Em formação

De onde vem o oxigênio no inverno?


Visto que as plantas perdem as folhas e não realizam a fotossíntese durante os invernos, de onde vem o oxigênio?


Conteúdo

Fontes endógenas Editar

ROS são produzidos por reações bioquímicas que ocorrem durante os processos de respiração e fotossíntese em organelas como mitocôndrias, peroxissomos e cloroplastos. [8] [11] [12] [13] Durante o processo de respiração, as mitocôndrias convertem energia para a célula em uma forma utilizável, trifosfato de adenosina (ATP). O processo de produção de ATP na mitocôndria, denominado fosforilação oxidativa, envolve o transporte de prótons (íons de hidrogênio) através da membrana mitocondrial interna por meio da cadeia de transporte de elétrons. Na cadeia de transporte de elétrons, os elétrons são passados ​​por uma série de proteínas por meio de reações de redução de oxidação, com cada proteína aceptora ao longo da cadeia tendo um potencial de redução maior do que a anterior. O último destino de um elétron ao longo dessa cadeia é uma molécula de oxigênio. Em condições normais, o oxigênio é reduzido para produzir água, no entanto, em cerca de 0,1–2% dos elétrons que passam pela cadeia (este número deriva de estudos em mitocôndrias isoladas, embora a taxa exata em organismos vivos ainda não seja totalmente acordada) , o oxigênio é, em vez disso, prematuramente e incompletamente reduzido para dar o radical superóxido (• O -
2 ), mais bem documentado para o Complexo I e o Complexo III. [14]

Outra fonte de produção de ROS em células animais são as reações de transferência de elétrons catalisadas pelos sistemas P450 mitocondriais em tecidos esteroidogênicos. [15] Esses sistemas P450 são dependentes da transferência de elétrons do NADPH para o P450. Durante este processo, alguns elétrons "vazam" e reagem com O2 produzindo superóxido. Para lidar com essa fonte natural de ROS, os tecidos esteroidogênicos, ovários e testículos, possuem uma grande concentração de antioxidantes como vitamina C (ascorbato) e β-caroteno e enzimas antioxidantes. [16]

Se houver muito dano na mitocôndria, uma célula sofre apoptose ou morte celular programada. [17] [18]

Além disso, as ROS são produzidas na sinalização de células imunes por meio da via NOX. As células fagocíticas, como neutrófilos, eosinófilos e fagócitos mononucleares, produzem ROS quando estimuladas. [19] [20]

Nos cloroplastos, as reações de carboxilação e oxigenação catalisadas pela rubisco garantem que o funcionamento da cadeia de transporte de elétrons (ETC) ocorra em um ambiente rico em O2. O vazamento de elétrons no ETC inevitavelmente produzirá ROS dentro dos cloroplastos. [8] Até recentemente, acreditava-se que a ETC no fotossistema I (PSI) era a única fonte de ROS nos cloroplastos. De acordo com Huang et al. [21] o fluxo de elétrons dos centros de reação excitados é direcionado para o NADP e estes são reduzidos para NADPH, e então eles entram no ciclo de Calvin e reduzem o aceptor final de elétrons, CO2. Nos casos em que há uma sobrecarga ETC, parte do fluxo de elétrons é desviada da ferredoxina para O2, formando o radical livre superóxido (pela reação de Mehler). Além disso, o vazamento de elétrons para O2 também pode ocorrer a partir dos clusters 2Fe-2S e 4Fe-4S no PSI ETC. No entanto, o PSII também fornece locais de vazamento de elétrons (QA, QB) para O2-produção de O2-. [22] [23] Dados recentes sugerem que O2- é gerado a partir de PSII, em vez de PSI QB é mostrado como o local para a geração de O2•-. [22]

Fontes exógenas Editar

A formação de ROS pode ser estimulada por uma variedade de agentes, como poluentes, metais pesados, [2] tabaco, fumaça, drogas, xenobióticos ou radiação. Nas plantas, além da ação de fatores abióticos secos, a alta temperatura, a interação com outros seres vivos pode influenciar na produção de ROS.

A radiação ionizante pode gerar intermediários prejudiciais por meio da interação com a água, um processo denominado radiólise. Como a água compreende 55-60% do corpo humano, a probabilidade de radiólise é bastante alta na presença de radiação ionizante. No processo, a água perde um elétron e se torna altamente reativa. Então, por meio de uma reação em cadeia de três etapas, a água é sequencialmente convertida em radical hidroxila (• OH), peróxido de hidrogênio (H2O2), radical superóxido (• O -
2 ) e, finalmente, oxigênio (O2).

O radical hidroxila é extremamente reativo e remove imediatamente os elétrons de qualquer molécula em seu caminho, transformando essa molécula em um radical livre e, assim, propagando uma reação em cadeia. No entanto, o peróxido de hidrogênio é, na verdade, mais prejudicial ao DNA do que o radical hidroxila, uma vez que a menor reatividade do peróxido de hidrogênio fornece tempo suficiente para a molécula viajar para o núcleo da célula, subsequentemente reagindo com macromoléculas como o DNA. [ citação necessária ]

Nas plantas, a produção de ROS ocorre durante eventos de estresse abiótico que levam à redução ou interrupção da atividade metabólica. Por exemplo, o aumento da temperatura, a seca são fatores que limitam a disponibilidade de CO2 devido ao fechamento estomático, aumentando a produção de ROS, como O2· - e 1 O2 em cloroplastos. [24] [25] A produção de 1 O2 em cloroplastos pode causar reprogramação da expressão de genes do núcleo, levando à clorose e morte celular programada. [25] Em casos de estresse biótico, a geração de ROS ocorre de forma rápida e fraca inicialmente e depois se torna mais sólida e duradoura. [26] A primeira fase do acúmulo de ROS está associada à infecção de plantas e é provavelmente independente da síntese de novas enzimas geradoras de ROS. No entanto, a segunda fase de acumulação de ROS está associada apenas à infecção por patógenos não virulentos e é uma resposta induzida dependente do aumento da transcrição de mRNA que codifica enzimas.

Edição de superóxido dismutase

Superóxido dismutases (SOD) são uma classe de enzimas que catalisa a dismutação do superóxido em oxigênio e peróxido de hidrogênio. Como tal, eles são uma importante defesa antioxidante em quase todas as células expostas ao oxigênio. Em mamíferos e na maioria dos cordados, três formas de superóxido dismutase estão presentes. SOD1 está localizado principalmente no citoplasma, SOD2 na mitocôndria e SOD3 é extracelular. O primeiro é um dímero (consiste em duas unidades), enquanto os outros são tetrâmeros (quatro subunidades). SOD1 e SOD3 contêm íons de cobre e zinco, enquanto SOD2 tem um íon de manganês em seu centro reativo. Os genes estão localizados nos cromossomos 21, 6 e 4, respectivamente (21q22.1, 6q25.3 e 4p15.3-p15.1).

A dismutação de superóxido catalisada por SOD pode ser escrita com as seguintes semi-reações:

  • M (n+1) + - SOD + O -
    2 → M n+ - SOD + O2
  • M n+ - SOD + O -
    2 + 2H + → M (n+1) + - SOD + H2O2.

onde M = Cu (n = 1) Mn (n = 2) Fe (n = 2) Ni (n = 2). Nesta reação, o estado de oxidação do cátion metálico oscila entre n e n + 1.

A catalase, que está concentrada nos peroxissomos localizados próximos às mitocôndrias, reage com o peróxido de hidrogênio para catalisar a formação de água e oxigênio. A glutationa peroxidase reduz o peróxido de hidrogênio ao transferir a energia dos peróxidos reativos para uma proteína contendo enxofre muito pequena chamada glutationa. O enxofre contido nessas enzimas atua como o centro reativo, transportando elétrons reativos do peróxido para a glutationa. As peroxiredoxinas também degradam H2O2, dentro da mitocôndria, citosol e núcleo.

Oxigênio Singlet Editar

Outro tipo de espécie reativa de oxigênio é o oxigênio singlete (1 O2) que é produzido, por exemplo, como subproduto da fotossíntese em plantas. Na presença de luz e oxigênio, os fotossensibilizadores, como a clorofila, podem converter o tripleto (3 O2) para oxigênio singlete: [27]

O oxigênio singlete é altamente reativo, especialmente com compostos orgânicos que contêm ligações duplas. O dano resultante causado pelo oxigênio singlete reduz a eficiência fotossintética dos cloroplastos. Em plantas expostas ao excesso de luz, o aumento da produção de oxigênio singlete pode resultar na morte celular. [27] Várias substâncias, como carotenóides, tocoferóis e plastoquinonas contidos nos cloroplastos, extinguem o oxigênio singlete e protegem contra seus efeitos tóxicos. Além da toxicidade direta, o oxigênio singlete atua como uma molécula sinalizadora. [27] Produtos oxidados de β-caroteno decorrentes da presença de oxigênio singlete atuam como segundos mensageiros que podem proteger contra a toxicidade induzida por oxigênio singlete ou iniciar a morte celular programada. Os níveis de jasmonato desempenham um papel fundamental na decisão entre a aclimatação celular ou a morte celular em resposta a níveis elevados desta espécie reativa de oxigênio. [27]

Os efeitos das ROS no metabolismo celular estão bem documentados em uma variedade de espécies. [2] Isso inclui não apenas papéis na apoptose (morte celular programada), mas também efeitos positivos, como a indução de genes de defesa do hospedeiro [28] [29] e mobilização de transportadores de íons. [ citação necessária ] Isso os implica no controle da função celular. Em particular, as plaquetas envolvidas na reparação de feridas e na homeostase do sangue liberam ROS para recrutar plaquetas adicionais para os locais da lesão. Eles também fornecem um link para o sistema imunológico adaptativo por meio do recrutamento de leucócitos. [ citação necessária ]

As espécies reativas de oxigênio estão implicadas na atividade celular para uma variedade de respostas inflamatórias, incluindo doenças cardiovasculares. Eles também podem estar envolvidos na deficiência auditiva por meio de dano coclear induzido por níveis sonoros elevados, na ototoxicidade de drogas como a cisplatina e na surdez congênita em animais e humanos. [ citação necessária ] ROS também estão implicados na mediação da apoptose ou morte celular programada e lesão isquêmica. Exemplos específicos incluem derrame e ataque cardíaco. [ citação necessária ]

Em geral, os efeitos prejudiciais das espécies reativas de oxigênio na célula são mais frequentemente: [30]

  1. dano de DNA ou RNA
  2. oxidações de ácidos graxos poliinsaturados em lipídios (peroxidação lipídica)
  3. oxidações de aminoácidos em proteínas
  4. desativação oxidativa de enzimas específicas por oxidação de cofatores

Resposta do patógeno Editar

Quando uma planta reconhece um patógeno de ataque, uma das primeiras reações induzidas é a produção rápida de superóxido (O -
2 ) ou peróxido de hidrogênio (H
2 O
2 ) para fortalecer a parede celular. Isso evita a propagação do patógeno para outras partes da planta, essencialmente formando uma rede ao redor do patógeno para restringir o movimento e a reprodução.

No hospedeiro mamífero, ROS é induzido como uma defesa antimicrobiana. [19] Para destacar a importância dessa defesa, os indivíduos com doença granulomatosa crônica que têm deficiências na geração de ROS são altamente suscetíveis à infecção por uma ampla gama de micróbios, incluindo Salmonella enterica, Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, e Aspergillus spp.

Estudos sobre a homeostase do intestino da Drosophila melanogaster mostraram a produção de ROS como um componente chave da resposta imunológica no intestino da mosca. O ROS atua tanto como bactericida, danificando o DNA, RNA e proteínas bacterianas, quanto uma molécula sinalizadora que induz mecanismos de reparo do epitélio. [31] A uracila liberada pelo microrganismo desencadeia a produção e a atividade de Duox, a enzima produtora de ROS no intestino. A atividade Duox é induzida de acordo com o nível de uracila no intestino em condições basais, é regulada negativamente pela proteína quinase MkP3. A regulação rígida de Duox evita a produção excessiva de ROS e facilita a diferenciação entre microrganismos benignos e indutores de danos no intestino. [32]

A maneira exata pela qual o ROS defende o hospedeiro de micróbios invasores não é totalmente compreendida. Um dos modos de defesa mais prováveis ​​é o dano ao DNA microbiano. Estudos usando Salmonella demonstraram que os mecanismos de reparo do DNA eram necessários para resistir à morte por ROS. Mais recentemente, um papel para ROS em mecanismos de defesa antiviral foi demonstrado via helicase-1 semelhante a Rig e proteína de sinalização antiviral mitocondrial. Níveis aumentados de ROS potencializam a sinalização por meio deste receptor antiviral associado à mitocôndria para ativar o fator regulador do interferon (IRF) -3, IRF-7 e o fator nuclear kappa B (NF-κB), resultando em um estado antiviral. [33] Recentemente, foi demonstrado que as células epiteliais respiratórias induzem ROS mitocondriais em resposta à infecção por influenza. Essa indução de ROS levou à indução do interferon tipo III e à indução de um estado antiviral, limitando a replicação viral. [34] Na defesa do hospedeiro contra micobactérias, as ROS desempenham um papel, embora a morte direta provavelmente não seja o mecanismo principal, as ROS provavelmente afetam os controles de sinalização dependentes de ROS, como a produção de citocinas, autofagia e formação de granuloma. [35] [36]

As espécies reativas de oxigênio também estão implicadas na ativação, anergia e apoptose de células T. [37]

Dano oxidativo Editar

Em organismos aeróbicos, a energia necessária para alimentar as funções biológicas é produzida na mitocôndria por meio da cadeia de transporte de elétrons. As espécies reativas de oxigênio (ROS) com potencial para causar danos celulares são produzidas junto com a liberação de energia. ROS podem danificar lipídios, DNA, RNA e proteínas, o que, em teoria, contribui para a fisiologia do envelhecimento.

ROS são produzidos como um produto normal do metabolismo celular. Em particular, um dos principais contribuintes para o dano oxidativo é o peróxido de hidrogênio (H2O2), que é convertido do superóxido que vaza da mitocôndria. A catalase e a superóxido dismutase melhoram os efeitos danosos do peróxido de hidrogênio e do superóxido, respectivamente, convertendo esses compostos em oxigênio e peróxido de hidrogênio (que mais tarde é convertido em água), resultando na produção de moléculas benignas. No entanto, essa conversão não é 100% eficiente e os peróxidos residuais persistem na célula. Embora os ROS sejam produzidos como um produto do funcionamento celular normal, quantidades excessivas podem causar efeitos deletérios. [38]

Comprometimento da função cognitiva Editar

As capacidades de memória diminuem com a idade, evidente em doenças degenerativas humanas, como a doença de Alzheimer, que é acompanhada por um acúmulo de dano oxidativo. Estudos atuais demonstram que o acúmulo de ROS pode diminuir a aptidão de um organismo porque o dano oxidativo contribui para a senescência. Em particular, o acúmulo de dano oxidativo pode levar à disfunção cognitiva, conforme demonstrado em um estudo no qual ratos idosos receberam metabólitos mitocondriais e, em seguida, testes cognitivos. Os resultados mostraram que os ratos tiveram melhor desempenho após receber os metabólitos, sugerindo que os metabólitos reduziram o dano oxidativo e melhoraram a função mitocondrial. [39] O acúmulo de dano oxidativo pode afetar a eficiência das mitocôndrias e aumentar ainda mais a taxa de produção de ROS. [40] O acúmulo de dano oxidativo e suas implicações para o envelhecimento dependem do tipo específico de tecido onde o dano está ocorrendo. Resultados experimentais adicionais sugerem que o dano oxidativo é responsável pelo declínio relacionado à idade no funcionamento do cérebro. Gerbils mais velhos foram encontrados para ter níveis mais elevados de proteína oxidada em comparação com os gerbils mais jovens. O tratamento de ratos velhos e jovens com um composto de armadilha de rotação causou uma diminuição no nível de proteínas oxidadas em gerbils mais velhos, mas não teve efeito nos gerbils mais jovens. Além disso, os gerbils mais velhos realizaram tarefas cognitivas melhor durante o tratamento, mas cessaram a capacidade funcional quando o tratamento foi interrompido, fazendo com que os níveis de proteína oxidada aumentassem. Isso levou os pesquisadores a concluir que a oxidação de proteínas celulares é potencialmente importante para o funcionamento do cérebro. [41]

De acordo com a teoria do envelhecimento dos radicais livres, o dano oxidativo iniciado por espécies reativas de oxigênio é um dos principais contribuintes para o declínio funcional que é característico do envelhecimento. Enquanto os estudos em modelos de invertebrados indicam que os animais geneticamente modificados para não ter enzimas antioxidantes específicas (como SOD), em geral, mostram uma vida útil mais curta (como seria de esperar da teoria), a manipulação inversa, aumentando os níveis de enzimas antioxidantes, tem produziu efeitos inconsistentes na expectativa de vida (embora alguns estudos em Drosófila mostram que a expectativa de vida pode ser aumentada pela superexpressão de MnSOD ou enzimas biossintetizantes de glutationa). Também ao contrário desta teoria, a exclusão de SOD2 mitocondrial pode estender a vida útil em Caenorhabditis elegans. [42]

Em ratos, a história é um tanto semelhante. A exclusão de enzimas antioxidantes, em geral, resulta em uma expectativa de vida mais curta, embora os estudos de superexpressão não tenham (com algumas exceções recentes) consistentemente estendido a vida útil. [43] O estudo de um modelo de rato de envelhecimento prematuro revelou aumento do estresse oxidativo, redução da atividade da enzima antioxidante e danos ao DNA substancialmente maiores no neocórtex cerebral e no hipocampo de ratos prematuramente envelhecidos do que em ratos de controle que envelhecem normalmente. [44] O dano ao DNA 8-OHdG é um produto da interação das ROS com o DNA. Numerosos estudos demonstraram que o 8-OHdG aumenta em diferentes órgãos de mamíferos com a idade [45] (veja a teoria do envelhecimento do dano ao DNA).

A exposição de espermatozóides ao estresse oxidativo é o principal agente causador da infertilidade masculina. [46] A fragmentação do DNA do esperma, causada pelo estresse oxidativo, parece ser um fator importante na etiologia da infertilidade masculina. [47] Um alto nível de dano oxidativo ao DNA 8-OHdG está associado a espermatozóides anormais e infertilidade masculina. [48]

ROS são constantemente gerados e eliminados no sistema biológico e são necessários para conduzir as vias regulatórias. [49] Em condições fisiológicas normais, as células controlam os níveis de ROS equilibrando a geração de ROS com sua eliminação por sistemas de eliminação. Mas, sob condições de estresse oxidativo, o excesso de ROS pode danificar proteínas celulares, lipídios e DNA, levando a lesões fatais na célula que contribuem para a carcinogênese.

As células cancerosas apresentam maior estresse de ROS do que as células normais, em parte devido à estimulação oncogênica, aumento da atividade metabólica e disfunção mitocondrial. ROS é uma faca de dois gumes. Por um lado, em níveis baixos, ROS facilita a sobrevivência das células cancerosas, uma vez que a progressão do ciclo celular impulsionada por fatores de crescimento e receptores tirosina quinases (RTK) requerem ROS para ativação [50] e a inflamação crônica, um importante mediador do câncer, é regulada por ROS . Por outro lado, um alto nível de ROS pode suprimir o crescimento do tumor por meio da ativação sustentada do inibidor do ciclo celular [51] [52] e indução da morte celular, bem como da senescência por danos às macromoléculas. Na verdade, a maioria dos agentes quimioterápicos e radioterápicos matam as células cancerosas aumentando o estresse por ROS. [53] [54] A capacidade das células cancerosas de distinguir entre ROS como um sinal de sobrevivência ou apoptótico é controlada pela dosagem, duração, tipo e local de produção de ROS. Níveis modestos de ROS são necessários para as células cancerosas sobreviverem, enquanto níveis excessivos as matam.

A adaptação metabólica em tumores equilibra a necessidade das células por energia com a necessidade igualmente importante de blocos de construção macromoleculares e um controle mais rígido do equilíbrio redox. Como resultado, a produção de NADPH é bastante aumentada, que funciona como um co-fator para fornecer poder redutor em muitas reações enzimáticas para a biossíntese macromolecular e ao mesmo tempo resgatar as células do excesso de ROS produzidos durante a proliferação rápida. As células contrabalançam os efeitos prejudiciais das ROS ao produzir moléculas antioxidantes, como a glutationa reduzida (GSH) e a tioredoxina (TRX), que dependem do poder redutor do NADPH para manter suas atividades. [55]

A maioria dos fatores de risco associados ao câncer interage com as células por meio da geração de ROS. ROS então ativa vários fatores de transcrição, como o fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B ativadas (NF-κB), ativador de proteína-1 (AP-1), hipóxia-indutível fator-1α e transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (STAT3), levando à expressão de proteínas que controlam a inflamação, transformação celular, sobrevivência de células tumorais, proliferação e invasão de células tumorais, agiogênese e metástase. E os ROS também controlam a expressão de vários genes supressores de tumor, como p53, gene de retinoblastoma (Rb) e homólogo de fosfatase e tensina (PTEN). [56]

Carcinogênese Editar

A oxidação de DNA relacionada a ROS é uma das principais causas de mutações, que podem produzir vários tipos de danos ao DNA, incluindo modificações de base não volumosas (8-oxoguanina e formamidopirimidina) e volumosas (adutos de ciclopurina e eteno), sítios abásicos, não -quebras convencionais de fita simples, adutos de proteína-DNA e ligações cruzadas intra / inter-fita de DNA. [57] Foi estimado que as ROS endógenas produzidas por meio do metabolismo celular normal modificam aproximadamente 20.000 bases de DNA por dia em uma única célula. A 8-oxoguanina é a mais abundante entre as várias bases nitrogênicas oxidadas observadas. Durante a replicação do DNA, a DNA polimerase emparelha incorretamente a 8-oxoguanina com a adenina, levando a uma mutação de transversão G → T. A instabilidade genômica resultante contribui diretamente para a carcinogênese. A transformação celular leva ao câncer e a interação da isoforma PKC-ζ atípica com p47phox controla a produção de ROS e a transformação de células-tronco cancerosas apoptóticas por meio do programa de emergência blebbishield. [58] [59]

Edição de proliferação celular

A proliferação descontrolada é uma marca registrada das células cancerosas. ROS exógenos e endógenos mostraram aumentar a proliferação de células cancerosas. O papel de ROS na promoção da proliferação tumoral é ainda suportado pela observação de que agentes com potencial para inibir a geração de ROS também podem inibir a proliferação de células cancerosas. [56] Embora ROS possa promover a proliferação de células tumorais, um grande aumento em ROS foi associado à redução da proliferação de células cancerosas por indução de parada do ciclo celular G2 / M fosforilação aumentada de ataxia telangiectasia mutada (ATM), checkpoint quinase 1 (Chk 1) , Chk 2 e homólogo c do ciclo de divisão celular reduzido 25 (CDC25). [60]

Morte celular Editar

Uma célula cancerosa pode morrer de três maneiras: apoptose, necrose e autofagia. ROS excessivos podem induzir apoptose por meio das vias extrínseca e intrínseca. [61] Na via extrínseca da apoptose, as ROS são geradas pelo ligante Fas como um evento a montante para a ativação de Fas por meio de fosforilação, que é necessária para o recrutamento subsequente de proteína associada a Fas com domínio de morte e caspase 8, bem como indução de apoptose. [56] Na via intrínseca, as ROS funcionam para facilitar a liberação de citocromo c, ativando proteínas estabilizadoras de poros (Bcl-2 e Bcl-xL), bem como inibindo proteínas desestabilizadoras de poros (proteína X associada a Bcl-2, Bcl-2 antagonista / assassino homólogo). [62] A via intrínseca também é conhecida como cascata da caspase e é induzida por meio de dano mitocondrial que desencadeia a liberação de citocromo c. Danos ao DNA, estresse oxidativo e perda do potencial da membrana mitocondrial levam à liberação das proteínas pró-apoptóticas mencionadas acima, estimulando a apoptose. [63] O dano mitocondrial está intimamente relacionado à apoptose e, como as mitocôndrias são facilmente direcionadas, há potencial para terapia contra o câncer. [64]

A natureza citotóxica das ROS é uma força motriz por trás da apoptose, mas em quantidades ainda maiores, as ROS podem resultar em apoptose e necrose, uma forma de morte celular descontrolada, em células cancerosas. [65]

Numerosos estudos têm mostrado as vias e associações entre os níveis de ROS e apoptose, mas uma nova linha de estudo conectou os níveis de ROS e autofagia. [66] EROs também podem induzir a morte celular por meio da autofagia, que é um processo autocatabólico que envolve o sequestro de conteúdo citoplasmático (organelas exauridas ou danificadas e agregados de proteína) para degradação em lisossomas. [67] Portanto, a autofagia também pode regular a saúde da célula em tempos de estresse oxidativo. A autofagia pode ser induzida por níveis de ROS por meio de muitas vias diferentes na célula na tentativa de eliminar organelas prejudiciais e prevenir danos, como carcinógenos, sem induzir apoptose. [68] A morte autofágica das células pode ser provocada pela superexpressão da autofagia, onde a célula se digere muito na tentativa de minimizar o dano e não pode mais sobreviver. Quando esse tipo de morte celular ocorre, um aumento ou perda de controle dos genes reguladores da autofagia é comumente co-observado. Assim, uma vez que um entendimento mais profundo da morte celular autofágica seja alcançado e sua relação com as ROS, esta forma de morte celular programada pode servir como uma futura terapia contra o câncer. Autofagia e apoptose são dois mecanismos diferentes de morte celular provocados por altos níveis de ROS nas células; no entanto, autofagia e apoptose raramente atuam por vias estritamente independentes. Há uma conexão clara entre ROS e autofagia e uma correlação observada entre quantidades excessivas de ROS que levam à apoptose. [68] A despolarização da membrana mitocondrial também é característica do início da autofagia. Quando as mitocôndrias são danificadas e começam a liberar ROS, a autofagia é iniciada para eliminar a organela danificada. Se um medicamento tem como alvo as mitocôndrias e cria ROS, a autofagia pode eliminar tantas mitocôndrias e outras organelas danificadas que a célula não é mais viável. A extensa quantidade de ROS e danos mitocondriais também podem sinalizar para apoptose. O equilíbrio da autofagia dentro da célula e o crosstalk entre autofagia e apoptose mediada por ROS é crucial para a sobrevivência de uma célula. Este crosstalk e conexão entre autofagia e apoptose pode ser um mecanismo direcionado por terapias contra o câncer ou usado em terapias de combinação para cânceres altamente resistentes.

Invasão de células tumorais, angiogênese e metástase Editar

Após a estimulação do fator de crescimento de RTKs, as ROS podem desencadear a ativação das vias de sinalização envolvidas na migração e invasão celular, como membros da família da proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) - quinase regulada extracelular (ERK), quinase terminal c-jun NH-2 ( JNK) e p38 MAPK. ROS também pode promover a migração aumentando a fosforilação da cinase de adesão focal (FAK) p130Cas e paxilina. [70]

Tanto in vitro quanto in vivo, as ROS mostraram induzir fatores de transcrição e modular moléculas de sinalização envolvidas na angiogênese (MMP, VEGF) e metástases (regulação positiva de AP-1, CXCR4, AKT e regulação negativa de PTEN). [56]

Inflamação crônica e câncer Editar

Pesquisas experimentais e epidemiológicas nos últimos anos indicaram associações estreitas entre ROS, inflamação crônica e câncer. [56] ROS induz inflamação crônica pela indução de COX-2, citocinas inflamatórias (TNFα, interleucina 1 (IL-1), IL-6), quimiocinas (IL-8, CXCR4) e fatores de transcrição pró-inflamatórios (NF- κB). [56] Essas quimiocinas e receptores de quimiocinas, por sua vez, promovem a invasão e metástase de vários tipos de tumor.

Terapia do câncer Editar

Ambas as estratégias de elevação e eliminação de ROS foram desenvolvidas, sendo a primeira predominantemente usada. As células cancerosas com níveis elevados de ROS dependem muito do sistema de defesa antioxidante. As drogas que aumentam as ROS aumentam ainda mais o nível de estresse das ROS celulares, seja por geração direta de ROS (por exemplo, motexafin gadolínio, elesclomol) ou por agentes que anulam o sistema antioxidante inerente, como o inibidor de SOD (por exemplo, ATN-224, 2-metoxiestradiol) e inibidor de GSH (por exemplo, PEITC, butionina sulfoximina (BSO)). O resultado é um aumento geral nas ROS endógenas, que quando acima de um limiar de tolerabilidade celular, pode induzir a morte celular. Por outro lado, as células normais parecem ter, sob menor estresse basal e reserva, uma maior capacidade de lidar com insultos geradores de ROS adicionais do que as células cancerosas. [72] Portanto, a elevação de ROS em todas as células pode ser usada para atingir a morte seletiva de células cancerosas.

A radioterapia também depende da toxicidade de ROS para erradicar as células tumorais. A radioterapia usa raios X, raios γ, bem como radiação de partículas pesadas, como prótons e nêutrons, para induzir a morte celular mediada por ROS e falha mitótica. [56]

Devido ao papel duplo das ROS, foram desenvolvidos agentes anticancerígenos à base de antioxidantes e pró-oxidantes. No entanto, a modulação da sinalização de ROS por si só não parece ser uma abordagem ideal devido à adaptação das células cancerosas ao estresse de ROS, vias redundantes para apoiar o crescimento do câncer e a toxicidade de drogas anticâncer geradoras de ROS. As combinações de drogas geradoras de ROS com produtos farmacêuticos que podem quebrar a adaptação redox podem ser uma estratégia melhor para aumentar a citotoxicidade das células cancerosas. [56]

James Watson [73] e outros [74] propuseram que a falta de ROS intracelular devido à falta de exercício físico pode contribuir para a progressão maligna do câncer, porque picos de ROS são necessários para dobrar corretamente as proteínas no retículo endoplasmático e baixo ROS os níveis podem, portanto, dificultar de forma específica a formação de proteínas supressoras de tumor. [74] Como o exercício físico induz a picos temporários de ROS, isso pode explicar por que o exercício físico é benéfico para o prognóstico do paciente com câncer. [75] Além disso, altos indutores de ROS, como 2-desoxi-D-glicose e indutores de estresse celular baseados em carboidratos, induzem a morte de células cancerosas de forma mais potente porque exploram a alta avidez da célula cancerosa por açúcares. [76]

Duas revisões [79] [80] resumem o grande corpo de evidências, amplamente relatado entre 1996 e 2011, para o papel crítico e essencial de ROS na formação da memória. Um recente corpo adicional de evidências indica que tanto a formação quanto o armazenamento da memória dependem de modificações epigenéticas nos neurônios, incluindo alterações na metilação do DNA neuronal. [81] [82] Os dois corpos de informação sobre a formação da memória parecem estar conectados em 2016 pelo trabalho de Zhou et al., [77] que mostrou que as ROS têm um papel central na desmetilação do DNA epigenético.

No DNA nuclear de mamíferos, um grupo metil pode ser adicionado, por uma DNA metiltransferase, ao 5º carbono da citosina para formar 5mC (ver grupo metil vermelho adicionado para formar 5mC próximo ao topo da primeira figura). As metiltransferases de DNA mais frequentemente formam 5mC dentro da sequência dinucleotídica "citosina-fosfato-guanina" para formar 5mCpG. Esta adição é um tipo principal de alteração epigenética e pode silenciar a expressão gênica. A citosina metilada também pode ser desmetilada, uma alteração epigenética que pode aumentar a expressão de um gene. A principal enzima envolvida na desmetilação de 5mCpG é a TET1. No entanto, TET1 só é capaz de agir em 5mCpG se um ROS tiver atuado primeiro na guanina para formar 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG), resultando em um dinucleotídeo 5mCp-8-OHdG (ver primeira figura). [77] No entanto, o TET1 só é capaz de agir na parte 5mC do dinucleotídeo quando a enzima de reparo de excisão de base OGG1 se liga à lesão de 8-OHdG sem excisão imediata. A adesão de OGG1 ao local 5mCp-8-OHdG recruta TET1 e TET1, em seguida, oxida o 5mC adjacente a 8-OHdG, como mostrado na primeira figura, iniciando uma via de desmetilação mostrada na segunda figura.

Em 2016, Halder et al. [83] usando ratos, e em 2017 Duke et al. [84] usando ratos, sujeitou os roedores a um condicionamento de medo contextual, causando a formação de uma memória de longo prazo especialmente forte. 24 horas após o condicionamento, no hipocampo de ratos, a expressão de 1.048 genes foi regulada negativamente (geralmente associados a promotores gênicos hipermetilados) e a expressão de 564 genes foi regulada positivamente (frequentemente associados a promotores gênicos hipometilados). 24 horas após o treinamento, 9,2% dos genes do genoma do rato dos neurônios do hipocampo estavam diferencialmente metilados. However while the hippocampus is essential for learning new information it does not store information itself. In the mouse experiments of Halder, 1,206 differentially methylated genes were seen in the hippocampus one hour after contextual fear conditioning but these were reversed and not seen after four weeks. In contrast with the absence of long-term methylation changes in the hippocampus, substantial differential methylation could be detected in cortical neurons during memory maintenance. There were 1,223 differentially methylated genes in the anterior cingulate cortex of mice four weeks after contextual fear conditioning.

The thousands of CpG sites being demethylated during memory formation depend on ROS in an initial step. The altered protein expression in neurons, controlled in part by ROS-dependent demethylation of CpG sites in gene promoters within neuron DNA, are central to memory formation. [85]


ATP In Living Systems

All living things require energy to function. While different organisms acquire this energy in different ways, they store (and use it) in the same way. In this section, we’ll learn about ATP—the energy of life. ATP is how cells store energy. These storage molecules are produced in the mitochondria, tiny organelles found in eukaryotic cells sometimes called the “powerhouse” of the cell.

MITOCHONDRIAL DISEASE PHYSICIAN

What happens when the critical reactions of cellular respiration do not proceed correctly? Mitochondrial diseases are genetic disorders of metabolism. Mitochondrial disorders can arise from mutations in nuclear or mitochondrial DNA, and they result in the production of less energy than is normal in body cells.

In type 2 diabetes, for instance, the oxidation efficiency of NADH is reduced, impacting oxidative phosphorylation but not the other steps of respiration. Symptoms of mitochondrial diseases can include muscle weakness, lack of coordination, stroke-like episodes, and loss of vision and hearing. Most affected people are diagnosed in childhood, although there are some adult-onset diseases.

Identifying and treating mitochondrial disorders is a specialized medical field. The educational preparation for this profession requires a college education, followed by medical school with a specialization in medical genetics. Medical geneticists can be board certified by the American Board of Medical Genetics and go on to become associated with professional organizations devoted to the study of mitochondrial diseases, such as the Mitochondrial Medicine Society and the Society for Inherited Metabolic Disease.

A living cell cannot store significant amounts of free energy. Excess free energy would result in an increase of heat in the cell, which would result in excessive thermal motion that could damage and then destroy the cell. Rather, a cell must be able to handle that energy in a way that enables the cell to store energy safely and release it for use only as needed. Living cells accomplish this by using the compound adenosine triphosphate (ATP). ATP is often called the “energy currency” of the cell, and, like currency, this versatile compound can be used to fill any energy need of the cell. Como? It functions similarly to a rechargeable battery.

When ATP is broken down, usually by the removal of its terminal phosphate group, energy is released. The energy is used to do work by the cell, usually by the released phosphate binding to another molecule, activating it. For example, in the mechanical work of muscle contraction, ATP supplies the energy to move the contractile muscle proteins. Recall the active transport work of the sodium-potassium pump in cell membranes. ATP alters the structure of the integral protein that functions as the pump, changing its affinity for sodium and potassium. In this way, the cell performs work, pumping ions against their electrochemical gradients.


The Origin of Oxygen in Earth's Atmosphere

It's hard to keep oxygen molecules around, despite the fact that it's the third-most abundant element in the universe, forged in the superhot, superdense core of stars. That's because oxygen wants to react it can form compounds with nearly every other element on the periodic table. So how did Earth end up with an atmosphere made up of roughly 21 percent of the stuff?

The answer is tiny organisms known as cyanobacteria, or blue-green algae. These microbes conduct photosynthesis: using sunshine, water and carbon dioxide to produce carbohydrates and, yes, oxygen. In fact, all the plants on Earth incorporate symbiotic cyanobacteria (known as chloroplasts) to do their photosynthesis for them down to this day.

For some untold eons prior to the evolution of these cyanobacteria, during the Archean eon, more primitive microbes lived the real old-fashioned way: anaerobically. These ancient organisms&mdashand their "extremophile" descendants today&mdashthrived in the absence of oxygen, relying on sulfate for their energy needs.

But roughly 2.45 billion years ago, the isotopic ratio of sulfur transformed, indicating that for the first time oxygen was becoming a significant component of Earth's atmosphere, according to a 2000 paper in Ciência. At roughly the same time (and for eons thereafter), oxidized iron began to appear in ancient soils and bands of iron were deposited on the seafloor, a product of reactions with oxygen in the seawater.

"What it looks like is that oxygen was first produced somewhere around 2.7 billion to 2.8 billon years ago. It took up residence in atmosphere around 2.45 billion years ago," says geochemist Dick Holland, a visiting scholar at the University of Pennsylvania. "It looks as if there's a significant time interval between the appearance of oxygen-producing organisms and the actual oxygenation of the atmosphere."

So a date and a culprit can be fixed for what scientists refer to as the Great Oxidation Event, but mysteries remain. What occurred 2.45 billion years ago that enabled cyanobacteria to take over? What were oxygen levels at that time? Why did it take another one billion years&mdashdubbed the "boring billion" by scientists&mdashfor oxygen levels to rise high enough to enable the evolution of animals?

Most important, how did the amount of atmospheric oxygen reach its present level? "It's not that easy why it should balance at 21 percent rather than 10 or 40 percent," notes geoscientist James Kasting of Pennsylvania State University. "We don't understand the modern oxygen control system that well."

Climate, volcanism, plate tectonics all played a key role in regulating the oxygen level during various time periods. Yet no one has come up with a rock-solid test to determine the precise oxygen content of the atmosphere at any given time from the geologic record. But one thing is clear&mdashthe origins of oxygen in Earth's atmosphere derive from one thing: life.


Where Does the Oxygen in the Universe Come From, Exactly?

Scientists still don't quite understand. But they're getting closer.

  • Scientists at MIT are trying to figure out where the oxygen in the universe comes from, and how oxygen and carbon are made.
  • Now the physicists have come up with an experimental design to track a star's "radiative capture reaction rate."
  • An accurate reaction rate could help us understand how stars die, and if they'll take on a form of a black hole or a neutron star.

The sun doesn't just give off the heat needed for life on Earth to exist. The sun, and stars like it, also create most of the oxygen in the Universe. They create oxygen through a series of thermonuclear reactions, but there's a lot scientists still don't understand about the process. A team at MIT is hoping that a new study will provide some answers.

"The job description of a physicist is to understand the world, and right now, we don't quite understand where the oxygen in the universe comes from, and, how oxygen and carbon are made," says Richard Milner, professor of physics at MIT, in a press statement. "If we're right, this measurement will help us answer some of these important questions in nuclear physics regarding the origin of the elements."

Milner's team at MIT's Laboratory for Nuclear Science (LNS) is going to investigate what it calls a star's "radiative capture reaction rate." The scientists know that as stars slowly die, they begin to contract. And with that contraction comes rapid-fire collisions of nuclei of carbon-12 and helium. During those collisions, the carbon nuclei overtake the helium nuclei, and in that process radiate energy in the form of a photon.

That process leaves what's known as oxygen-16 nucleus, which decays and becomes what is found in solar wind and 99.762 percent of oxygen on Earth.

The LNS team wants to build a particle accelerator to study the process, which is currently under construction. LNS isn't the first team to undertake the study, but others have faced a puzzling problem: The energies at which accelerators collide particles are higher than what happens naturally within stars. So while scientists have been able to prove that the creation of oxygen-16 isn't just random, they haven't been able to track how it actually occurs in stars.

"This reaction is rather well-known at higher energies, but it drops off precipitously as you go down in energy, toward the interesting astrophysical region," says MIT postdoc Ivan Fri&scarončić.

The team wants to move backward. Starting with oxygen gas, the team will split its nucleus into a helium nucleus, also known as an alpha particle, and a carbon-12 nucleus. Everything moving backward could make it easier for the team to measure the process, the team believes.

"We're essentially doing the time-reverse reaction," Milner says. "If you measure that at the precision we're talking about, you should be able to directly extract the reaction rate, by factors of up to 20 beyond what anybody has done in this region."

An accurate reaction rate could deepen our understanding of how stars die. It could, crucially, lead toward better being able to understand if a dying star will take on the form of a black hole or a neutron star.


Decay is an essential life process, which helps to digest food and recycle materials. Bacteria and fungi are the main groups of decomposer. They release enzymes to break down compounds, so that they can absorb the nutrients. We can preserve our food, for example by freezing or canning, to remove the conditions needed for decay to occur.

Decay is essential to our survival &ndash it helps to digest food, and to recycle materials in our environment. Sometimes it can cause problems too, such as food spoilage (food going off).

The main groups of decomposer organisms are bactérias e fungi. Bacteria are single-celled microscopic organisms. Fungi are often larger organisms that include moulds and mushrooms. They both cause decay by releasing enzimas which break down compounds in their food so it can be absorbed by their cells. Organisms that feed on morto material in this way are called saprophytes .

What factors affect decay?

  • Temperature - High temperatures prevent decay, low temperatures slow decay. High temperatures destroy enzymes and proteins, killing the organisms responsible for decay. Low temperatures slow the rate of reaction of enzymes and will prevent growth and reproduction.
  • Oxigênio - Lack of oxygen will slow or prevent most forms of decay Oxygen is needed for respiration by organisms. Some bacteria can survive without oxygen, such as those used in biogas generators.
  • Water - Lack of water will slow or prevent decay Water is needed for transport and to support reactions inside organisms. Decay organisms need water to digest their food.

This video explains abour Decomposers and Decay

Speeding up Decomposers

Decomposers such as bacteria and fungi cause decay at microscopic nível. Other larger organisms help speed up decay by feeding on dead matter and breaking it down into smaller pieces, so increasing the surface area for the bacteria and fungi.

These larger organisms include minhocas that help break down dead leaves, woodlice that break down wood and maggots that feed on animal tissue. These larger organisms are detritivores


Citric Acid Cycle and Oxidative Phosphorylation

The Citric Acid Cycle

In eukaryotic cells, the pyruvate molecules produced at the end of glycolysis are transported into mitochondria, which are sites of cellular respiration. If oxygen is available, aerobic respiration will go forward. In mitochondria, pyruvate will be transformed into a two-carbon acetyl group (by removing a molecule of carbon dioxide) that will be picked up by a carrier compound called coenzyme A (CoA), which is made from vitamin B5. The resulting compound is called acetyl CoA. (Figura 4). Acetyl CoA can be used in a variety of ways by the cell, but its major function is to deliver the acetyl group derived from pyruvate to the next pathway in glucose catabolism.

Figure 4. Pyruvate is converted into acetyl-CoA before entering the citric acid cycle.

Like the conversion of pyruvate to acetyl CoA, the citric acid cycle in eukaryotic cells takes place in the matrix of the mitochondria. Unlike glycolysis, the citric acid cycle is a closed loop: The last part of the pathway regenerates the compound used in the first step. The eight steps of the cycle are a series of chemical reactions that produces two carbon dioxide molecules, one ATP molecule (or an equivalent), and reduced forms (NADH and FADH2) of NAD + and FAD + , important coenzymes in the cell. Part of this is considered an aerobic pathway (oxygen-requiring) because the NADH and FADH2 produced must transfer their electrons to the next pathway in the system, which will use oxygen. If oxygen is not present, this transfer does not occur.

Two carbon atoms come into the citric acid cycle from each acetyl group. Two carbon dioxide molecules are released on each turn of the cycle however, these do not contain the same carbon atoms contributed by the acetyl group on that turn of the pathway. The two acetyl-carbon atoms will eventually be released on later turns of the cycle in this way, all six carbon atoms from the original glucose molecule will be eventually released as carbon dioxide. It takes two turns of the cycle to process the equivalent of one glucose molecule. Each turn of the cycle forms three high-energy NADH molecules and one high-energy FADH2 molécula. These high-energy carriers will connect with the last portion of aerobic respiration to produce ATP molecules. One ATP (or an equivalent) is also made in each cycle. Several of the intermediate compounds in the citric acid cycle can be used in synthesizing non-essential amino acids therefore, the cycle is both anabolic and catabolic.

Oxidative Phosphorylation

Você acabou de ler sobre duas vias no catabolismo da glicose - a glicólise e o ciclo do ácido cítrico - que geram ATP. A maior parte do ATP gerado durante o catabolismo aeróbio da glicose, entretanto, não é gerado diretamente por essas vias. Em vez disso, ele deriva de um processo que começa com a passagem de elétrons por uma série de reações químicas até um aceptor final de elétrons, o oxigênio. These reactions take place in specialized protein complexes located in the inner membrane of the mitochondria of eukaryotic organisms and on the inner part of the cell membrane of prokaryotic organisms. The energy of the electrons is harvested and used to generate a electrochemical gradient across the inner mitochondrial membrane. The potential energy of this gradient is used to generate ATP. Todo esse processo é denominado fosforilação oxidativa.

The electron transport chain (Figure 5a) is the last component of aerobic respiration and is the only part of metabolism that uses atmospheric oxygen. O oxigênio se difunde continuamente nas plantas para essa finalidade. Nos animais, o oxigênio entra no corpo através do sistema respiratório. O transporte de elétrons é uma série de reações químicas que se assemelha a uma brigada de balde, em que os elétrons são passados ​​rapidamente de um componente para o outro, até o ponto final da cadeia onde o oxigênio é o aceptor final de elétrons e a água é produzida. There are four complexes composed of proteins, labeled I through IV in Figure 5c, and the aggregation of these four complexes, together with associated mobile, accessory electron carriers, is called the electron transport chain. A cadeia de transporte de elétrons está presente em múltiplas cópias na membrana mitocondrial interna dos eucariotos e na membrana plasmática dos procariotos. Em cada transferência de um elétron através da cadeia de transporte de elétrons, o elétron perde energia, mas com algumas transferências, a energia é armazenada como energia potencial usando-a para bombear íons de hidrogênio através da membrana mitocondrial interna para o espaço intermembrana, criando um gradiente eletroquímico .

Figure 5. (a) The electron transport chain is a set of molecules that supports a series of oxidation-reduction reactions. (b) A ATP sintase é uma máquina molecular complexa que usa um gradiente de H + para regenerar ATP a partir do ADP. (c) A quimiosmose depende da energia potencial fornecida pelo gradiente de H + através da membrana.

Pergunta Prática

O cianeto inibe a citocromo c oxidase, um componente da cadeia de transporte de elétrons. Se ocorrer envenenamento por cianeto, você esperaria que o pH do espaço intermembranar aumentasse ou diminuísse? Que efeito o cianeto teria na síntese de ATP?

Elétrons de NADH e FADH2 são passados ​​para complexos de proteínas na cadeia de transporte de elétrons. À medida que são passados ​​de um complexo para outro (há um total de quatro), os elétrons perdem energia e parte dessa energia é usada para bombear íons de hidrogênio da matriz mitocondrial para o espaço intermembrana. No quarto complexo proteico, os elétrons são aceitos pelo oxigênio, o aceptor terminal. O oxigênio com seus elétrons extras então se combina com dois íons de hidrogênio, aumentando ainda mais o gradiente eletroquímico, para formar água. Se não houvesse oxigênio na mitocôndria, os elétrons não poderiam ser removidos do sistema e toda a cadeia de transporte de elétrons voltaria a funcionar e pararia. A mitocôndria seria incapaz de gerar novo ATP dessa forma e a célula acabaria morrendo por falta de energia. Esta é a razão pela qual devemos respirar para atrair novo oxigênio.

Na cadeia de transporte de elétrons, a energia livre da série de reações que acabamos de descrever é usada para bombear íons de hidrogênio através da membrana. A distribuição desigual de íons H + através da membrana estabelece um gradiente eletroquímico, devido à carga positiva dos íons H + e sua maior concentração em um lado da membrana.

Hydrogen ions diffuse through the inner membrane through an integral membrane protein called ATP synthase (Figure 5b). Essa proteína complexa atua como um minúsculo gerador, movido pela força dos íons de hidrogênio que se difundem através dela, descendo seu gradiente eletroquímico do espaço intermembrana, onde há muitos íons de hidrogênio que se repelem mutuamente para a matriz, onde há poucos. O giro das partes dessa máquina molecular regenera ATP do ADP. Este fluxo de íons de hidrogênio através da membrana através da ATP sintase é chamado de quimiosmose.

Chemiosmosis (Figure 5c) is used to generate 90 percent of the ATP made during aerobic glucose catabolism. O resultado das reações é a produção de ATP a partir da energia dos elétrons removidos dos átomos de hidrogênio. Esses átomos eram originalmente parte de uma molécula de glicose. No final do sistema de transporte de elétrons, os elétrons são usados ​​para reduzir uma molécula de oxigênio a íons de oxigênio. Os elétrons extras nos íons de oxigênio atraem íons de hidrogênio (prótons) do meio circundante e a água é formada. A cadeia de transporte de elétrons e a produção de ATP por meio da quimiosmose são denominadas coletivamente de fosforilação oxidativa.

Rendimento de ATP

O número de moléculas de ATP geradas a partir do catabolismo da glicose varia. Por exemplo, o número de íons de hidrogênio que os complexos da cadeia de transporte de elétrons podem bombear através da membrana varia entre as espécies. Another source of variance stems from the shuttle of electrons across the mitochondrial membrane. O NADH gerado pela glicólise não pode entrar facilmente nas mitocôndrias. Thus, electrons are picked up on the inside of the mitochondria by either NAD + or FAD + . Fewer ATP molecules are generated when FAD + acts as a carrier. NAD + is used as the electron transporter in the liver and FAD + in the brain, so ATP yield depends on the tissue being considered.

Another factor that affects the yield of ATP molecules generated from glucose is that intermediate compounds in these pathways are used for other purposes. O catabolismo da glicose se conecta com as vias que constroem ou quebram todos os outros compostos bioquímicos nas células, e o resultado é um pouco mais confuso do que as situações ideais descritas até agora. Por exemplo, açúcares diferentes da glicose são alimentados na via glicolítica para extração de energia. Other molecules that would otherwise be used to harvest energy in glycolysis or the citric acid cycle may be removed to form nucleic acids, amino acids, lipids, or other compounds. No geral, em sistemas vivos, essas vias de catabolismo da glicose extraem cerca de 34% da energia contida na glicose.

In Summary: Citric Acid Cycle

The citric acid cycle is a series of chemical reactions that removes high-energy electrons and uses them in the electron transport chain to generate ATP. One molecule of ATP (or an equivalent) is produced per each turn of the cycle.

The electron transport chain is the portion of aerobic respiration that uses free oxygen as the final electron acceptor for electrons removed from the intermediate compounds in glucose catabolism. The electrons are passed through a series of chemical reactions, with a small amount of free energy used at three points to transport hydrogen ions across the membrane. This contributes to the gradient used in chemiosmosis. As the electrons are passed from NADH or FADH2 down the electron transport chain, they lose energy. The products of the electron transport chain are water and ATP. A number of intermediate compounds can be diverted into the anabolism of other biochemical molecules, such as nucleic acids, non-essential amino acids, sugars, and lipids. These same molecules, except nucleic acids, can serve as energy sources for the glucose pathway.

Questões Práticas

O cianeto inibe a citocromo c oxidase, um componente da cadeia de transporte de elétrons. Se ocorrer envenenamento por cianeto, você esperaria que o pH do espaço intermembranar aumentasse ou diminuísse? Que efeito o cianeto teria na síntese de ATP?

We inhale oxygen when we breathe and exhale carbon dioxide. What is the oxygen used for and where does the carbon dioxide come from?


Flying on Fumes: How Birds Meet Their Oxygen Demands at High Altitude

Mountain climbers know the feeling of trying to perform at elevation. Lungs ache for air and the heart races. Legs feel like lead and the brain gets cloudy. So just imagine how birds feel at high elevation as they go about their high-energy, high-exertion lifestyles.

Most living creatures are adapted to breathe easily under the column of air pressing down on us at sea level. But at higher elevations there’s less air around, so a lungful just doesn’t provide the same amount of oxygen to fuel their muscles.

On top of Mt. Everest, at 29,000 feet, a lungful of air provides less than one-third as much oxygen as at sea level. To understand how birds cope with that lack of oxygen, or hypoxia, Cornell Ph.D. student Sahas Barve turned to the steep Himalayan valleys of his native India.

Over five years, he studied the evolutionary solutions these avian mountaineers had come up with. He and his colleagues published their findings in December 2016 in the journal Anais da Royal Society B. Though he was working in the world’s tallest mountain range, Barve’s study focused on moderate elevations (up to 10,500 feet), meaning his findings are applicable to mountain species around the world—especially as it warms.

“One of the most common predictions of climate change is that species are going to shift upslope to get out of warmer temperatures,” Barve explains. But while moving upward may sound like a straightforward way to avoid warming, it ignores the problem of thin air. “If hypoxia is a major hurdle and birds cannot make their oxygen transport any better than they already have,” Barve says, “then it might severely limit their ability to adapt and shift their ranges higher.”

The study took place in Uttarakhand province in the Himalayan mountains of northern India. See the full Google Map.

First, Barve and his hardy field assistants had to figure how the birds managed to compensate for thinner air. The researchers used mist nets to catch 15 species of birds at elevations ranging from 3,280–10,500 feet (1,000–3,200 meters). At these elevations, air has between 89 percent and 69 percent as much oxygen as at sea level.

They collected a drop of blood from each bird, allowing them to study the birds’ hemoglobin—the molecule in red blood cells that carries oxygen from the lungs to the muscles. The blood sample gave them two key measurements: the volume of the blood made up of red blood cells (hematocrit) and the hemoglobin concentration in the blood, measured using a handheld monitor.

The researchers tested resident species—ones that live at the same elevations year-round, such as the Green-backed Tit and Gray-winged Blackbird—and migrants, which breed at high elevations and spend winters lower down, including the Variegated Laughingthrush and the Blue-fronted Redstart. As it turned out, the two types of species solved the hypoxia problem in different ways.


Oxygen sensing in the body

This review is divided into three parts: (a) The primary site of oxygen sensing is the carotid body which instantaneously respond to hypoxia without involving new protein synthesis, and is historically known as the first oxygen sensor and is therefore placed in the first section (Lahiri, Roy, Baby and Hoshi). The carotid body senses oxygen in acute hypoxia, and produces appropriate responses such as increases in breathing, replenishing oxygen from air. How this oxygen is sensed at a relatively high level (arterial PO2 approximately 50 Torr) which would not be perceptible by other cells in the body, is a mystery. This response is seen in afferent nerves which are connected synaptically to type I or glomus cells of the carotid body. The major effect of oxygen sensing is the increase in cytosolic calcium, ultimately by influx from extracellular calcium whose concentration is 2 x 10(4) times greater. There are several contesting hypotheses for this response: one, the mitochondrial hypothesis which states that the electron transport from the substrate to oxygen through the respiratory chain is retarded as the oxygen pressure falls, and the mitochondrial membrane is depolarized leading to the calcium release from the complex of mitochondria-endoplasmic reticulum. This is followed by influx of calcium. Also, the inhibitors of the respiratory chain result in mitochondrial depolarization and calcium release. The other hypothesis (membrane model) states that K(+) channels are suppressed by hypoxia which depolarizes the membrane leading to calcium influx and cytosolic calcium increase. Evidence supports both the hypotheses. Hypoxia also inhibits prolyl hydroxylases which are present in all the cells. This inhibition results in membrane K(+) current suppression which is followed by cell depolarization. The theme of this section covers first what and where the oxygen sensors are second, what are the effectors third, what couples oxygen sensors and the effectors. (b) All oxygen consuming cells have a built-in mechanism, the transcription factor HIF-1, the discovery of which has led to the delineation of oxygen-regulated gene expression. This response to chronic hypoxia needs new protein synthesis, and the proteins of these genes mediate the adaptive physiological responses. HIF-1alpha, which is a part of HIF-1, has come to be known as master regulator for oxygen homeostasis, and is precisely regulated by the cellular oxygen concentration. Thus, the HIF-1 encompasses the chronic responses (gene expression in all cells of the body). The molecular biology of oxygen sensing is reviewed in this section (Semenza). (c) Once oxygen is sensed and Ca(2+) is released, the neurotransmittesr will be elaborated from the glomus cells of the carotid body. Currently it is believed that hypoxia facilitates release of one or more excitatory transmitters from glomus cells, which by depolarizing the nearby afferent terminals, leads to increases in the sensory discharge. The transmitters expressed in the carotid body can be classified into two major categories: conventional and unconventional. The conventional neurotransmitters include those stored in synaptic vesicles and mediate their action via activation of specific membrane bound receptors often coupled to G-proteins. Unconventional neurotransmitters are those that are not stored in synaptic vesicles, but spontaneously generated by enzymatic reactions and exert their biological responses either by interacting with cytosolic enzymes or by direct modifications of proteins. The gas molecules such as NO and CO belong to this latter category of neurotransmitters and have unique functions. Co-localization and co-release of neurotransmitters have also been described. Often interactions between excitatory and inhibitory messenger molecules also occur. Carotid body contains all kinds of transmitters, and an interplay between them must occur. But very little has come to be known as yet. Glimpses of these interactions are evident in the discussion in the last section (Prabhakar).