de mutações vantajosas e pegar carona junto com elas. [42] [43] Rupert Riedl em 1975 propôs que novos genes que produziram os mesmos efeitos fenotípicos com uma única mutação como outros loci com epistasia de sinal recíproco seriam um novo meio de obter um fenótipo que, de outra forma, seria muito improvável de ocorrer por mutação. [44] [45]

Paisagens robustas e epistáticas de boa forma também afetam as trajetórias de evolução. Quando uma mutação tem um grande número de efeitos epistáticos, cada mutação acumulada muda drasticamente o conjunto de mutações benéficas disponíveis. Portanto, a trajetória evolutiva seguida depende muito de quais mutações iniciais foram aceitas. Assim, as repetições da evolução do mesmo ponto de partida tendem a divergir para diferentes máximos locais, em vez de convergir para um único máximo global, como fariam em uma paisagem aditiva suave. [46] [47]

Evolução do sexo Editar

Acredita-se que a epistasia negativa e o sexo estejam intimamente relacionados. Experimentalmente, essa ideia foi testada usando simulações digitais de populações assexuadas e sexuais. Com o tempo, as populações sexuais se movem em direção a uma epistasia mais negativa, ou redução da aptidão por dois alelos interativos. Pensa-se que a epistasia negativa permite que os indivíduos portadores das mutações deletérias interagentes sejam removidos das populações de forma eficiente. Isso remove esses alelos da população, resultando em uma população geral mais adequada. Esta hipótese foi proposta por Alexey Kondrashov, e às vezes é conhecida como a hipótese de mutação determinística [48] ​​e também foi testado usando redes de genes artificiais. [20]

No entanto, as evidências para essa hipótese nem sempre foram diretas e o modelo proposto por Kondrashov foi criticado por assumir parâmetros de mutação distantes das observações do mundo real. [49] Além disso, nos testes que usaram redes de genes artificiais, a epistasia negativa só é encontrada em redes mais densamente conectadas, [20] enquanto a evidência empírica indica que as redes de genes naturais são escassamente conectadas, [50] e a teoria mostra que a seleção para robustez favorecerá redes mais escassamente conectadas e minimamente complexas. [50]

Análise de regressão Editar

A genética quantitativa se concentra na variação genética devido às interações genéticas. Quaisquer duas interações de locus em uma determinada frequência de gene podem ser decompostas em oito efeitos genéticos independentes usando uma regressão ponderada. Nesta regressão, os dois efeitos genéticos de locus observados são tratados como variáveis ​​dependentes e os efeitos genéticos "puros" são usados ​​como variáveis ​​independentes. Como a regressão é ponderada, a partição entre os componentes de variância mudará em função da frequência do gene. Por analogia, é possível expandir este sistema para três ou mais loci, ou para interações citonucleares [51]

Edição de ciclos mutantes duplos

Ao testar a epistasia dentro de um gene, a mutagênese dirigida ao local pode ser usada para gerar os diferentes genes e seus produtos de proteína podem ser testados (por exemplo, quanto à estabilidade ou atividade catalítica). Isso às vezes é chamado de ciclo mutante duplo e envolve a produção e análise da proteína do tipo selvagem, os dois mutantes simples e o mutante duplo. A epistasia é medida como a diferença entre os efeitos das mutações em conjunto versus a soma de seus efeitos individuais. [52] Isso pode ser expresso como uma energia livre de interação. A mesma metodologia pode ser usada para investigar as interações entre conjuntos maiores de mutações, mas todas as combinações devem ser produzidas e testadas. Por exemplo, existem 120 combinações diferentes de 5 mutações, algumas ou todas podem mostrar epistasia.

Análise estatística de acoplamento Editar

Edição de predição computacional

Vários métodos computacionais foram desenvolvidos para a detecção e caracterização da epistasia. Muitos deles dependem do aprendizado de máquina para detectar efeitos não aditivos que podem ser perdidos por abordagens estatísticas, como regressão linear. Por exemplo, a redução de dimensionalidade multifatorial (MDR) foi projetada especificamente para a detecção não paramétrica e sem modelo de combinações de variantes genéticas que são preditivas de um fenótipo, como o estado de doença em populações humanas. [53] [54] Várias dessas abordagens foram amplamente revisadas na literatura. [55] Ainda mais recentemente, métodos que utilizam insights da ciência da computação teórica (a transformada de Hadamard [56] e sensoriamento comprimido [57] [58]) ou inferência de máxima verossimilhança [59] mostraram distinguir efeitos epistáticos de não linearidade na estrutura do mapa genótipo-fenótipo, [60] enquanto outros usaram a análise de sobrevida do paciente para identificar a não linearidade. [61]


Discussão

Apresentamos HOPS, uma estrutura para pontuação de pleiotropia horizontal através da variação genética humana. Em contraste com as análises anteriores, nossa estrutura distingue explicitamente entre pleiotropia horizontal e pleiotropia vertical ou causalidade biológica. Depois de aplicar HOPS a 372 características médicas hereditárias do UK Biobank, fizemos as seguintes observações: (1) a pleiotropia horizontal é generalizada e amplamente distribuída pelo genoma (2) a pleiotropia horizontal é impulsionada pela poligenicidade extrema das características (3) a pleiotropia horizontal é significativamente enriquecido em regiões ativamente transcritas e regiões regulatórias ativas e está correlacionado com o número de genes e tecidos para os quais a variante é um eQTL (4), existem milhares de loci que exibem níveis extremos de pleiotropia horizontal, a maioria dos quais não têm associações relatadas e (5) loci pleiotrópicos são enriquecidos em características complexas específicas, incluindo índice de massa corporal, altura e esquizofrenia. Esses achados são amplamente consistentes entre a magnitude da pontuação da pleiotropia Pm e o número de características de pontuação Pn, embora observemos algumas diferenças onde algumas variantes são principalmente associadas a (

_m ^ < mathrm> ) mas não (

_n ^ < mathrm> ). Isso indica que esses sinais são dirigidos por loci que influenciam um grande número de características e têm efeitos combinados relativamente grandes e, secundariamente, por loci que têm grandes efeitos combinados, mas influenciam apenas um punhado de características cada, com contribuição mínima de loci que influenciam um grande número de características, mas têm pequenos efeitos combinados. Por outro lado, depois de aplicar a correção para poligenicidade, observamos apenas as variantes que são significativas para (

_n ^ P ), mas não para (

_m ^ P ). Isso indica que, embora existam loci de controle mestre pleiotrópico horizontal que afetam mais características do que esperaríamos da sobreposição aleatória de múltiplas características altamente poligênicas, o efeito geral desses loci não é visivelmente maior do que esperaríamos.

Essa análise é possibilitada pela técnica de clareamento de associações de traços para remover correlações entre traços. Isso nos permite contar os efeitos pleiotrópicos de uma forma mais objetiva e sistemática, em vez de selecionar manualmente características supostamente independentes para contar ou agrupar manualmente as características em blocos independentes. No entanto, ele vem com três limitações principais em comparação com essas abordagens. Em primeiro lugar, é um pouco mais difícil dizer quais características específicas estão conduzindo um sinal de pleiotropia em um determinado locus. Nossas características embranquecidas são combinações de características reais observadas e não correspondem necessariamente a quaisquer características biológicas específicas de interesse. No entanto, é relativamente fácil inspecionar as estatísticas de resumo de entrada do GWAS para uma variante particular de interesse para ver a quais características ela está associada. Além disso, uma vez que os loci pleiotrópicos são, por definição, associados a uma grande seção transversal de características, esse tipo de inspeção provavelmente não será muito informativo sobre características específicas. Em segundo lugar, o procedimento de clareamento tem a propriedade contra-intuitiva de que uma variante que tem um efeito estreito em um único traço sem afetar também os traços correlacionados pode parecer altamente pleiotrópico. Por exemplo, se uma variante teve um forte efeito de aumento de risco na doença arterial coronariana (DAC), mas nenhum efeito em qualquer um dos fatores de risco conhecidos de DAC (como níveis de lipídios no sangue ou adiposidade) ou qualquer uma das consequências conhecidas a jusante de DAC (como biomarcadores inflamatórios ou aumento da mortalidade), tal variante pareceria altamente pleiotrópica em nossa análise. Nossa análise interpretaria a variante como aumentando o risco de CAD, ao mesmo tempo que suprimia esses fatores upstream e downstream. Acreditamos que esse tratamento seja apropriado, embora contra-intuitivo. Independentemente disso, esses tipos de efeitos isolados são bastante raros: em nosso conjunto de dados de 372 características hereditárias do UK Biobank, apenas 6% das variantes (42.684 de 767.057) alcançam significância em todo o genoma para apenas uma única característica. Na verdade, é improvável por definição que uma variante esteja associada a apenas uma característica de um conjunto de características correlacionadas, uma vez que calculamos nossas correlações a partir de estatísticas de associação observadas. Terceiro, assumimos que todos os efeitos genéticos são aditivos e independentes, e não modelamos epistasia ou outras arquiteturas genéticas mais complexas.

Nossos achados estão de acordo com vários estudos recentes que encontraram pleiotropia abundante no genoma [2, 8, 9, 26, 27]. O HOPS vai um passo além de muitos desses estudos, removendo explicitamente a pleiotropia vertical entre as características, que são indicativas de relações biológicas fundamentais entre as características [8, 24, 28]. Além disso, o estudo atual avaliou a pleiotropia horizontal na variação genética humana em todo o genoma, enquanto estudos anteriores se concentraram em apenas um pequeno subconjunto de variantes associadas a doenças identificadas a partir de GWAS. Nossos resultados, portanto, sugerem que há complexidade e heterogeneidade substanciais na arquitetura genética de características individuais.

Nossas descobertas têm várias implicações importantes para o campo da genética humana. First, our observation of ubiquitous horizontal pleiotropy is problematic for Mendelian randomization (MR) methods, which assumes horizontal pleiotropy to be absent. Recent developments in the field of MR include methods that account for horizontal pleiotropy explicitly [24, 28, 29] our results reinforce the importance of these methods. The presence of widespread horizontal pleiotropy suggests that single-instrument methods that independently account for every variant, each of which presumably has pleiotropic effects on many different distinct traits, should be considered in addition to multi-instrument methods for MR, which collapse many variants into a single polygenic score for analysis, and therefore treat all variants equivalently.

Second, our results appear to support the “network pleiotropy” hypothesis of Boyle, Li, and Pritchard [16], which proposes widespread pleiotropy driven by small perturbations of densely connected functional networks, where any perturbation in a relevant cell type will have at least a small effect on all phenotypes affected by that cell type. A subsequent paper detailed a more specific mechanism, where causal effects are driven by many biological components that are only indirectly related to the phenotype itself [30]. Many of the functional enrichments we observe, including transcription factors, cytoskeleton, and intracellular signaling cascades, represent components that can plausibly influence a wide variety of cell types and processes, providing evidence for this model over one where a specific biological component is largely responsible for pleiotropy. The fact that the magnitude of pleiotropy score Pm and the number of traits score Pn give largely consistent results also supports this model, where a larger biological effect in a given tissue will perturb a greater number of phenotypes relevant to that tissue, although we note that some variants have high magnitude of pleiotropy score Pm and low number of traits score Pn, which may represent a small class of variants that has large biological effects without perturbing a large number of phenotypes.

While our results largely support this network pleiotropy hypothesis, we have also demonstrated an alternate view of horizontal pleiotropy in the context of highly polygenic causation. In our simulations, introducing extreme polygenicity at the levels suggested by these papers inherently results in high levels of horizontal pleiotropy detectable by our score, independent of any assumptions about the mechanism of pleiotropy or of polygenicity. Indeed, our null hypothesis of no horizontal pleiotropy, that 5% of the genome is independently causal to each trait with P < 0.05, is trivially rejected when a single trait is influenced by an unexpectedly large fraction of the genome. This means that, on some level, widespread horizontal pleiotropy in human genetic variation is simply a logical consequence of widespread polygenicity of human traits, regardless of the specific mechanism of either. In simple terms, the more loci are associated with each trait, the more chances there are for associations with multiple traits to overlap. Supporting this result, we find that controlling for the polygenic architecture of the input traits significantly attenuates our signal of pleiotropy, as does restricting to oligogenic traits. It may be the case that horizontal pleiotropy is only truly widespread among the most complex and polygenic subset of human traits.


Polygenic Inheritance

Some human characteristics, such as height, eye color, and hair color, don’t come in just a few distinct forms. Instead, they vary in small gradations, forming a spectrum or continuum of possible phenotypes. Features like these are called quantitative characters, and they’re typically controlled by multiple genes (often, many genes), each of which contributes to the overall phenotype. For example, although there are two major eye color genes, there are at least 14 additional genes that play roles in determining a person’s exact eye color [2] .

Looking at a real example of a human polygenic trait would get complicated, largely because we’d have to keep track of tens, or even hundreds, of different allele pairs. However, we can use an example involving the color of wheat kernels to see how Mendelian inheritance of multiple genes (plus a little incomplete dominance of alleles) can produce a broad spectrum of phenotypes [3] . In this example, there are three genes that make reddish pigment in wheat kernels, which we’ll call UMA, B, e C. Each comes in two alleles, one of which makes a unit of pigment (the capital-letter allele) and one of which does not make any pigment (the lowercase allele). Assim, o aa genotype would contribute zero units of pigment, the Aa genotype would contribute one unit, and the AA genotype would contribute two—basically, a form of incomplete dominance.

Now, let’s imagine that two plants heterozygous for all three genes (AaBbCc) were crossed to one another (or, equivalently, allowed to self-fertilize). Each of the parent plants would have three units of pigment, or pinkish kernels. Their offspring, however, could display seven different categories of phenotypes, ranging from zero units of pigment (aabbcc) and pure white kernels to six units of pigment (AABBCC) and dark red kernels, with the intermediate phenotypes being most common.

This example illustrates how we can get a spectrum of slightly different phenotypes (something approaching continuous variation) with just three genes whose alleles display incomplete dominance. It’s not hard to imagine that, as we increased the number of genes involved, we’d be able to get even finer variations in color, or in another trait such as height. Real polygenic traits aren’t usually quite this clean and simple. (For instance, genes may make unequal contributions to the phenotype, alleles may or may not display incomplete dominance, and there may be non-additive interactions between genes.) However, the basic idea—that multiple genes obeying Mendelian rules can produce a spectrum of finely differing phenotypes—holds true for human traits such as skin and eye color.

PRactice Questions

We’ve learned about polygenic inheritance and continuous variation. Just what is the difference between these two types of inheritance?


Mechanisms of Inheritance

Environmental and Epigenetic Factors

Neural tube defects are multifactorial traits, reflecting a genetic predisposition that is polygenic, with a threshold beyond which individuals are at risk of developing the malformation if environmental factors also predispose. The dietary intake of folic acid by women tends to protect their fetuses against neural tube defects. Many other examples exist that correlate exposure to environmental factors during critical periods of development with adverse outcomes. Retinoic acid embryopathy and gestational diabetes are two additional examples. Others are included in later discussions.

Bioquímica

Folic Acid

Folic acid is a vitamin, a water-soluble precursor to tetrahydrofolate. It plays a key role in one-carbon metabolism and the transfer of one-carbon groups. This makes it essential for purine and pyrimidine biosynthesis as well as for the metabolism of several amino acids. It is also important for the regeneration of S-adenosylmethionine, known as the “universal methyl donor.”

Folate deficiency is the most common vitamin deficiency in the United States, presenting clinically as megaloblastic anemia. However, the group most likely to be deficient in folate is women of childbearing age, whose deficiency should be treated. Folic acid prevents neural tube defects and is recommended for all women prior to conception and throughout pregnancy in doses ranging from 0.4 to 4.0 mg/day.

Epigenetic factors are those heritable changes that occur without a change in the DNA sequence. Imprinting is one of the major mechanisms contributing to epigenetics the other is histone acetylation. In the cases of Prader-Willi and Angelman syndromes, described above, the sequence of an allele may be normal but the presence of methylation in the form of parent-specific patterns determines whether the gene is expressed or not. The presence of two alleles from a parent with imprinted regions of chromosome 15, as in uniparental disomy, has clinical consequences even though there is no deletion or mutation.

Other studies of epigenetic factors, such as diet, stress, and environmental toxins, are demonstrating that such factors can have profound effects on offspring even two generations after the event. Diet, stress, and environmental toxins have long been considered environmental factors, but only more recently have effects been recognized beyond the generation in which they are identified. For example, studies of families who survived winters of famine demonstrate that their children and grandchildren live significantly longer than children and grandchildren of individuals who had experienced an overabundance of food in the winter and developed gluttony in a single season. Other studies show that men who smoke as prepubertal boys have sons with significantly higher body mass indices, suggesting they will be at higher risk for obesity and other health problems as adults, which can lead to shorter life spans.


Artificial Selection Response due to Polygenic Adaptation from a Multilocus, Multiallelic Genetic Architecture

The ability of a population to adapt to changes in their living conditions, whether in nature or captivity, often depends on polymorphisms in multiple genes across the genome. In-depth studies of such polygenic adaptations are difficult in natural populations, but can be approached using the resources provided by artificial selection experiments. Here, we dissect the genetic mechanisms involved in long-term selection responses of the Virginia chicken lines, populations that after 40 generations of divergent selection for 56-day body weight display a 9-fold difference in the selected trait. In the F15 generation of an intercross between the divergent lines, 20 loci explained >60% of the additive genetic variance for the selected trait. We focused particularly on fine-mapping seven major QTL that replicated in this population and found that only two fine-mapped to single, bi-allelic loci the other five contained linked loci, multiple alleles or were epistatic. This detailed dissection of the polygenic adaptations in the Virginia lines provides a deeper understanding of the range of different genome-wide mechanisms that have been involved in these long-term selection responses. The results illustrate that the genetic architecture of a highly polygenic trait can involve a broad range of genetic mechanisms, and that this can be the case even in a small population bred from founders with limited genetic diversity.

Palavras-chave: epistasis genetic architecture genetic variation multiallelic multilocus polygenic adaptation.


What Is Epistasis? (com fotos)

Epistasis is a term used in the field of genetics and is defined as an occurrence where one gene or more somehow changes or “masks” the expression of another gene. In these cases, the gene whose traits are not expressed is called a “hypostatic” gene, while the other genes whose traits have surfaced are called “epistatic” genes. In the theory of evolution and natural selection, epistasis is often considered a mutation and is included as an important factor in measuring a species’ biological “fitness” or its capability to survive. The word is made up of two Greek words, “epi” and “stasis,” and literally means “a stoppage.”

The concepts of epistasis and dominance may sometimes be used interchangeably, as both are similar in masking a phenotype, or a certain physical characteristic of a species. The difference, however, is that the latter concept is an interaction between two alleles, which are located in the same gene, but the former concept is an interaction of two altogether different mutant genes. Another significant difference is that dominance is not really a mutation, but is a natural process of how an offspring inherits genes from its parent. Epistasis, however, is a genetic interaction where all involved genes are considered “mutants,” thus a “double mutation” occurs.

A simple example of how epistasis modifies a genetic trait can be seen in a horse’s red coat color, which is actually produced by a mutation in a certain gene. If the horse inherits two of these mutated genes, the red color will be maintained but the shade will either be lighter or darker. A masking effect of an epistatic interaction, on the other hand, can be observed when a person inherits both albinism and redheadedness, both of which are also mutations. A person may not experience having red hair as the albinism would “mask” the color and the body would not produce any pigment, including in the hair.

The fact that epistasis is a double mutation does not necessarily mean that it does not happen as often to humans in fact, some geneticists believe that the phenomena may cause some diseases, such as Alzheimer’s disease. In the 1990s, scientists discovered that the gene “apolipoprotein E4” increased a person’s risk of having the disease, but not all carriers acquire it, leading scientists to believe there may be other genes responsible. In the late 2000s, scientists found that apolipoprotein E4 was strongly interacting with three other genes, resulting in worse effects from Alzheimer’s. Epistasis has also been observed in patients with adult-onset diabetes, as well as in autism and cardiovascular diseases. As a result, several studies have suggested that treatments specifically targeting associated genes may effectively prevent and inhibit some diseases.


Summary and Future Directions

In this review, we report some recent progress in understanding fast polygenic adaptation. In Jain and Stephan (2015, 2017), we studied a quantitative genetic model of adaptation with explicit reference to population genetics. Our analysis shows that fast polygenic adaptation may be caused by two qualitatively very different mechanisms: strong positive directional selection (leading to selective sweeps) at a few loci of large effects or subtle frequency shifts of alleles at many loci of small effects. Furthermore, combinations of these basic processes may also lead to rapid adaptation.

However, there are several caveats that might question the generality of our conclusions and need to be addressed in future studies. We considered only a single quantitative trait, which is controlled by a finite number of diallelic loci. Thereby, we ignored the findings of association studies that selection affecting one trait may often affect many other traits (pleiotropy) ( Boyle et al. 2017). Furthermore, we neglected dominance and epistasis, so that the trait is determined additively. The recombination rate between loci is assumed to be high relative to selection so that there is linkage equilibrium between loci and the mutations between the two loci occur at equal rates. Based on these assumptions, the ODEs for the allele frequency changes at each locus could be formulated (cf. eq. 3). However, despite their relative simplicity, a solution of these ODEs that is valid for all times could not be obtained analytically. Only in the short-term phase, that is, in the time period in which the phenotypic mean reached a value close to the new optimum after a sudden environmental shift, the ODEs could be approximated by differential equations that take a form known for positive directional selection (but scaled by the distance from the new optimum). This generalized directional selection model could then be treated analytically.

Our analysis of this model revealed the aforementioned qualitatively different behavior of large- versus small-effect loci in the short-term phase after a sudden environmental change of the optimum. Perhaps the most interesting result of this treatment is that fast adaptation may occur for polygenic traits that are mostly determined by genes of small effects when the number of loci involved is sufficiently large (see eq. 5a). This result appears to contradict the notion that selective sweeps are the predominant mode of fast adaptation ( Messer and Petrov 2013) since many phenotypic traits such as human height ( Visscher 2008 Turchin et al. 2012 Robinson et al. 2015 Field et al. 2016) may be highly polygenic.

Relaxing the aforementioned assumptions of the model is challenging. In particular, modeling the action of selection on multiple traits appears to be difficult at present, despite the emerging literature on trait architecture in humans ( Boyle et al. 2017). Yet, a promising step in quantifying the effects of pleiotropy has recently been made by Simons et al. (2017) who analyzed a highly pleiotropic selection model at equilibrium. For some of the other assumptions, however, it should be possible to extend the analysis in a straightforward manner. For example, the symmetry assumption that the mutation rates between alleles in both directions are equal can readily be relaxed.

Another perhaps more important problem of our analysis is that in our model of rapid polygenic adaptation, we made the unrealistic assumption that populations are infinitely large and neglected the effects of genetic drift and demography. However, both likely play an important role for populations undergoing sudden environmental shifts. For instance, after an environmental change a small part of the population may enter a new habitat while the parental population remains in the previous environment ( Innan and Kim 2008). The derived population may thereby undergo a population size reduction (bottleneck). It is therefore important to study polygenic selection for populations that are finite in size ( Bod’ová et al. 2016 Franssen et al. 2017) and may undergo size changes in time.

Concerning applications of the theory developed here, in the case of mostly large effects, it is possible to resort to the methods that have been developed for sweep detection in the case of individual genes such as SweepFinder ( Nielsen et al. 2005) or SweeD ( Pavlidis et al. 2013), which correct for the effects of drift and demography. However, when most effects are small, new methods need to be designed that analyze small allelic frequency shifts for populations of varying size. It is expected that under the joint action of selection and genetic drift allele frequencies at small-effect loci do not change simultaneously in the same direction (as in the deterministic model discussed earlier), since drift tends to drive intermediate allele frequencies toward zero or one ( Pavlidis et al. 2012). This, however, may reduce the power of tests of polygenic selection considerably and needs to be explored in detail to obtain rough estimates of the number of trait-associated SNPs required for the tests.


Assista o vídeo: 111. Cechy sprzężone z płcią (Janeiro 2022).