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Anestesia geral e danos às células cerebrais


Perdemos células cerebrais quando nos submetemos a uma cirurgia prolongada sob anestesia geral?


Como a anestesia afeta o cérebro

Todos os anos, 24 milhões de americanos são submetidos à anestesia geral. Ainda assim, muito permanece desconhecido sobre o mecanismo e o uso apropriado de anestésicos gerais. Um nível inadequado de anestesia fez com que alguns pacientes acordassem durante a cirurgia, enquanto uma dose mais alta de anestesia foi associada ao aumento da mortalidade pós-operatória em pacientes idosos.

Esses riscos ressaltam a importância de monitorar o nível de anestesia e compreender melhor como a anestesia funciona. Embora os monitores possam ajudar a determinar a quantidade de anestésico que deve ser administrada clinicamente, os médicos hoje continuam a confiar fortemente na observação clínica.

Os quatro desfechos da anestesia - hipnose, amnésia, analgesia e supressão reflexa - são altamente subjetivos, mas a fMRI fornece um método de descrição objetivo e alternativo. Pesquisadores da Escola de Medicina de Yale estão usando imagens de ressonância magnética funcional (fMRI) para sondar os efeitos da anestesia no cérebro humano. “Essencialmente, a fMRI nos permite medir objetivamente os efeitos subjetivos da anestesia”, explicou o Dr. Ramachandran Ramani, Professor Associado de Anestesia na Escola de Medicina de Yale.

Trabalhando com o Professor de Radiologia Diagnóstica e Neurocirurgia e Diretor do Centro de Pesquisa de Ressonância Magnética de Yale (MRRC) Robert Todd Constable, bem como Pesquisador Associado do MRRC de Yale Maolin Qiu, Ramani conduziu vários estudos de fMRI com o anestésico inalatório comumente usado sevoflurano . Esses estudos oferecem informações sobre os efeitos dose-dependentes dos anestésicos gerais sobre a atividade neuronal no cérebro e podem ajudar os médicos a tomar decisões mais informadas sobre a administração da anestesia geral.

Medições objetivas de efeitos subjetivos

Enquanto a ressonância magnética tradicional usa a propriedade da ressonância magnética nuclear para fornecer informações estruturais, como a localização de um tumor cerebral, a fMRI fornece informações funcionais sobre a atividade de diferentes partes do cérebro. Com uma resolução espacial de 0,5 mm e uma resolução temporal de igual qualidade, a fMRI permite a medição precisa da atividade cerebral. Algumas décadas atrás, os pesquisadores só podiam medir a atividade do cérebro inteiro, mas a fMRI permite a investigação dos efeitos dos anestésicos em regiões específicas do cérebro.

A ressonância magnética funcional produz dois resultados principais: contraste dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) e fluxo sanguíneo cerebral regional (rCBF). Os sinais BOLD são influenciados pelas quantidades relativas de hemoglobina oxigenada e desoxigenada no sangue e fornecem uma medida qualitativa do metabolismo cerebral regional e da atividade neuronal.

Ramani e colegas usaram fMRI para medir os efeitos de baixas (sub-anestésicas) doses de anestésicos gerais na ativação visual, auditiva, motora, memória e somatossensorial em indivíduos adultos saudáveis. Cada estudo foi conduzido em 20–25 indivíduos, cada um com imagens ao longo de uma a duas horas. Uma medida de rCBF basal foi obtida no estado de vigília, bem como no estado de anestesia. Os sujeitos foram instruídos a realizar tarefas visuais, auditivas, motoras, de memória ou somatossensoriais, e medições de fMRI (BOLD e rCBF) em diferentes partes do cérebro foram feitas e comparadas ao estado inicial.

Esta máscara BOLD demonstra os planos em que as medidas BOLD foram obtidas. As medições BOLD foram feitas em seções de 3 mm, dando uma resolução muito boa. Imagem cortesia do Dr. Ramani.

Um efeito não uniforme no cérebro

“Há muito se supõe que a anestesia diminui uniformemente o metabolismo e o fluxo sanguíneo em todas as regiões do cérebro”, diz Ramani. “Mas vemos que em doses menores, não há uniformidade. Em algumas regiões do cérebro há uma diminuição do fluxo sanguíneo, em outras regiões há um aumento. Isso implica que, em doses mais baixas, algumas regiões do cérebro são ativadas e algumas são desativadas. ”

Nos estudos de fMRI, a ativação visual, auditiva e motora resultou em um aumento significativo no FSC em regiões associadas do cérebro. Os córtices visuais primário e secundário apresentaram maior CBF em resposta à ativação visual. O anestésico pareceu diminuir a ativação induzida pela tarefa dos córtices visuais, tálamo, hipocampo e área motora suplementar. No entanto, a ativação induzida pela tarefa de outras regiões do cérebro, como os córtices auditivos primário e secundário, não foi afetada pelo anestésico.

Uma concentração alveolar mínima (1 CAM) é considerada a quantidade mínima de anestésico necessária para suprimir a resposta motora reflexa em 50 por cento dos indivíduos. Na anestesia clínica, a dose recomendada de anestésico geral é de pelo menos 1 CAM, mas Ramani e colegas usaram doses mais baixas para examinar os efeitos do sevoflurano no cérebro. Eles descobriram que 0,25 MAC de sevoflurano afeta principalmente o córtex visual primário, os córtices de associação relacionados e alguns outros córtices de associação de ordem superior.

Estudos semelhantes com sevoflurano a 0,5 CAM mostraram que essa dose de anestésico tem efeito em uma área mais ampla do cérebro. Os pesquisadores concluíram, portanto, que doses baixas de sevoflurano afetam principalmente as regiões relacionadas à memória de ordem superior e as áreas de associação.

As regiões afetadas do cérebro também podem fornecer informações sobre como o sevoflurano afeta vários aspectos das funções cerebrais. O sevoflurano a 0,25 MAC influencia principalmente o FSC do lobo occipital do cérebro, que contém o centro de processamento visual, enquanto o sevoflurano a 0,5 MAC influencia principalmente o FSC dos lobos frontal e parietal, que incluem áreas que lidam com a memória e as funções sensoriais.

O maior efeito da anestesia nas regiões de ordem superior do cérebro é consistente com a compreensão atual do mecanismo de ação dos anestésicos gerais. A maioria dos agentes anestésicos, incluindo o sevoflurano, atua principalmente no nível das junções sinápticas no cérebro. Quando uma sensação é detectada, os sinais neurais resultantes vão para as regiões primárias do cérebro e, em seguida, para as regiões secundárias, antes de serem transmitidos às regiões terciárias dos lobos frontal e temporal, que processam e combinam vários tipos diferentes de estímulos.

Por exemplo, os sinais visuais recebidos pelos olhos são transmitidos ao córtex visual primário e depois ao córtex secundário no lobo occipital, antes de chegar aos lobos frontal e temporal, onde as informações visuais, auditivas, sensoriais e outras são integradas.

Como os sinais neuronais devem passar por várias sinapses das regiões primária, secundária e terciária do cérebro para alcançar as regiões de ordem superior, os pequenos efeitos do anestésico em cada sinapse se somam, de modo que o efeito no rCBF só é observado nas regiões mais sensíveis regiões de ordem superior.

Informar a prática clínica

Os resultados obtidos por Ramani e colegas também podem influenciar a prática clínica padrão. “Temos destacado que a concentração que usamos na prática rotineira - 1 MAC - pode ser muito alta”, diz Ramani. As descobertas de fMRI dos pesquisadores sugerem que todas as regiões do cérebro relevantes para a manutenção da anestesia já são afetadas em 0,5-0,7 CAM.

Concentrações mais altas de anestésicos podem ter efeitos adversos em outras partes do corpo. Eles podem afetar a respiração, deprimir o coração e diminuir a pressão arterial. Alguns estudos sugerem que manter um paciente sob anestesia profunda pode aumentar a mortalidade após a cirurgia. Em estudos de laboratório, foi demonstrado que a anestesia prolongada pode ter efeitos neurotóxicos no cérebro de recém-nascidos. Alguns estudos retrospectivos em humanos também sugerem que a anestesia no início da vida pode levar a efeitos neurológicos adversos.

“É preciso lembrar que nossos estudos estão sendo feitos com jovens adultos saudáveis. Com uma população mais velha, a necessidade de anestesia poderia ser ainda menor ”, diz Ramani. “Além disso, os idosos têm outras condições comórbidas, como hipertensão, diabetes, doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral, etc., que por si só podem aumentar o risco associado à anestesia. A população deste país está envelhecendo. À medida que envelhecem, ficam mais doentes também e, à luz disso, temos que ser mais cautelosos ao lidar com esses pacientes ”. O uso simultâneo de vários outros medicamentos durante a anestesia também pode exigir uma redução adicional da dose do anestésico usado na prática clínica.

Os pesquisadores ainda recomendam que os médicos monitorem o estado de seus pacientes sob anestesia e modulem a dose do anestésico de acordo. Embora a fMRI seja um método muito útil para pesquisa em anestesia, não é prático para uso como monitor em ambientes clínicos. Outros grupos de pesquisa estão atualmente estudando como correlacionar medições de eletroencefalograma (EEG) e fMRI, para desenvolver monitores baseados em EEG.

Nos próximos meses, Ramani e colegas esperam iniciar um estudo sobre os efeitos neurotóxicos dos anestésicos. Em vez de trabalhar com indivíduos saudáveis, eles planejam estudar populações mais velhas, focando especificamente em pacientes de cirurgia ortopédica. “Em pessoas com mais de 65 anos, há uma incidência muito alta de delirium após uma cirurgia com anestesia”, diz ele. O delirium pode ter efeitos negativos na função cardiovascular e respiratória e frequentemente resulta em estadias mais longas na unidade de terapia intensiva, hospital ou enfermaria.

Ramani e seus colaboradores usarão fMRI para obter imagens de pacientes antes da cirurgia e monitorarão os pacientes em busca de sinais de delírio pós-cirúrgico. “Os idosos apresentam alterações no fluxo sanguíneo cerebral, que causam disfunção cognitiva, e os pacientes com disfunção cognitiva são mais propensos ao delírio”, explica ele. “Estamos tentando conectar a primeira etapa, as mudanças no fluxo sanguíneo cerebral, à terceira etapa, o delírio.”

Com os estudos de fMRI, Ramani e seus colegas esperam encontrar um biomarcador de fMRI que possa ajudar a prever se um paciente está em risco de desenvolver delirium, para que o delirium pós-operatório possa ser tratado de forma proativa ou até mesmo evitado. Um biomarcador para a susceptibilidade ao delirium pode ajudar a reduzir a morbidade e mortalidade, bem como diminuir os custos de cuidados de saúde para pacientes idosos que necessitam de cirurgia.

Esta série de cortes axiais mostra a queda no rCBF no cérebro de um sujeito adulto saudável tratado com 0,5 MAC de propofol. Cortesia do Dr. Ramani.

Sobre o autor
Katherine Zhou é graduada sênior em Biofísica Molecular e Bioquímica no Saybrook College. Ela estuda o splicing de íntron do grupo II no laboratório da Professora Anna Pyle.

Reconhecimentos
O autor gostaria de agradecer ao Dr. Ramani por dedicar seu tempo para explicar sua pesquisa e por seus comentários sobre este artigo.

Leitura Adicional
Ramani R, Qiu M, Constable RT. Sevoflurano 0,25 MAC afeta preferencialmente áreas de associação de ordem superior - estudo de fMRI em voluntários. Anesth Analg 2007 105: 648-655.
Qiu M, Ramani R, Swetye M, Constable RT. Não uniformidade espacial das respostas de CBF e BOLD em repouso ao sevoflurano - estudo in vivo de indivíduos humanos normais com Ressonância Magnética. Hum Brain Mapp 2008 29: 1390-1399.
Ramani R. Efeitos de doses subanestésicas e anestésicas de Sevoflurano no fluxo sanguíneo cerebral regional em voluntários saudáveis. Acta Anaesthesiol Scand 2005: 49 1223-1224.
Qiu M, Ramani R, Swetye M, Rajeevan N, Condestável RT. Os efeitos anestésicos no CBF e BOLD regionais e o acoplamento entre as alterações induzidas pela tarefa no CBF e no estudo BOLD - fMRI em seres humanos normais. Magn Reson Med 2008 60: 987-996.


Preocupações sobre o impacto da anestesia no cérebro

À medida que os especialistas pediátricos se tornam cada vez mais conscientes de que a anestesia cirúrgica pode ter efeitos duradouros no cérebro em desenvolvimento de crianças pequenas, uma nova pesquisa sugere que a ameaça também pode se aplicar aos cérebros adultos.

Pesquisadores do Centro Médico do Hospital Infantil de Cincinnati relatam 5 de junho, Annals of Neurology que testes em ratos de laboratório mostram que os efeitos neurotóxicos da anestesia dependem da idade dos neurônios cerebrais - não da idade do animal submetido à anestesia, como se pensava.

Embora mais pesquisas sejam necessárias para confirmar a relevância do estudo para os humanos, o estudo sugere possíveis implicações para a saúde de milhões de crianças e adultos que se submetem à anestesia cirúrgica anualmente, de acordo com Andreas Loepke, MD, PhD, médico e pesquisador do Departamento de Anestesiologia.

"Demonstramos que a morte celular induzida pela anestesia em neurônios não se limita ao cérebro imaturo, como se acreditava anteriormente", disse Loepke. "Em vez disso, a vulnerabilidade parece ter como alvo os neurônios de uma certa idade e estágio maturacional. Essa descoberta nos traz um passo mais perto de compreender o mecanismo subjacente do fenômeno."

Novos neurônios são gerados abundantemente na maioria das regiões do cérebro muito jovem, explicando por que pesquisas anteriores se concentraram nesse estágio de desenvolvimento. Em um cérebro maduro, a formação de neurônios desacelera consideravelmente, mas se estende até a vida adulta no giro denteado e no bulbo olfatório.

O giro dentado, que ajuda a controlar o aprendizado e a memória, é a região à qual Loepke e seus colegas de pesquisa deram atenção especial em seu estudo. Também colaboraram pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Cincinnati e do Hospital Infantil da Universidade Fudan, em Xangai, China.

Os pesquisadores expuseram camundongos recém-nascidos, jovens e adultos jovens a um anestésico amplamente usado, chamado isoflurano, em doses próximas às usadas na prática cirúrgica. Camundongos recém-nascidos exibiram perda neuronal generalizada nas estruturas do prosencéfalo - confirmando pesquisas anteriores - sem impacto significativo no giro dentado. No entanto, o efeito em camundongos jovens foi revertido, com impacto neuronal mínimo nas regiões do prosencéfalo e morte celular significativa no giro dentado.

A equipe então realizou estudos extensivos para descobrir que a idade e o estágio maturacional dos neurônios afetados eram as características definidoras da vulnerabilidade à morte celular neuronal induzida pela anestesia. Os pesquisadores observaram resultados semelhantes em camundongos adultos jovens também.

A pesquisa nos últimos 10 anos tornou cada vez mais claro que os anestésicos comumente usados ​​aumentam a morte das células cerebrais em animais em desenvolvimento, levantando preocupações da Food and Drug Administration, médicos, neurocientistas e do público. Da mesma forma, vários estudos de acompanhamento em crianças e adultos submetidos à anestesia cirúrgica mostram uma ligação com o aprendizado e a memória prejudicada.

Advertindo contra a aplicação imediata das descobertas do estudo atual em crianças e adultos sob anestesia, Loepke disse que sua equipe de pesquisa está tentando aprender o suficiente sobre o impacto da anestesia na química do cérebro para desenvolver estratégias terapêuticas protetoras, caso sejam necessárias. Para tanto, o próximo passo é identificar processos moleculares específicos desencadeados pela anestesia que levam à morte de células cerebrais.

"A cirurgia geralmente é vital para salvar vidas ou manter a qualidade de vida e geralmente não pode ser realizada sem anestesia geral", disse Loepke. "Os médicos devem discutir cuidadosamente com os pacientes, pais e cuidadores os riscos e benefícios dos procedimentos que requerem anestésicos, bem como os riscos conhecidos de não tratar certas condições."

Loepke também está colaborando com pesquisadores do Pediatric Neuroimaging Research Consortium no Cincinnati Children's Hospital Medical Center para examinar o impacto da anestesia no cérebro das crianças usando a tecnologia de ressonância magnética não invasiva (MRI).


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A anestesia pode matar células cerebrais em humanos, causando problemas cognitivos após a cirurgia

As células cerebrais de camundongos responsáveis ​​pela memória e aprendizagem, chamadas giro dentado, foram mortas quando a anestesia foi administrada. Os pesquisadores acreditam que a anestesia também pode ter esse efeito em humanos. Wikimedia Commons (Kigsz)

Todo mundo sabe que há riscos em se fazer uma cirurgia, mas de acordo com um novo estudo, a anestesia pode fazer com que algumas pessoas percam a memória.

Os pesquisadores queriam examinar se as mudanças ocorriam não apenas em células imaturas em desenvolvimento de cérebros de crianças, mas também nas células maduras de cérebros adultos. Para testar se essas mudanças realmente ocorreram, eles injetaram em camundongos recém-nascidos, jovens e adultos um anestésico chamado isoflurano e descobriram que era tóxico para uma célula que ajuda a controlar a memória e o aprendizado, chamada giro dentado, de acordo com Saúde do dia a dia.

"Demonstramos que a morte celular induzida pela anestesia em neurônios não se limita ao cérebro imaturo, como se acreditava", disse Andreas Loepke, autor do estudo e pesquisador do departamento de anestesiologia do Hospital Medical Center de Cincinnati Children's. & quot Em vez disso, a vulnerabilidade parece visar neurônios de uma certa idade e estágio maturacional. Essa descoberta nos traz um passo mais perto de compreender o mecanismo subjacente do fenômeno. & Quot

"Descobrimos algo muito interessante, em que a morte celular ocorreu no local onde o giro dentado forma novos neurônios", disse Loepke. Notícias da raposa.

Os pesquisadores afirmam que mais pesquisas são necessárias para encontrar a causa raiz e o impacto da morte celular relacionada à anestesia.

& quotDurante o desenvolvimento, [nós] formamos o dobro de neurônios de que precisamos quando somos adultos. O cérebro precisa ser podado de volta para funcionar corretamente ”, disse Loepke. & quotAssim, não se sabe se a anestesia mata neurônios que teriam sido eliminados de qualquer maneira do cérebro ou neurônios mais tarde necessários para a função vital. & quot

Embora essas descobertas tenham ocorrido em ratos, os especialistas acreditam que o efeito seja provavelmente o mesmo em humanos.

Os médicos já dizem aos pacientes que pode haver pequenas mudanças em sua capacidade mental após a cirurgia, mas as chances são pequenas - apenas 8% dos pacientes têm problemas mentais três meses depois, de acordo com o Dr. Jeffrey Silverstein, professor de anestesiologia, cirurgia e geriatria e Medicina paliativa na Icahn School of Medicine no Mount Sinai, na cidade de Nova York.

"A pesquisa mostra que se você for exposto a esses agentes durante o tempo de crescimento dos neurônios, isso atrapalhará seu desenvolvimento", disse Silverstein. Saúde do dia a dia. & quotMas este é o primeiro artigo que indica que isso acontece em adultos. & quot

Essas descobertas também podem ter contribuído para os efeitos da anestesia em idosos relatados na semana passada em outro estudo, que descobriu que a anestesia geral pode aumentar o risco de demência e o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, como Parkinson e Alzheimer.

Eles associaram o declínio inicial da função cognitiva, conhecido como disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO), com a promoção de reações neuroinflamatórias no cérebro, causando a degeneração das células cerebrais.

Os pesquisadores concluíram que devem ser feitas avaliações pré-operatórias dos idosos antes de administrar a anestesia, no entanto, com base nas evidências do estudo de Loepke, os médicos podem querer considerar essas etapas para pessoas de todas as idades.

& quotVocê não pode seccionar um cérebro humano & quot, Loepke disse & quot. Mas se estivesse ocorrendo em humanos, poderíamos prever que os anestésicos afetam os neurônios em pacientes de todas as idades. & Quot

Loepke A, Rylon H, Deng M, et al. Vulnerabilidade dos neurônios específica da idade celular à toxicidade anestésica. Annals of Neurology. Junho de 2013. Acessado em 5 de junho de 2013.


O estudo detalha como os anestésicos gerais e 'benzos' atuam nos receptores no cérebro

Estrutura tridimensional do receptor GABA tipo A ligado ao GABA e propofol embutido em uma membrana celular. O propofol é o anestésico intravenoso mais comumente usado e atua por meio do receptor. O receptor é colorido em verde, azul e amarelo para distinção de diferentes subunidades. O propofol ligado no domínio transmembrana é colorido em salmão na interface da subunidade. Os fosfolipídios que compõem a membrana celular são de cor cinza com seu grupo de cabeça de fosfato colorido de vermelho e laranja. Crédito: UT Southwestern Medical Center

À medida que você fica inconsciente antes de uma cirurgia, os anestésicos gerais que fluem pelo seu sangue o fazem dormir ao se ligarem principalmente a uma proteína no cérebro chamada de ácido γ-aminobutírico tipo A (GABAUMA) receptor. Agora, os cientistas da UT Southwestern mostraram exatamente como os anestésicos se ligam ao GABAUMA receptor e alterar sua estrutura tridimensional, e como o cérebro pode dizer a diferença entre os anestésicos e as drogas psicoativas conhecidas como benzodiazepínicos - que também se ligam ao GABAUMA receptor. Os resultados foram publicados online hoje no jornal Natureza.

"Os anestésicos continuam sendo uma das classes de drogas mais clinicamente importantes, embora misteriosas", disse o líder do estudo Ryan Hibbs, Ph.D., professor associado de neurociência e biofísica da UTSW e autor sênior do novo artigo. "Entramos neste estudo movidos pela curiosidade sobre como funciona a anestesia geral - e agora estamos um grande passo mais perto de responder a essa pergunta."

Os anestésicos gerais, que podem ser inalados ou administrados por via intravenosa, colocam as pessoas em um estado de imobilização semelhante ao sono. Embora os anestésicos intravenosos tenham sido usados ​​desde a década de 1930, foi apenas por volta da virada do século 21 que os pesquisadores descobriram que os medicamentos agem sobre o GABAUMA receptor no cérebro.

O GABAUMA receptor é um canal iônico quando está em uma conformação aberta, ele permite que os íons cloreto fluam. Esse movimento de íons diminui a sinalização das células cerebrais, acalmando a atividade cerebral. Tão estimulando o GABAUMA receptor - como anestésicos, benzodiazepínicos, álcool, anticonvulsivantes e alguns medicamentos para dormir - acalma o cérebro de várias maneiras.

Em 2018, o grupo de laboratório de Hibbs detalhou a primeira estrutura atômica do GABAUMA receptor. No novo estudo, Hibbs e seus colegas olharam novamente para a estrutura do receptor em um ambiente que imita mais de perto a célula, e desta vez enquanto estava sendo ligado por um dos três diferentes anestésicos - fenobarbital, etomidato e propofol - também como a droga benzodiazepínica diazepam, ou Valium, que é usada para tratar transtornos de ansiedade, e a droga flumazenil, que pode tratar overdoses de benzodiazepínicos.

“O que descobrimos é que o GABAUMA receptor é particularmente sensível ao ambiente ao seu redor ", diz Jeong Joo Kim, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado da UTSW e primeiro autor do estudo." Ele tem a capacidade de alterar a conformação de maneiras diferentes com base na ligação de muitos diferentes drogas."

Drs. Ryan Hibbs e Jeong Joo Kim preparam amostras para seus experimentos de microscopia crioeletrônica. Crédito: UT Southwestern Medical Center

A equipe descobriu que tanto os anestésicos gerais quanto o diazepam podem se ligar a vários lugares no GABAUMA molécula. Um local - apelidado de "local benzo" em pesquisas anteriores - era exclusivo do diazepam. Mas outro local coincidiu entre os dois tipos de drogas. Quando o diazepam estava presente em doses altas o suficiente, ligava-se a esse local mais usado pelos anestésicos. Essa observação poderia explicar por que altas doses de benzodiazepínicos como o diazepam podem ter efeitos semelhantes aos dos anestésicos. Os pesquisadores também encontraram diferenças entre os anestésicos gerais fenobarbital, por exemplo, vinculados a um local no GABAUMA que nem o etomidato nem o propofol se ligaram e pareciam ser menos exigentes quanto ao local de ligação.

As nuances entre como e onde cada droga se liga ao GABAUMA receptor levanta a possibilidade de criar novos medicamentos que poderiam ser mais seletivos para certos efeitos no cérebro ou ter menos efeitos colaterais.

"O fato de haver diferenças nos locais de ligação nos dá alguma esperança de que possamos criar moléculas mais específicas que se liguem a apenas um local no GABAUMA ", diz Hibbs, um Effie Marie Cain Scholar em Pesquisa Médica." Este é agora um ponto de partida para a descoberta de anestésicos aprimorados e mais seletivos.

Além das observações sobre exatamente qual parte do GABAUMA receptor ao qual as drogas se ligam, os pesquisadores também estudaram como a conformação do resto do GABAUMA molécula era diferente em resposta a cada droga. Os anestésicos, eles descobriram, estabilizaram uma versão do GABAUMA receptor que se abriu - para permitir a passagem de íons - com muito mais facilidade do que o normal. Isso leva ao acalmamento dramático do cérebro necessário para a anestesia geral. O diazepam estabilizou uma estrutura receptora intermediária - o canal se abriu com mais facilidade do que o normal, mas não foi tão aberto quanto com os anestésicos. Essa estrutura intermediária provavelmente permite alguns dos benefícios das doses mais baixas de benzodiazepínicos para tratar a ansiedade, a epilepsia e a insônia sem causar inconsciência.

Hibbs e seu plano de laboratório para conduzir estudos estruturais semelhantes para outras drogas que são conhecidas por se ligar ao GABAUMA, incluindo Ambien (zolpidem) e uma classe de neurosteroides usados ​​para tratar a epilepsia.

"Esta é apenas uma base", diz ele. "Ao continuar a estudar outras classes de drogas que interagem com esse receptor, podemos obter um projeto tridimensional ainda mais completo do GABAUMA receptor e sua farmacologia. "Esse insight, acrescenta ele, pode ajudar a esclarecer não apenas como podemos ajustar a atividade do GABAUMA receptor para ganhos médicos, mas explore a própria natureza da consciência humana.


Anestesia geral e danos às células cerebrais - Biologia

Alivie sua mente e sinta-se mais confortável entendendo quais efeitos colaterais esperar da anestesia e como se preparar para eles. A maioria é secundária e temporária.

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Efeitos da anestesia

Se você for fazer uma cirurgia, provavelmente terá algum tipo de anestesia para evitar que sinta dor durante o procedimento. Embora a anestesia seja muito segura, ela pode causar efeitos colaterais durante e após o procedimento. A maioria dos efeitos colaterais da anestesia são menores e temporários, embora existam alguns efeitos mais sérios para os quais você deve estar ciente e se preparar com antecedência.

Como você pode diminuir o risco de efeitos colaterais?

A coisa mais importante que você pode fazer para prevenir os efeitos colaterais da anestesia é certificar-se de que um médico anestesiologista esteja envolvido em seus cuidados. Um médico anestesista é um médico especializado em anestesia, tratamento da dor e medicina intensiva.

A coisa mais importante que você pode fazer para prevenir os efeitos colaterais da anestesia é certificar-se de que um médico anestesiologista esteja envolvido em seus cuidados.

Antes da cirurgia, converse com o médico anestesiologista para discutir seu histórico médico, hábitos de saúde e estilo de vida. Essas informações ajudarão o médico anestesiologista a saber como você pode reagir à anestesia e tomar medidas para reduzir o risco de efeitos colaterais. Esta reunião também é um bom momento para você fazer perguntas e saber o que esperar.

Quais são os tipos de anestesia e seus efeitos colaterais?

Existem quatro tipos principais de anestesia usados ​​durante procedimentos médicos e cirurgias, e os riscos potenciais variam de acordo com cada um. Os tipos de anestesia incluem o seguinte:

Anestesia geral. A anestesia geral faz com que você perca a consciência. Este tipo de anestesia, embora muito seguro, é o tipo com maior probabilidade de causar efeitos colaterais. Se você estiver recebendo anestesia geral, um médico anestesiologista deve monitorá-lo durante e após o procedimento para tratar de quaisquer efeitos colaterais e ficar atento à possibilidade de complicações mais sérias.

Os efeitos colaterais da anestesia geral podem incluir:

  • Nausea e vomito - Este efeito colateral muito comum pode ocorrer nas primeiras horas ou dias após a cirurgia e pode ser desencadeado por uma série de fatores, como a medicação, o movimento e o tipo de cirurgia.
  • Dor de garganta - O tubo que é colocado em sua garganta para ajudá-lo a respirar enquanto você está inconsciente pode deixá-lo com dor de garganta depois de ser removido.
  • Delirium pós-operatório - A confusão ao recuperar a consciência após a cirurgia é comum, mas para algumas pessoas - principalmente pacientes mais velhos - a confusão pode ir e vir por cerca de uma semana. Você pode se sentir desorientado e ter problemas para se lembrar ou se concentrar. Isso pode piorar se você ficar no hospital por alguns dias após o procedimento, especialmente na terapia intensiva, porque você está em um local desconhecido. Ter um ente querido com você ajuda, junto com outras coisas simples: usar seus óculos ou aparelhos auditivos assim que puder após o procedimento e ter certeza de ter fotos de família, objetos familiares e um relógio e calendário em seu quarto.
  • Dores musculares - Os medicamentos usados ​​para relaxar os músculos para que um tubo respiratório possa ser inserido podem causar dor.
  • Coceira - Este é um efeito colateral comum dos narcóticos, um tipo de analgésico às vezes usado com anestesia geral.
  • Calafrios e calafrios (hipotermia) - Isso ocorre em até metade dos pacientes quando eles recuperam a consciência após a cirurgia e pode estar relacionado à temperatura corporal.

Raramente, a anestesia geral pode causar complicações mais sérias, incluindo:

  • Delírio pós-operatório ou disfunção cognitiva - Em alguns casos, a confusão e a perda de memória podem durar mais do que algumas horas ou dias. Uma condição chamada disfunção cognitiva pós-operatória pode resultar em problemas de memória e aprendizagem de longo prazo em certos pacientes. É mais comum em pessoas mais velhas e naqueles que têm condições como doenças cardíacas, especialmente insuficiência cardíaca congestiva, doença de Parkinson ou doença de Alzheimer. Pessoas que já tiveram um derrame no passado também correm mais risco. É importante informar o médico anestesiologista se você tiver alguma dessas condições.
  • Hipertermia maligna - Algumas pessoas herdam essa reação séria e potencialmente mortal à anestesia que pode ocorrer durante a cirurgia, causando febre rápida e contrações musculares. Se você ou seu familiar já teve insolação ou sofreu de hipertermia maligna durante uma cirurgia anterior, não deixe de avisar o médico anestesiologista.

Cuidados de anestesia monitorados ou sedação IV. Para alguns procedimentos, você pode receber medicamentos que o deixam sonolento e evitam que sinta dor. Existem diferentes níveis de sedação - alguns pacientes estão sonolentos, mas estão acordados e podem falar, outros adormecem e não se lembram do procedimento. Os potenciais efeitos colaterais da sedação, embora sejam menos do que com a anestesia geral, incluem cefaleia, náuseas e sonolência. Esses efeitos colaterais geralmente desaparecem rapidamente. Como os níveis de sedação variam, é importante ser monitorado durante a cirurgia para garantir que você não tenha complicações.

  • Dor de cabeça - Isso pode ocorrer alguns dias após o procedimento se algum fluido espinhal vazar quando o anestésico regional for administrado pela coluna, como em uma anestesia peridural ou raquidiana para o parto.
  • Dor nas costas - A dor pode acontecer no local onde a agulha foi inserida nas costas.
  • Dificuldade em urinar - Se você ficou anestesiado da cintura para baixo, pode ser difícil urinar por algum tempo após o procedimento.
  • Hematoma - Pode ocorrer sangramento sob a pele no local onde a anestesia foi injetada.

Complicações mais sérias, mas raras, incluem:

  • Pneumotórax - Quando a anestesia é injetada perto dos pulmões, a agulha pode acidentalmente entrar no pulmão. This could cause the lung to collapse and require a chest tube to be inserted to re-inflate the lung.
  • Nerve damage – Although very rare, nerve damage can occur, causing temporary or permanent pain.

Local anesthesia. This is the type of anesthesia least likely to cause side effects, and any side effects that do occur are usually minor. Also called local anesthetic, this is usually a one-time injection of a medication that numbs just a small part of your body where you’re having a procedure such as a skin biopsy. You may be sore or experience itching where the medication was injected. If you’ve had this type of reaction to local anesthesia in the past, be sure to tell your physician. You may be given a different type of anesthetic or a medication to counteract the side effects.

Physician anesthesiologists work with your surgical team to evaluate, monitor, and supervise your care before, during, and after surgery—delivering anesthesia, leading the Anesthesia Care Team, and ensuring your optimal safety.


Brain changes

The study analyzed participants from the Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention (WRAP), in which middle-age people underwent a battery of psychological and cognitive tests over several points in time. The average age of people in the WRAP was 54 years old.

The researchers identified 312 people in this group who had had one or more surgeries using general anesthesia and compared them with 652 participants who had not. (The team excluded those who had neurological or heart surgery, both of which can affect cognitive performance). All of the participants had normal cognitive functioning at the start of the study.

On average, those who went under general anesthesia had small declines in their immediate memory over four years, compared with those who did not have. In addition, people who spent more time under general anesthesia (for longer surgeries) showed greater declines in executive functioning, which includes skills such as planning and focusing. However, these changes were small &mdash for instance, those who had surgery had a one-point drop in immediate memory, out of a possible 30 points.

"The evidence is increasing, albeit indirect, that there is, at the time of surgery, a combination of factors that lead to a reduction in cognitive performance," said Dr. Beverley Orser, a professor of physiology and anesthesia at the University of Toronto, who was not involved in the study.

Still, the study can't directly tie memory declines to anesthesia the underlying condition, other aspects of surgery, or other unknown factors could also be responsible for those declines, Orser told Live Science.

For instance, when someone breaks a leg, their body releases inflammatory chemicals, such as cytokines, which then travel to the brain and worsen its performance, Orser said. So, if that person has cognitive declines after surgery, is it the surgery, the anesthesia or the original injury that's to blame, Orser asked.

Other studies tying anesthesia and surgery to memory problems have found conflicting results. For instance, a 2016 study in the journal Anesthesia found significant post-surgery declines in cognitive function in older adults, especially if they started out with cognitive impairment. And a study published Feb. 19 in the journal JAMA Neurology found high levels of chemical markers of brain cell damage in patients who had surgery under anesthesia. However, not all studies find a link between anesthesia and cognition. For instance, a study of more than 8,000 elderly and middle-age twins found a negligible difference in cognition if one twin had surgery.


Quantifying the Risk

“It’s very important to really be careful about what we know, about what we don’t know, and what we anticipate or hypothesize,” cautions Lars Eriksson, an anesthesiologist and clinical researcher at Karolinska University Hospital in Sweden. Many studies have significant weaknesses, adds Michael Avidan, an anesthesiologist and researcher at Washington University in St. Louis, and that includes overlooking shared risk factors.

“If you have a cohort of people who have a disease that is known to be associated with cognitive decline,” Avidan says, “like hypertension, people who are heavy smokers, who are obese, who have diabetes, who have peripheral vascular disease, who have arthritis—whether or not they undergo surgery I can predict that those people are going to decline cognitively more than people who are marathon runners who are fit and all the rest of it.” Moreover, hospitalization itself, with or without surgery, has been shown to be a risk factor for cognitive decline, for reasons that are not entirely clear.

“People develop strategies that can cover a decline quite markedly.”

Avidan believes the evidence for the idea that anesthesia and surgery cause long term cognitive decline is “incredibly flimsy,” and points to a 2013 randomized controlled clinical trial published in The Annals of Thoracic Surgery as strong support for the idea that the risk is overblown, or perhaps even non-existent. The study found that patients who had open heart coronary artery bypass surgery with general anesthesia were better off cognitively 7.5 years after surgery than those who were treated with a less invasive non-surgical procedure that used only regional anesthesia. (Because regional or local anesthesia does not enter the brain, it’s assumed that it has no impact on brain function.)

In contrast, a 2017 study in Alzheimer Disease and Associated Disorders reached the opposite conclusion, finding an association between coronary artery bypass graft surgery and long-term dementia risk. The researchers controlled for many typical risk factors but the study was not randomized.

These are just two studies out of hundreds of others published over the past decade, each with different groups of patients or types of operations. That makes it difficult to reach a definitive conclusion on whether surgery and anesthesia cause permanent cognitive decline.


As if Surgery Isn’t Scary Enough …

Photo by Ivan Tykhyi/Thinkstock

A worrisome new study caught my eye last week as I perused the website of the journal Pediatrics. It was titled “Cognition and Brain Structure Following Early Childhood Surgery With Anesthesia.” Considering that my now 4-year-old underwent general anesthesia for a minor procedure when he was 2 and that my 14-month-old may be a candidate for ear tube surgery, my interest was immediately piqued.

I clicked through and came face to face with a whole lot of yuck. The first sentence alone made me gasp: “Anesthetics induce widespread cell death, permanent neuronal deletion, and neurocognitive impairment in immature animals, raising substantial concerns about similar effects occurring in young children.” Wait, so anesthesia causes brain damage? Why didn’t anyone tell me? I thought. Obviously, I needed to know more. Considering that 6 million American children—including 1.5 million babies under the age of 1—undergo general anesthesia each year, this seemed like a pretty serious issue to delve into.

Twenty studies and several phone calls later, I’m feeling a lot better about my kids’ brains. There are still many things scientists don’t know about how anesthesia affects the nervous system, in part because they can’t ethically do the types of experiments that would provide clear answers, like unnecessarily exposing kids to anesthesia. But based on the research that does exist, there’s really no need for parents to freak out. If “going under” has an effect on the developing brain, it’s likely to be very small. Even Andreas Loepke, the pediatric anesthesiologist at Cincinnati Children’s Hospital Medical Center who co-authored the Pediatrics paper, was reassuring to me over the phone. “These are theoretical concerns,” he said. Anesthesiologists worry a lot about them because it relates to what they do every day, so if there’s a hint of a potential risk, they want to look into it thoroughly and try to find safer approaches. But nobody thinks that a quick and necessary surgery is going to reduce your child’s IQ by 20 points. (And let me also clarify that the complication rate associated with pediatric anesthesia is extremely low: Fewer than 1 in every 2 million children under the age of 14 dies during surgery as a result of problems related to anesthesia. What I’m talking about here are potential issues that arise depois de anesthesia.)

Concerns over the long-term neurological effects of anesthesia first surfaced around 2000. Researchers working with young rats discovered that when they administered drugs that affected signaling pathways in the brain that involved the chemicals NMDA and GABA, some of their brain cells died. Scientists knew that drugs used to induce general anesthesia also affected these pathways, so they wondered whether they might affect the developing brain as well. To find out, in 2003, researchers at the University of Virginia and Washington University at St. Louis exposed young rats to anesthetics and found that doing so did kill many of their brain cells and led to learning and memory problems. Since then, studies conducted in different animals have had similar unsettling results.

But what happened to these animals tells us little about what will happen to our children. For one thing, the 2003 study put rats under general anesthesia for six straight hours. Not only is six hours a really long time in general—in the recent Pediatrics study, the children who underwent surgery before the age of 4 were only under anesthesia for an average of 37 minutes—but in rats, this duration also encompasses a much larger proportion of their lifetime. As one recent review paper put it, “hours of exposure in rat pups are likely equivalent to weeks of exposure in infants.” It is generally believed that if anesthesia has an effect on the developing brain, it’s related to duration of exposure, so just because rats can’t find their way through mazes after six hours of anesthesia doesn’t mean that your kid will start failing out of school after a 30-minute inguinal hernia repair.

Researchers also often administer large amounts of anesthetics to animals—in some cases more than 10 times the amount per unit of body weight than is given to children, because compared with humans, monkeys and rodents require higher doses of certain types of intravenous anesthetics, such as ketamine, to experience the desired effect. These doses are so high that between 20 and 80 percent of animals put under anesthesia in these studies die, even though they, unlike kids who undergo surgery, aren’t actually sick or being operated on.

The fact that these animals aren’t actually undergoing surgery might also be important. Research in animals suggests that the experience of pain in infancy can cause cognitive problems down the line and that anesthetics can protect against these effects. In other words, anesthetics may have a different effect on the brain when they are administered during painful procedures such as surgeries than they do when administered in pain-free situations, such as in the animal studies that have been designed to study the effects of anesthesia alone.

Since the results of animal studies can be so difficult to interpret, scientists have also tried to shed light on the issue by comparing children who have undergone anesthesia with similar kids who have not. A 2009 study conducted by researchers at the Mayo Clinic found, for instance, that children who had undergone anesthesia more than once before the age of 4 were more likely to later be diagnosed with a learning disability than were kids who had never undergone anesthesia. (Those who had only gone under anesthesia once were not any more likely to be diagnosed with a learning disability.) In a follow-up study, some of the same researchers found that the kids who had undergone anesthesia more than twice before the age of 2 had nearly double the risk of being diagnosed with such disorders. While these studies raise potential concerns, they do at least suggest that a single bout of anesthesia in a young child may not be worth worrying about.

And here’s the other thing about those two studies, as well as others that have been done over the years: Kids who undergo anesthesia are often markedly different from kids who don’t. They presumably have, or at least used to have, an underlying medical condition that required a surgery, and it’s possible that this condition, rather than the anesthesia, causes any observed deficits. The most common ambulatory surgery in children is the insertion of ear tubes—1 in every 15 American kids gets them by the age of 3—and many of the studies that have found associations between anesthesia and learning problems have included kids who have gotten ear tubes. But one of the main reasons kids get ear tubes is because they’re suffering hearing loss as a result of frequent ear infections, and this hearing loss could, in certain kids, itself be a risk factor for intellectual deficits.

To try to minimize the differences between kids who undergo surgery and kids who don’t, some researchers have conducted sibling studies in which they compare cognitive and academic outcomes between siblings—typically identical or fraternal twins—when one has had surgery and one hasn’t. In one such study, published in 2009, researchers from the Netherlands looked at nearly 1,200 pairs of twins. They found that surgeries tended to cluster in families: Usually if one twin had surgery, the other did as well. When they grouped all the kids who had undergone anesthesia prior to the age of 3 together and compared them with all the kids who had not, they found that those who had been anesthetized had lower educational achievement on average. But when they looked specifically at the 70 twin pairs in which one had experienced anesthesia prior to the age of 3 and one hadn’t, and they directly compared the achievements of the exposed sibling with those of the unexposed sibling, they found no differences between them.

In another sibling study, researchers at Columbia University found in 2011 that, when looked at collectively, kids who had undergone anesthesia under the age of 3 were 60 percent more likely to later be diagnosed with developmental or behavioral disorders. But again, when they directly compared anesthetized children with their unanesthetized siblings, they found no differences between them. Together, these sibling studies tentatively suggest that whatever causes kids who undergo anesthesia to develop problems may have more to do with their genes or home environments than the anesthesia itself. (Although researchers say that we can’t be sure of this, either.)

Perhaps the most reassuring evidence comes from the recent Pediatrics study—the one that freaked me out in the first place. That’s not to say that the researchers didn’t find cause for concern. They did. They found that people who had undergone anesthesia prior to the age of 4 scored worse on tests of listening comprehension and visuospatial IQ (related to skills such as picture completion). They also found differences in the density of gray matter, the brain tissue that contains brain cell bodies, in regions used for these skills. But the differences they found were small. And crucially, on average, the group that was exposed to anesthesia still had above-average intelligence. The differences we’re talking about are so minuscule that when researchers in a 2009 study identified what seemed like a hint of a behavioral difference between a group of children who had received anesthesia before the age of 2 and a group that hadn’t, they calculated that in order to statistically prove that these differences were real—as in, not simply due to random chance—they would need to evaluate more than 6,000 children. As Danish anesthesiologist Tom Hansen explained in a recent letter published in Pediatric Anesthesia, “if it exists in humans, anesthesia-related neurotoxicity must be vague or present only in a subset of (genetically?) susceptible infants, otherwise it would have been easy to demonstrate and it would most likely have been suspected many years ago.”

I’m not saying that we shouldn’t care about and continue to study the potential effects of anesthesia on kids’ brains. We very much should—and many anesthesiologists, in concert with a handful of American medical and regulatory societies, are doing just that. But for now, remember that these risks haven’t been proven they’re still only a possibility, albeit a concerning one. Also keep in mind that anesthesia provides huge benefits. Not only would it be cruel to perform surgeries on children without it, but also the stress and pain from the experience would likely harm kids’ brains. And doctors don’t recommend the kinds of procedures that require general anesthesia for kids unless the risks associated with not doing the surgery are large. In other words, it would be foolish to turn down a necessary surgery for your child just because you’re scared of the long-term effects of anesthesia, because the benefits of the surgery are likely to far outweigh the risks.

But is there anything parents can do to further minimize potential risks? Possivelmente. First, ask your doctor whether the procedure requires general anesthesia if regional anesthesia is an option, it could be safer. Ask, too, about timing. If there is no risk associated with waiting to get the surgery, then consider putting it off for a while—scientists speculate that the effects of anesthesia on the brain decrease with age. Some anesthesiologists also believe that certain types of anesthetics, such as opioids, clonidine, and dexmedetomidine, which affect pathways other than those involving GABA and NMDA, may be safer for the brain than the others, so consider asking whether these anesthetics might be available. Finally, if your hospital allows you to have a say in choosing an anesthesiologist, request the one who works on children the most frequently. One study found that children had one-fifth the risk of anesthesia-related complications when their anesthesiologists performed more than 200 pediatric surgeries a year versus those who did fewer than 100 a year. Even in pediatric anesthesiology, it seems, practice makes perfect.


Assista o vídeo: Anestesia Geral é perigosa? (Dezembro 2021).